DE1194868B

DE1194868B - Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo[2, 1-c] pyrazinderivaten

Info

Publication number: DE1194868B
Application number: DES79346A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Hofmann; Dr Albert Frey; Dr Hans Frey; Dr Hans Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1961-05-10
Filing date: 1962-05-08
Publication date: 1965-06-16

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-10/10

Nummer: 1194 868

Aktenzeichen: S 79346 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 8. Mai 1962

Auslegetag: 16. Juni 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinderivaten der allgemeinen Formel

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen mit Säuren. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives 1,4-Dioxo-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin der allgemeinen Formel

O.

Verfahren zur Herstellung von Octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinderivaten

Anmelder:

Sandoz Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Hofmann, Bottmingen;

Dr. Albert Frey, Riehen;

Dr. Hans Ott, Reinach (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 10. Mai 1961 (5497)

"N'

HN.

II

*0

mit einem optisch aktiven oder racemischen Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

die Diastereomeren der allgemeinen Formel IV oder deren Gemisch katalytisch hydriert, wobei gleichzeitig der Oxazolidinring geschlossen wird, gegebenenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereomeren der allgemeinen Formel

R,O —OC-C —OX

CO-Hai

III

R₁ OH
R,O — OC-K

worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und X einen Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrest bedeutet, nach üblichen Methoden acyliert, gegebenenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereomeren der allgemeinen Formel

R₃O-OC-C

IV

durch Chromatographie in die Komponenten trennt, durch Kristallisation in die Komponenten trennt, jeden der diastereomeren Ester der allgemeinen Formel V oder ihr Gemisch in alkalischem Medium bei Zimmertemperatur zur Säure verseift, diese oder ein Salz derselben in an sich bekannter Weise bei Zimmertemperatur in das Säurechlorid übergeführt, dieses bei Zimmertemperatur mit Natriumazid umsetzt und das erhaltene Azid in an sich bekannter Weise entweder

a) durch Erhitzen in das Isocyanat übergeführt und dieses mit wäßriger Mineralsäure behandelt oder b) mit einem hydroxylgruppenfreien, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit wäßriger Mineralsäure behandelt oder

509 580/412

3 4

c) mit Benzylalkohol erwärmt und das entstandene Palladium als Katalysator bei Normaldruck zum

Benzylurethan katalytisch hydriert oder mit Amin hydriert werden kann. Schließlich kann der

Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Carbobenzoxyrest auch durch Bromwasserstoffsäure

Das Verfahren wird vorzugsweise folgendermaßen in Eisessig bei O⁰C abgespalten werden. Die Salze des ausgeführt: 5 Amins der allgemeinen Formell mit anorganischen

Die Kondensation des Malonsäurederivates der oder organischen Säuren stellen stabile, meist kristalline

allgemeinen Formel III mit dem 1,4-Dioxo-octa- Verbindungen dar.

hydropyrrolo[l,2-a]pyrazin der allgemeinen Formel II Die als Ausgangsstoffe benötigten Malonsäure-

erfolgt vorteilhaft so, daß man das Malonsäurederivat derivate der allgemeinen Formel III werden auf fol-

unter gutem Rühren zu einer Lösung des 1,4-Dioxo- io gende Weise hergestellt:

octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazins in absolutem Pyridin Ein 2-Brom- oder 2-Brom-2-alkyl-malonsäure-di-

bei — 30⁰C zutropfen und das Reaktionsgemisch bis alkylester wird mit Natriumbenzylat, -benzhydrylat

zu 2 Tagen bei—10 bis+10°C stehenläßt. oder -tritylat umgesetzt, das so erhaltene Derivat

Die Acylierung kann erfindungsgemäß auch so eines 2-Hydroxy-malonsäure-dialkylesters mit der beausgeführt werden, daß man in einem inerten Lösungs- 15 rechneten Menge alkoholischer Kaliumhydroxydmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Dioxan, molare lösung bei Zimmertemperatur zum entsprechenden Mengen der Reaktionspartner unter Zusatz der mola- 2-Hydroxy-malonsäure-monoalkylester verseift, dieser ren Menge einer tertiären organischen Base, z. B. gegebenenfalls über die diastereomeren Salze mit einer Pyridin oder Triäthylamin, 5 bis 20 Stunden auf 80 bis optisch aktiven Base in die optischen Antipoden ge-100° C erhitzt. 20 spalten und der optisch aktive oder racemische Malon-

Bei Kondensation eines optisch aktiven 1,4-Dioxo- säurehalbester mit einem Thionylhalogenid, vorzugs-

octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazins der allgemeinen For- weise Thionylchlorid, zu einer Verbindung der allge-

mel II mit einem racemischen Malonsäurederivat der meinen Formel III umgesetzt.

allgemeinen Formel III entstehen naturgemäß zwei Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können diastereoisomere Acylierungsprodukte, die sich durch 35 als tricyclische Tripeptide betrachtet werden, die sich Chromatographie trennen lassen. Andererseits wird aus 2-Aminosäuren und einer «-Hydroxy-a-aminoein optisch einheitliches Acylierungsprodukt erhalten, säure zusammensetzen. Peptide dieser Zusammenwenn der Umsatz mit einer optisch aktiven Verbindung Setzung stellen bekanntlich einen wesentlichen Beder allgemeinen Formel III durchgeführt wird. Es standteil der natürlichen Mutterkornalkaloide Ergotkann jedoch auch ein Gemisch der diastereoisomeren 30 amin, Ergosin, Ergocristin, Ergocryptin und Ergocornin Formen weiterverarbeitet werden, da sich das in der dar.

nächsten Stufe erhaltene Gemisch diastereoisomerer Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Ester der allgemeinen Formel V leicht durch KristaUi- Formel I ist daher vor allem im Hinblick auf die Totalsation in seine Komponenten zerlegen läßt. synthese der obenerwähnten Peptidalkaloide des

Die Schutzgruppe X der so erhaltenen Verbindungen 35 Mutterkorns von Bedeutung. Überdies besitzen die

der allgemeinen Formel IV wird nun durch kataly- erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen

tische Hydrierung, z. B. in Eisessig oder Alkohol oder selbst therapeutisch verwendbare pharmakodyna-

einem Gemisch beider Lösungsmittel, abgespalten, mische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medika-

wobei spontane Cyclisierung zur Verbindung der menten machen. Außerdem können sie auch als

allgemeinen Formel V eintritt. 40 Zwischenprodukte für die Herstellung von Medika-

Für die Überführung der Estergruppe in der Ver- menten verwendet werden.

bindung der allgemeinen Formel V in eine Amino- In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausgruppe verfährt man vorteilhaft wie folgt: Ein Ester führung des Verfahrens erläutern, sind alle Temperader allgemeinen Formel V wird durch Behandlung türen in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte mit !normaler, wäßrig-alkoholischer Natronlauge bei 45 sind unkorrigiert.
Zimmertemperatur zur entsprechenden Carbonsäure

hydrolysiert, deren Natriumsalz mit einem Überschuß Beispiel 1

an Oxalylchlorid in das Säurechlorid übergeführt „, , , , „ „

wird, das man, z. B. in absolutem Aceton, mit der ?> ²-^[2 "^Bf ψ°^_Λ'² -(athoxycarbonyl)-propionyl]-

berechneten Menge einer 30%igen wäßrigen Lösung 50 1,4-d_1OXo-3-benzyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazm

von Natriumazid bei Zimmertemperatur reagieren Die Lösung von 92,5 g optisch aktivem 1,4-Dioxo-

läßt, wobei man nach üblicher Aufarbeitung das Säure- 3-benzyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin (hergestellt

azid als kristalline Verbindung erhält. aus L-Phenylalanin und L-Prolin) in 580 ecm absolutem

Durch Erhitzen des Säureazids in einem inerten Pyridin wird auf —30° abgekühlt und tropfenweise

Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, wäh- 55 unter Rühren mit 95,5 g racemischem 2-Benzyloxy-

rend kurzer Zeit auf 80 bis 14O⁰C erhält man unter 2-methyl-malonsäurechlorid-monoäthylester versetzt.

Stickstoffentwicklung in fast quantitativer Ausbeute Man läßt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 0°

das entsprechende Isocyanat, aus dem durch Behänd- stehen, versetzt mit 100 ecm Wasser, rührt Vz Stunde

lung mit wäßriger Mineralsäure das Amin der allge- bei 0° weiter, gießt alles auf Eis, stellt mit 18%ig^er

meinen Formel I erhalten wird. Ferner kann das Azid 60 Salzsäure kongosauer und extrahiert mehrmals mit

in einem hydroxylgruppenfreien, mit Wasser misch- Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden

baren organischen Lösungsmittel durch Einwirkung nacheinander mit 2 η-Salzsäure, Wasser und konzen-

von wäßriger Mineralsäure über das Isocyanat, das in trierter Natriumbicarbonatlösung wieder gewaschen,

diesem Falle nicht isoliert wird, direkt in ein Salz des mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom

Amins der allgemeinen Formel I übergeführt werden. 65 Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Äther

Erhitzt man das Azid mit Benzylalkohol, so wird das aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser

entsprechende Benzylurethan in guter Ausbeute er- mehrmals gut gewaschen, wiederum getrocknet und

halten, das in methanolisch-mineralsaurer Lösung mit im Vakuum eingeengt, wobei das 2-[2'-Benzyloxy-

2'-(äthoxycarbonyl)-propionyl]-1,4-dioxo-3-benzyloctahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin als hellgelbes Öl erhalten wird. Es stellt ein Diastereoisomerengemisch der d,l,l- und l,l,l-Verbindung dar; Ausbeute 166,3 g. Die beiden Isomeren lassen sich durch Chromatographie an Silicagel mit einem Gemisch von Chloroform mit 0,5 % Methanol trennen.

b) a-Äthoxycarbonyl-^-methyl-S-benzyl-lOb-hydroxy^o-dioxo-octahydro- oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Zu einer Suspension von 145 g vorhydriertem

Palladium auf Aluminiumoxyd (5 %ig) in 500 ecm Eisessig gibt man eine Lösung von 146 g 2-[2'-Benzyl-

35

merengemisch) in 500 ecm Eisessig. Beim Schütteln über Nacht in Wasserstoffatmosphäre werden etwa 101 Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wird nun vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Den öligen Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses Öl, aus welchem beim Versetzen mit wenig Essigester das Isomere B des 2-Äthoxycarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b - hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazins auskristallisiert; F. 202bis204°; [_Ä]² ₀° = — 35° (c = l in Pyridin); Ausbeute 39,6 g.

Die Mutterlauge wird wieder eingedampft und das zurückbleibende Öl aus wenig Essigester kristallisiert. Man erhält das Isomere A; F. 135 bis 136°; [alt? = -34° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute 46,5 g.

c) 2-Carboxy-2-methyl-

S-benzyl-lOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydro-

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

10 g 2-Athoxycarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,l - c]pyrazin werden mit 65 ecm 1 η - Natronlauge versetzt. Die klare Lösung läßt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, setzt unter Eiskühlung 65 ecm ln-Salzsäure zu und läßt das 2-Carboxy-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin bei 0° auskristallisieren.

Tsom s A ·

F. 120 bis 122°; [«]? = -10° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute 9,2 g.

Isomeres B:

F. 201 bis 202° (Zersetzung); [<x]f =-42° (c = 1 in Pyridin); Ausbeute 8,3 g.

d) 2-Chlorcarbonyl-2-rnethyl-5-benzyl- . lOb-hydroxy-S.o-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

In 224 ecm absolutem Methanol werden erst 1,115 g Natrium, dann 17,4 g ^Carboxy^-methyl-S-benzyl-10b - hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazin unter Eiskühlung klar gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 1 Stunde im Hochvakuum bei 100° getrocknet, unter Eiskühlung in 150 ecm Oxalylchlorid aufgeschlämmt und die Dispersion V₂ Stunde bei 0° und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gut gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wird nun im Vakuum abgesaugt, der Rückstand in absolutem Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert, wiederum zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende 2 - Chlorcarbonyl - 2 - methyl - 5 - benzyl 10b - hydroxy- 3,6 - dioxo - octahydro-oxazolo [3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin aus Äther umkristallisiert.

Isomeres A ·

F. 125 bis 126°; Ausbeute 15,3 g.

isomeres ο:

F. 173 bis 174°; Ausbeute 15,3 g; [*]!? = +14° r_c _ q 5 £HC1)
' ³'

12 g 2-Chlorcarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro-oxazolo [3,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin werden in 500 ecm absolutem Aceton gelöst und die Lösung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,58 g Natriumazid in 8 ecm Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Stunde kräftig gerührt, die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 1000 ecm Wasser verrührt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Azidocarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6 - dioxo - octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin.

Isomeres A^-

in Pyridm); Ausbeute 8,65 g.
R ·

^F· ^{etwa 130}° (Zersetzung); [«]? = +24° (c = 1 in CHCl₃); Ausbeute 9 g.

.ξ ^Benzyloxycarbonylammo^-rnethyl-S-benzyl-lOb-hydroxy-Se-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazm

872 g 2-Azidocarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,l-c]pyrazin werden in 5 ecm absolutem Benzylalkohol 5 Minuten unter starker Stickstoffentwicklung ^au^ ^° ^erhi^tzt· ^^er überschüssige Benzylalkohol wird anschließend im Hochvakuum abgedampft und _{der Rückstand aus} Äther umkristallisiert.

Isomeres A:

_R _m _bis _i74°. _[a

Ausbeute 850 mg.

Isomeres B:

F. 224 bis 225°; [«]² ₀° = -45° (c = 1 in Pyridin); Ausbeute 930 mg.

₁₍g ^-Amino^-methyl-S-benzyllOb-hydroxy-3 6-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, l-c]pyrazin-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 24 g 5%ig^em vorhydriertem Palladium auf Aluminiumoxyd in 96 ecm absolutem Methanol und 40 ecm Methylenchlorid gibt man eine Lösung von 11g 2-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 200 ecm eines Gemisches von gleichen Teilen absolutem Methanol

₌ _₄° (_{c = 0;}3 in Pyridin);

7 8

und Methylenchlorid und 8 ecm methanolischer Salz- man in 6 ml absolutem Dioxan, setzt zuerst 3,95 g

säure (360 mg HCl pro Kubikzentimeter). Man (50 Millimol) absolutes Pyridin, dann 13,5 g (50 Milli-

schüttelt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Zimmer- mol) racemisches 2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure-

temperatur in Wasserstoffatmosphäre, wobei 540 ecm halbesterchlorid zu und erwärmt anschließend das Wasserstoff verbraucht werden. Die farblose Lösung S Gemisch unter Rühren IV2 Stunden auf 70°. Nach

wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum einge- dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse mit Äther

engt, und der Rückstand wird in Äther aufgenommen, verdünnt und mit eiskalter 2 η-Salzsäure, dann mit

wobei das Hydrochlorid des Amins als amorphes Eiswasser, mit Natriumbicarbonatlösung und noch-

Pulver anfällt. Letzteres wird dreimal mit absolutem mais mit Eiswasser extrahiert. Die ätherische Lösung Äther gewaschen und hierauf über Phosphorpentoxyd 10 wird mit Natriumsulfat gut getrocknet und das

getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid des 2-Amino- Lösungsmittel schonend entfernt. Es hinterbleibt

2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro- ein Rückstand von 20,5 g eines honigartigen, instabilen

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-cjpyrazins. Rohproduktes, welches allmählich kristallisiert; F.

Isomeres A: (unscharf) etwa 80°.

F. 170 bis 183°; Ausbeute 7,2 g. ¹⁵ b) 2-Äthoxycarbonyl-2-methyl-10b-hydroxy-

S-isobutyl-Sjö-dioxo-octahydro-

lsomeres B: oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

F. 131 bis 133° (Zersetzung); (amorphes, hell- „ , „,,,,„ , », ,..., , _n

gelbes, hygroskopisches Pulver); Ausbeute 5,7 g. 2°,5 g 2_:t2'-Benzyloxy-2'-(athoxycarbonyl-propio-

20 nyl]-l,4-dioxo-3-isobutyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyr-

Der als Ausgangsstoff benötigte 2-Benzyloxy- azin werden in 250 ml Äthanol mit 10 g Palladium

2-methyl-malonsäurechlorid-monoäthylester wird auf auf Aktivkohle (5 % Pd) als Katalysator bei 20°

folgende Weise hergestellt: . und Normaldruck hydriert. Nach 20 Stunden ist die

44,3 g Natriumhydridsuspension (50 %ig) in Öl werden theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen, worauf

in 1,251 Toluol aufgeschlämmt, bei Zimmertemperatur 25 die Hydrierung stehenbleibt. Man filtriert vom

unter Rühren tropfenweise mit 91,3 g Benzylalkohol Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im

versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Zur Vakuum. Der zunächst ölige Rückstand von 15,5 g

abgekühlten Lösung tropft man 214,8 g 2-Brom- kristallisiert nach längerem Stehen. Das 2-Äthoxy-

2-methyl-malonsäure-diäthylester, kocht das Reak- carbonyl-2-methyl-10b-hydroxy-5-isobutyl-3,6-dioxo-

tionsgemisch erneut 2 Stunden unter Rückfluß, gießt 3° octahydro-oxazoloP^-alpyrroloßjl-clpyrazm wird

es auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsäure an und aus Isopropyläther—Heptan zur Analyse umkristalli-

extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wäscht siert; man erhält derbe, stengelige Kristalle; F. 100

man nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat- bis 101°; [a]o° = —21° (c = 1 in Äthanol),

lösung und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem ^„^,, „ ,,·,«< 1 j ^ ■ τ ^ 1

Eindampfen im Vakuum erhält man den 2-Benzyloxy- 35 ^c) ^Carboxy-^methyl-lOb-hydroxy-S-isobutyl-

2-methyl-mdonsäure-diäthylester als ein gelbliches Öl; ^^^df_o ^xo:^octah ₁ ^yd _rϊ;^o: .

Kp. ₀.₀₁ 120 bis 125°; Ausbeute 201,8 g. oxazolo[3,2_:a]pyrrolo[2,l-c]pyrazm

181,3 g roher 2-Benzyloxy-2-methyl-malonsäure-di- 15,3 g rohes 2-Äthoxycarbonyl-2-methyl~10b-hy-

äthylester werden bei Zimmertemperatur in 693 ecm droxy-5-isobutyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]-

absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 4° pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 10 ml Methylalkohol

einer Lösung von 36,4 g Kaliumhydroxyd in 450 ecm gelöst und unter Kühlen mit 100 ml 1 n-Natronlauge

absolutem Alkohol versetzt. Die Reaktionslösung versetzt. Anschließend läßt man das Verseifungs-

wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, gemisch 2V₂ Stunden bei 20° stehen. Zur Entfernung

dann im Vakuum bei 40⁰C Badtemperatur eingeengt, nicht verseifter Bestandteile extrahiert man dann

der Rückstand in einem Gemisch von 500 ecm 45 zweimal mit Äther, filtriert die wäßrig-methanolische

konzentrierter Natriumbicarbonatlösung und 500 g Lösung durch Aktivkohle und stellt das Filtrat mit

Eis aufgenommen, mit Äther extrahiert, die Lösung 60 ml 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert im sauren

mit eiskalter 10%iger Phosphorsäure angesäuert Bereich. Das erhaltene 2-Carboxy-2-methyl-10b-hy-

und das ausgeschiedene Öl in Methylenchlorid auf- droxy-5-isobutyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]-

genommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 5° pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird mehrmals aus Methanol

im Vakuum bleibt der rohe 2-Benzyloxy-2-methyl- umkristallisiert, wobei sich farblose Nadeln vom

malonsäure-monoäthylester als gelbes Öl zurück. Schmelzpunkt 192 bis 193° bilden; [«]ο° = —25,5°

265,6 g 2-Benzyloxy-8-methyl-malonsäure-monoäthyl- (c = 1 in Pyridin); Ausbeute 10,6 g.

ester werden mit 320 ecm Thionylchlorid versetzt und ,. _ _.. , , _ ., , _1Γν, , ,

2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das 55 ^d) ^Chlorcarbonyl-J-methyl-lOb-hydroxy-

überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgesaugt 5-isobutyl-3 6-dioxo-octahydro-

und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

2-Benzyloxy-2-methyl-malonsäurechlorid-monoäthyI- 9,8 g (30 Millimol) feinpulverisiertes, hochvakuum-

ester hat einen Kp._0l03 138 bis 141°; n™ = 1,5150; trockenes 2-Carboxy-2-methyl-10b-hydroxy-5-iso-

Ausbeute 174 g. 60 butyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-

[2,l-c]pyrazin und 18,7 g frisch sublimiertes, feinBeispiel 2 pulverisiertes Phosphorpentachlorid werden in 200 ml

. . „, „ , „„..^ , . absolutem Äther suspendiert und die Suspension

a) 2-[2 -Benzyloxy-2 (athoxycarbonyl)-propionyl]- _{2 Sümden gut gerührt} ^F _{Der Niederschlag wird dann}

1,4-dioxo-J-isobutyl- ₆ abgenutscht, der Nutschenrückstand mit absolutem

octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazm _Ät|_ef ^ _{nachgewaschen und im} Hochvakuum ge-

10,5 g (50 Millimol) optisch aktives 3-Isobutyl- trocknet. 2-Chlorcarbonyl-2-methyl-10b-hydroxy~5-iso-

l,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin suspendiert butyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-

9 10

pyrazin hat einen Schmelzpunkt von 146 bis 147°; Eine Lösung von 29 g (0,2MoI) L-Leucin-methyl-

Ausbeute 9,3 g. ester und 50 g (0,2 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolm in

. _ . ., , , _ '"", . ,_Λ, , , 50 ml Methylenchlorid und 100 ml absolutem Äther

e) ^AzidocarbonyW-methyl-lOb-hydroxy- _{yersetzt man feei} _2Qa _{tropfenweise unter Rühren} ^

5-isobutyl-3 6-dioxo-octahydro- _{5 einer Lö yon 45 (}o,22Mol) Dicyclohexyloxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazm -carbodiimid in 50 ml absolutem Äther. Anschließend Zu einer Lösung von 9,3 g rohem 2-Chlorcarbonyl- wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß 2-methyl-10b-hydroxy-5-isobutyl-3,6-dioxo-octahydro- zum Sieden erhitzt. Dann zerstört man den Überoxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 150 ml Aceton schuß des Dicyclohexyl-carbodiimids mit 2 ml Eiswird eine konzentrierte wäßrige Lösung von 2,65 g io essig und filtriert vom ausgeschiedenen Dicyclohexyl-Natriumazid bei Zimmertemperatur zugetropft. An- harnstoff ab. Das Filtrat wäscht man mit Natriumschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei 20° bicarbonatlösung, anschließend mit Wasser, trocknet gerührt. Man saugt den größten Teil des Acetons im mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Vakuum, ohne zu erwärmen, ab und schüttelt den Das erhaltene Rohprodukt ergibt nach Kristallisation Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natrium- 15 aus Benzol—Heptan N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-leuhydrogencarbonatlösung aus. Das Methylenchlorid cin-methylester in Form farbloser zugespitzter Stäbwird im Vakuum bei 20° entfernt, das rohe Azid mit chen; F. 76 bis 77°.

Äther aufgeschlämmt, der Äther abfiltriert und das 69 g (0,183 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-leucin-

rohe 2-Azidocarbonyl-2-methyl-10b-hydroxy-5-isobu- methylester werden in 750 ml absolutem Methanol mit

tyl-S.o-dioxo-octahydro-oxazoloP^-aJpyrroloßjl-c]- 20 25 g vorhydriertem Palladiumkatalysator auf AIu-

pyrazin nach vorsichtigem Trocknen im Hochvakuum miniumoxyd (5 % Pd) bei Zimmertemperatur und

bei 20° sofort weiterverarbeitet; Ausbeute 4,5 g. Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden ist die Wasser-

„ „ „ , _Ί , , , Stoffaufnahme beendigt, es wird vom Katalysator

^} ^Be^loxycMbonylamm^methyl- abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

lOb-hydroxy-S-isobutyl-^-dioxo- _{a5 Man erhält den öli} L.prolyl-L-leucin-methylester,

octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin _{wdcher durch 2}i/₂stündiges Erhitzen im Vakuum auf

4,5 g rohes^-Azidocarbonyl^-methyl-lOb-hydroxy- 120° zum S-Isobutyl-l^-dioxo-octahydro-pyr-

5-isobutyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- rolo[l,2-a]pyrazin cyclisiert wird. Nach dem Erhitzen

[2,l-c]pyrazin und 2,76 g absoluter Benzylalkohol wird das nun kristallisierte Rohprodukt durch Um-

werden in 30 ml absolutem Chloroform IV2 Stunden 3° kristallisieren aus Essigester gereinigt. So erhält

unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das Reaktions- manS-Isobutyl-M-dioxo-octahydro-pyrrolofl^-ajpyr-

gemisch dann im Vakuum von leichtflüchtigen Be- azin; F. 163 bis 165°; [«]!? = —144° (c = 0,5 in

standteilen befreit und der Rückstand aus Methylen- Wasser).

chlorid—Essigester umkristallisiert, wobei sich das

2 - Benzyloxycarbonyl - 2 - methyl -10b- hydroxy -5-iso-35 Beispiel3

butyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- V-wvn 1 τ /-*ι. τ- m._t η

[2,l-c]pyrazin inForm von stäbchenförmigenKristallen ^a> 2^[2 -Ben^lojqr-2 -(athoxycarbonyl)-butyryl]-

vom Schmelzpunkt 212 bis 213° (Zersetzung) ergibt; M-dioxo-S-benzyl-octahydro-

[«]? = +19,1° (c = 2 in Äthanol); Ausbeute 3,4 g. pyrrolo[l,2-a]pyrazin

., „ . . „ , , .,„, . , ^ . , , 40 Die Lösung von 92,5 g l^Dioxo-S-benzyl-octa-

g) 2-Ammo-2-methyl-10b-hydro_Xy-5-_Isobutyl- hydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin (hergestellt aus L-Phenyl-

, γ-, -, ³'⁶-^dloxo-o^ctany^dr°- alanin und L-Prolin) in 580 ecm absolutem Pyridin

oxazolo^-afcyrrolo&l-clpyrazm-hydrochlorid _{wkd au{} __3Q0 _{abgekühlt und} tropfenweise unter

1,0g (2,3 Millimol)2-Benzyloxycarbonylamino-2-me- Rühren mit 95,5 g 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäurethyl-lOb-hydroxy-S-isobutyl-Sjö-dioxo-octahydro-45 chlorid-monoäthylester versetzt. Man läßt das Reoxazolot3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird in 75 ml Me- aktionsgemisch 15 Stunden bei 0° stehen, versetzt thanol, das 7,4 Millimol gasförmige Salzsäure enthält, mit 100 ecm Wasser, rührt V₂ Stunde bei 0° weiter, mit 2 g vorhydriertem Palladiumkatalysator auf Aktiv- gießt alles auf Eis, stellt mit 18%iger Salzsäure kongokohle (5% Pd) hydriert. Innerhalb von 2 Minuten sauer und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. sind 22 ml Wasserstoff aufgenommen, worauf die 50 Die organischen Extrakte werden nacheinander mit Hydrierung stehenbleibt. Man läßt noch 15 Minuten 2n-Salzsäure, Wasser und konzentrierter Natriumweiterrühren, um sicher zu sein, daß kein weiterer bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat geWasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird ' trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei 20° Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die auf etwa 30 ml eingeengt, worauf nach Kratzen mit 55 ätherische Lösung mit Wasser mehrmals gut gewaschen, dem Glasstab Kristallisation einsetzt. Um das Hydro- wiederum getrocknet und im Vakuum eingeengt, chlorid möglichst vollständig aus der Lösung auszu- wobei das 2-[2'-Benzyloxy-2'-(äthoxycarbonyl)-butyfällen, wird mit absolutem Äther auf ein Volumen ryll-l^-dioxo-S-benzyl-octahydro-pyrrolofl^-alpyrvon etwa 200 ml verdünnt. Nach Abfiltrieren und azin als hellgelbes Öl erhalten wird. Es stellt ein Trocknen der Kristalle im Hochvakuum bildet das 60 Diastereoisomeren-Gemisch der d,l,l- und L,L,L-Ver-2-Amino-2-methyl-10b-hydroxy-5-isobutyl-3,6-dioxobindung dar, da das optisch aktive 1,4-Dioxooctahydro-oxazoloP^-alpyrroloPjl-cJpyrazin-hydro-S-benzyl-octahydro-pyrrolofl^-alpyrazinmitdemracechlorid mikroskopisch kleine beidseitig zugespitzte mischen D,L-2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäurechlorid-Stäbchen vom Schmelzpunkt 192 bis 193° (Zerset- monoäthylester umgesetzt worden ist. Die beiden zung); Ausbeute 674 mg. 65 Isomeren lassen sich durch Chromatographie an

Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Isobutyl-l,4-di- Silicagel mit einem Gemisch von Chloroform mit oxo-octahydro-pyrrolo[2,l-a]pyrazin wird auf folgende 0,5% Methanol trennen. Doch kann das Gemisch Weise hergestellt: besser weiter umgesetzt werden, da sich die beiden

11 12

isomeren Cyclolester der nächsten Stufe durch wiederum zur Trockne eingedampft und das zurück-

Kristallisation glatt trennen lassen; Ausbeute: Iso- bleibende l-Chlorcarbonyl^-äthyl-S-benzyl-lOb-hy-

meresA: 126 g, Isomeres B: 98,5 g). droxy-S^-dioxo-octahydro-oxazolo-P^-aJpyrrolo-

[2,l-c]pyrazin aus Äther umkristallisiert;

b)2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy- ⁵ Isomeres A:

3,6-dioxo-octahydro- _{R 117 bis 118}°. ^a, _{= +40}o (_{c = 0},75 in

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin CHCl₃); Ausbeute 15,4 g.

Zu einer Suspension von 145 g vorhydriertem Isomeres B:

Palladium auf Aluminiumoxyd (5% Pd) in 500 ecm ίο ρ ι<;7°· i\v"i?° — j_on° (^ — η ·ς ίη rwri \·

Eisessig gibt man eine Losung von 146 g 2-[2'-Benzyl- Ausbeute 13 7 g

oxy-2'-(äthoxycarbonyl)-butyryl]l,4-dioxo-3-benzyl- '
octahydro - pyrrolo [1,2 - a]pyrazin (Diastereomeren-

gemisch) in 500 ecm Eisessig. Beim Schütteln über _e) 2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-benzyl-

Nacht in Wasserstoffatmosphäre werden etwa 10 1 15 lOb-hydroxy-^o-dioxo-octahydro-

Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wird nun vom oxazolo[3,2-a]p'yrrolo[2,l-c]pyrazin
Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Den

öligen Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, 12 g 2-Chlorcarbonyl-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-

wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser und trocknet S.o-dioxo-octahydro-oxazoloP^-ajpyrroloPJ-cJpyr-

sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungs- 20 azin werden in 500 ecm absolutem Aceton gelöst und

mittels hinterbleibt ein farbloses öl, aus welchem beim unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von

Versetzen mit wenig Essigester das 2-Äthoxycarbonyl- 2,58 g Natriumazid in 8 ecm Wasser versetzt. Das

2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro- Reaktionsgemisch wird hierauf kurz kräftig gerührt,

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin, Isomeres B, aus- die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in

kristallisiert; F. 186 bis 187°; [α]??= —54° (c = 0,5 25 1000 ecm Wasser verrührt und die wäßrige Lösung mit

in Pyridin). Die Mutterlauge wird wieder zum Öl Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des

eingedampft und das Isomere A aus wenig Essigester Lösungsmittels verbleibt das 2-Azidocarbonyl-2-äthyl-

kristallisiert; F. 163 bis 165°; [«]*_D° = —10° (c = 0,5 S-benzyl-lOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydro-oxazolo-

in Pyridin); Ausbeute: Isomeres A: 86 g, Isomeres B: [3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin.

⁹⁷>⁵ 8· ³⁰ Isomeres A:

. ~ ^. , „ .. , . «- , ,,«.., F. etwa 95° (Zersetzung); Ausbeute 9,35 g.

c) 2-Carboxy-2-äthyl-5 -benzyl- lOb-hydroxy- ^{v 6/ 6}

3,6-dioxo-octahydro- Isomeres B:

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin p. etwa 118 bis 120° (Zersetzung); [<%]?? = +23°

„ ν , , ,<-,.·,.,,., ,,„,, ³⁵ (c = 0,9 in CHCl₃); Ausbeute 8,1 g.

10 g 2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-benzyl-10b-hy- ^v ^3J ⁶

droxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrro-

lo[2,l-c]pyrazin werden mit 65 ecm l⁵n-Natronlauge f) 2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-benzylversetzt. Die klare Lösung läßt man 2 Stunden bei lOb-hydroxy^ö-dioxo-octahydro-Zimmertemperatur stehen, setzt unter Eiskühlung 40 oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
65 ecm l⁵n-Salzsäure zu und läßt bei 0° auskristallisieren. Man erhält 2-Carboxy-2-äthyl-5-benzyl-10b-hy- 872 mg 2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrro- droxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2 - a]pyrrololo[2,l-c]pyrazin; [2,l-c]pyrazin werden in 5 ecm absolutem Benzyl-Isomeres A- ^{45 a}^⁰^°l 5 Minuten unter starker Stickstoffentwicklung τ? iiTt· ι·ιηο r ι» AO, _n <■· η ■ a· \ ^{auf 130}° erhitzt. Der überschüssige Benzylalkohol F. 137 bis 139 ; [«]ff = -4 (c = 0,6 m Pyridin); _{wird anschließend im} Hochvakuum abgedampft und Ausbeute 8,8 g. _{der Rüc}k_stanci _aus Äther umkristallisiert.
Isomeres B: Isomeres A:

F. 208 bis 210° (Zersetzung); [<x]ff = -47° ⁵° _F. ₁₉₈ bis 200°; [«]!? = +16° (c = 0,3 in Pyr-

(c = 0,5 in Pyridin); Ausbeute 7,5 g. idin); Ausbeute 650 mg.

d) 2-Chlorcarbonyl-2-äthyl-5-benzyl- " ^Isomeres B:

lOb-hydroxy-S.o-dioxo-octahydro- F. 210 bis 212°; Ausbeute 680 mg.
oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

In 224 ecm absolutem Methanol werden erst 1,115 g _g) 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-

Natrium, dann 17,4 g 2-Carboxy-2-äthyl-5-benzyl- 3,6-dioxo-octahydro-

lOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydro-oxazoloP^-ajpyr- oxazolop^-alpyrrolop.l-cfeyrazinhydrochlorid

rolo[2,l-c]pyrazin unter Eiskühlung klar gelöst und 60

die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Zu einer Suspension von 24 g 5%igem vorhydrier-

Rückstand wird 1 Stunde im Hochvakuum bei 100° tem Palladium auf Aluminiumoxyd in 96 ecm absolu-

getrocknet, unter Eiskühlung in 150 ecm Oxalyl- tem Methanol und 40 ecm Methylenchlorid gibt man

chlorid auf geschlämmt und die Dispersion V2 Stunde eine Lösung von 11g 2-Benzyloxycarbonylamino-

bei 0° und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gut 65 2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-

gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wird nun im oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 200 ecm eines

Vakuum abgesaugt, der Rückstand in absolutem Gemisches von gleichen Teilen absolutem Methanol

Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert, und Methylenchlorid und 8 ecm methanolischer Salz-

13 14

säure (360 mg HCl pro Kubikzentimeter). Man tem Pyridin versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man schüttelt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei bei +10° innerhalb von 10 Minuten 81 g (0,3 g Mol) Zimmertemperatur in Wasserstoffatmosphäre, wobei ^-Methyl^-benzyloxy-malonsäure-halbesterchlorid zu 540 ecm Wasserstoff verbraucht werden. Die farblose und erwärmt anschließend 1 ¹J₂ Stunden unter Rühren Lösung wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum S auf 70°. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionseingeengt, und der Rückstand wird in Äther auf- masse auf Eis, setzt einen Überschuß an 2 n-Salzsäure genommen, wobei das Hydrochlorid des Amins als zu und extrahiert dreimal mit Äther. Die ätherischen amorphes Pulver anfällt. Letzteres wird dreimal mit Lösungen wäscht man zuerst mit Natriumhydrogenabsolutem Äther gewaschen und hierauf über Phos- carbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem phorpentoxyd getrocknet. Man erhält das Hydro- ίο Trocknen der Ätherlösung mit wasserfreiem Natriumchlorid des 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy- sulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels erhält S^-dioxo-octahydro-oxazolo-P^-alpyrroloPJ-cJpyr- man ein kristallines Rohprodukt, welches aus Äther azins. umkristallisiert 2-[2'-BenzyIoxy-2'-(äthoxycarbonyl)-Isomeres A^- propionyll-l^-dioxo-S-isopropyl-octahydro-pyrrolo-

_ ,■„,. _1C,_O . , . _o 15 [l,2-a]pyrazin vom Schmelzpunkt 110 bis 111° ergibt.

Ir. = 148 bis 153 ; Ausbeute 8 g. _{Aus den Mut}terlaugen werden durch wiederholtes

Isomeres B · Kristallisieren weitere Anteile des Acylierungsproduk-

„ nn ι · 1-110 i-rr \ α t. * r tes vom Schmelzpunkt 104 bis 105° gewonnen:

F. = 119 bis 122° (Zersetzung); Ausbeute 5 g. _[a]„ _{= + 13go} (^ _thanol). _{Ausbeute 101} j _g _(74%)\

Der als Ausgangsstoff benötigte 2-Benzyloxy-2-äthyl- b) ^Äthoxycarbonyl-l-methyl-S-isopropyl-

malonsäurechlorid-monoäthylester wird auf folgende lOb-hydroxy-Sjö-dioxo-octahydro-

Weise hergestellt: oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

44,3 g Natriumhydridsuspension (50%ig) in Öl

werden in 1,25 1 Toluol auf geschlämmt, bei Zimmer- as 20 g (46,5 Millimol) 2-[2'-Benzyloxy-2'-(äthoxytemperatur unter Rühren tropfenweise mit 91,3 g carbonyty-propionyTj-l^-dioxo-S-isopropyl-octahydro-Benzylalkohol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß pyrrolo[l,2-a]pyrazin werden in 200 ecm absolutem gekocht. Zur abgekühlten Lösung tropft man 214,8 g Essigester und 20 g vorhydriertem Palladium auf 2-Brom-2-äthyl-malonsäure-diäthylester, kocht das Aktivkohle (5% Pd) als Katalysator bei 20° und Reaktionsgemisch erneut 2 Stunden unter Rückfluß, 3° Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theogießt es auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsäure an retischen Menge Wasserstoff (ungefähr 15 Stunden) und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung bleibt die Hydrierung stehen, und man nitriert nun wäscht man nacheinander mit Wasser, Natrium- vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung. und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man den 35 Rückstand liefert nach wiederholtem Umkristallisieren 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäure-diäthylester als gett> aus Isopropyläther reines 2-Äthoxycarbonyl-2-methylliches Öl; Kp._0>01 130 bis 135°; Ausbeute 201,8 g. S-isopropyl-lOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydro-oxa-

181,3 g roher 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäure- zolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin; F. 104 bis 105°; diäthylester werden bei Zimmertemperatur in 693 ecm [«]?? = —7° (c = 2 in Äthanol(; UV-Spektrum: absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 40 l_max — 200,5 ηιμ (log ε = 4,17 in Äthanol); Auseiner Lösung von 36,4 g Kaliumhydroxyd in 450 ecm beute 11,9 g (75%)· absolutem Alkohol versetzt. Die Reaktionslösung

wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, _c) l-Carboxy^-methyl-S-isopropyl-lOb-hydroxy-

dann im Vakuum bei 40° Badtemperatur eingeengt, 3,6-dioxo-octahydro-

der Rückstand in einem Gemisch von 500 ecm 45 oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

konzentrierter Natriumbicarbonatlösung und 500 g

Eis aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit eiskalter 52,5 g (0,154 Mol) feinpulverisiertes 2-Äthoxycarbo-

10%iger Phosphorsäure angesäuert und das aus- nyl^-methyl-S-isopropyl-lOb-hydroxy-Sjo-dioxo-octageschiedene Öl in Methylenchlorid aufgenommen. hydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden bei Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 5° Zimmertemperatur in 230 ecm η-Natronlauge gelöst bleibt der rohe 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäure-mono- und 2 Stunden stehengelassen. Um das gebildete äthylester als gelbes Öl zurück, das direkt mit 320 ecm 2-Carboxy-2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy-3,6-di-Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß oxo-octahydro-oxazoloP^-ajpyrroloPjl-clpyrazin in gekocht wird. Danach wird das überschüssige Thionyl- Freiheit zu setzen, wird mit 60 ecm 4 n-Salzsäure chlorid im Vakuum abgesaugt und der Rückstand im 55 angesäuert, wobei die schon fast analysenreine Säure Hochvakuum destilliert. Der 2-Benzyloxy-2-äthyl- auskristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird dann malonsäurechlorid-monoäthylester hat einen Kp._0l03 noch einmal aus Methanol—Wasser umkristallisiert, 148 bis 150°; n%° = 1,5010; Ausbeute 174 g. und man erhält farblose Nadeln; F. 187 bis 188°;

[α.γ° = -16,5° (c = 2,2 in Pyridin); UV-Spektrum: ⁶⁰ Ämaz = 201 mjA (log ε = 4,16 in Äthanol); Ausbeute Beispiel 4 _{41 g} (85%).

a) 2-[2'-Benzyloxy-2'-(äthoxycarbonyl)- ,. . _,, , . „ , , _ . ,

propionyl]-l,4-dioxo-3-isopropyl- ^d) ^Chlorcarbony^methyl-S-is^ropyl-

octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin ^ lOb-hydroxy-^o-dioxo-octahydro-

e₅ oxazolof3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazm

58,8 g (0,3 Mol) l^-Dioxo-S-isopropyl-octahydro-

pyrrolo[l,2-a]pyrazin werden in 40 ecm absolutem 15,6 g (50 Millimol) feinpulverisiertes 2-Carboxy-

Dioxan suspendiert und mit 23,7 g (0,3 Mol) absolu- 2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahy-

dro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin suspendiert man in 250 ecm absolutem Äther und versetzt diese Suspension portionenweise mit insgesamt 20,8 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 V₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der ausgeschiedene Rückstand des Säurechlorids von der Ätherlösung abfiltriert, gut mit absolutem Äther nachgewaschen und bei 20° im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 2-ChlorcarbonyW-methyl-S-isopropyl-lOb-hydroxy-S.o-dioxo-CKtahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin; F. 133 bis 134°(Zersetzung); [«]? = +18°(c = 1 in CHCl₃); Ausbeute 14,5 g (88%).

e) 2-Azidocarbonyl-2-methyl-5-isopropyllOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydro- oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,1 -c]pyrazin

g) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl~ 1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid

3,7 g (8,86 Millimol) 2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro - oxazolo [3,2 - a]pyrrolo [2,1 - cjpyrazin werden in 50 ecm absolutem Methanol gelöst und diese Lösung zur Suspension von 5 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Pd) in 50 ecm absolutem Methanol zugegeben. Unmittelbar vor der Hydrierung setzt man zu diesem Gemisch noch 11 ecm einer ll%igen Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Methanol zu und hydriert so schnell wie möglich. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat bei etwa 20° auf etwa 20 ecm ein und verdünnt mit absolutem Äther, worauf das2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy~3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,1 -cjpyrazinhydrochlorid rasch auskristallisiert. Man filtriert ab, wäscht den Niederschlag gut mit absolutem Äther nach und trocknet bei 20° im Hochvakuum. Man erhält so ein farbloses bis leicht grünlichgefärbtes mikrokristallines Pulver; F. 163° (Zersetzung); Ausbeute 2,4 g (85%).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,4-Dioxo-3-isopropyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin wird wie folgt hergestellt:

98,4 g (0,75MoI) L-Valin-methylester (Kp. 60°/ 11 Torr) und 187,5 g (0,75 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolin werden in 750 ecm absolutem Äther vorgelegt und dazu unter gutem Rühren innerhalb von 30 Minuten 171 g (0,83 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ecm absolutem Äther zugetropft, wobei die

18,7 g (56,5 Millimol) 2-Chlorcarbonyl-2-methyl-5 - isopropyl - 10b - hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin löst man bei Zimmertemperatur in methanolfreiem, absolutem Aceton auf und versetzt die Lösung mit 7,3 g Natriumazid in 18 ecm Wasser, wobei ein Teil des Azids beim Mischen der beiden Lösungen wieder auskristallisiert. Die Suspension wird V2 Stunde bei 20° gerührt und anschließend bei 20° am Rotationsverdampfer bis fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt und die Bicarbonatlösung weitere zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung des 2-Azidocarbonyl-2-methyl-5 - isopropyl -1 Ob - hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxa-

zolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazins wird einmal mit Eis- 35 Temperatur allmählich bis auf 35° ansteigt und ein wasser nachgewaschen, gut getrocknet und das Niederschlag von N,N'-Dicyclohexylharnstoff ausfällt. Lösungsmittel wegen der Zersetzlichkeit des Azids bei Anschließend wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, das 20° im Vakuum entfernt. Durch Umkristallisieren aus Reaktionsgemisch anschließend abgekühlt und der Methylenchlorid—Petroläther wird 2-Azidocarbonyl- ausgeschiedene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. 2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahy- 40 Zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsdro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c] in Form feiner, watte- materialien wird das mit Äther verdünnte Filtrat

artiger Nädelchen erhalten; F. 98° (Zersetzung); [«]» = -22° (c = 1 in CHCl₃); IR-Spektrum: wichtigste Banden bei 3480 bis 3400 (breit) 2250, 2190, 2145, 1721, 1686 und 1650cm-¹ (in CH₂-Cl₂); Ausbeute 14,8 g (77%).

f) 2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-5-isopropyllOb-hydroxy-S^-dioxo-octahydrooxazolo [3,2-a]pyrrok> [2,1 -c]pyrazin

6,5 g (19,2 Millimol) 2-Azidocarbonyl-2-methyl-5 - isopropyl -1 Ob - hydroxy - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin und 6,5 ecm absoluter Benzylalkohol werden in 40 ecm absolutem Chloroform 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch von leichtflüchtigen Bestandteilen befreit und anschließend auch der Großteil des überschüssigen Benzylalkohols im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Essigester 2-Benzyloxycarbonylamko^-methyl-S-isopropyl-lOb-hydroxy-Sjo-dioxooctahydro-oxazolo[3,2-a]pyn*9lo[2,l-c]pyrazin; F. 187 bis 188°. Eine Probe davon wird zur Analyse wiederholt aus Essigester umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 190 bis 191° ansteigt; farblose Prismen; [«]!? = +13° (c = 2 in Äthanol); Ausbeute 4,5 g (56%).

zweimal mit je 500 ecm 1 n-Natriumbicarbonatlösung, anschließend ebenfalls zweimal mit der gleichen Menge 1 η-Salzsäure und darauf mit Wasser neutral gewaschen. Nach der Nachextraktion der wäßrigen Phasen mit zweimal je 11 Äther werden die ätherischen Lösungen getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein farbloses, zähes Öl, «d° = 1,5115, anfällt, welches, da der N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-valin-methylester nicht kristallisiert werden kann, ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird; Ausbeute = 296 g.

25,5 g (0,070 Mol) roher N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-valin-methylester werden mit 10 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) in 150 ecm Essigester und 100 ecm Eisessig hydriert. Nach dem Nachlassen der WasserstofFaufnahme evakuiert man den Hydrierkolben und hydriert weiter, wobei erneut Wasserstoff absorbiert wird; totale Aufnahme: 1360 ecm H₂. Wenn kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird, filtriert man vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhitzt den öligen Rückstand am Hochvakuum 4 Stunden auf 120 bis 130°, wobei nach etwa 1 Stunde Kristallisation einsetzt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man reines l,4-Dioxo-3-isopropyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin; F. 190 bis 192°; farblose Nädelchen; [«.]% = -159° (c = 0,7 in Äthanol); Ausbeute 7,2 g (52%).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinderivaten der allgemeinen Formel

H.N —

15

worin R₁ ein Wasserstofiätom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives 1,4-Dioxo-octahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrazin der allgemeinen Formel

II

mit einem optisch aktiven oder racemischen Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

R₃O — OC — C — OX

CO — Hai

III

40

worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und X einen Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrest bedeutet, nach üblichen Methoden acyliert, gege-

benenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereomeren der allgemeinen Formel

R₃O-OC-C

durch Chromatographie in die Komponenten trennt, die Diastereomeren der allgemeinen Formel IV oder deren Gemisch katalytisch hydriert, wobei gleichzeitig der Oxazolidinring geschlossen wird, gegebenenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereomeren der allgemeinen Formel

R,O — OC —

R₁ OH

durch Kristallisation in die Komponenten trennt, jeden der diastereomeren Ester der allgemeinen Formel V oder ihr Gemisch in alkalischem Medium bei Zimmertemperatur zur Säure verseift, diese oder ein Salz derselben in an sich bekannter Weise bei Zimmertemperatur in das Säurechlorid übergeführt, dieses bei Zimmertemperatur mit Natriumazid umsetzt und das erhaltene Azid in an sich bekannter Weise entweder

a) durch Erhitzen in das Isocyanat übergeführt und dieses mit wäßriger Mineralsäure behandelt oder

b) in einem hydroxylgruppenfreien, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit wäßriger Mineralsäure behandelt oder

c) mit Benzylalkohol erwärmt und das entstandene Benzylurethan katalytisch hydriert oder mit Bromwasserstoff in Eisessig behandelt.

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