DE60128554T2 - Verfahren zur herstellung von estern des n-ä(s)-1-carboxybutylü-(s)-alanins und ihre verwendung in der synthese von perindopril - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von Estern des N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanins und seine Anwendung bei der technischen Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
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- Perindopril sowie seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen. Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Enzym der Umwandlung von Angiotensin I (oder Kininase II) zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßver engend) zu verhindern und andererseits einem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorbeugen.
- Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Effekten von Perindopril bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
- Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent
EP 0 049 658 beschrieben. - Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, wenn man das Zwischenprodukt der Formel (I) mit einem wirksamen technischen Verfahren herstellen könnte, welches die selektive Bildung der Diastereoisomeren (S,S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ermöglicht.
- Es sind bereits einige Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bekannt. Diese Verfahren besitzen jedoch in technischem Maßstab erhebliche Nachteile:
- – Die Veröffentlichung Tet. Lett. 23 (16), (1982), 1677–1680 beschreibt die Herstellung eines Derivats der Formel (I) (R = Ethyl) durch Umsetzen von 2-Oxovaleriansäureethylester mit dem tert.-Butylester von Alanin in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in Ethanol. Dieses Reduktionsmittel ist jedoch besonders toxisch, stark hygroskopisch und in technischem Maßstab schwierig zu handhaben.
- – Die
Patente
EP 0 308 340 undEP 0 308 341 beschreiben die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (R = Ethyl) durch Umsetzen von Norvalinsäureethylester-Hydrochlorid mit Brenztraubensäure in Gegenwart von Wasserstoff, Palladium-auf-Kohlenstoff und Natriumhydroxid in Wasser. Die Isolierung des rohen Produkts erfolgt durch Verdampfen des Wassers, wonach Ethanol zugegeben wird, um das während der Reaktion gebildete Natriumchlorid auszufällen. Nach der Filtration wird die erhaltene ethanolische Lösung eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Dieses Verfahren besitzt mehrere Nachteile: • Da die Brenztraubensäure instabil ist, bilden sich bei ihrer Anwendung Verunreinigungen in dem Reaktionsmedium. • Die Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert in der Nähe des Neutralpunkts. Die Verwendung von Norvalinsäureethylester-Hydrochlorid erfordert demzufolge die Zugabe von Natriumhydroxid in großer Menge (1,1 bis 1,2 Mol pro Mol des verwendeten Norvalinsäureester-Hydrochlorids), was die Bildung einer erheblichen Menge von Natriumchlorid zur Folge hat, deren Beseitigung im Rahmen der Isolierung in technischem Maßstab sich aufwendig gestaltet. • Die Isolierung umfasst eine Stufe des Verdampfens des Wassers aus dem Re aktionsmedium, welches in diesem Maßstab besonders langwierig ist. - – Das
Patent
EP 0 309 324 beschreibt die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (R = Ethyl) durch Umsetzen des Benzylesters von Alanin mit α-Bromvaleriansäureethylester in Dimethylformamid und in Gegenwart von Triethylamin. Die Hauptnachteile dieses Verfahrens bestehen in der großen Anzahl von Stufen und der geringen Ausbeute an dem Isomeren (S,S). In der Tat ist es, da die Reaktion nicht diastereoselektiv ist, erforderlich, zur Gewinnung des reinen Isomeren (S,S) eine Stufe der Reinigung durch fraktionierte Kristallisation in Gegenwart von Maleinsäure anzuschließen. - Die Anmelderin hat nunmehr ein Verfahren zur technischen Synthese der Derivate der Formel (I) gefunden, welches sehr interessant ist einerseits, weil es die direkte Gewinnung des Diastereoisomeren (S,S) mit einer sehr guten Reinheit und einer guten Ausbeute ermöglicht, und andererseits, weil die Isolierung in technischem Maßstab besonders schnell und einfach durchzuführen ist und weil schließlich als Chiralitätsquelle Alanin verwendet wird, ein natürliches und demzufolge kostengünstiges Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Alanin der Formel (III): mit einer Verbindung der Formel (IV): in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
unter katalytischer Hydrierung mit 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff,
in Wasser,
bei einem Druck zwischen 1 und 30 bar,
bei einer Temperatur zwischen 10 und 60 °C,
in Gegenwart einer Natriumhydroxid-Menge zwischen 0 und 0,5 Mol pro Mol des verwendeten Derivats der Formel (IV) kondensiert, so dass man nach dem Ansäuern des Reaktionsmediums auf einen pH-Wert zwischen 3 und 3,5, dem Filtrieren und dem Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlags aus Acetonitril das Derivat der Formel (I) in optisch reiner Form erhält. - – Die bei diesem Verfahren eingesetzte geringe Menge an Natriumhydroxid begrenzt die Bildung von Natriumchlorid bei dem Ansäuern des Reaktionsmedi ums, was die anschließende Umkristallisation erleichtert.
- – Die Isolierung vermeidet das vollständige Verdampfen des Wassers des Reaktionsmediums und ist in technischem Maßstab besonders schnell und einfach durchzuführen.
- Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Beispiel: N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl)-(S)-alanin
- Man beschickt ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß mit 25 kg L-Alanin in Lösung in Wasser, 1,1 kg Natriumhydroxid und 36 kg 2-Oxopentansäureethylester. Man rührt das Reaktionsmedium während 30 Minuten, beschickt dann eine Hydriervorrichtung mit 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff in Form einer Suspension in Wasser und gibt dann die in der obigen Weise erhaltene Mischung zu. Man hydriert bei einem Druck von 1 bar bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 3 zu dem Filtrat zu, gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, nimmt den Filterkuchen in Acetonitril am Rückfluss auf, filtriert in der Wärme und lässt kristallisieren.
Claims (6)
- Verfahren zur technischen Synthese der Verbindungen der Formel (I): in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Alanin der Formel (III): mit einer Verbindung der Formel (IV): in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, unter katalytischer Hydrierung mit 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff, in Wasser, bei einem Druck zwischen 1 und 30 bar, bei einer Temperatur zwischen 10 und 60 °C, in Gegenwart einer Natriumhydroxid-Menge zwischen 0 und 0,5 Mol pro Mol des verwendeten Derivats der Formel (IV) kondensiert, so dass man nach dem Ansäuern des Reaktionsmediums auf einen pH-Wert zwischen 3 und 3,5, dem Filtrieren und dem Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlags aus Acetonitril das Derivat der Formel (I) in optisch reiner Form erhält.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R die Ethylgruppe bedeutet.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck bei der Hydrierung zwischen 1 und 5 bar liegt.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Hydrierung zwischen 10 und 40 °C liegt.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Menge Natriumhydroxid zwischen 0,1 und 0,2 Mol pro Mol des verwendeten Derivats der Formel (IV) beträgt.
- Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin Alanin der Formel (III) und die Verbindung der Formel (IV) nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 umgesetzt werden und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in Perindopril oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt wird.
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