DE2747369C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Lactamen der folgenden allgemeinen Formel:
in der bedeuten:
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom oder R₈ und R₃ gemeinsam einen Äthylen- oder Trimethylenrest, und
n eine ganze Zahl von 3 bis 5.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um Derivate von 2-Pyrrolidinon, 2-Piperidinon oder Hexahydro-2H-azepin-2-on, je nachdem ob n für 3, 4 oder 5 steht.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine günstige Aktivität auf Gedächtnisvorgänge und eine Schutzaktivität gegenüber Aggressionen vom Hypoxietyp. Ebenso ist eine Hauptindikation bei der Geropsychiatrie gegeben, ein Gebiet, auf welchem hauptsächlich Gedächtnisstörungen vorkommen, welche sowohl mit Zellveränderungen als Folge des Alters als auch auf einer Verminderung der Sauerstoffzufuhr zum Gehirn als Folge von einmaligen oder wiederholten Gefäßverletzungen verbunden sind, siehe hierzu Z. B. V. C. Hachinski, The Lancet; II (1974), S. 207. Die Verbindungen der Formel I finden ebenfalls eine vorteilhafte Anwendung auf zahlreichen anderen Gebieten wie beispielsweise der Prävention und der Behandlung von cerebro-vaskulären oder kardio-vaskulären Verletzungen, post-traumatischen oder toxischen Komazuständen, Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und Schwierigkeiten der geistigen Konzentration. Darüberhinaus weisen die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen eine vorteilhafte Aktivität als Antiagglomerationsmittel für Blutplättchen auf, und können daher ebenfalls zur Behandlung von Myocardinfarkten verwendet werden, die aus einer Hyperaggregation oder Hyperadhäsivität der Blutplättchen herrühren, bei Zirkulationen außerhalb des Körpers oder bei der Verwendung von Valvularprothesen oder auch bei der Behandlung von thromboembolischen Krankheiten und der Hyperaggregationsfähigkeit von Kranzgefäßen.
Es sind bereits Verbindungen bekannt, welche die gleichen Eigenschaften aufweisen, insbesondere das als Piracetam bekannte 2-Oxo-1-pyrrolidinacetamid. Diese Verbindung weist jedoch den Nachteil auf, daß sie nur bei hohen Dosen wirksam ist.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits aus der DE-OS 27 01 450 bekannt, wie z. B. das 2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)acetamid. Das bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beruht auf der Cyclisierung von 4-Halogenbutyrylderivaten der Formel:
in der X einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenethylidengruppe, n eine ganze Zahl von 0,1 oder 2, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Phenylrest und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 4-Halogenbutyrylderivate ist jedoch sehr umständlich. Es verläuft in 5 Stufen, nämlich: Überführung einer Aminosäure oder eines Peptides mittels eines Silylierungsverfahrens in ein Silylderivat, Umsetzung des Silylderivates mit 4-Halogenbuttersäurechlorid, Hydrolyse des erhaltenen Reaktionsproduktes, Überführung des Hydrolyseproduktes mit Phosphorpentachlorid in das entsprechende Säurechlorid und Umsetzung des Säurechlorides mit Ammoniak zum Amid.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Lactamen anzugeben, das von leichter zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht und die Herstellung der N-substituierten Lactame in verbesserten Ausbeuten ermöglicht. Das Verfahren der Erfindung sollte dabei die Herstellung von Verbindungen mit den gleichen Effekten wie Piracetum ermöglichen, wobei diese Effekte jedoch mit geringeren Dosen erreicht werden sollten.
Gelöst wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem inerten Medium in Anwesenheit eines Kupplungsmittels eine Lactam-N-essigsäure der allgemeinen Formel:
worin R₁, R₂, R₃ und R₈ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminosäureester der allgemeinen Formel:
in der R₄ und R₅ die angegebene Bedeutung haben und Z einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert, daß man den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel:
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ und Z die zuvor angegebene Bedeutung haben, ggf. in die entsprechende Säure überführt und daß man den Ester oder die Säure der allgemeinen Formel:
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₈ die zuvor angegebene Bedeutung haben und Z′ die Bedeutung von Z oder die eines Wasserstoffatomes hat, mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR₆R₇, worin R₆ und R₇ die angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt.
Als allgemeine Regel gilt, daß man in einem inerten Medium wie Chloroform oder Methylenchlorid eine Lactam-N-essigsäure der allgemeinen Formel II mit einem Ester einer Aminosäure der allgemeinen Formel V in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid - im folgenden als DCC abgekürzt - kondensiert, wobei der auf diese Weise erhaltene Ester der allgemeinen Formel III anschließend mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR₆R₇ während mehreren Stunden bei einer im allgemeinen zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur liegenden Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriummethylat als Katalysator, umgesetzt wird, wobei schließlich Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Bestimmte Anpassungen von Reaktionsbedingungen können sich in bestimmten Fällen für eine leichtere Durchführung als notwendig herausstellen. Wenn das Amin HNR₆R₇ Methylamin ist, arbeitet man bei niedriger Temperatur (-20°C) wegen der Flüchtigkeit des Amins, wodurch das Arbeiten im Autoklaven vermieden wird. Solche Anpassungen gehöhren jedoch zum üblichen Fachwissen.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, den Ester der allgemeinen Formel III in die entsprechende Säure der allgemeinen Formel IV mittels Hydrolyse, durchgeführt mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung in Wasser-Alkohol, umzuwandeln. In dem besonderen Fall, bei welchem Z den Benzylrest darstellt, erfolgt die Umwandlung des Esters der allgemeinen Formel III in die Säure IV durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle (Pd/C). Anschließend kondensiert man die Säure der allgemeinen Formel IV mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR₆R₇ in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, z. B. von DCC, um schließlich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten.
Bei den zuvor genannten Reaktionen verwendet man als Kupplungsmittel solche Verbindungen, welche konventionellerweise zur Bildung von Peptidbindungen verwendet werden. Von diesen kann man die in dem Übersichtsaufsatz von Y. S. Klausner und M. Bodansky, Synthesis (1972), S. 453-463 genannten Substanzen einsetzen, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolein.
Die Lactam-N-essigsäuren der Formel II, welche die Ausgangsverbindungen darstellen, können beispielsweise durch Kondensation des Natriumsalzes eines R₁, R₂-substituierten Lactams der Formel IV mit einem niederen Alkylester einer R₃, R₈-substituierten Chlor- oder Bromessigsäure der Formel VII erhalten werden, wobei der auf diese Weise erhaltene Ester der Formel VIII anschließend mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, zur Gewinnung der Lactam-N-essigsäure der Formel II hydrolysiert wird; diese Reaktion läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:
worin R₁, R₂, R₃, R₈ und n die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
Z₁ einen Benzylrest oder C₁-C₄-Alkylrest darstellt, und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Diese letztgenannte Arbeitsweise ist bereits in der Literatur beschrieben worden, siehe z. B. L. Fontanella et al., Pharm. Ed. Sci. 28 (1973) (6), S. 448.
Experimenteller Teil
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher erläutern.
1. Synthese von Estern der Formel III (a) Äthylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinactyl)-glycin
In 4 l Methylenchlorid werden 167,4 g = 1,2 Mol Glycinäthylesterhydrochlorid in Suspension überführt. Die Chlorwasserstoffsäure wird durch Zugabe von 168 ml = 1,2 Mol Triäthylamin neutralisiert. Es wird in die Nähe von 0°C abgekühlt, und es wird eine Suspension von 171,6 g = 1,2 Mol 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäure in 1500 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Ohne 5°C zu überschreiten, gibt man zu diesem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 272 g = 1,4 Mol DCC in 300 ml Methylenchlorid hinzu. Man hält das Rühren während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur aufrecht, anschließend läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur immer unter Rühren während 16 Stunden kommen. Anschließend gibt man 80 ml Essigsäure hinzu, kühlt auf 0°C ab und entfernt den Niederschlag durch Filtration. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat wiederaufgelöst. Zur Entfernung von unlöslichen Anteilen wird filtriert. Man behandelt das Filtrat mit Aktivkohle (Norit), filtriert und destilliert bei 190°C unter 0,01 mm Hg. Man erhält auf diese Weise 256 g eines Sirups, den man in 1500 ml wasserfreiem Äther rührt und dessen Kristallisation man durch Abkühlen in einem Eisbad bewirkt. Auf diese Weise erhält man 177,5 (Ausbeute = 64%) des Äthylesters von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit F. = 63-4°C. An einer aus einem Gemisch aus Äthylacetat-wasserfreiem Äther (1 : 2) umkristallisierten Gemisch mißt man F. = 64-5°C. Analyse auf C₁₀H₁₆N₂O₄ (MG = 228) in %:
berechnetC 52,63,  H 7,01,  N 12,28; gefundenC 52,70,  H 6,98,  N 12,20.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3250 (NH-Amid); 1746 (CO-Ester); 1675 (CO-Lactam); 1655 (CO-Amid); 1540 (NH-Amid); 1192 (Ester).
Die folgenden Verbindungen der Formel III wurden in der gleichen Weise hergestellt. Für diese Zwischenverbindungen liegt das IR-Spektrum ziemlich nahe demjenigen der zuvor genannten Verbindung. Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Siedepunkt sowie die Ausbeute sind für jede Verbindung mitangegeben:
(b) Benzylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 92°C; Ausbeute = 58%; Formel III mit n = 3; Z = Benzyl.
(c) Äthylester von N-(α-Äthyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 61°C; Ausbeute = 68%; Formel III mit n = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₃ = Äthyl; Z = Äthyl.
(d) Äthylester von N-(α-5,5-Trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 88°C; Ausbeute = 55%; Formel III mit n = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₃ = Methyl; Z = Äthyl.
(e) Äthylester von N-(α-Äthyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 70°C; Ausbeute = 63%; Formel III mit n = 3; R₃ = Äthyl; Z = Äthyl.
(f) Äthylester von N-(α-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 48°C; Ausbeute = 66%; Formel III mit n = 3; R₃ = Methyl; Z = Äthyl.
(g) 2-[1-(2-Oxo-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-äthylacetat
F. = 171°C; Ausbeute = 51%; Formel III mit n = 3; R₃ + R₈ = Äthylen; Z = Äthyl.
(h) Äthylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarcosin
K. = 160°C/0,01 mm Hg; Ausbeute = 67%; Formel III mit n = 3; R₄ = Methyl; Z = Äthyl.
(i) Benzylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarcosin
Sirup; Ausbeute = 87%; Formel III mit n = 3; R₄ = Methyl; Z = Benzyl.
IR-Spektrum (Film) in cm-1: 1745, 1690, 1660, 1190, 742, 698.
(j) Methylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-alanin
Sirup; Ausbeute = 79%; Formel III mit n = 3; R₅ = Z = Methyl.
IR-Spektrum (Film) in cm-1: 3280, 1745, 1690, 1665, 1540 (NH), 1215.
(k) Äthylester von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-2-phenylglycin
F. = 89°C; Ausbeute = 80%; Formel III mit n = 3; R₅ = Phenyl; Z = Äthyl.
(l) Äthylester von N-(2-Oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 79°C; Ausbeute = 77%; Formel III mit R₁ =4-Phenyl; n = 3; Z = Äthyl.
(m) Äthylester von N-(2-Oxo-α-phenyl-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 115°C; Ausbeute = 66%; Formel III mit n = 3; R₃ = Phenyl; Z = Äthyl.
(n) Äthylester von N-(5-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Sirup; Ausbeute = 100%; Formel III mit n = 3; R₁ = 5-Methyl; Z = Äthyl.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3300, 1740,1680-1660, 1530, 1200.
(o) Äthylester von N-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-acetyl)-glycin
F. = 104°C; Ausbeute = 61%; Formel III mit n = 5; Z = Äthyl.
(p) Äthylester von N-(α-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
F. = 79°C; Ausbeute = 75%; Formel III mit n = 3; R₃ = n-Buthyl; Z = Äthyl.
(q) Äthylester von N-(3-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Sirup; Ausbeute = 100%; Formel III mit n = 3; R₁ = 3-n-Butyl; Z = Äthyl.
IR-Spektrum (Film in cm-1: 3300, 2935 (CH₂), 1750, 1670, 1535, 1200.
2. Synthese von Säuren der Formel IV (a) N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Man löst 2,9 g = 0,01 Mol des Benzylesters von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin, d. h. das unter 1.(b) zuvor genannte Produkt, in 50 ml Essigsäure auf, und das Produkt wird in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle (Pd/C) bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 4 kg hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der auf dieser Weise erhaltene Sirup wird in wasserfreiem Äther verrieben, um schließlich ein weißes Pulver zu erhalten. Auf diese Weise isoliert man 2 g N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit F. = 149-50°C; Ausbeute = 100%.
Analyse auf C₈H₁₂N₂O₄ (MG = 200) in %:
berechnetC 48,0,  H 6,0,   N 14,0; gefundenC 47,6,  H 6,21,  N 13,88.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3345 (NH); 1710 (CO); 1675 (CO); 1620 (CO); 1512 (NH); 1220 (C-OH).
In der gleichen Weise wird N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl-sarcosin mit F. = 178°C; Ausbeute = 67%, Formel IV mit n = 3; R₄ = Methyl hergestellt.
(b) 2-[1-(2-Oxo-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-essigsäure
Formel IV mit n E 3; R₃ + R₈ = Äthylen
Zu einer Lösung von 5,4 g = 0,08 Mol des Äthylesters von 2-[1-(2-Oxo-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-essigsäure in 80 ml Methanol gibt man eine Lösung von 3,5 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser. Man erhitzt die auf diese Weise erhaltene Lösung während 5 Stunden auf 40°C. Der Alkohol wird verdampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit konzentrierter HCl bis auf pH = 1 angesäuert. Man dampft zur Trockne ein, und der Rückstand wird in Wasser umkristallisiert. Man erhält 13 g (Ausbeute = 69%) von 2-[1-(2-Oxo-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-essigsäure mit F. = 211°C.
Analyse auf C₁₀H₁₄N₂O₄ in %:
berechnetC 53,14,  H 6,24,  N 12,39; gefundenC 53,20,  H 6,30,  N 12,36.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3460, 3300, 2700-2500, 1735 (CO), 1670 (CO), 1645 (CO), 1530 (NH), 1202.
3. Synthese von Lactamen der Formel I (a) 2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid (Verbindung A)
Formel I mit n = 3; alle Substituenten R stellen Wasserstoff dar.
Man löst 17,1 g = 0,075 Mol des Äthylesters von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin in 350 ml Methanol auf. Die Lösung wird mit einer Strömung von NH₃ (ungefähr 2 Stunden) gesättigt, und das Rühren wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgeführt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne unter Vakuum kristallisiert der Rückstand rasch. Man erhält auf diese Weise 14,9 g (Ausbeute = 100%) an 2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid mit F. = 147-8°C.
Analyse auf C₈H₁₃N₃O₃ (MG = 199) in %:
berechnetC 48,24,  H 6,53,  N 21,10; gefundenC 48,11,  H 6,49,  N 21,24.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3360 und 3320 (NH₂, NH), 1703 (CO-Pyrrolidon), 1668 und 1652 (CO-Amid), 1565 (NH).
(b) N-n-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid (Verbindung B)
Formel I mit n = 3; R₆ = n-Butyl
Unter Rückfluß erhitzt man während 12 Stunden 9,12 g = 0,04 Mol des Äthylesters von N-(2-Oxo-pyrrolidinacetyl)-glycin mit 7,7 g = 0,1 Mol n-Butylamin. Anschließend dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, und der kristallisierte Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet das zurückbleibende Produkt. Auf diese Weise erhält man 9,9 g (Ausbeute = 97%) von N-n-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid mit F. = 105-6°C.
Analyse auf C₁₂H₂₁N₃O₃ (MG = 255) in %:
berechnetC 56,51,  H 8,23,  N 16,47; gefundenC 56,66,  H 8,34,  N 16,34.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3285 (NH), 1680 (CO-Lactam), 1670 und 1650 (CO-Amid), 1550 (NH)
(c) N-Methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid (Verbindung C)
Formel I mit n = 3; R₆ = Methyl
Man gibt 31 g = 1 Mol Methylamin zu 18,24 g = 0,08 Mol des Äthylesters von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird auf -20°C während 8 Stunden unter Rühren gehalten. Anschließend dampft man ein und kristallisiert den Rückstand in absolutem Äthanol um. Man erhält auf diese Weise 15,7 g (Ausbeute = 92%) von N-Methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid -mit F. = 139-40°C.
Analyse auf C₉H₁₅N₃O₃ (MG = 213) in %:
berechnetC 50,74,  H 7,04,  N 19,72; gefundenC 50,80,  H 7,10,  N 19,60.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3250 (NH), 1680 und 1660 (CO), 1550 (NH)
(d) 2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid (Verbindung D)
Formel I mit n = 3; R₆ = Phenyl
In einem Kolben mischt man 23,2 g = 0,102 Mol des Äthylesters von N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit 51 ml = 0,51 Mol Anilin und 10,5 ml Methanol. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 0,39 g = 0,017 Mol Natrium hinzu. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird auf ungefähr 50°C gebracht, um das Natrium vollständig aufzulösen, anschließend wird während ungefähr 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird der Alkohol entfernt, und man gibt 150 ml wasserfreies Toluol hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise isoliert man 7,4 g (Ausbeute = 26,5%) von 2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid mit F. = 200-1°C.
Analyse auf C₁₄H₁₇N₃O₃ in %:
berechnetC 61,14,  H 6,18,  N 15,28; gefundenC 61,12,  H 6,22,  N 15,30.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3320 (NH), 1690, 1670 und 1653 (CO), 1555 (NH), 750 und 692 (Phenyl)
(e) 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid (Verbindung E)
Formel I mit n = 3; R₄ = Methyl; R₆ = Phenyl
Man gibt eine Lösung von 3,8 g = 0,04 Mol Anilin in 40 ml Methylenchlorid zu einer Suspension von 8,6 g = 0,04 Mol N-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarcosin in 60 ml Methylenchlorid. Man kühlt das Gemisch auf 0°C und gibt hierzu tropfenweise 9,2 g = 0,044 Mol DCC, aufgelöst in 20 ml Methylenchlorid. Man hält das Rühren während 2 Stunden zwischen 0°C und 5°C und anschließend während 18 Stunden bei Umgebungstemperatur aufrecht. Anschließend filtriert man den Dicyclohexylharnstoff ab und gibt 6 ml Essigsäure zu dem Filtrat, das man unter Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, unlösliche Anteile (Dicyclohexylharnstoff) werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Sirup, der in Toluol gerührt wird, um ihn zur Kristallisation zu bringen. Man kann ihn auch auf einer Kieselerdesäule (Elutionsmittel CH₃OH-CHCl₃; 1/9) chromatografieren. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Auf diese Weise gewinnt man 9,5 g (Ausbeute = 82%) an 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid mit F. = 145-6°C.
Analyse auf C₁₅H₁₉N₃O₃ (MG = 289) in%:
berechnetC 62,33,  H 6,57,  N 14,54; gefundenC 62,30,  H 6,50,  N 14,48.
IR-Spektrum (in KBr) in cm-1: 3320 und 3300 (NH), 1680, 1655 und 1610 (CO), 1550 (NH), 757 und 692 (Phenyl)
Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden ebenfalls in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt:
Verbindung F
N-Isopropyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 140°C; Ausbeute = 80%; Formel I mit n = 3; R₆ = Isopropyl.
Verbindung G
2-(α-Äthyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid; F. = 151°C; Ausbeute = 95%; Formel I mit n = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₃ = Äthyl.
Verbindung H
2-(α-5,5-Trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 202°C; Ausbeute = 80%; Formel I mit n = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₃ = Methyl.
Verbindung I
2-(α-Äthyl-5-5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-n-propylacetamid;- F. = 177°C; Ausbeute = 90%; Formel I mit n = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₃ = Äthyl; R₆ = Propyl.
Verbindung J
2-(α-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 119°C; Ausbeute = 85%, Formel I mit n; R₃ = Methyl.
Verbindung K
2-(α-Äthyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 122°C; Ausbeute = 70%; Formel I mit n = 3; R₃ = Äthyl.
Verbindung L
2-[1-(2-Oxo-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-acetamid F. = 180°C; Ausbeute = 78%; Formel I mit n = 3; R₃ und R₈ = Äthylen.
Verbindung M
N,N-Dimethyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 121°C; Ausbeute = 40%; Formel I mit n = 3; R₆ = R₇ = Methyl.
Verbindung N
2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 159°C; Ausbeute = 40%; Formel I mit n = 3; R₄ = Methyl.
Verbindung O
N-Methyl-2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 111°C; Ausbeute = 61%; Formel I mit n = 3; R₄ = R₆ = Methyl.
Verbindung P
N,N-Dimethyl-2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 78°C; Ausbeute = 10%; Formel I mit n = 3; R₄ = R₆ = R₇ = Methyl.
Verbindung Q
2-Methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 173°C; Ausbeute = 50%; Formel I mit n = 3; R₅ = Methyl.
Verbindung R
2-(2-Oxo-1-pyrrolidinacetamido)-2-phenylacetamid F. = 195°C; Ausbeute = 53%; Formel I mit n = 3; R₅ = Phenol.
Verbindung S
2-(2-Oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 160°C; Ausbeute = 90%; Formel I mit n = 3; R₁ = 4-Phenyl.
Verbindung T
2-(5-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 131°C; Ausbeute = 33%; Formel I mit n = 3; R₁ = 5-Methyl.
Verbindung U
2-(2-Oxo-α-phenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 174°C; Ausbeute = 85%; Formel I mit n = 3; R₃ = Phenyl.
Verbindung V
2-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-acetamido)-acetamid F. = 128°C; Ausbeute = 80%; Formel I mit n = 5.
Verbindung W
2-(α-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 93°C; Ausbeute = 70%; Formel I mit n = 3; R₃ = n-Butyl.
Verbindung X
2-(3-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 152°C; Ausbeute = 75%; Formel I mit n = 3; R₁ = 3-n-Butyl.
Verbindung Y
N-t-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 149-150°C; Ausbeute = 25%; Formel I mit n = 3; R₆ = t-Butyl.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Lactamen der folgenden allgemeinen Formel: in der bedeuten:
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom oder R₈ und R₃ gemeinsam einen Äthylen- oder Trimethylenrest, und
n eine ganze Zahl von 3 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Medium in Anwesenheit eines Kupplungsmittels eine Lactam-N-essigsäure der allgemeinen Formel: worin R₁, R₂, R₃ und R₈ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminosäureester der allgemeinen Formel: in der R₄ und R₅ die angegebene Bedeutung haben und Z einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert, daß man den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel: in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ und Z die zuvor angegebene Bedeutung haben, ggf. in die entsprechende Säure überführt und daß man den Ester oder die Säure der allgemeinen Formel: in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₈ die zuvor angegebene Bedeutung haben und Z′ die Bedeutung von Z oder die eines Wasserstoffatomes hat, mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR₆R₇, worin R₆ und R₇ die angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung des Esters in die Säure durch Hydrolyse mit einer verdünnten wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxidlösung durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in dem Falle, in dem Z für einen Benzylrest steht, die Umwandlung des Esters in die entsprechende Säure durch katalytische Hydrierung unter Zuhilfenahme von Palladium auf Aktivkohle durchführt.
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