FI56386C - Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56386C FI56386C FI2010/74A FI201074A FI56386C FI 56386 C FI56386 C FI 56386C FI 2010/74 A FI2010/74 A FI 2010/74A FI 201074 A FI201074 A FI 201074A FI 56386 C FI56386 C FI 56386C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- compounds
- hydroxy
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical class C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 pentafluorophenoxy, pentachlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKNABIXYBXFJT-UHFFFAOYSA-N CC1C=CC=C(C1([N+](=O)[O-])O)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1C=CC=C(C1([N+](=O)[O-])O)[N+](=O)[O-] LUKNABIXYBXFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEQDHIXVPISPY-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)(CC)N(CC)C(C)C Chemical compound CCCC(C)(CC)N(CC)C(C)C WWEQDHIXVPISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N Ergonin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(C(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N Ergoptin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(CC(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002756 Erythrina berteroana Nutrition 0.000 description 1
- 244000088811 Erythrina rubrinervia Species 0.000 description 1
- 235000002753 Erythrina rubrinervia Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010044 Hernandia moerenhoutiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000084296 Hernandia moerenhoutiana Species 0.000 description 1
- 101000615965 Homo sapiens Phosphoserine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100021762 Phosphoserine phosphatase Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical group O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3C1=C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 1
- OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N ergoptin Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@@H](CC(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- DCHRAULOOKTZDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-benzyl-2-hydroxy-4-methyl-5,8-dioxo-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecane-4-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)OCC)(C)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 DCHRAULOOKTZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
---- r-, KU ULUTUSJ ULKAISU C C O Q £ JÄPj W <11>uTLÄeeNme*sKiufT &63B6 +¾¾¾ C (45)Fatentti oylnnetty 10 01 1980
Patent meddelnt ’ (51) Kv.ik.*/int.ci.* C 07 D 498/14
SUOMI —FINLAND (21) P«tenttlh»kemui — P*t«nui»ekflln| 2010/TU
(22) Htkamitpllvl — Ameknlngfd«| 01.07. lh (Fi) (23) Alku pilvi—Giltlghettdig 01*07 *7^ (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllf 10 . 01 * 7 5 l·1·"**1- I* '•‘'f “11*","” (44) NlhtMfc*)pwwn |. p«.- „ „
Patent- och regtsterctyralMn An*ök*n utligd och utl.skrlfnn publkand 2Ö.09-T9 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkaus—Begird priorlMt 09-07-73 31.01.7U Sveitsi-Schweiz(CH) 995U/73,
1325/7U
(71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel-Benken, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä oktahydro-oksatsolo/3,2-oj pyrrolo/2,1-q7pyrat s iin i-j ohdannai sten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av oktahydro-oxazolo/3,2-aJ7 pyrrolo/2,l-c7pyrazin-derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä oktahydro-oksatsolo/i,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyratsiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r2 ~7-
/ ><S
R3 RU
jossa on syaaniryhmä tai -COX, jossa X on aminoryhmä tai -0-(alempi)alkyyli-tähde, R2 on alempi alkyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai alemmalla alkoksilla monosubstituoitu bentsyyli, ja R^ on vety tai alempi alkyyli.
Sellaisten yhdisteiden synteesiä, joilla on kaavan I mukainen rakenne, ovat tähän asti kuvanneet ainoastaan A. Hofmann et ai. julkaisussa Helv. Chim. Acta U6, 2306 (1963). Tämä synteesi käsittää useita vaiheita, joista varsinkin
2 5630C
diketopiperatsiinien asylointi ja sitä seuraava syklisointi sykloestereiksi ovat osoittautuneet kriittisiksi.
Esillä olevan keksinnön mukainen syklisointi on uusi. Ainoan syklisointi-raenetelmän, jota jossain määrin voidaan verrata keksinnön mukaiseen menetelmään, on kuvannut G. Lucente julkaisussa Chemical Communications (1971) 1605: se tekee atsasykloleenin valmistuksen mahdolliseksi, kuitenkin ainoastaan silloin kun lähtöaineen aminoryhmä on aktivoitu. Sensijaan esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn lähtöaineen, kaavan II mukaisen yhdisteen 2-asemassa olevaa hydroksiryhmää ei tarvitse aktivoida ja keksinnön mukaisella syklisoinnilla saadaan kaavan I mukaisia toivottuja yhdisteitä yleensä yli 60 %:n suuruisina saantoina.
Eräänä etuna keksinnön mukaisella menetelmällä on lisäksi, että lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan helposti puhdistaa, kun sensijaan Hofmann-menetelmän lähtöaineiden (asyloituja diketopiperatsiineja) puhdistus on hankala.
Kun R1 on kaavassa I määritelty ryhmäksi -COX, niin siinä olevan 0-(alempi )alkyylitähde voi sisältää esimerkiksi 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1—U hiili-atomia, ja varsinkin 1 tai 2 hiiliatomia.
R2:n, R^:n ja R^:n ollessa alkyyliryhmiä ne voivat sisältää esim. aina 5 hiiliatomiin asti, edullisesti 1-U hiiliatomia.
R^n ja R,_:n ollessa alempia alkyyliryhmiä, ne merkitsevät varsinkin metyy-liryhmiä.
Rj^n määrittelyssä mainittu alempi alkyyliryhmä voi sisältää esim. aina 6 hiiliatomiin asti, edullisesti 1—U hiiliatomia. Bentsyyliryhmän R^ mahdollisena substituenttina esitetty (alempi)alkoksiryhmä sisältää edullisesti 1-U hiiliatomia ja on varsinkin metoksiryhmä.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan, kun yhdisteelle, jolla on kaava
CkT‘ v?-°h vL 5 Λ - NH -C 0
0 H
jossa symbolit R^, R^, R^» R^ ja R<j merkitsevät samaa kuin yllä, ja Rg on tähde, joka reaktio-olosuhteissa emäksen läsnäollessa lämpötila-alueella 0-30°C, poistuu, esimerkiksi pentafluorifenoksi-, pentakloorifenoksi-, N-sukkinimidoksi-, fenyyli-tio-, p-kloorifenyylitio- tai mahdollisesti nitrolla ja/tai metyylillä tai kloorilla mono- tai disubstituoitu nitrofenoksiryhmä, suoritetaan emäksen läsnäollessa intramolekulaarinen kondensaatio 0-30°C:ssa.
Reaktioon käytetään edullisesti kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on poistuvana ryhmänä R^ o,p-dinitrofenoksi-, o-metyyli-o*,p-dinitrofenoksi-, penta- 3 > o J vi kloorifenoksi- tai varsinkin p-nitrofenoksitähde.
Esillä olevan keksinnön mukainen syklisointi on ratkaisevasti riippuvainen valitusta liuottimesta, lämpötilasta, laimennusasteesta sekä emäksen väkevyydestä; nämä tekijät vaikuttavat kaikki toisiinsa.
Siten emäksen tai emästen väkevyyden valinta on erityisesti riippuvainen valitusta liuottimesta: kun vedettömissä, aproottisissa väliaineissa voidaan käyttää vahvoja emäksiä, suoritetaan syklisointi vesipitoisessa väliaineessa tarkoituksenmukaisesti lievissä olosuhteissa, koska kaavan I mukaiset yhdisteet muuten saippuoitavat suoraan vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on karbok-syyliryhmä, ja hapot ovat erittäin vaikeasti eristettävissä reaktioseoksesta.
Keksinnön mukainen syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti polaarisessa liuottimessa.
Sopivia aproottisia, polaarisia liuottimia ovat esim. dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappotrisamidi, asetonitriili, orgaanisen karbonihapon di(alempi )alkyyliamidi, kuten dimetyyliformamidi jne.
Vahvat emäkset, joita voidaan käyttää syklisoinnissa vedettömässä, aproot-tisessa väliaineessa, ovat emäksiä, jotka voivat poistaa protonit ryhmän ^CR^R^ vieressä olevasta typpiatomista ilman, että karbonyyliryhmä reagoi, esim. alkali-metallihydridejä, kuten natriumhydridi, alkalimetallialkoholaatteja, kuten natrium-etylaatti jne. Käytettäessä emäksenä alkalimetallialkoholaattia, käytetään reaktiossa X:n ollessa alempi alkoksi tarkoituksenmukaisesti alkoholia HX vastaavaa alkoholaattia (muuten tapahtuu uudelleenesteröinti). Vastaavanlaisista syistä (reaktio R^ = C00(alempi)alkoksi -> R^ = CON^) ei tällöin käytetä reaktioon emäksenä myöskään alkalimetalliamidia). Tässä reaktiovaihtoehdossa käytetään edullisesti 1-1,5 moolia vahvaa emästä kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Syklisoitaessa vesipitoisessa väliaineessa käytetään tarkoituksenmukaisesti liuotinvälittäjiä.
Sopivia, reaktio-olosuhteissa inerttejä, veden kanssa sekoittuvia liuottimia ovat esim. dimetyylisulfoksidi, dimetoksietaani, avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, orgaanisten karbonihappojen di(alemmat) alkyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi jne.
Yllä mainituista syistä suoritetaan keksinnön mukainen syklisointi vesipitoisessa väliaineessa heikosti emäksisissä olosuhteissa, varsinkin pH:ssa 8-10.
Vesipitoiseksi puskuriliuokseksi sopii esim. boraatti-, karbonaatti- tai, fosfaattiliuos, jossa on hydroksyyli-ioneja. Erityisen edullista on käyttää boraat-tipuskuria (pH = 9) sekä lisänä katalyyttisia määriä 2-hydroksipyridiiniä.
Hyviä tuloksia saadaan reaktiolämpötilassa noin 0°:n ja 30°:n välillä. Edullisesti työskennellään huoneen lämpötilassa ja työskenneltäessä vedettömässä väliaineessa, sekoittaen.
Reaktioaika on riippuvainen muista reaktio-olosuhteista ja kaavan II subs-tituenttien merkityksestä: se voi vaihdella 1-10 tuntiin.
Saatujen reaktioseosten jatkokäsittely haluttujen lopputuotteiden eristämiseksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. uuttamalla ja mahdolli- u .1 ύ 3υς sesti siihen liittyen kromatografoimalla.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat uusia, niiden valmistus on myös osa esillä olevaa keksintöä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan, kun kaavan
COOK
?2 Νί-'Χ 111 · V-H κ3 ϊ Λ C-NH-C -^^0 n « 0 Ru mukainen happo, jossa kaavassa R^-R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon kaavan
RgH IV, mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rg merkitsee samaa kuin yllä, tai kaavan mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rg merkitsee samaa kuin yllä.
0 r6"^"r6 IVa
Kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV ja tai IVa mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua sinänsä tunnetuin menetelmin. Reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Kaaven IV mukaista yhdistettä käytetään edullisesti ylimäärin. Reaktio kaavan IVa mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu esim. heikon tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai sen homologien, läsnäollessa.
Näin saadut kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka ovat myös uusia, saadaan keksinnön mukaan debentsyloimalla kaavan S2 r~UcOOCH2C6H5 Φ - PRs I--MH----S, v'
O
5 56300 mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa symbolit R^-R^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja Rj on vety tai bentsyyli.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden debentsylointi voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Bentsyyliryhmän tai -ryhmien hydrogenolyyttinen poistaminen tapahtuu edullisesti hydraamalla jalometallikatalysaattorin läsnäollessa, edullisesti käyttäen palladiumia sopivalla kantoaineella, kuten hiilellä. Liuottimiksi sopivat esim. jääetikka tai etanoli tai molempien liuottimien seokset, kuitenkin edullisemmin etikkaesteri, varsinkin debentsyloitaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on isopropyyliryhmä.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan esim. seuraavasti:
Tartronihappojohdannainen, jolla on kaava I2 R -C-0H VI,
C00H
jossa R.^ ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä, tai kaava R.
I2 R1-C-0CH2C6H5 VII, c-z
II
o jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja Z on aktiivi happokomponentti, esim. halogeeni, edullisesti kloori, kondensoid&an peptidikemiassa tavallisin menetelmin, esim. kaavan VI kyseessä ollen karbodi-imidisynteesillä tai edullisesti II-etyylidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa, sopivan liuottimen, kuten esim. mety-leenikloridi/dioksaanin tai dimetoksietaanin, läsnäollessa kaavan I3
HjN-C-OOOOHjCgH VIII, mukaisen aminohappobentsyyliesterin, kanssa, jossa kaavassa R^ ja Rj^ merkitsevät samaa kuin yllä. Tämän jälkeen lohkaistaan syntyneestä kaavan $63ϋυ R2
R -C-OR
I |3 C-NH-C-COOCH2C6H5 IX, 0 Ru mukaisesta yhdisteestä, jossa symbolit R^-R^ sekä R^ merkitsevät samaa kuin yllä, bentsyylisuojaryhmä(t), so. valinnanvaraisesti esteri-bentsyyli ja mahdollisesti läsnäoleva eetteri-bentsyyli samanaikaisesti tai mahdollisesti selektiivisesti vain esteri-bentsyyli, sinänsä tunnetuin menetelmin hydrogenolyyttisesti, edullisesti katalyyttisesti hydraamalla pallädium/hiilellä, esim. jääetikassa tai etanolissa tai molempien liuottimien seoksessa, kuitenkin edullisemmin etikkaeste-rissä, varsinkin kun on kyseessä kaavan IX mukainen yhdiste, jossa R^ on isopro-pyyliryhmä, ja kondensoidaan saatu vapaa happo, jolla on kaava ri'PRT [3 C-IIH-C-COOH X,
I K
jossa symbolit ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, kaavan r~n.coocH2c6H5
yS
1 5 xi,
H
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R,. merkitsee samaa kuin yllä, peptidi-kemiassa tavallisin menetelmin, esim. karbodi-imidisynteesin avulla sopivan liuottimen, kuten esim. metyleenikloridin, dioksaanin tai dimetoksietäänin, läsnäollessa, huoneenlämpötilassa, jolloin edullisesti käytetään mukana vähintään ekvi-valenttinen määrä 1-hydroksibentsotriatsolia mahdollisen rasemoitumisen välttämiseksi .
Osa keksinnön mukaaan valmistetuista kaavan I mukaisista yhdisteistä on uusia. Uudet yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa: 7 563ttb • _^ £_____Kaavan I mukaisia yhdisteitä____—
Mj. R1 R2 R3 Rlt
Ia CN ei merk. ei merk. ei merk. ei merk.
CONHp_______________
Ib COOalkyy^ ei merk. ei merk. H, alkyyli ,fe- alkyyli li nyyli, alkoksi- ____bentsyyli
Ie COOal- alkyyli, jos- ei merk. bentsyyli CH
kyyli sa enemmän ^ kuin 1 C ________
Id COOal- CII alkyyli bentsyyli CH
kyyli * _____3 ___
Ie COOal- CH_ H bentsyyli alkyyli, jossa
Kyyli enemmän kuin 1C
_______ —
If COOal- alkyyli alkyyli (alempiJalkoksi- H
kyyli bentsyyli_____
Ig COOal- alkyyli, H (alempi)alkoksi- H
kyyli jossa enem- bentsyyli __män kuin 2 C______._—----
Ih COOal- CH_ H bentsyyli, monosubstitu- „ kyyli oitu (alemmalla)alkoksilla, jossa vähint. 2 C, o-me-toksibentsyyli m-metoksi- bentsyyli ____
Ik COOCH^ CH^ H p-metoksibentsyyli H
tai C00alkyyli (alk.=alempi alkyyli, jossa vähint. 3 C) I________—--- * ei merk.: vaatimuksessa 1 tälle substituentille annettu merkitys ** alkyyli tarkoittaa kulloinkin (alempaa)alkyyliä 8
Kaavojen Ia, Ib, Ie, Id, Ie, If, Ig, Ih ja Ik mukaiset yhdisteet muodostavat myös osan esillä olevaa keksintöä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi on torajyvätyyppiä olevien peptidi-alkaloidien synteesin kannalta merkityksellinen. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tähde = C00(alempi)alkyyli voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin muuttaa amino-ryhmäksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on karboksiamido- tai syaani-ryhmä, muuttaminen vastaaviksi aminoyhdisteiksi voidaan samoin suorittaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Myös kaavan I mukaisten yhdisteiden 2-amino-johdannaisten suolojen reaktio lysergihapon tai sen johdannaisten kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Farmakodynaamisessa mielessä näillä peptidialkaloideilla on tunnetusti keskeisiä vaikutuksia, ja ne vaikuttavat sekä keskeiseen että peri-feriseen verenkiertoparametriin; niillä on esim. serotoniiniantagonistista, verisuonien tonusta lisäävää ja o<-reseptorisalpaavaa aktiviteettia.
Lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin tai analogisesti tässä esitettyjen tai sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa.
Kaavan I mukaieia yhdisteitä voidaan käyttää lähtöaineina seuraavien peptidialkaloidien valmistuksessa:
Esimerkki Valmistettu lopputuote Kirjallisuusviite 1-1+ Ergotamiini Helv. U6, 2306 (1963) 5, 6 Ergokristiini, ergokorniini Helv. k6_, 2306 (1963) 9 Ergosiini Helv. k]_, 1911 (1961+) 7 Ergovaliini Helv. 1911 (1961+) 13 Ergostiini Helv. 1+7., 1921 (1961+) ll+, 15 Ergoniini, ergoptiini Helv. 53., 1278 (1970)
Seuraavissa esimerkeissä, joiden tarkoituksena on valaista menetelmän suoritusta, ovat kaikki lämpötilatiedot Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 2-karbetoksi-2-metyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-3,6-diokso-oktahydro-8H-oksatsolo/3,2-a7pyrrolo/2.l-c7pyratsiini 10,51+ g:aan (20 mmoolia) N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyli-alanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteriä 250 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia lisätään huoneen lämpötilassa 5 g Linde-molekyyliseulaa (3 A) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Sitten lisätään 25 mmoolia natriumhydridiä (esim. 950 mg 63 #:sta öljy-suspensiota) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia estäen kosteuden vaikutuksen. Jatkokäsittelyssä suurin.osa liuottimesta tislataan pois korkeatyhjössä, jäännös hajotetaan vahvasti jäähdyttäen noin 50 ml:11a etanolia ja kaadetaan heti jäähdytettyyn 1-n soodaliuokseen. Reaktioseos uutetaan hyvin kloroformilla ja pestään 2 kertaa 1-n soodaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan kiteinen raakatuote, josta otsikon yhdiste saadaan värittöminä neulasina kiteyttämällä isopropyylieetteristä; sulamispiste 131+-1360 = -25,2° (c = 1,5 etanolissa). Saanto 75 Lähtöaineena käytetty N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyli-alanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteri valmistetaan esim. seuraavasti: 9 b b b ο v a) N-(2R)-2-bentsyylioksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialaniinibent-syyliesteri 12,75 g:aan (50 mmoolia) L-fenyylialaniinibentsyyliesteriä 250 ml:ssa abs.me-tyleenikloridia lisätään 0°:ssa 12,9 ml (75 mmoolia) N-etyylidi-isopropyyliamiinia. Tämän jälkeen tiputetaan sekoittaen liuos, jossa on 13,5 β (50 mmoolia) S-(+)-metyylibentsyylioksimalonihappomonoetyyliesterikloridia 50 ml:ssa abs. metyleeni-kloridia ja sekoitusta jatketaan 0°:ssa tunnin ajan. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä se pestään kylmänä kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Jälkiuut-tamalla metyleenikloridilla, kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saadaan otsikon yhdiste öljymäisenä jäännöksenä, jota käsitellään heti edelleen. +39° (c = 2 , kloroformi).
b) N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyliaianiini
Bentsyylisuojaryhmän lohkaisemiseksi liuotetaan kohdassa a) saatu öljymäinen jäännös U50 ml:aan etikkaesteriä ja hydrataan 10 g:lla palladium-hiiltä (10 % palladiumia katalysaattorissa) normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. 8-l6 tunnin kuluttua on kulunut noin 2,2 1 vetyä. Suodatetaan ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan otsikon yhdiste värittömänä hartsina.
Brusiinisuola: abs. etikkaesteristä, sulamispiste 110-112°¾ = +29,8° (c = 1, kloroformi).
c) N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini-bentsyyliesteri lk g vaiheessa b) saatua hartsia liuotetaan 300 ml:aan etikkaesteriä huoneen lämpötilassa, liuokseen lisätään 13,5 g (0,1 moolia) 1-hydroksibentstriatsolia (kuivana tai kostutettuna) ja sekoitetaan 10 minuuttia. Melkein kirkkaaseen liuokseen lisätään sitten 10,3 g (50 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sekoitusta jatketaan 10 minuuttia. Lopuksi seokseen tiputetaan 5 minuutin kuluessa 10,3 g (50 m-moolia) L-proliinibentsyylieeteriä 50 ml:ssa etikkaesteriä ja sekoitetaan vielä 90 minuuttia. Sakan suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin, jotta saataisiin poistetuksi viimeisetkin tähteet disykloheksyylikarbodi-imidistä kiteyttämällä. Suodos pestään kylmällä 1-n suolahapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja jäävedellä. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja liuottimen poistislaamisen jälkeen jää jäljelle otsikon yhdiste hartsimaisena jäännöksenä.
5638C
10 d) N-(2B-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyliaianyyli-L-prollini Kohdassa c) saatu esteri liuotetaan 300 ml:aan etikkaesteriä ja hydrataan kuten vaiheessa b) kuvattiin 5 g:lla palladium-hiiltä (10 % palladiumia). Vastaavalla jatkokäsittelyllä saadaan väritön hartsi, jota käsitellään edelleen seuraa-vassa vaiheessa sellaisenaan.
e) M-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyliaianyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteri 16,5 g kohdassa c) saatua happoa liuotetaan 1+00 ml: aan etikkaesteriä ja liuokseen lisätään peräkkäin 13,9 g (0,1 moolia) p-nitrofenolia ja 10,3 g (0,05 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin ί ja pestään perusteellisesti 1-n soodaliuoksella ja natriumbikarbonaattiliuoksella. Liuos kuivataan natnumsulfaatilla, ja liuottamisen haihduttamisen jälkeen ensin öljymäisenä saatu otsikon yhdiste kiteytyy metyleenikloridi/isopropyylieetteristä. Saadaan kellertäviä kiteitä, jotka lisäpuhdistamiseksi liuotetaan etikkaesteriin. Liukenematon suodatetaan pois, liuos haihdutetaan varoen ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Kuivaamalla 60°:ssa korkeatyhjössä saadaan lievästi kellertäviä kiteitä, sulamispiste 121-123°, = “6o° (c = 1, kloroformi).
Esimerkki 2: 2-karbetok8i-2-metyyli-5-bentsyyli-l0b-hydrok8i-3,6-diokso-oktahydro-8H-oksatsolo£5,2-a7pyrrolo/2,1-c^pyratsiini Menetellään analogisesti esimerkin 1 kanssa ja saadaan syklisoimalla N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli )-L-fenyylialanyyli-L-proliini-2,14-dinitrofenyyli-esteri (sulamispiste 152-155° eetteristä; = -6U° (c - 1, kloroformi)) . otsikon yhdiste, sulamispiste 13^-136°, = “25,2° (c = 1,5 etanolissa) .Saanto ccc/ Lähtöaineena käytetty esteri saadaan analogisesti esimerkin 1 vaiheen e) kanssa saattamalla happo ’’»avioon, 2,4-dini*-ofenolin (18,4 g =-0,1 moolia) ICSLtlS S 8, ·
Esimerkki 3: 2-karbetoksi-2-metyyli~5~bentsyylj-iQb-hydroksi-3,6-diokso-oktahydro-8H-oksatsolo/^,2-a7pyrrolo^ »l-q^pyratsiini Menetellään analogisesti esimerkin 1 kanssa ja saadaan syklisoimalla N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyliai anyyli-L-proliini-2,U-dinitro-f 6-metyylifenyyliesteri (sulamispiste ll*0-lUl° eetteristä; - -38° <« = 1.
kloroformi)) otsikon yhdiste, sulamispiste 13U-136°, = -25,2° (c = 1,5 eta nolissa) . Saanto 65 Lähtöaineena käytetty esteri saadaan analogisesti esimerkin 1 vaiheen e) kanssa saattamalla happo reaktioon U,6-dinitro-o-kresolin (19,8 g = 0,1 moolia) kanssa.
S636€
Esimerkki b: 2-karbetoksi-2-metyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-3,6-diokso-oktahydro-8H-oksatsolo^3,2-%7pyryolo/2 »l-c^pyratsiini Menetellään analogisesti esimerkin 1 kanssa ja saadaan syklisoimalla N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliinipentakloorifenyyli-esteri (sulamispiste lkO-lU2° eetteri/isopropyylieetteristä; (oCjf = -27° (c = 1, kloroformi)) otsikon yhdiste, sulamispiste 13U-1360, - -*5.*° (c = 1,5 etanolissa) .Saanto 61 Lähtöaineena käytetty esteri saadaan analogisesti esimerkin 1 vaiheen e) kanssa saattamalla happo reaktioon pentakloorifenolin (26,6 g) kanssa.
Esimerkki 5: 2-karbetoksi-2-isopropyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-3,6-diokso-okta-hydro-8H-oksatsolo/3,2-a7pyrrolo^,1-g^pyratsiini Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää täysin analogisesti saadaan syklisoimalla N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksi-isovaleryyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteristä otsikon yhdiste kiteisenä kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä, sulamispiste 152-15U = -17° (c - 1, etanoli).
Saanto 73 %.
Lähtöaineena käytetty N-(2R-hydroksi-2-karbetoksi-isovaleryyli)-L-fenyyli-alan- yyli-L-proliini saadaan analogisesti esimerkin 1 vaiheen d) kanssa ja sen p-nitrofe- nyyliesteri analogisesti vaiheen e) kanssa. Vaiheessa a) käytetään tällöin reaktio- komponenttina S-(+)-isopropyylibentsyylioksimalonihappomonoetyyliesterikloridia. Eri vaiheiden välituotteita ei voitu saada kiteisinä, ja myös vaiheessa d) saatua pro- liinia ja vastaavasti vaiheessa e) saatua p-nitrofenyyliesteriä käytettiin jatkossa raakatuotteina.
Esimerkki 6: 2-karbetoksi-2,5~di-isopropyyli-10b-hydroksi-3,6-diokso-oktahydro-8H-oksatsolo/3,2-a/,pyrrolo/2 ,l-q7pyratsiini Esimerkissä 1 kuvattua menetelmää täysin noudattamalla saadaan syklisoimalla N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksi-isovaleryyli)-L-valyyli-L-proliini-p-nitrofenyy-liesteristä puhdas otsikon yhdiste, sulamispiste 103~10U°i GOf · ^ (c = 1, etanoli). Saanto 74 Lähtöaineena käytetty N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksi-isovaleryyli)-L-valyyli-L-proliini saadaan analogisesti esimerkin 1 vaiheen d) ja sen p-nitrofenyyliesteri analogisesti vaiheen e) kanssa. Vaiheessa a) kondensoidaan tällöin reaktiokompo-nentit S-(+)-isopropyylibentsyylioksimalonihappomonoetyyliesterikloridi ja L-valii-nibentsyyliesteri. Eri vaiheiden välituotteet saatiin hartsimaisina, eikä niitä saatu kiteytymään.
563BC
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa voidaan valmistaa myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet syklisoimalla kaavan II mukainen yhdiste. Taulukossa esitetyt sulamispisteet tarkoittavat isopropyylieetteristä kiteytetyn kaavan I mukaisen yhdisteen sulamispisteitä.
Samoin voidaan lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet saada analogisesti esimerkin 1 vaiheen d) mukaan ja kaavan II mukaiset yhdisteet analogisesti esimerkin 1 vaiheen e) mukaan lähtien vaiheessa a) kaavan VIII ja kaavan VII mukaisista yhdisteistä.
13 563iiC
α) I
I I _ » . , S
c DU) a) m I «rl S
d I p Hä I09 irt β ο β m β rt ι >η I to ® m aito X a H 0) p •H M *rl β P 4) ' ·Η m HQ 4) I P P +> β
ewqtuea ή η e «3 « *h ·£ “ J
P Ö P p ·Η 4) Η S 3 ·Η P n H C MD^l Η Μ Ο Μ β q S S P H fi S-H Μ ·Η ·Η B λ ·η i » ·η s e S β ·η 2ί!5 H ·Η Ρ fi Μ 0>β S·1-1 β-ΡΦ ·Η >* ·Η rt O S Η Μ ·Η Ρ 4-1 · Η β Β ·Η Jj Ρ H S ·Η ·· S S 4) ·Η ® β r— β 0) 4) ·Η θ Μ S +3 0 SH M S ·Η β Μ 4) ·Η4) 4-ι Ρ β J/ 4) S 4> « Μ ρ Ρ Η 3 to ρ Ο) ρ ·Η Μ ® 1>·Η 0) Ο Η Ό Η β 4) S Η β »rl Mm rH D rj I H Ρ β 3 P>4)0—'S®rt β 04) S-H rt H S βΟ·Η Ο Ρ β If η Ή Μ ·γΗ Ρ·Η S Η "H S 4) Β Η
Ρ 4) ·Η Ο Ρ H .rl 4>Η Ρ S Η + Μ q O S
ρ Η θ Η β S fl M S >» «S S Ρ ·Η ft S
HM S Q H 4) S*rl β I S B M S'"' C H Dt β
H >i Ρι > P Ρ B 4) α) A n „1/ P B O 41 >» rt D
CO P ft^r.rl 4) 4) HM ^rp P e 4) q >»P«H
• rl M O rt β BP IM |β Γ 4) +5 ·η i
P S Β Ρ ·Η ·Η I, rn Pfi P4) PP ΙΜβ DCP
B | ·Η t) "H Λ "K e 3 p ·Η P g -rl I O
Οβ'-'β·ΗΗ“°·Η M ·Η rt fl 3 ·η -7· H
B"+OBaJMrtH M MC H ·Η ® M H + » X)
•rl M »— H O i» β H S Μβ M ·Η M *H MPO '-'S M
MHI«H|3hS M «rl H »rl >β ΜΟΒ Ι·ΗΗ w> (OfliiPAi>n > B > fl ( > Ρ Ρι β ωβ> I I I I p β I Φ —I '-'I | --.101)(1]¾ 0) -H r. u ^ M ·Η ·Η ·Η +5 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η τ; φ ί I CD Ρ *
Μ Η ·Η H H I ·Η H c H Η Η .,-ι Ρ Η I Q> H I λι φ · I
I S C S I S J fl 1 S*H S * S SH Η l|30j+J I S Η -r-Ρ 1 Η Η rt C\J S-n S cm S I I cm S-n S ™ S S c >, OJH -HM OI S 1 ^ r<
•r-> | β·Γΐ β I C-rl ft I C H O I fl fl ·Η S I -H rt ^ g I g ·Η ·Η S 1 S *H
•H O H 4) -H OH .rl O O 4) ·Η O #"H 5 -H H «rl ·Η ® «H O H C -H g H
M M -rl O «H W ·Η S β -H M -H B 4h M -rl 4-1 H £ H SH β "1 M*H S-rl Jj M β S
M X fth O P p, S 4> B Ρ Ρι Pi O X ft I O ,® M g S'H H X p. S-rl H P S S
M O O Ρι Β O O β M 4) O O I B O p-> ββ O β S-H f> ° P S H S OP C
β β ι ρ ββ» p β β p p fiq.Hfto β o q h S i ^ «
p H P. P -H HPtHrtM 1) ft I Ή ΌΡ,ΜΙΡ P-HDOfi Ηρ<Ηββ Ό p H
0> >· *H I c S.H #·Ί « >>·Η·Ηβ >,.ΗΛ)Ρρ S Ρ(β )l « >,.HrtP*4) >>·Η M
D p M >rl I P M «rl «rl P Μ Η Γ P M O I ·Η P O -H P «n P M «rl ·Η β-ι P Μ ·Η
β I ÄI π Pi I i rl ·Η H I if S ft I if p ·Η fl I β H I O Ir^HHo I Ä H
•H W O S WOgCg CMOS CM O D H I CMftSPp CMO>»>>q S
rt I P S β ·η I P s-η s ΙΡΜβ·Η Ι+>Β>»ρ, I ή S I +1 IPS Sp IP S
•Ο 054>ΗΦβ 05 4)Ρ·Ηβ ρβ 4) C 4) M 0Sl)CP._j K <V C
P CMP«M4)CMP4)H0) CM P 4) M 4) OJp P< C - TcmP « H 2 CM P .4) D l! CMP JO
p ^ β > p Β 1— β H p wq — 8 β S^o B Sv ^ |ιβ S 7 ^ «3 irtirtM ΐδΤ,βΟ I rt I ai w I ® ΜΪί 1 ^Ι/«η |αί L 1 *5 ·, p app-rjD ·ζ;ρ*νρ,β a xj -rj ® a n! a «^cft kp p^jj λ a M p
•rl *H
— C — β »•rl «Η «Ή "·Η * ·Η “·Η * ·Η O CM H OH ΗΗ Η·Η ΗΗ 0_ Η Η Ο Η ·Η CMO Ot—*»0 Ο Τ) O 00o t— ό ^ Il C "H C OHO 0„ Il -H O II C " " 0 * » T1 o rt cm il 3 m 3 mc o 3 o® i/\h I», t— OP ^fOp CM o p CMOS t— OP CM O P HO>» sj | ^ D + — 1) 1 '— 4) | - P( + —' <0 + '— 4) l^-ft
M
*0 4)0 O O O O O O
®pir\ ro ,-i co c p- ro
HM O H O LTN H H VO
W ‘ri r-i H H H H H H
CO P I I I I I I I
H H O Ό LO CM H
OHO LTV H H VO
rl H H H H H H
k I I
M I S O I I
ii i p i li ik S β i 'p rS
IA «H II tl ®| LA I | | IA P ® Hr »rl PlHO IS »'•H I
IMMO Β I M /<. I ·Η M Ο IOPIB «J^SH O P IB IA I
•HJfrtH .HVO Jf'cA -rl M 0O H «H H S CM -rl S S P M β I I CM ·Η I ·Η
HOI O B«OI H^lo HIO·.H -HP«S ·Η P rt · »rt ·ΗΜ I
SHOB P CO I H SOOB S*—“ I IfO. «» Ό I p p, HOP ICO, M HP O
M S H β β I IM · S β ββ S.rl OVtf I P Ρι^λ-Η I H P M P S O β
P S H s IA »rt COiCM pHHS pHMOrt rf\OOrt»C rtloort Sh H
D P S Oi-rl · M I «SS Pi-rl « Sp H β I I ·Η O ·Η Γ H β pH >» 4) B 1 ΰΙΑΡΟΟ ΒΡΡΑ>β B S o o s laiocm-h hhoos osp p I P ® rt1-rl · O β H llnrt.H IM.HMPi ·>Η M · M “SrtMP* I P rt
M CM O P I -rl OJmHO (jl i *) I Ή OJPH OI H Ptp,P CM S P ΡΛ< CM I P
• rl IHPCMM I H S H IOPOJM I o I rt o' ISO Vy rt I to O rt O' I P p
H »rl I O · P *rl S P β ·ΗΗ O *P «HOVOMI .HS·r^Oβ -rl P -H Ml -HO O
P M-Hlitort MPrtS Mil {.CT) rt MP*PH M M H H S ΜβΗΡΗ MH I
S pH 0'S/ β P I p Ρ4Ή ρ.ΗΟ^β P*H00p“ PplOp< P 41 I O · Pl O
osMoSopp/^c o h m o s omii km o avo « o p vo i .cm . o -h m P >, P H Pi PO O W*H pSPHOi pp.rlM P 4) · P O' p I · MW P H P
D ft O O A. 4) H I I "H 4) S O O ___ DOMCOP DpfOrtl D LA (O CO P dSO
Pp.rJMtApI O CM M pp.rlM 'OX PPPIH P^VIMH plllH fl S ·Η
ββΗρΙ β «rl M · P BCHpl β D O O O β e »rl P · β -rl -rl O O β M H
rtPiIrtHrtHpicort rtPlrtH ΜΒβββ (OlamOiCM rt H to β β rt P | p o vo m · p S o 'S/β p o vo m · ρΓπΜβ pipi 'S/ pSphh pcvo I M · p\OJ I S ·Η σ>, I M · ptCM IPiSSS l*HpMO tSoSS 14) ·
CM -H CO o 'Sz CM P H H Pi CM -rl CO O S/ CM '—· P P Pi CM H β CO H CM P β P Pl CM P CO
•H
i tl
B „ o h CM CO
•Η Γ CO 0\ H >—i '—L t—I
M
w 1,1 r., .
jojot c
•H
C I β
•Η ·Η V
I « a. s , 4) p I ο ·η αι ·η P CO ·Η *rl β ·Η Η
03 4) β Η 4) Η S
5 ·Η ·Η S Ρ S S
•Η Η ·η S <ο S m H S β <0 4 C0 0) ρ f*. S Cd p -rl 03 Ρ β S m rHCHtoc o> «3 +-> W 4) S β 4) p +» F ·Η p S 3 Ρ »rl . O J M ·Η Ρ P -H β
<Ö 5> P S H 4) β >H
03 P ·Η S Ή S O ·Η »H
2 ·Η C ci β S β o -h n a) Ο β ·Η li o O) O H H β 03
® Ή ·Η 4-1 Ρ O Θ H W 4) CQ
* h « 9 h ” o. 8.2- £ o S
•S ? S Ά M S Ϊ a S Ά* β I. Q I _ 4J >>·Η J3 ·Η I I β 4) H W H ® 4) S I Ή d β 4 H ·Η P M to Βοΐ'-'β-Η m »h 03 P _ pto p + O k o to o a»
4> MB M fi ) fi'-'Η O MC MP
•rl M ·Η MW Γ 4) I W H MW MO) M > β , > M ( BflW SM > Ρ >4) I Ή Ή
P MM I
•H Ib» I ·Η S r-» β ' · Μ (>* r-' β S ·Η I ·Η ·Η ·Η I · ,Η Β fl I ·Η ·Η β III β I I ·Η β I I Η β Ρ, w Η·γΙ ® 'Η, 4) CM 4> Ή I 4) CM 4) Μ 4) CM 4) S 4) lb»*rltj I S M I rl Η β Ρ I M b> β Ρ I M j», β Ρ β.Η 'Η Ρ» Ο ‘Η?»Ρθ ·Η ® S I 0) ·Η ® b> 4) 03 ·Η W 03 4) 03 <5t4 S Γ Ρ O M Vt & Ρ 03 b S'rl β 4) 0) b Μ 0) 4) 0) b 2 0) 4) mm -¾ S β Γ] ^ S ft β Ρ Ο Ρ H 4) ·Η Ρ O W ·Η p O 4) ·Η
w ® Ρϊ^ Ρ ί ·, ^ Ο 03 φ S ο) Η OtobWH O «H »H
n» m il 3 *, ‘d il 3 v1 ‘ri & -h a s _ s ζ ·η β s E ·η o ·μ b» ®“ Ρ Ρ H β p P l β 'diKdWbi'Bio b.'oito s •γ- φ b,.H I I b».H ·Η I S*rlSf 3 Ό β S'rl β ·Η β b> -rl ·Η ·Η β •rl X3t0-Hft ^JtOrHft P CO Γ M ,4) P CO I β 4) Ρ 0) I β 4) •HM I S H I Λ >» I Λ β * ·Η «H I Λί β ·Η *Η I Ρ Η Μ <*Η β S w O f» β Μ w ο be CM O I >Η e ρ CM O I ·Η O CM O I ·Η Ο •rlb» I Ρ b» φ ρ I p C0 φ ·Η I Ρ '—· γΙΉ Η IP ' f—I β IP —- Η β gg sas s a s s s sase-s
2¾ röt-Lg röSssf rä£f*F
ft g r ® 3 ^ “ Β Λ ClH ft ft « p £? H ft S ϋ Cj ft I I — r— -rt ·“ ·Η ·Η • · ·Η Η'β ^ “•rl “H “ 41 -H “·Η “·Η “SM “·Η
OHM CM O H 4) tl CM H MH CMb»« HM
MO O O β O H ·Η O O O PW O
* Il C OO II Λ ΙΛ II bi 4 CM II Ο O II β II 4) E O II C
MW "P " p o “ S CO W t— a fi OW
CM O P 004) Cl tl ® H Λ O p VO O p CMO-iHO CMOp » — 4) + ' I a Λ I — 4) +^4) + — ’OM + — Φ
O O
O M·
O O HO
LT\ VO H H
OS 0\ O II
II VO Oi CO
H J· Os O O
Ov On H H H
I I I
•H M W ·Η I HI I O 0O Mil
I ·Η I I I ,1 I b> *rl II b» ij I b, M I O
j UVOIKO ΜΛ-ΗΚΟ SHOO S'doo soo^
β I )1 CO M ICOCOH ft S 03 H ft S β H SddP
S ·Η Ή ρ I p Ή il I p O bx P OÄHp OHMS
ftB Hfipfi H p Ο μ βρθβ MISM ^SSft /S-H >»βββ ft 4) ·Η β ftp Λ β ftp 4^s ·Η
e^.H SS-dS STJHS OB'pS OOWS Olo3c#C
I 0) ρ P s ft *rl P S S ft ·Η CO I Γ ft-H CO H P Perl 03 Ρ Ρ I ·Η CM P 4) I ΡΛ^ν β 4) P β ·Η rf\ VD/S. β ·Η I β ·Η O M CM ·Η
“ W I Ρ CO W'*H | I Λ C# ·H I VL “ dft.H I ·Η O W».rl IHO “CO
|C3 β CM O Ρ I -H CM Ρ Ρ I -rl CM UVTO | ·Η CM H I I ·Η CM I I ICO. p
W s I H P CM 0) I O P CM 03 IIICMC0 ISOCMtfl l-HOWW
Oft *rl I p * p ·Η HO “ Ρ ·Η·Η·Η“Ρ -HStO-P ·ΗΗ0)Οβ
H<S CO ·Η Γ if"! w to I I too w 03 M to .CO. W to ft p.ca w to Sp H S
O C> PM Ο^β ρ -H O β p sp'^/β ρ ρ O^ β Ä SO O ft COI OS 03 OS OH03OS osops O C M O s OPM 03/S»
PH psPHft PSPHft Ρ0)ββρ* p ft ·σ H ft pC-dptA
W » 4) ft O Of-S. 4) S O O/S 4) P *d 'd/S 4) I I OAS 4) P I Cd I
ρρ·Η«'υΛ pp.Hco'tb PCSSCA ρ c vo w cr pivocoH
pS? ββ<βρ| Ϊ Sfl ρ I β 4) P P I β I "pi β p “ p “ OO triftlWH cd Ρ I W H cd ρ 1 w h Wi/\cncdM tdaico o»cm>
IH Ρ O VO 03 " POVOW“ pj) pp“ Pito)" P 03 I I
SO I “ ' ^iCM, I 03 “ P.CM^ I ni O PtCM. I ·Η ·Η PlCM. I I M W O
«Ο β CM · rl CO O *<n/ CM ή ro O CM ΙΛ H O S/ CMHtOO Vy CM ΙΛ 0) 0O H
-=i LTV VO C— CO
H H H H H
ί-5
5638C
Ö I I
•H *rl ·Η h Η <ί Η
D ,1 >, « S
ρ ι ρ s m s
m ·η Ο ρ d μ I
D HDD® P P C
•Η >ii OJi β DC ι ·Η·Η
H S-rl fl d ·Η P D Ρ Ά A
s, mHQ'-' P AMP fl ·η D
s P SflO *rl Ο -Η ·Η D A p
« C S O fl H ti C . Ρ O M
p D pi P<H -Η β Λ·Η ί ·<Η H D
fl P O &H -H S >>-H 03 flS-H
D ·Η li d> fl -rl fl M ® ·Η H
Ρ β ΡιΛ·^ rt M ® fl * H rl
•rl Ή I Ή Η Αί ·Η Η ® S S S
fl -rl fl fl fl das O ti rt DX »S®
M S-ISS S 5 Ö|ae 3« S
§ μ + 1ϊ &s s?Jg-c gai D ·Η I ·Η O p DX Ή rl tf D P« ·Η ·Η H H03 P H D HQDP OMfl I S ·* ·* EC S fl «A M A DX -rl
Hai S*H O *rl L ·Η SftlD gl O -H ®
M P A "rl A NT fl Ρ O Ρ *H O ·Η H M
0 n ddhd °d o pi H m H rt m
MC S P S P Ρ P B ft'-' S ·Η >> > C
m3 i. n S n i> m I rt m S „L >» L ® > DX "^DtQD HD CO P > M CO ΒΡΙϋ I -H I .1
I *H H ·Η ' ' I ·Η I
1 I H A I S S ^ I ·Η C h II S ι ·Η I
CMDI D CM A S D CM H I D C\l O S CM H ·Η I
I H .rl p I D C C P I S ·Η P I ·Η «rl fl I >>·Η O
•H cd H 03 •HHSDCO Ή SH m «rl (¾ C D ·Η H A
M >· S fl D n ϊ rl n II M A >> C D M O "rl $-1 CO POP
DX O S D *rl P<i > CO »rl DX >> >» D ·Η DX A ·Η O DX D A ·Η 0 M M M H O I ·Η Ci rl O P C O rl O PiH H O H P« fl ·Η
A ·Η fl >, A C H -n S A fl rt S A O O P A rt II A
Ά I D rt S ti Γ S S ti P H rt S Ά Ά A -H tl > J Pii) >>·Η H "-3 C >»·Η S-rl Π >>·Η ®··-5β >>·Η PS O S O I 43 si co I D β m p ti li jCco.H d Ρ Β l Γ Ρ m ·η β m
1 Λ J ·Η »i | DX D ·Η I ϋ H ·Η ^ I 51 J ft *rl I -rl HDD
CMOICP CM O p ·Η O CM O S fl O CM M I A CM I S M ·Η
I p r-' ·Η M lp »p HM I p S-H M I .2 Cl D I *rl S . H
0-0) .H -HP 05D6OP «DP ·ΗΡ CO O ·Η DP CO fl H rt >>
CM P H H «rl CM P I A -rl CM p D H ·Η CM P H M M C\l « * ,rl S
I ® S A I I O *rl I I I 3 1/ A Γ I fl S d ·Η I >, I ·Η D
S3 H ftft S3H J ft K DX ^ Pi Pi B 3 ti ”~3 H to ι-C C ·*-«
O
c ·« a) ^ p
•rl D
C r-' —·
"•H " ".rl * «H
CM ·Η CM CM rl O Hi—I
O tio O ir\ O
oo II ·Η l/l Il ^ Il fl « Il fl - A « .cm rt ur\ rt νοο>,ου'1_3·ορ H- u p
I — ft I -— +---D + — D
fl fl
O D D
O H C C
O O H ·Η ·Η
0 σ\ H M V
H CO I A M
•-L^SS
Ον CO H B g σ\ 00 H ® ®
I I
O Ή | Il
1 M I *rl 01 LTV II >» ''S
>> I Ό O H3 I I » Il ·Η -H I I >» I O*
S P >» A >> O K O ΛΙΜΟ HMKO PS I Ρ I
ftSM li SfiDH I.HCOH S DX «} H O -H rt H
0 Λ ® S PM H I p -HMip S O I O A ti M «
Mlpp, PSPH H 3 p h P P P P Pii -MICM/
PS p Jki/^.rl M jMm M >»OMM DTSMM OM) pV
OOpc^fl P, I Tl S Sfl'fl^» Βί'ιΌί»» ®“X°
M H I I ·Η I £> >1 Ρι-rl P -Ö !>» Ρι·Η I -fl S P»H -H Cp K H
•H I O CM ·Η fl O MK Ö D >. MS fl CM I O I I CO p
1 -H 0» « M I H rt rt'.H I S3 ® rt1 ·Η I P rt rt'.H Η·Η I U
CM H J-Sicn P CMlPI-H CM I P I *rl O O P I ·Η -doipfl
ι SON® i-häcmm ipmcmm OHMCMM I 3¾ S
•hS-hoa ·η h o * p ·ηοο"ρ *d · P “ ti covpTiPS
M P K H >» M S I \οκ rt MH I Λ rt I Tl Itm 3 »fl
JMfll O ft mSo'-'/A J3I ÖS/ft 3 H OH fl CM M M rt «H
0 P M3 M/S OpHOS O *H O O S MSMO>> I S«l C
p O « p tr p «3H A ΡΗΧΗ A X SX H A ·ηκρομ·η D M oo rt ι D S O OA>* D S O O ΓΚ OMO OfS. C I JM »·Η
Μ·Η I MH M .rl H m li yaS-rlMC* ΡΡ·Η MC> «PO |OT> W
fl l *h jx » fl-dtipi fl p ti p ι flfltipi rtoiWp a! LTV M 0\CM, rtllrtH rtDIrtH rtDIrtH >>HOO® PX I M I W PX LT\ MD 03 » px ä MD 03 * DX P MO 01 « 03 | M H fl
1 *rl O K O I » » PX [CM, I -rl « DX «CM II » PXtCM. I >rl X O S
CM H fl CO H CMICNPOO Hp! C\l rt (P ON CMICNCO ONT CM H O M PS
O H CM CO
H CM CM CM CM
16 5638C
Esimerkki 2k: 2~karbetoksi-2-metyyli-$~bentsyyli-10b-hydroksi-3,6-diokso-oktahydro-oksatsolo^,2-3?pyrrolo^,l-s^'pyratsiini 527 mg N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteriä liuotetaan 20°:ssa UO ml:aan dioksaania ja liuokseen lisätään 10 ml natriumvetykarbonaatti/natriumkarbonaatti-vesiliuosta (pH = 10). 3 tunnin kuluttua laimennetaan 100 ml:lla metyleenikloridia ja 50 ml:lla 2-n natriumkarbo-naattiliuosta ja uutetaan 3 kertaa 50 milliä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 2-n natriumkarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 50 kertaisena piihappogeeli-määrällä, ja otsikon yhdiste eluoidaan 1 % metanolia sisältävällä metyleenikloridil-la. Otsikon yhdiste kiteytetään isopropyylieetteristä värittöminä neulasina, sulamispiste 13^-136°, -31*0 (c » 0,5» pyridiini).
Lähtöaineena käytetty N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyyli-alanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteri valmistetaan seuraavasti: a) H-(2R-2-bentsyylioksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliinibentsyyliesteri H ,1+7 g (10 mmoolia) L-fenyylialanyyli-L-proliinibentsyyliesteri-hydrobromidia liuotetaan 100 ml:aan abs. metyleenikloridia, liuokseen lisätään -l»0°C:ssa sekoittaen 2,5 g (10 mmoolia) S-(+)-metyylibentsyylioksimalonihappomonoetyyliesteriklo-ridia ja sitten 20 ml abs. pyridiiniä. Seos lämmitetään 0°:een ja pidetään vielä 15 tuntia tässä lämpötilassa. Jatkokäsittelyssä reaktioseos ravistellaan hyvin kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen (50 ml) kanssa ja pestään vedellä. Jälki-uutetaan 100 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Otsikon yhdiste kiteytyy liuotettaessa jäännös eetteriin. Sulamispiste 120-121°, = “12° (c 1, pyridiini).
b) N-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-prollini 2,2 g kohdassa a) saatua esteriä hydrataan 50 ml:ssa jääetikkaa ja 50 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 1 g:11a palladium-hiiltä (10 % palladiumia). Suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja viimeiset jätteet jääetikasta poistetaan ksyleenillä.
c) H-(2R-2-hydroksi-2-karbetoksipropionyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini-p-nitrofenyyliesteri U06 mg (1 mmooli) näin saatua vaahtoa liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, ja liuokseen lisätään 0,8 ml abs. pyridiiniä (10 mmoolia) ja 325 mg di-p-nitro-fenyylisulfiittia. Seisotetaan yli yön 0°:ssa ja uutetaan kuten tavallisesti natriumvetykarbonaatti/metyleenikloridilla. Uutos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja otsikon yhdiste saadaan suoraan kiteyttämällä metyleeni-kloridi/isopropyylieetteristä, sulamispiste 122-123°» /0(720 = ”67,8° (c = 0,U, kloroformi).
Claims (1)
17 5631( Patenttivaatimus s Menetelmä oktahydro-oksatsolo/*3,2-a7pyrrolo/2,1-q7pyrateiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava jossa on syaaniryhmä tai -COX, jossa X on aminoryhmä tai -0-(alempi)al-kyylitähde, R2 on alempi alkyyli, Rj on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai alemmalla alkoksilla monosubs-tituoitu bentsyyli, ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että yhdisteelle, jolla on kaava R^C-OH H, I C-NE -C/^° R4 jossa symbolit R1, Rg, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja R^ on tähde, joka reaktio-olosuhteissa, emäksen läsnäollessa lämpötila-alueella 0-30°C, poistuu, esimerkiksi pentafluorifenoksi-, pentakloori-fenoksi-, N-sukkinimidoksi-, fenyylitio-, p-kloorifenyylitio- tai mahdollisesti nitrolla ja/tai metyylillä tai kloorilla mono- tai disubstituoitu nitrofenoksiryhmä, suoritetaan emäksen läsnäollessa intramolekulaarinen kondensaatio 0-30°C:ssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH995473 | 1973-07-09 | ||
| CH995473 | 1973-07-09 | ||
| CH132574 | 1974-01-31 | ||
| CH132574 | 1974-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI201074A7 FI201074A7 (fi) | 1975-01-10 |
| FI56386B FI56386B (fi) | 1979-09-28 |
| FI56386C true FI56386C (fi) | 1980-01-10 |
Family
ID=25687336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2010/74A FI56386C (fi) | 1973-07-09 | 1974-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4000139A (fi) |
| JP (1) | JPS5833877B2 (fi) |
| AT (1) | AT347957B (fi) |
| DD (1) | DD113235A5 (fi) |
| DE (1) | DE2431963C2 (fi) |
| DK (1) | DK140017B (fi) |
| ES (1) | ES428030A1 (fi) |
| FI (1) | FI56386C (fi) |
| FR (1) | FR2236868B1 (fi) |
| GB (1) | GB1479007A (fi) |
| NL (1) | NL7409117A (fi) |
| SE (1) | SE397093B (fi) |
| SU (1) | SU593664A3 (fi) |
| YU (1) | YU36962B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH619468A5 (fi) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| LU78804A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3116257A1 (de) * | 1980-05-30 | 1982-01-07 | GAO Gesellschaft für Automation und Organisation mbH, 8000 München | "wertpapier mit echtheitsmerkmalen" |
| DE3303616A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH395119A (de) * | 1961-05-10 | 1965-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen |
| DE1194868B (de) * | 1961-05-10 | 1965-06-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo[2, 1-c] pyrazinderivaten |
| US3314959A (en) * | 1961-05-10 | 1967-04-18 | Sandoz Ltd | Intermediates for the synthesis of ergot alkaloids |
| FR1583797A (fi) * | 1967-04-12 | 1969-12-05 | ||
| CH541564A (de) * | 1967-08-02 | 1973-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten heterocyclischen Verbindungen |
| JPS4735440A (fi) * | 1971-03-29 | 1972-11-25 |
-
1974
- 1974-07-01 SE SE7408688A patent/SE397093B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-01 DK DK352874AA patent/DK140017B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-01 FI FI2010/74A patent/FI56386C/fi active
- 1974-07-02 US US05/485,275 patent/US4000139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-03 DE DE2431963A patent/DE2431963C2/de not_active Expired
- 1974-07-05 FR FR7423426A patent/FR2236868B1/fr not_active Expired
- 1974-07-05 DD DD179743A patent/DD113235A5/xx unknown
- 1974-07-05 NL NL7409117A patent/NL7409117A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-06 ES ES428030A patent/ES428030A1/es not_active Expired
- 1974-07-08 GB GB30269/74A patent/GB1479007A/en not_active Expired
- 1974-07-08 SU SU742043805A patent/SU593664A3/ru active
- 1974-07-08 YU YU1899/74A patent/YU36962B/xx unknown
- 1974-07-08 AT AT559774A patent/AT347957B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-08 JP JP49077461A patent/JPS5833877B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU593664A3 (ru) | 1978-02-15 |
| SE397093B (sv) | 1977-10-17 |
| DE2431963C2 (de) | 1986-04-17 |
| YU36962B (en) | 1984-08-31 |
| FR2236868B1 (fi) | 1978-04-28 |
| JPS5040594A (fi) | 1975-04-14 |
| DK352874A (fi) | 1975-03-03 |
| DK140017B (da) | 1979-06-05 |
| DK140017C (fi) | 1979-11-05 |
| NL7409117A (nl) | 1975-01-13 |
| GB1479007A (en) | 1977-07-06 |
| SE7408688L (fi) | 1975-01-10 |
| AT347957B (de) | 1979-01-25 |
| FI201074A7 (fi) | 1975-01-10 |
| DD113235A5 (fi) | 1975-05-20 |
| ES428030A1 (es) | 1976-09-16 |
| AU7097874A (en) | 1976-01-08 |
| US4000139A (en) | 1976-12-28 |
| DE2431963A1 (de) | 1975-01-30 |
| FI56386B (fi) | 1979-09-28 |
| JPS5833877B2 (ja) | 1983-07-22 |
| YU189974A (en) | 1982-06-18 |
| ATA559774A (de) | 1978-06-15 |
| FR2236868A1 (fi) | 1975-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0711280B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| US5101039A (en) | Azabicycloamino carboxylic acid intermediates | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SE452459B (sv) | Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen | |
| PT85294B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indolina | |
| HUT74105A (en) | Indolin-2-one-derivatives | |
| US4329473A (en) | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme | |
| Almquist et al. | Derivatives of the potent angiotensin converting enzyme inhibitor 5 (S)-benzamido-4-oxo-6-phenylhexanoyl-L-proline: effect of changes at postions 2 and 5 of the hexanoic acid portion | |
| US20020161231A1 (en) | Stype 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof | |
| FI56386C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat | |
| KR880002273B1 (ko) | 아미디노 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1341380C (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| Danieli et al. | Aspidosperma alkaloids via cyclization of secodine intermediate: Synthesis of (±)-3-oxovincadifformine ethyl ester. | |
| US3206411A (en) | Novel substituted 3-formyl-and 3-lower alkanoyl-4,5-indoloquinones and novel methodsof preparing the same | |
| Hall et al. | The 2+ 2 cycloaddition of 4-substituted-1, 2, 4-triazoline-3, 5-diones to diphenylketene | |
| SU930902A1 (ru) | Производные тиено [3,2=в] индола | |
| Seaton et al. | The structure of mitraphylline | |
| EP0635002B1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| JP2735609B2 (ja) | Ｕｃｎ―１０２８ｄ誘導体 | |
| Dolby et al. | The C—D ring cleavage of dihydrocorynantheine derivatives: The partial synthesis of dihydroburnamicine | |
| US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
| YAKUSHIJIN et al. | Ring Transformation of 3, 4-Diphenyl-2-furylcarbamoyl Compounds to N-Substituted 3, 4-Diphenyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
| TAKECHI et al. | Intramolecular photoreactions of phthalimide-alkene systems. Oxetane formation of n-(ω-indol-3-ylalkyl) phthalimides | |
| US4609733A (en) | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles | |
| GB1561704A (en) | Azetidione derivatives |