DE2431963C2

DE2431963C2 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2431963C2
Application number: DE2431963A
Authority: DE
Inventors: Paul Biel-Benken Stadler; Peter Reinach Stütz
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-03
Publication date: 1986-04-17
Also published as: SU593664A3; SE397093B; FI56386C; YU36962B; FR2236868B1; JPS5040594A; DK352874A; DK140017B; DK140017C; NL7409117A; GB1479007A; SE7408688L; AT347957B; FI201074A7; DD113235A5; ES428030A1; AU7097874A; US4000139A; DE2431963A1; FI56386B

Description

R; die Cyanogruppe oder die Gruppe -COX vorstellt, wobei X die Aminognippe oder einen -O-nieder-

molekularen Alkylrest bedeutet,
R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt,
R- ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Phenyl-, Benzyl- oder durch eine

niedermolekulare Alkoxygruppe substituierten Benzylrest und
Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

COR₆

(II)

worin R), R2, R₃, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und R₆ für den Pentafluorphenoxy-, Pentachlorphenoxy-, N-Succinimidoxy, Phenylthio-, p-Chlorphenyithio- oder für einen unsubstituierten oder durch Nitro und/oder Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Nitrophenoxyrest steht, entweder unter wasserfreien Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer gegenüber Carbonylgruppen inerten starken Base in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 8 bis 10 bei etwa einer Temperatur zwischen 0 und 30° cyclisiert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazoloP^-alpyrrolo^l-clpyrazin-Derivaten der allgemeinen Formel I,

(D

worin

Ri die Cyanogruppe oder die Gruppe - COX vorstellt, wobei X die Aminogruppe oder einen - O-niedermolekularen Alkylrest bedeutet,

R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Phenyl-, Benzyl- oder durch eine niedermolekulare Alkoxygruppe substituierten Benzylrest und

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.

Der O-niedermolekulare Alkylresl des für R| definierten -COX kann 1-6 KohlenstofTatome, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

I Die für R₂, R₃ und R₅ genannten niedermolekularen Alkylgruppen setzen sich aus bis zu 5 Kohlenstoffatomen,

p vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen zusammen.

'& Stehen R₃ sowie R₅ für niedermolekulare Alkylgruppen, so bedeuten diese insbesondere die Methylgruppe.

U Die bei der Definition von R₄ genannte niedermolekulare Alkylgruppe kann aus bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

t\ vorzugsweise aus 1 -4 Kohlenstoffatomen zusammengesetzt sein. Die als möglicher Substituent einer Benzyl-

H gruppe R₄ angeführte niedermolekulare Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 -4 Kohlenstoffatome und steht

if insbesondere für die Methoxygruppe.

ΰ Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der aJgemei-

ifi nen Formel II,

w ίο

ti ΓΤϊΏ.

R₂

K„X

ti \ \ \ %

?1 worin R, bis R₀- obige Bedeutung besitzen und R₆ für den Pentafluorphenoxy-, Pentachlorphenoxy-, N-Succini-

ψι midoxy-, Phenylthio-, p-Chlorphenyithio- oder für einen unsubstituierten oder durch Nitro und/oder Methyl-

p. gruppen'oder Chloratome mono- oder disubstituierten Nitrophenoxyrest steht, entweder unter wasserfreien

|i Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer gegenüber Carboxylgruppen inerten starken Base in einem aproti-

j! sehen polaren Lösungsmittel oder in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 8 bis 10 bei etwa einer Tem-

!* peratur zwischen 0 und 30° cyclisiert.

■': Die Cyclisierung gemäß dem Verfahren der Erfindung stellt aus folgenden Gründen einen überraschenden

■;,-; technischen Fortschritt dar:

>i 1. In HeIv. chim. acta Bd. 46 (1963), S. 2306, wird die erstmals erfolgte Synthese von Cyclolestern, die beim

■ i Aufbau von Ergot-Peptidalkaloiden Verwendung finden, beschrieben. Diese Synthese wird auch in DE-AS

;'■ 11 94 861, DE-OS 17 70 161 und DE-OS 17 95 023 beschrieben.

j Danach erfolgt die HersteH-jng der Cyclolester über einen stufenweisen Aufbau der 3 Ringe. Hierbei wird

■v ausgehend von einer Pyrrolverbindung zunächst ein Pyrrolo[2,l-c]pyrazin aufgebaut und letzteres in eine

J: Cyclolstruktur umgewandelt Die Synthese bietet zahlreiche Schwierigkeiten, da einige der dabei erhaltenen Zwischenprodukte die Neigung besitzen, zu wertlosen Nebenprodukten zu isomerisieren. Dies trifft H insbesondere für die Pyrrolo[2,l-c]pyrazin-Z\vischenprodukte zu. So ist (3S,9S)-Phenylalanin-ProIin-iac-

■:- tarn unter basischen Bedingungen leicht isomerisierbar. Im Falle von N-acyliertem (3S,9S)-Phenylaian<n-

Prolin-Iactam nimmt die Tendenz zur Isomerisierung noch zu, so daß schon in wäßriger Natriumhydrogeni: carbonatlösung einGemisch von(3S,9R) und (3S,9S)-Phenylalanin-Prolin-lactam im Verhältnis 9:! erhalten wird [HeIv. chim acta Bd. 46 (1963), S. 2310]. Dies hat zur Folge, daß die genannten Pyrrolo[2,l-c]pyrazin-Zwischenprodukte nur unter Beachtung von besonderen Vorsichtsmaßnahmen weiterverarbeitet werden können, welche im industriellen Maßstab nur schwer zu handhaben sind.

2. Das im vorliegenden Fall beanspruchte Verfahren ist gekennzeichnet durch die simultane Bildung zweier Ringe des Oxazolo[3,2-a]pyrazin-Ringsystems. Das Verfahren zur Bildung der3,6-dioxo-hexahydro-oxazolo[3,2-a]pyrazine der Formel I verläuft stereospezifisch und mit guten Ausbeuten. Dies konnte keineswegs erwartet werden, nachdem die angeführte Cyclisation bei analogen Verbindungen nicht stattfindet. So konnte im Falle von N[(2 R)-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl]-L-phenylalanin-p-nitrophenyl-ester Smp. 150-152° und von N[(2R)-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl]-glycinyl-glycin-p-nitrophenyl-ester Smp. 116-120° unter den verschiedensten Bedingungen, wie z. B. in protischen als auch in aprotischen Lösungs- ^; mitteln verschiedener Polarität, Lewissäure oder basenkatalysiert keine Cyclolbildung beobachtet werden

[Monatshefte für Chemie Bd. 107, S. 763-775 (1976)].

In der nachstehenden Tabelle sind die in den folgenden Beispielen 1 bis 24 erhaltenen Ausbeuten aufgeführt:

Beispiel Ausbeute

1 75%

2 55%

3 63%

4 61%

5 73%

6 74%

In den Beispielen 7 bis 24 liegen die Ausbeuten im allgemeinen zwischen 50 und 70%.

Die Cyclisierung gemäß dem Verfahren der Erfindung ist in entscheidendem Maße abhängig von dem gewählten Lösungsmittel, der Temperatur, dem Verdünnungsgrad sowie der Basenstärke; diese Variablen beeinflussen sich gegenseitig.

So ist die Wahl der Basen bzw. die Basenstärke insbesondere von dem gewählten Lösungsmittel abhängig:

während in wasserfreiem, aprotischen Medium starke Basen eingesetzt werden können, wird die Cyclisierung in wäßrigem Medium zweckmäßig unter schonenden Bedingungen durchgeführt, da sonst die Verbindungen der Formel I direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R₁ für die Carboxyl-Gruppe steht,

s verseift werden, und die Säuren sehr schwer aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können.

Die erfindungsgemäße Cyclisierung wird zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.

Geeignete aprotische, polare Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure-trisamid, Acetonitril, di(nieder)Alkylamide organischer Carbonsäure wie Dimethylformamid usw.

Starke Basen., die bei der Cyclisierung in wasserfreiem, aprotischen Medium eingesetzt werden können, sind Basen, die das dem

CR3R4 /

benachbarte Stickstoffatom entprotonisieren können und nicht mit Carbonylgruppen in Reaktion treten, z. B. Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate wie Natriumäthylat usw. Bei Verwendung eines AiKalimetallalkoholats als Base, wird, falls X für niederes Alkoxy steht, zweckmäßig das dem Alkohol HX entsprechende Alkoholat eingesetzt (sonst Umesterung). Aus einem ähnlichen Grund (Umsetzung R| = COO-(niedermolekular)Alkoxy zu R₁ = CONH₂) werden dann zweckmäßig auch keine Alkalimetallamide als Base eingesetzt. Man verwendet bei dieser Verfahrensvariante vorteilhaft 1 bis 1,5 Mol einer starke:.·. iJase pro Mol Verbindung der Formel II.

Bei der Cyclisierung in wäßrigem Medium werden zweckmäßig Lösungsvermittler eingesetzt.

Geeignete, unter den Reaktionsbedingungen inerte, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind z. B. Dimethvlsulfoxid, Dimethoxyäthan, offenkettige oder cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, di(nieder)AI-kylamide organischer Carbonsäure wie Dimethylformamid.

Aus den oben erwähnten Gründen wird die erfindungsgemäße Cyclisierung in wäßrigem Medium unter schwach basischen Bedingungen, bei einem pH-Wert von 8-10 durchgeführt.

Als wäßrige Pufferlösung ist z. B. eine Borat-, Carbonat- oder Phosphatlösung mit Hydroxylionen geeignet. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Boratpuffers (pH = 9) unter 2^iagabe katalytischer Mengen von 2-Hydroxypyridin.

Gute Resultate werden mit einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 30° erreicht. Man arbeitet vorteilhaft bei Raumtemperatur, und, falls in wasserfreiem Medium gearbeitet wird, unter Rühren.

Die Reaktionszeit ist von den übrigen Reaktionsbedingungen und von der Bedeutung derSubstituenten in der Formel II abhängig: sie kann zwischen etwa 1-10 Stunden variieren.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische zur Isolierung der gewünschten Endprodukte kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Extraktion und gegebenenfalls anschließende Chromatographie.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu.

Vorzugsv eise verwendet man für die Reaktion Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als austretende Gruppe R₆ einen o.p-Dinitrophenoxy-, einen o-Methyl-o, p-cJinitrophenoxy-, einen Pentachlorphenoxy- oder insbesondere einen p-Nitrophenoxyrest enthalten.

Man gelangt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II, indem man eine Säure der allgemeinen Formel III,

(ΠΓ)

I II"⁵

worin die Variablen R, bis R₅ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. R₆H (W)

worin R₆ obige Bedeutung besitzt, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa,

Il

R₆-S-R₆ (IVa)

worin R₄ obige Eedeutung hat, umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 111 mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder IVa kann nac'.i an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird beispielsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiiimid durchgeführt. Man verwen-

det vorzugsweise einen Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa erfolgt beispielsweise in Gegenwart einer schwachen tertiären organischen Base wie Pyridin oder dessen Homologen.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die ebenfalls neu sind, erhält man, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V,

COOCH₂C₆H₅

1 ν

worin die Variablen R, bis R5 obige Bedeutung besitzen und R^ Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, debenzyliert.

Die Üebenzyiierung der Verbindungen der allgemeiner. Forme! V kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe(n) wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise mit Palladium, auf einem geeigneten Träger wie Kohle durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. Eisessig oder Äthanol oder ein Gemisch beider Lösungsmittel, jedoch vorzugsweise Essigester, insbesondere für die Debenzylierung von Verbindungen der Formel V, worin R₂ eine Isopropylgruppe bedeutet, geeignet.

Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Ein Tartronsäurederivat der allgemeinen Formel VI,

R₂
R₁-C-OH (VD

COOH

worin R| und R₂ obige Bedeutung besitzen, oder der allgemeinen Formel

35 R₂

R₁-C-OCH₂C₆Hs (VU)

C-Z Il

worin Ri und R₂ obige Bedeutung besitzen und Z für eine aktive Säurekomponente, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor steht, wird mit einem Aminosäurebenzylester der allgemeinen Formel VIII,

R₃
H₂N-C-COOCH₂C₆H₅ (VOT)

I R₄

worin R₅ und R₄ obige Bedeutung besitzen, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden, z. B. mittels Carbodiimidsynthese für Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder bevorzugt in Gegenwart von N-Äthyldiisopropylamin, in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methylenchlorid/Dioxan oder Dimethoxyäthan, kondensier!. Hierauf spaltet man aus einer entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel IX,

R₂

R₁-C-OR₇ R₃

C-NH-C-COOCH₂C₆H₅ OX)

Ii I

O R4

worin die Variablen R. bis R₄ sowie R- obige Bedeutung besitzen, die Benzyl-Schutzgruppe(n), d. h. wahlweise Ester-Benzyl und gegebenenfalls vorhandenes Äther-Benzyl gleichzeitig oder gegebenenfalls selektiv nur Ester-

Benzyl, nach an sich bekannten Methoden hydrogenolytisch ab, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Kohle, z. B. in Eisessig oder Äthanol oder einem Gemisch beider Lösungsmittel, jedoch bevorzugt in Essigester, insbesondere Tür eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin R₂ eine lsopropylgruppe bedeutet, und kondensiert die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel X,

R₂

Ri-C-OR₇ R₃

ίο C —NH-C —COOH (X)

O R,

worin die Variablen R, bis R, und R- obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,

COOCH₂C₆H₅

K₅

(XI)

worin R₅ obige Bedeutung hat, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden, z. B. mittels Carbodiimidsynthese, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid, Dioxan oder Dimethoxyathan, bei Raumtemperatur, wobei vorteilhaft zur Vermeidung möglicher Racemisierung 1-Hydroxybenztriazol in mindestens äquimolarer Menge zugesetzt werden kann.

Ein Teil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I ist neu. Die neuen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt:

Formel	Verbindungen der	allgemeinen Formel I	R-.	R4	Rs
	Ri		w. A.*)	w. A.*)	w. A.*)
Ia	CN	w. A.*)
	CONH₂		w. A.*)	H, Alkyl**), Phenyl,	Alkyl**)
Ib	COOAlkyl**)	w. A.*)		**)
				Alkoxybenzyl
			w. A.*)	Benzyl	CH₃
Ic	COOAlkyl**)	Alkyl**) mit mehr
		als IC	Alkyl**)	Benzyl	CH,
Id	COOAlky!**)	CH₃	H	Benzyl	Alkyl**)
Ie	COOAlkyl**)	CH₃			mit mehr
					als IC
			Alkyl	(nieder)Alkoxybenzyl	H
If	COOAlkyl**)	Alkyl**)	H	(nieder) Alkoxybenzyl	H
Ig	COOAlkyl**)	Alkyl**) mit mehr
		als 2 C	H	Benzyl durch (nieder)-	H
lh	COOAlkyl**)	CH₃		Alkoxy mit mind. 2 C
				monosubst.,
				o-Methoxybenzyl
				m-Methoxybenzyl
			H	p-Methoxybenzyl	H
Ik	COOCH, oder	CH₃

COOAlkyl
(Alk=nied. Alkyl
mit mind. 3 C)

*) w. Α.: die wie in Anspruch 1 fur diesen Substituenten angegebene Bedeutung.
**) Alkyl steht jeweils für (nieder)Alkyl.

Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist im Hinblick auf die synthetische Darstellung von Peptidalkaloiden des Mutterkorntypus von Bedeutung. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Rest R, = COOiniedermolekuIaresJ-Alkyl nach an sich bekannten Methoden in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I, worin R₁ für die Carboxarnido- oder Cyanogruppe steht, in die entsprechenden Aminoverbindungen kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Auch die Umsetzung der Salze der 2-Amino-Derivate der Verbindungen der Formel I

mit Lysergsäure oder Derivaten davon kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. In pharmakodynamischer Hinsicht weisen diese Peptidalkaloide bekanntermaßen zentrale Effekte auf und beeinflussen zentrale wie auch periphere Kreislaufparameter; beispielsweise zeigen sie serotoninantagonistische, gefäßtonisierendc und ff-rezeptorblockicrende Aktivität.

Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten oder analog zu den hier oder analog zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens illustrieren sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1

2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

10,54 g (20 m Mol) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester in 250 ml abs. Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 5 g Linde-Molekularsieb (3 A) als Entwässerungsmittel versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann trägt man 25 m Mol Natriumhydrid (z. B. 950 mg einer 63%igen öligen Suspension) ein und rührt unter Feuchtigkeitsausschluß noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeiten" wird ein Großteil des Lösungsmittels im Hochvakuum abde.stilliert., der Rückstand unter starker Kühlung mit ca. 50 ml Äthanol zersetzt und sofort ingekühlte 1-N-Sodalösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird gut mit Chloroform extrahiert und 2mal mit 1-N-Sodalösung gewaschen. Nach Trocknen über

: Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt, aus welchem die

.; Titelverbindung in Form farbloser Nadeln durch Kristallisation aus Isopropyläther gewonnen wird; Smp.

■i 134-136°, [«]£,"= -25,2° (C= 1,5 in Äthanol).

V-; Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-pro!in-

f^:; p-nitrophenylester wird beispielsweise wie folgt hergestellt:

ti a) N-(2 R^-Benzyloxy^-carbäthoxy-propionyD-L-phenylalaninbenzylester

% 12,75 g (50 m Mol) L-Phenylalaninbenzylester in 250 ml abs. Methylenchlorid werden bei 0°mit 12,9 ml (75 m

I, Mol) N-Äthyl-diisopropylamin versetzt. Anschließend tropft man unter Rühren eine Lösung von 13,5 g (50 m

$ Mol) S-(+)-Methyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesterchlorid in 50 ml abs. Methylenchlorid zu und rührt

?;; I Stunde bei 0° weiter. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch kalt mit gesättigter Natriumbicarbonat-

Ii Lösung gewaschen. Durch Nachextraktion mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen

t; c)_es Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als öligen Rückstand, der sofort weiterverarbeitet wird.

[' [a] iS! = +39° ( c = 2, Chloroform).

?■ b) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanin

!; Zur Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppen wird der in Stufe a) erhaltene ölige Rückstand in 450 ml Essigester

'■ gelöst und mit 10 g Palladium-Kohle (10% Palladium-Katalysator) bei Normaldruck und Raumtemperatur

I; hydriert. Nach 8-16 Stunden sind ca. 2,2 1 Wasserstoff verbraucht. Man filtriert und erhält nach Einengen des

ij Filtrates die Titelverbindung als farbloses Harz.

fi Brucinsalz:

|i Aus abs. Essigester, Smp. 110-112°; [a]$ = +29,8° (c = 1, Chloroform).

c) N-(2 R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionyD-L-phenylalanyl-L-prolinbenzylester

14 g des in Stufe b) erhaltenen Harzes werden in 300 ml Essigester bei Raumtemperatur gelöst und nach Zugabe von 13,5 g (0,1 Mol) 1-Hydroxy-benztriazoi (trocken oder angefeuchtet) 10 Minuten gerührt. In die fast klare Lösung trägt man dann 10,3 g (50 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid ein und rührt weitere 10 Minuten. Zuletzt tropft man 10,3 g (50 m Mol) L-Prolinbenzylester in 50 ml Essigester innert 5 Minuten zu und rührt noch 90 Minuten. Nach Filtration des Niederschlages wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, um letzte Spuren von Dicyclohexylcarbodiimid durch Kristallisation zu entfernen. Das Filtrat wird mit kalter l'-N-Salzsäure, Natriumbicarbonat-Lösung und Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt die Titelverbindung als ein harziger Rückstand.

d) N-^R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionyD-L-phenylalanyl-L-prolin

Der unter c) erhaltene Ester wird in 300 ml Essigestergelöst und wie in Stufe b) beschrieben mit 5 g Palladium-Kohle (10% Palladium) hydriert. Nach gleicher Aufarbeitung erhält man ein farbloses Harz, das als solches in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wird.

e) N-(2 R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionylK.-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester

16,5 g der unter c) erhaltenen Säure werden in 400 ml Essigester gelöst und der Reihe nach mit 13,9 g (0,1 Mol) D-Nitrophenol und 10,3 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raum-

temperatur wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit I-N-Sodalösung und Natriumbicarbonat-Lösung gründlich gewaschen. Nach Trocknen über^Natriumsulfat und hindampfen des Lösungsmittels kristallisiert die zunächst ölige Titelverbindung aus Methylenchlond/Isopropyläther Man erhält gelbliche Kristalle, die zur weiteren Reinigung in Essigester gelöst werden. Man nitriert vom unlöslichen Bestandteil, dampft schonend ein und kristallisiert wieder aus Isopropyläther. Nach Tracknen^bei 60° im Hochvakuum werden leicht gelbliche Kristalleerhalten vomSmp. 121-123°,[a]b =-60 (c-1 Chloroform).

Beispiel 2

Man verfahrt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2 R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-2.4-dinitrophenylester(Smp. 152-155° aus; Äther; la];, = -64 (c - 1. Chloroform)) die T itelverbindung vom Smp. 134-136°, [α] ;,"= -25,2° (C= 1,5 in Äthanol)

Der als Ausgangsmatcrial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Be.sp.els 1 durch Umsetzung der Säure mit 18,4 g (0,1 Mol) 2,4-Dinitrophenol erhalten.

Beispiel 3

2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c)pyrazin

Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2 R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-2.4-dinitro-6-methylphenylester(Smp^l40-141-ausAther;[a];₎ - 38 ic- l. Chloroform)) die Titelverbindung vom Smp. 134-136°, \α]$ = -25.2° (c = 1,5 m A hanol)

Der i°s Ausgangsmaterial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Beispiels 1 durch Umsetzung der Säure mit 19,8 g (0,1 Mol) 4.6-Dinitro-o-kresol erhalten.

Beispiel 4

2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-J₅ ' 8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2 R^Hydroxy^-carbäthoxy-propjonyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-pentachlorphenyiester (Smp. 140-142" aus Al,icr..sopropy.a...er _xa _r (C= 1 Chloroform)) die Titelverbindung vom Smp. 134-136°, [a];',' = -252» ic= 15. η A tjanol) Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Beispiels 1 durch Umsetzung der Säure mit 26,6 g Pentachlorphenol erhalten.

Beispiel 5

2-CaΓbäthoxy-2-isopropyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-

8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Der in Beispiel 1 angegebenen Methode völlig analog wird durch Cyclisierung von N-(2 R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-isovaleryl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrqphenylester die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel kristallin erhalten, Smp. 152-154°; la];,"= -17° U = 1, Äthanol). ,.,,_,, ,. „,„„

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-isovaieryu-i--pneny.a.any.-Lv.^... wird analog Stufe d) und dessen p-Nitrophenylester analog Stufe e) des Beispiels 1 gewonnen. In Stute a) wird dabei als Umsetzungskomponente s-i+Msopropyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester-chloria verwendet Die in den einzelnen Stufen anfallenden Zwischenprodukte konnten nicht kristallin erhalten werden und auch das unter d) gewonnene Prolin bzw. der unter e) gewonnene p-Nitrophenylester wurden als Rohprodukt weiterverarbeiten

Beispiel 6

2-Carbäthoxy-2,5-diisopropyl-10b-hydroxy-3,6-dicιxo-octahydro-

8 H -oxazolo[3,2-a] py rrolo-[2,1 -c] py razin

Der in Beispiel 1 angegebenen Methode völlig analog wird durch Cyclisierung von N-(2 R-²-Hy^d äthoxy-isovaleryl)-L-valyl-L-prolin-p-nitrophenylester die reine Titelverbindung erhalten, Smp.

^as'akAiÜmatortS ei
Stufe d) und dessen p-Nitr
Umsetzungskomponenten

^Das'akAiÜmatortS eingesetzte N-(2 R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-isovalery!)-L-va!y!-L-pro!in wird analog Stufe d) und dessen p-Nitrophenylester analog Stufe e) des Beispiels 1 gewonnen. In Stufe a) werden dabei als Umsetzungskomponenten S-i+Hsopropyl-benzyloxy-malonsäuremonoathylester-chlorid und L-vaiin-

benzylester kondensiert. Die Zwischenprodukte der einzelnen Stufen fielen harzig an und konnten nicht kristallin erhalten werden.

Der in Beispiel 1 angegebenen Methode analog können auch die folgenden Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Die in der Tabelle
angegebenen Schmelzpunkte gelten für aus Isopropyläther kristallisierte Verbindungen der Formel I.

Ebenso können die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel 111 analog
Stufe d) und die Verbindungen der allgemeinen Formel II analog Stufe e) des Beispiels 1, ausgehend von einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in Stufe a), gewonnen werden.

Bei	Verbindung I	Smp.	₇7°(c = 2,	Ausgangs	Verbindung VII mit VIII
spiel			Äthanol)	materialien 111 und II	gemäß Stufe a des
					Beispiels 1
7	2-Carbäthoxy-	104-105°		N-(2R-2-hydroxy-	S-{+)-Methylbenzyloxy-
	2-IYIeIhVl-S-ISOPrOPyI-			2-carbäthoxy-	malonsäuremonoäthyl-
	10 b-hydroxy-3,6-di-			propion>i)-L-valyl-	esterchlorid (VIIa) mit
	oxo-octahydro-8 H-oxa-		+42,7° (c= 1,	L-prolin und dessen	L-Valinbenzylester
	zolo[3,2-a]pyrrolo-		Äihanol)	p-N itrophenylester
	[2,!-c]pyrazin
8	2-Carbäthoxy-2,5,5-tri-	111-113°		N-(2R-2-Hydroxy-	Vlia mit a-Methyl-
	methyl-lOb-hydroxy-			2-carbäthoxy-pro-	alaninbenzylester
	3,6-dioxo-octahydro-			pionyl)-ff-methyl-
	8H-oxazoIo[3,2-a]-		721°(c= 1,	alanyl-L-prolin und
	pyrrolo[2,l]pyrazin		Äthanol)	dessen p-N itro
				phenylester
9	2-Carbäthoxy-2-methyl-	100-101°		N-(2R-2-Hytiroxy-	VIIa mit L-Leucin-
	5-isobutyl-10 b-hydroxy-			2-carbäthoxy-pro-	benzylester
	3,6-di oxo-octahydro-		-23° (c= 1,	pionyl)-L-Ieucyl-
	8H-oxazolo[3,2-a]-		Pyridin)	L-prolin und dessen
	pyrrolo[2,l-cjpyrazin			p-Nitrophenylester
IO	2-Carbäthoxy-2-methyl-	156-158°		N-(2R-2-Hydroxy-	VIIa mit L-(p-Meth-
	5-( p-methoxybenzy Ο			2-carbäthoxy-pro-	oxy)-phenylalanin-
	Ι O b-hydroxy-3,6-dioxo-			pionyl)-L-(p-meth-	benzylester
	octahydro-8 H-oxazolo-		+ 70° (c= 1,	oxyjphenyialanyi-
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-		Äthanol)	L-prolin und dessen
	pyrazin			p-Nitrophenylester
Il	2-Carbäthoxy-2,5>di-	115-117°		N-(2R-2-Hydroxy-	VIIa mit L-ß-Methyl-
	methyl-5a-benzyl-			2-carbäthoxy-pro-	phenylalaninbenzyl-
	10b-hydroxy-3,6-dioxo-			pionyl)-L-ci-methyl-	ester
	octahydro-8 H-oxazolo-		+20,8° (c= 1,	phenylalanyl-L-pro-
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-		Äthanol)	lin und dessen
	pyrazin			p-Nitrophenylester
12	2-Carbäthoxy-2,10a-di-	112-114°		N-(2R-2-Hydroxy-	VIIa mit L-Phenyl-
	methyl-5-benzyl-			2-carbäthoxy-pro-	alaninbenzylester
	10 b-hydroxy-3,6-dioxo-			pionyl)-L-phenyl-	sowie bei Stufe
	octahydro-8 H-oxazolo-		-15,7° (c= 1,	alanyl-L-ff-methyl-	c) + L-ff-Methyl-
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-		Pyridin),	proiin und dessen	prolinbenzylester
	pyrazin		₇21,6°(c= 1,	p-Nitrophenylester
13	2-Carbäthoxy-2-äthyl-	161-163°	Äthanol)	N-(2R-2-Hydroxy-	S-(+)-Äthylbenzyloxy-
	5-benzyl-10b-hydroxy-			2-carbäthoxy-butyryl-	malonsäuremonoäthyl-
	3.6-d ioxo-octahy d ro-		+0,8° (c = 2,	L-phenylalanyl-	esterchlorid (VIIb) mit
	8M-oxazolo[3,2-a]-		Äthanol)	L-proiin und dessen	L-Phenylalaninbenzyl-
	pyrrolo[2,l-c]pyrazin			p-Nitrophenylester	ester
14	2-Carbäthoxy-2-äthyl-	94-95°		N-(2R-2-Hydroxy-	VlIb mit L-Valin-
	5-isopropyl-10b-			2-carbäthoxy-	benzyiester
	hydroxy-3,6-dioxo-			butyryl)-L-valyl-
	octahydro-8 H-oxazolo-		-3,5° (c= I,	L-prolin und dessen
	[3,2-aJpyrrolo[2,l-c]-		Methylen	p-Nitrophenylester
	pyrazin		chlorid);
15	2-Carbäthoxy-2-äthyl-	94-96°	-5,2° (c= 2,	N-(2R-2-Hydroxy-	VIIb mit L-Leucin-
	5-isobutyl-10b-hydroxy-		Äthanol)	2-carbäthoxy-	benzylester
	3,6-dioxo-octahydro-		butyryl)-L-leucyl-
	8H-oxazoIo[3,2-a]-		L-prolin und dessen
	pyrrolo[2,l-c]pyrazin		p-Nitrophenylester

	Verbindung I	Smp.	24 31 963	Ausgangs	Beispiel 24	Verbindung VII mit VIII
				materialien IH und II		gemäß Stufe a des
Fortsetzung			Mb"			Beispiels 1
Bei	2-Carbäthoxy-2-iso-	196°		N-(2R-2-Hydroxy-	L-ar-Methyl-phenyl-
spiel	propyl-5 ff-benzyl-5j?-			2-carbäthoxy-iso-	alaninbenzylester mit
	methyl-10 b-hydroxy-		+68° (c= 1,	valeryl)-L-ff-methyl-	S-(+)-Isopropylbenzyl-
16	3,6-dioxo-octahydro-		Äthanol)	phenylalanyl-L-prolin	oxy-malonsäuremono-
	8H-oxazolo[3,2-a]-			und dessen	äthylesterchlorii; (VlIc)
	pyrrolo[2,1 -c]pyrazin			p-Nitrophenylester
	2-Carbäthoxy-2-iso-	109-110°		N-(2R-2-Hydroxy-	VIIc mit L-Norvalin-
	propyl-5-n-propyl-			2-carbäthoxy-iso-	benzylester
	10 b-hydroxy-3,6-dioxo-		+27° (c = 2,	valeryl)-L-norvalyl-
17	octahydro-8 H-oxazolo-		Dimethylform	L-prolin und dessen
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-		amid)	p-Nitrophenylester
	pyrazin
	2-Carbäthoxy-2-iso-	103-104°		N-(2R-2-Hydroxy-	VIIc mit L-Isoleucin-
	propyi-5-sec-uutyl-			2-carbäthoxy-iso-	benzylester
	10 b-hydroxy-3,6-d ioxo-		+20° (c = 1,	valeryl)-L-iso-leucyl-
18	octahydro-8 H-oxazolo-		Äthanol)	L-prolin und dessen
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-			p-Nitrophenylester
	pyrazin
	2-Carbäthoxy-2-iso-	99-100°		N-(2R-2-Hydroxy-	VlIc mit L-Leucin-
	propyl-5-isobutyl-			2-carbäthoxy-iso-	benzylester
	10 b-hydroxy-3,6-dioxo-		-6,3° (c = 2,	valer>i)-L-leucyl-
19	octahydro-8 H-oxazolo-		Pyridin);	L-prolin und dessen
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-		₇0,5°(c=2,	p-Nitrophenylester
	pyrazin		Äthanol)
	2-Carbäthoxy-2-n-	88-89°		N-(2R-2-Hydroxy-	ff-Methyl-alaninbenzyl-
	propyl-5,5-dimethyl-			2-carbäthoxy-n-	ester mit S-(+)-n-
	10b-hydroxy-3,6-dioxo-		+42° (c = 2,	valeryl)-ff-methyl-	Propylbenzyloxy-
20	octahydro-8 H-oxazolo-		Äthanol)	alanyl-L-prolin	malonsäuremonoüthyl-
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-			und dessen	esterchiorid
	pyrazin			p-Nitrophenylester
	2-Carbäthoxy-2-äthyl-	110-111°		N-(2R-2-Hydroxy-	VlIb mit ff-Methyl-
	5,5-dimethyl-lOb-			2-carbäthoxy-	alaninbenzylester
	hydroxy-3,6-dioxo-		+45,5° (c= 1,	butyryl)-ff-methyl-
21	octahydro-8 H-oxazolo-		Äthanol)	alanyl-L-prolin
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-			und dessen
	pyrazin			p-Nitrophenylester
	2-Carboxamido-2-me-	amorph		N-(2S-2-Hydroxy-	S-Methyl-hydroxy-
	thyl-5-benzyl-lOb-			2-carboxamido-pro-	malonsäurehalbamid
	hydroxy-3,6-dioxo-			pionyl)-L-phenyl-	(Verbindung Vl) mit
22	octahydro-8 H-oxazolo-			alanyl-L-prolin	L-Phenylalaninbenzyl-
	[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-			und dessen	ester
	pyrazin			p-Nitrophenylester
	2-Cyano-2,5-diiso-	amorph		N-(2S-2-Hydroxy-	S-Isopropyl-cyano-
	propyl-lOb-hydroxy-			2-cyano-isovaleryl)-	benzyloxy-acetyl-
	3,6-dioxo-octahydro-			L-valyl-L-prolin	chlorid mit L-Valin-
23	8H-oxazolo[3,2-a]-			und dessen	benzylester
	pyrrolo[2,l-c]-			p-Nitrophenylester
	pyrazin

2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin

527 mg N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester werden bei 20° in 40 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-/Natriumcarbonatlösung (pH = 10) versetzt. Nach drei Stunden verdünnt man mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml 2-N-Natriumcarbonatlösung und extrahiert 3mal mit 50 ml Methylenchlorid nach. Die organische Phase wird 3mal mit 2-N-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Kieselgel Chromatographien, wobei die Titelverbindung mit 1% Methanol in Methylcn-

10

§ chlorid eluiert wird. Die Titelverbindung kristallisiert aus Isopropyläther in Form farbloser Nadeln vom Smp.

K 134-136°, [alü¹ = -34° (c = 0,5, Pyridin).

3 Derals Ausgangsmaterial verwendete N-(2R-2-Hydroxy-2-carba'thoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-

%i nitrophenylester wird wie folgt hergestellt:

ü '

K; a) N-QR^-Benzyloxy-l-carbäthoxy-propionyD-L-phenylalanyl-L-prolinbenzylester

'§ 4,47 g (10 m Mol) L-Phenylalanyl-L-prolinbenzylester · Hydrobromid werden in 100 ml abs. Methyisnchlorid

ρ gelöst, bei -40° unter Rühren mit 2,5 g (10 m MoI) S-i+J-Methyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylestercilorid

β und anschließend mit 20 ml abs. Pyridin versetzt. Nach Erwärmen auf 0° wird noch 15 Stunden bei dieser Tem-

5=| peratur gehalten. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung

£j gut geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Nach Nachextraktion mit 100 ml Methylenchlorid werden die ver-

A; einigten organischen Phasen getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert nach

fs Aurnehmen des Rückstandes in Äther, Smp. 120-121°, [a]^:," = - 12° (c = 1, Pyridin).

U

j! b) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin

'M 2,2 g des unter a) erhaltenen Esters werden in 50 ml Eisessig und 50 ml Äthanol mit 1 g Palladium-Koh's (10%

p. Palladium) bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft,

Il wobei mit Xylol die letzten Reste Eisessig entfernt werden.

?! c) N-(2 R^-Hydroxy^-carbäthoxy-propionyD-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester

P 406 mg (1 m Mol) des so erhaltenen Schaums werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,8 ml Pyridin abs.

; (10 m Mol) und 325 mg Di-p-nitrophenylsulfit versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 0° wird wie üblich mit

w Natriumhydrogencarbonat/Methylencblorid extrahiert. Nach Eindampfen des mit Natriumsulfat getrockneten

1 Extraktes kristallisiert die Titelverbindung direkt aus Methylenchlorid/i^opropyläther; Smp. 122-123°, Wik = -67,8° {c = 0,4, Chloroform).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazo!o[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-Derivaten der allgemeinen Formel I,

(D

R₃ R4

wonn