PT1367062E - Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO DE SÍNTESE DO PERINDOPRIL E DOS SEUS SAIS ACEITÁVEIS DO PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO" A invenção presente diz respeito a um processo de síntese do perindopril com a fórmula (I):
H
e dos seus saís aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 perindopril, tal como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e mais particularmente o seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes.
A sua principal propriedade é a de inibir o enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite por um lado impedir-se a transformação do decapéptido angiotensina I no octapéptido angiotensina II 2 (vasoconstritor), e por outro lado impedir a degradação a bradiquinina (vasodilatador) a um péptido inactivo.
Estas duas acções contribuem para os efeitos beneficiais do perindopril nas doenças cardiovasculares, em especial na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica, foram descritos na patente europeia EP 0 049 658.
Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder-se aceder a ele por intermédio de um processo de síntese eficiente, facilmente capaz de transposição para a escala industrial, permitindo obter o perindopril com um bom rendimento e uma pureza excelente, a partir de matérias-primas baratas. A patente EP 0308 341 descreve a síntese do perindopril pelo acoplamento do éster benzílico do ácido (2S,3a5,7aS)-octahidroindole-2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, seguido pela desprotecção do grupo carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.
No entanto, o éster do ácido (25,3aS, 7aS) -octahidroindole-2-carboxílico não se encontra comercialmente disponível, e a sua preparação necessita de 3 diversos passos de síntese (entre os quais um passo de resolução), a partir do ácido indole-2-carboxílico. A entidade solicitante aprontou recentemente um novo processo de síntese do perindopril a partir de matérias-primas fáceis de obter.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese do perindopril, e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II) :
na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo ou alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, com um composto com a fórmula (III), com a configuração (R):
na qual G representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo hidroxilo, p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxiio, na 4 - presença de base, para se obter o composto com a fórmula (IV):
na qual R e G sejam tais como se definiram anteriormente, que se faz reagir com o composto com a fórmula (V), com a configuração (S);
H2N
CH, (V) para se obter o composto com a fórmula (VI)
em que R seja tal como se definiu anteriormente 5 que se hidrogena na presença de ura catalisador tal como o paládio, a platina, o ródio ou o níquel, para se obter, após desprotecção quando for necessária, o composto com a fórmula (I).
De entre as bases utilizáveis para a reacção entre os compostos com as fórmulas (II) e (III), podem citar-se a título não limitativo as aminas orgânicas, tais como a trietilamina, a piridina ou a di-isopropiletilamina, e as bases inorgânicas tais como NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03 ou KHCO3.
Quando G representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo, a reacção entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) leva-se a cabo preferencialmente na presença de uma base, de preferência uma amina orgânica tal como a trietilamina, a piridina ou a di-isopropiletilamina, ou de uma base inorgânica tal como Na2CC>3, K2C03, NaHC03 ou KHC03.
Quando G representa um grupo hidroxilo, leva-se de preferência a cabo a reacção entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) na presença de um reagente activante tal como o iodeto de N-metil-N-fenil-aminotrifenilfosfónio, ou de hexametilfosfotriamida associada ao perclorato de amónio, ou, quando R não for um átomos de hidrogénio, por reacção de Mitsunobu. 6
Os compostos com a fórmula (IV) são produtos novos, úteis como intermediários sintéticos na indústria química ou na farmacêutica, em especial na síntese do perindopril, e constituem a esse título parte integrante da invenção presente. EXEMPLO 1: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS) -l-{ (2S) -2- [ (IS) -1- (etoxicarbonil) -butilamino]-propionil}-octahidro-lH-indole-2-carboxilico
Passo_A: (2S)~1~[ (2R)~2~Bromopropionil]~ 2,3,4,5r 6, 7-hexahidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo
Colocam-se num reactor, 200 g de (2S)-2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-l£T-indoie-2-carboxilato de benzilo, 1,5 L de diclorometano, e depois leva-se a temperatura da mistura reaccional até 0°C e adicionam-se 201 mL de di-isopropiletilamina, e depois 132 g de cloreto de (2R)-2-bromopropionilo. Aquece-se em seguida a mistura até à temperatura ambiente. Passada 1 h de agitação a esta temperatura, lava-se a mistura com água e em seguida com uma solução diluída de ácido acético. Utiliza-se a solução de (2S)-1-[(2A)-2-bromopropionil]-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo que desta forma se obteve, tal e qual, no passo seguinte. 7
Passo B: (2S) -l-{ (2S) -2-[ (IS) -1- (Etoxicarbonil) -butilamino]-propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxilato de benzílo.
Colocam-se num reactor 123 g de (2S)-2-aminopentanoato de etilo, 160 mL de trietilamina e 160 mL de acetonitrilo, aquece-se a mistura a 60°C, adiciona-se lentamente ao conteúdo a solução obtida no Passo A, e aquece-se ao refluxo durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, lava-se a mistura com água e com uma solução diluída de ácido acético, e depois evaporam-se os solventes, para se obter o (2S)-1-{ (2S)-2-[ (IS)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo.
Passo C: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1-{ (2S) -2-[ (IS) -1-(etoxicarbonil) -butilamino] -propionil-octahidro-lH-indole-2-carboxílico
Colocam-se num hídrogenador, 200 g do composto obtido no passo precedente, em solução em ácido acético, e depois 5 g de Pt/C a 10 %. Hidrogena-se sob uma pressão de 5 bars, a entre 15 e 30°C, até absorção da quantidade de hidrogénio correspondente à teoria.
Elimina-se o catalisador por filtração, depois arrefece-se até 0 a 5°C e separa-se o sólido obtido por filtração. Lava-se o bolo e seca-se até massa constante. - 8 -
Obtém-se assim o ácido (2S,3aS,7aS)-l-{ (2S)-2-[(IS)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil-octahidro-lH-indole-2-carboxílico com um rendimento de 85 %, e com uma pureza enantiomérica de 98 %.
Passo D: Sal de terc-butilamina do ácido (2S,3aS, 7aS) -l-{ (2S) -2-[ (IS) -1- (etoxicarbonil) -butilamino]-propionil-octahidro-lH-indole-2-carboxílico
Dissolve-se o precipitado obtido no passo anterior em 2,8 L de acetonitrilo, e depois adicionam-se 40 g de terc-butilamina e 0,4 L de acetato de etilo.
Aquece-se em seguida ao refluxo a suspensão obtida, até dissolução completa, e depois filtra-se a solução obtida a quente e arrefece-se sob agitação, até a uma temperatura de 15-20°C. Filtra-se então o precipitado obtido, faz-se uma pasta com acetonitrilo, seca-se e depois recristaliza-se a partir de acetato de etilo para se obter o produto pretendido com um rendimento de 95% e uma pureza enantiomérica de 99%. EXEMPLO 2: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- { (2S) -2-[ (1S) -1-etoxicarbonil) -butilamino]-propionil}-octahidro-lff~indole-2-carboxilico
Passo A: Ácido (2S) -1-[ (2R) -2-bromopropionil ] - 9 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH-indole-2-carboxílíco
Colocam-se num reactor, 200 g de ácido (2 S) -2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxílico, 75 mL de água e 150 mL de tolueno, e arrefece-se a mistura até 0 a 5°C e adiciona-se 250 mL de soda caustica 5 M, e em seguida uma solução de 202 g de cloreto de (2R)-2-bromopropionilo em tolueno, mantendo a temperatura inferior a 10°C, e o pH do meio a 10 pela adição de soda cáustica 5 M. Passada 1 h de agitação suplementar a 10°C, adiciona-se ácido clorídrico concentrado para levar o pH da mistura a 6.
Separa-se a fase de tolueno, e adiciona-se à fase aquosa ácido clorídrico concentrado até que o pH seja de 2.
Filtra-se então o precipitado que se formou, e seca-se, para se obter o ácido (2S)-1-[(2R)-2-bromopropionil] -2,3,4,5,6,7-hexhidro-llí-indole-2-carboxílico.
Passo B: Ácido (2S)-1-[ (2S)-2-[ (IS)-1- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil- 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxílico
Colocam-se num reactor, 105 g de (2S)-2-aminopentanoato de etilo, 135 mL de trietilamina e 135 mL de acetonitrilo, aquece-se a mistura a 60°C e adiciona-se lentamente uma solução de 200 g do composto obtido no Passo A em 1,3 L de diclorometano, e aquece-se ao refluxo durante 10 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, lava-se a mistura com água e com uma solução diluída de ácido acético, e em seguida evaporam-se os solventes, para se obter o ácido (25)-1-{ (2S)-2-[(IS)-1-(etoxicarbonil) -butílamino] -propionil )-2,3,4,5,6,7-hexahidro-líí-indole-2-carboxílico.
Passos C e D: idênticos aos passos C e D do exemplo 1. EXEMPLO 3: Sal de terc-butilamina do ácido (2S,3aS,7aS) -{ (2S) -2-[ (15) -1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil)-octahidro-lE-indole-2-carboxílico
Passo A: (2S) -1-[ (2R) -2- {p-Toluenossulfoniloxi} -propionil]-2,3,4,5,6,7-hexahidro-ΙΗ-índole-2-carboxilato de benzilo
Colocam-se num reactor, 200 g de (25)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo, 1,5 L de diclorcmetano, e arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adiciona-se 201 mL de di-isopropiletilamina, e depois 202 g de cloreto de (IR)-2-cloro-l-metii-2-oxoetil-p-toluenossulfonato?. Aquece-se em seguida a mistura até à temperatura ambiente. Passada 1 h de agitação a esta temperatura, lava-se a mistura com água. Utiliza-se a solução de (2S)-1-[(2R)-2-{p-toluenossulfoniloxi}- propionil] -2,3,4,5,6, 7-hexahidro-l£T-indole-2-carboxilato de 11 11 passo benzilo que desta forma se obteve, tal e qual, no seguinte. D do
Passos B a D : idênticos aos passos B a 5 exemplo 1.
Lisboa, 31 de Outubro de 2006
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese do composto com a fórmula (I): H
e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II):
01) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou grupo benzilo ou alquilo (Ci~C6) linear ou ramificado, com um composto com a fórmula (III), com a configuração (R): na qual G representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo hidroxilo, p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo, na presença de base, para se obter o composto com a fórmula (IV):
na qual R e G sejam tais como se definiram anteriormente, que se faz reagir com o composto com a fórmula (V)
(V) para se obter o composto com a fórmula (VI): 3
em que R seja tal como se definiu anteriormente, que se hidrogena na presença de um catalisador tal como o paládio, a platina, o ródio ou o níquel, para se obter, após desprotecção quando for necessária, o composto com a fórmula (I).
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base utilizada para a reacção entre os compostos com as fórmulas (II) e (III) ser uma amina orgânica seleccionada de entre a trietilamina, a piridina e a di-isopropiletilamina, ou uma base inorgânica seleccionada de entre NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3, NaHC03 e KHCO3.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G representar um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo.
4. Processo de síntese de acordo com a 4 reivindicação 3, caracterizado por a reacção entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) ser levada a cabo na presença de uma amina orgânica seleccionada de entre a trietilamina, a piridina e a di-isopropiletilamina, ou uma base inorgânica seleccionada de entre NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03 e KHC03.
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G representar um grupo hidroxilo.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a reacção entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) ser levada a cabo na presença de um reagente activante seleccionado de entre o iodeto de N-metil-N-fenil-aminotrifenilfosfónio, ou de hexametilfosfotriamida associada ao perclorato de amónio, ou, quando R não for um átomos de hidrogénio, por reacção de Mitsunobu.
7. Composto com a fórmula (IV):
na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um 5 grupo benzilo ou alquilo (Ci~C6) , linear ou ramificado, e G representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo hídroxilo, p-toluenossulfoniloxilo, metonossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo.
8. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 6, do perindopril sob a sua forma de sal de terc-butilamina. Lisboa, 31 de Outubro de 2006
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