DE60301774T2 - Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten,
    und deren Verwendung bei der Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen. Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Effekten von Perindopril bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere bei der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienz.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind bereits in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, sie mit einem wirksamen Syntheseverfahren herstellen zu können, welches Perindopril mit einer guten Ausbeute und mit einer ausgezeichneten Reinheit liefert, ausgehend von kostengünstigen und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien.
  • In der Patentanmeldung EP 1 256 590 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Es besitzt jedoch den Nachteil, daß als Ausgangsmaterial ein (2S)-Dihydroindol-2-carbonsäureester eingesetzt werden muß, der nicht im Handel erhältlich ist und dessen Herstellung mehrere Synthesestufen (darunter eine Stufe der Trennung der optischen Isomeren) ausgehend von Indol-2-carbonsäure erforderlich macht.
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese der Derivate der Formel (I) entwickelt, welches den Vorteil besitzt, als einzige Quelle für Verbindungen mit chiralen Eigenschaften Alanin, ein natürliches und demzufolge kostengünstig zugängliches Ausgangsmaterial und ein leicht zugängliches Serinderivat zu benützen.
  • Die Erfindung betrifft demzufolge genauer ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (III):
    Figure 00020002
    mit dem Serin-Derivat der Formel (IV):
    Figure 00030001
    in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, umsetzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00030002
    in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von der man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet, bevor man die Cyclisierung, gefolgt von der Dehydratisierung, bewirkt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00030003
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche man in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat,
    in Gegenwart einer Menge Dicyclohexylcarbodümid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI), einer Menge Triethylamin zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI) und gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol
    bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C mit dem Alanin-Derivat der Formel (VII):
    Figure 00030004
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Umkristallisation die Verbindung der Formel (VIII) erhält:
    Figure 00030005
    in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel,
    bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder der Wiedereinführung der Schutzgruppe der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) wird anschließend gegebenenfalls einer Reaktion der Abspaltung der Schutzgruppen der Säure- und Aminfunktionen unterworfen, gefolgt von einer Kupplungsreaktion entweder mit 2-Oxo-pentansäureethylester bei den Bedingungen der reduzierenden Aminierung,
    oder mit einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00040001
    in der X eine austretende Gruppe bedeutet ausgewählt aus einem Halogenatom, -O-SO2CH3 und
    Figure 00040002
    so daß man optisch reines Perindopril erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
  • Das folgende Beispiel verdeutlich die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
  • Man beschickt ein mit einer Rückflußkolonne ausgerüstetes Reaktionsgefäß mit 200 g (1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin, 535 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodpropansäurebenzylester und 1,5 l Acetonitril.
    Nach dem Erhitzen während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß bringt man die Mischung auf Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, gibt 2 l Wasser zu und dann Essigsäure, extrahiert mit Ethylacetat und dampft zur Trockne ein.
    Man erhält in dieser Weise (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 80 %.
  • Stufe B: (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 l Dichlormethan und 60 g Trifluoressigsäure. Nch dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 2 l einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Dichlormethan und dampft zur Trockne ein.
    Man erhält (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 90 %.
  • Stufe C: (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 13,8 g p-Toluolsulfonsäure und 1 l Toluol in einem Reaktionsgefäß, wobei man das gebildete Wasser durch azeotropische Destillation abzieht. Nachdem kein Wasser mehr anfällt, verdampft man das Toluol.
    Man erhält (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester mit einer Ausbeute, bezogen auf das Rohmaterial, von 97 %.
  • Stufe D: (2S)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Rühren mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 65 g Triethylamin, 2 l Tetrahydrofuran und dann nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur mit 123 g N-[tert.-Butyloxycarbonyl]-(S)-alanin und 130 g Dicyclohexylcarbodümid. Anschließend rührt man die heterogene Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0 °C ab und filtriert.
    Anschließend wäscht man das Filtrat, kristallisiert es aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (10/1) um und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 81 % und einer chemischen Reinheit von 98 %.
  • Stufe E: (2S, 3aS, 7aS)-1-{2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
  • Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und mit 5 g 10 % Pt/C. Man hydriert bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge.
    Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
    Man erhält in dieser Weise die (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 87 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 %.

Claims (5)

  1. Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (III):
    Figure 00060002
    mit dem Serin-Derivat der Formel (IV):
    Figure 00060003
    in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060004
    in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet, bevor man die Cyclisierung, gefolgt von der Dehydratisierung, bewirkt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00060005
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Gegenwart einer Menge Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI), einer Menge Triethylamin zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI) und gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C mit dem Alanin-Derivat der Formel (VII):
    Figure 00070001
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Umkristallisation die Verbindung der Formel (VIII) erhält:
    Figure 00070002
    in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder der Wiedereinführung der Schutzgruppe der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält.
  2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck bei der Hydrierreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Synthese des Derivats der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeuten.
  4. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellt wird.
  5. Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00080001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten.
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