PT1272454E - Processo de síntese dos ésteres da n [ (s)-1-carboxibutil] -(s)- alanina e aplicação à síntese do perindopril. - Google Patents
Processo de síntese dos ésteres da n [ (s)-1-carboxibutil] -(s)- alanina e aplicação à síntese do perindopril. Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇ&O
^!OV'D PROCESSO DE SÍNTESE DOS ÉSTERES DA N[(S)-l-CARBOXIBUTIL]-(S)-ALANINA E APLICAÇÃO A SÍNTESE DO PERINDOPRIL" A presente invenção é relativa a um processo de síntese industrial dos ésteres da N [ (S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina e à sua aplicação a síntese industrial do perindopril e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais especificamente, a presente invenção é relativa a um processo de síntese industrial dos derivados da fórmula (I) :
/
Cl)
RO na qual R representa um grupo alquilo {Ci—C6) linear ou ramificado, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base mineral ou orgânico(a).
Os compostos da fórmula (I) obtidos segundo o processo da invenção são utilizáveis na síntese do perindopril da fórmula (II) :
bem como na dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 perindopril, bem como os seus sais, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A sua principal propriedade ê a de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), 0 que permite por um lado impedir a transformação do decapeptido angiotensina I em octapeptido angiotensina II (vasoconstritor) e por outro evitar a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em péptido inactivo.
Estas duas acções contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, muito particularmente na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente europeia EP 0 049 638.
Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder aceder ao produto intermédio da fórmula (I) por um processo de síntese industrial de elevado rendimento, permitindo nomeadamente a obtenção selectiva do diastereómero (S,S) com um bom rendimento e uma excelente pureza.
Alguns processos de preparação dos compostos da fórmula (I) já são conhecidos. No entanto, esses processos apresentam inconvenientes importantes á escala industrial: _ A revista Tet. Lett. 1982, 23 6 , 1677-80 descreve a obtenção de ua derivado da fórmula (I) (R = etilo) por reacção em etancl do 2-oxovaleratc de etilo com o éster terc-butílico da alanina na presença de cianoboro-hidreto de sódio. Mas este agente redutor é particularmente tóxico, muito higroscópico e dificilmente manipulável a escala industrial. - As patentes EP 0 308 340 e EP 0 308 341 descrevem o acesso a um composto da fórmula (I) (R = etilo) por reacção em água do cloridrato de norvalinato de etilo com o ácido pirúvico na presença de hidrogknio, de paládio em carvão activado e de soda cáustica. O isolamento do produto em bruto faz-se de seguida por evaporação da água, depois adiciona-se etanol para precipitar o cloreto de sódio que se formou durante a reacção. Após filtração, a solução etanólica obtida é evaporada e o resíduo é recristalizado em acetonitrilo. Este processo apresenta diversos inconvenientes: e O ácido pirúvico, sendo instável, gera, na sua utilização, impurezas no meio reaccional. e A reacção é efectuada a um pH próximo da neutralidade. A utilização do cloridrato de norvalinato de etilo necessita, pois, da adição de soda cáustica em quantidade significativa (1,1 a 1,2 mole por mole de cloridrato de norvalinato de etilo utilizado), o que gera uma quantidade significativa de cloreto de sódio, tornando laboriosa a sua eliminação aquando do isolamento a escala industrial. • O isolamento compreende uma etapa de evaporação da água do meio reaccional, particularmente longa a essa escala. A patente EP 0309 324 descreve o acesso a um composto da fórmula (I) (R = etilo) por reacção em dimetilformamida do éster benzílico da alanina com o a-bromovaierato de etilo na presença de trietilamina. Os inconvenientes principais deste processo são o número elevado de passos e o baixo rendimento em isómero (S,S). Com efeito, não sendo a reacção diastereosselectiva, é-se obrigado, para aceder ao isómero (S,S) puro, a adicionar um passo de purificação por cristalização fraccionada na presença de ácido maleico. A requerente acabou agora o desenvolvimento de um processo de síntese industrial dos derivados da fórmula (I), muito interessante, por um lado porque permite a obtenção directa do diastereómero (S,S) com uma pureza muito boa e um bom rendimento, por outro lado porque o isolamento é particularmente rápido e simples de realizar a escala industrial, e finalmente porque utiliza como fonte de quiralidade a alanina, matéria prima natural e portanto pouco cara.
Mais especificamente, a presente invenção é relativa a um processo de síntese industrial dos compostos da fórmula (I) caracterizado por se condensar a alanina da fórmula (III):
com um composto da fórmula ecp- (IV) :
na qual R tem o mesmo significado que na fórmula (I), sob hidrogenação catalisada por paládio em carvão activado a 5Ό, em água, sob uma pressão compreendida entre 1 e 30 bar, de preferência entre 1 e 5 bar, a uma temperatura compreendida entre 10 e 60°C, de preferência entre 10 e 40°C, na presença de uma quantidade de soda cáustica compreendida entre 0 e 0,5 mole, de preferência entre 0,1 e 0,2 mole por mole de derivado da fórmula (IV) utilizado, para conduzir, após acidificação do meio reaccionai a um pH compreendido entre 3 e 3,3,, filtração e recristalização do precipitado obtido em acetonitrilo, ao derivado da fórmula (I) opticamente puro. - A baixa quantidade de soda cáustica utilizada no processo limita a formação de cloreto de sódio na acidificação do meio reaccionai, facilitando a recristalização. - O isolamento evita a evaporação total da água do meio reaccionai e é particularmente rápido e simples de executar a escala industrial. O exemplo abaixo ilustra a invenção, mas não a limita de modo algum.
Exemplo: N-[(S) -Caxbetoxi-l-butil]-(S) -alanina
Numa cuba equipada com um agitador, colocar 25 kg de L-alanina em solução em água, 1,1 kg de soda cáustica e 36 kg de 2-oxo-pentanoato de etilo. Agitar o meio reaccionai datMdtg: 10 minutos. Num aparelho de hidrogenação, colocar primeiro paládio em carvão activado a 5% em suspensão em água, depois a mistura anteriormente obtida. Hidrogenar sob pressão de 1 bar a temperatura ambiente até a absorção da quantidade teórica de hidrogénio. Eliminar o catalisador por filtração, depois juntar ao filtrado ácido cloridrico concentrado até pH = 3. Recolher o sólido obtido por filtração, retomar o sólido em acetonitrilo a refluxo, filtrar a quente depois deixar cristalizar.
Lisboa, 20 de Julho de 2037
Claims (6)
1. Processo de síntese industrial dos derivados da fórmula (D : ·» j· tn na qual R representa um grupo alquilo (€*w€«:) linear ou ramificado, caracterizado por condensar a alanina da fórmula (III): H,K"' €(LB com um composto da fórmula (IV) Αν mr' :"cqm na qual R tem o mesmo significado que na fórmula (I), sob hidrogenação catalisada por paládio em carvão activado a 5 %, em água, sob uma pressão compreendida entre 1 e 30 bar, a uma temperatura compreendida entre 10 e 60°C, na presença de uma quantidade de soda cáustica compreendida entre 0 e 0,5 mole por mole de derivado da fórmula (IV) utilizado, para conduzir, após acidificação do meio reaccional a um pH compreendido entre 3 e 3,5, filtração e recristalização do precipitado obtido em acetonitrilo, ao derivado da fórmula (I) opticamente puro.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, que permite a obtenção de um derivado da fórmula (I) na qual V representa o grupo etilo.
3. Processo de síntese de acordo com uma qualquer aas reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a pressão da hidrogenação estar compreendida entre 1 e 5 bar.
4. Processo de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a temperatura da hidrogenação estar compreendida entre 10 e 40°C.
5. Processo de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a quantidade de soda cáustica adicionada estar compreendida entre 0,1 e 0,2 mole por mole do derivado da fórmula (IV) utilizado.
6. Processo de síntese do perindopril ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no qual a alanina da fórmula (III) e o composto da fórmula (IV) são postos em reacção de acordo com o processo da reivindicação 1, depois o composto da fórmula (I) assim obtido é transformado em perindopril ou num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Lisboa, 20 de Julho de 2007
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