CS200231B2 - Process for preparing n-substituted lactames - Google Patents

Process for preparing n-substituted lactames Download PDF

Info

Publication number
CS200231B2
CS200231B2 CS776799A CS679977A CS200231B2 CS 200231 B2 CS200231 B2 CS 200231B2 CS 776799 A CS776799 A CS 776799A CS 679977 A CS679977 A CS 679977A CS 200231 B2 CS200231 B2 CS 200231B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
oxo
compound
yield
methyl
Prior art date
Application number
CS776799A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marchal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of CS200231B2 publication Critical patent/CS200231B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových N-substituovaných laktamů, použitelných jako léčiva.
Tyto nové sloučeniny lze znázornit obecným vzorcem I
(I) kde každý ze symbolů r\ R2, R^, R4, R^, R^ a R? znamená nezávisle na druhých atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,
R8 znamená atom vodíku nebo R8 a R^ tvoří společně ethylenový nebo trimethylenový zbytek, a n znamená celé číslo od 3 do 5.
Znamená-li n 3, 4 nebo 5, jsou sloučeniny obecného vzorce I deriváty 2-pyrrolidinonu, popřípadě 2-piperidinonu nebo hexahydro-2-H-azepin-2-onu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti. Mezi jiným mají příznivý účinek na mnesické pochody a ochranný účinek proti agresím hypoxického typu.
Z tohoto důvodu mají základní indikaci v geropsychiatrii, ve které se objevují hlavně paměťové obtíže způsobované jak buněčnými změnami zaviněnými věkem, tak i nižěím zásobováním mozku kyslíkem následkem jednorázových nebo opakovaných komplikací vaskulárních. [viz například V. C. Hachinski, The Lancet, II (1974), str. 207j . Sloučeniny obecného vzorce I se uplatní i v řadě dalších oblastí, jako je například prevence nebo léčení cerebro-vaskulárních nebo kardiovaskulárních poruch, posttraumatických nebo toxických komat, paměťových obtíží, poruch mentální koncentrace atd.
Sloučeniny s obdobnými vlastnostmi jsou . již známy, například piracetam (2-oxo-1-pyrrolidinacetamid). Nevýhodou těchto sloučenin však je, že jsou účinné až při - vysokých dávkách. Jedním z cílů vynálezu tedy je, poskytnout sloučeniny mající stejné vlastnosti jako pyracetam, avšak při nižších dávkách.
Kromě- toho mají tyto sloučeniny dobré účinky proti krevní srážlivosti a může se jich tedy používat i při léčení infarktu myokardu vzniklého následkem velké krevní srážlivosti, při používání mimotělního krevního oběhu - nebo při používání valvulárních protéz nebo při léčení tromboembolických chorob nebo cévní hyperagragability.
Způsobem podle vynálezu je možno N-substituované laktamy obecného vzorce I připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce II (II)
I i .
R<C-CO-N-CH-COOZ
kde .
r\ R^ R3, r5 a r8 mají výše uvedený význam, a
Z znamená atom vodíku, benzylový zbytek nebo aikyiový zbytek s i až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou dusíku obecného vzorce
HNR6 R7 kde
R6 a r7 mají výše uvedený význam.
' 6 7
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou dusíku obecného vzorce HNR6R7, £ 7 kde R° a R7mají výše uvedený význam, se může provádět při teplotě obecně od teploty okolí až do teploty zpětného toku. Nicméně, když sloučeninou dusíku obecného vzorce hnr6r7 je methylami^ pracuje se za teploty nižší (-20 °СТ vzhledem k těkavosti tohoto ami.™, čímž je možno se vyhnout použití autoklávu.
Je-li sloučeninou obecného - vzorce II ester (Z znamená aikyiový nebo benzylový zbytek), pracuje se popřípadě v přítomnosti natriummethoxidu jako katalyzátoru; když sloučeninou obecného vzorce II 'je kyselina (Z znamená vodík), vyžaduje reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou dusíku přítomnost kopulačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Z znamená benzylový zbytek nebo aikyiový zbytek s i až 4 atomy uhlíku, -se mohou připravit například reakcí kyseliny laktam-N-octové obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, například v chloroformu nebo v methylenchloridu v přítomnosti kopulačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid (zkráceně DCC) podle reakčního schématu
,1 / (CH2)n R4 R5 P1 ,ÍCHA
a я° + NH--H-COOZ PCC '» r2Í +’°
R4
I R3-C-COOH FF C-CO - N - CH-COOZ R® r8
(III) (II) kde R\ R2, r, R4, r5 a r8 a n mají výše uvedený význam a
Z znamená benzylový zbytek nebo alkylový zbytek s 1 .· až 4 atomy ' uhlíku.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Z znamená atom vodíku, je možno připravit‘ například řízenou hydrolýzou příslušného esteru zředěným vodně alkoholickým roztokem hydroxidu sodného nebo katalytickou hydrogenaci'příslušného benzylesteru za použití paládia na uhlí.
Ve výše uvedených reakcích se jako kopulační činidlo používají · látky obvykle používané pro vytváření peptidické vazby. Jako příklad se možno uvést látky citované v článku Y. S. Klausner a M. Bodansky, Synthesis, 1972. 453 až 463, speciálně dicyklohexylkarbodiimid a 1-etho:xy-karbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochino'lin.
Kyseliny laktam-N-octové obecného vzorce III, které jsou výchozími produkty -mohou být získány například kondenzací sodné soh R , R su^^tuovanéto laktamu obecného vzorce V s nižším alkylesterem R^, Ř^-sut^ti.t.uované kyseliny chlor- nebo bromoctové obecného vzorce VI. Takto získaný ester obecného vzorce VII je potom hydrolyzován bází, například, hydroxidem sodným, čímž se získá kyselina laktam-N-octová obecného vzorce III.·Reakční schéma je následující
Я3 X
Q \ / <1 + R-C-COCZ
baze (III)
I
Na
R?-C~ COOZ1 (V) (VI) (VII) i 2 л 8 ve kterém R1, R2, R°, Ran mají výše uvedený význam.
Z1 představuje zbytek benzyiový net>o zbytek alkylový s 1 až 4 ato-ny uhlíku, X představuje atom chloru nebo bromu.
Posledně uvedený postup byl již popsán v literatuře °viz například L. . Fontanella a kol., Pharm. Ed. Sci. 28, (1973), (6), 448].
Experimentální část
Následující příklady.dokládají způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
1. Syntéza esterů obecného vzorce II (kde Z = alkylový nebo benzylový zbytek)
a) Ethylester N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycinu
Do 4 1 methylenchloridu se umístí 167,4 g (1,2 mol) hydrochloridu ethylesteru glycinu v suspenzi. Kyselina chlorovodíková se neutralizuje přidáním 168 ml (1,2 mol) triethylaminu. Ochladí se na 0 °C a . přidá se suspenze 171,6 g (1,2 mol) kyseliny 2-oxo-1-pyrrolidinoctové v 1 500 ml methylenchloridu. Přidává se po kapkách roztok 272 g (1,4 mol) dicykloheylkarbo200231 4 diimidu v 3Q0 ml methylenchloridu tak, aby teplota nepřekročila 5 °C. Při téže teplotě se míchá po 2 hodiny a potom se reakční směs ponechá ohřát na teplotu.okolí, zatímco se stále míchá po 16 hodin. Pak se'přidá 80 ml kyseliny · octové, ochladí se . na 0 °C a sraženina se . odstraní filtrací. · Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v octanu ethyln.atém.
Filtrací · se odstraní nerozpustná složka. Na filtrát se působí noritem, filtruje se a destiluje pM 190 °C při . tlaku 1,33 pa. Takto se získá 256 g sirupu, který se míchá v 1 500 ml bezvodého etheru. Takto se vyvolá krystalizace po ochlazení v ledové lázni. Získá se 177,5 g (výtěžek 64 %) ethylesteru N-(2-oxo-1-pyrolidinacetyl)-glycinu. Teplota tání:.63 až 64 °C. U vzorku.rekrystalizovaném ze směsi octan ethybnatý-tozvodý ether (1:2) byla naměřena teplota tání 64 až 65 °C.
Pro C^QHgNgO^ (molekulová hmotnost 228) vypočteno: . 52,63 % C, 7,01 % H, 12,28 % N;
nalezeno: 52,70 % C, 6,98 % H, 12,20 % N.
IR spektrum (v KBr) v cm”1: 3 250 (NH amid), .
746 (CO ester),
675 (CO laktam),
655 (CO amid),
540 (NH amid),
192 (ester).
Stejným způsobem byly získány následující sloučeniny obecného vzorce III. Pro tyto meziprodukty je IR spektrum dosti blízké spektru výše uvedenému. Teplota tání (popřípadě teplota varu) a výtěžek jsou uvedeny u každé ze sloučenin.
b) Benzylester N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycinu
Teplota. tání = 92 °C. Výtěžek 58 %..
Vzorec II: n = 3, Z = benzyl.
c) Ethylester N-(alfa-ethyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Teplota tání = 61 °C, výtěžek 68 %.'
Vzorec II: n = 3, r1> r2 = 5-methyl, r3 = ethy^ Z = ethyl..
d) Ethylester N-(alfa-5,5-trimethyl-2-oxo-pyrrolidin-acetyl)-glycin
Teplota tání 88 °C,.výtěžek 55 %.
Vzorec . II: n = 3, R1 = R2 = 5-methyl, r3 = methyl, ' Z = ethyl..
e) Ethylester N-(alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrolidinecetyl)-glycin
Teplota tání = 70 °C, výtěžek 63 %.
Vzorec II: n = 3, R^ = ethyl, Z = ethyl, Z = ethyl,
f) Ethylester · N-(alfa-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycinu Téplota tání = 48 °C, výtěžek 66 %. Vzorec П: n = 3, r3 = méthyi, Z = ethyl.
g) 2-/1-(2-oxo-pyrrolidino)-cyklopropankarboxamido7-octan ethylnatý
Teplota tání = 171 °C, výtěžek 51 %. /
Vzorec II: n = 3» R3 a Ra = ethylen, Z = ethyl*
h) Ethylester N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarkosin
Teplota varu = 160 θθ/1,33 Рв, výtěžek 67
Vzorec II: n = 3, R4 = methyl, Z = ethyl.
i) Benzylester N-(2-oxo-1-pyrolidiňacetyl)-sarkosinu,
Sirup, výtěžek 87 %.
Vzorec II: n = 3, R4 = methyl, Z = benzyl.
Spektrum IR (filjů) v cm1: 1 745, 1 690, 1 660, 1 190, 742, 698.
j) Methylester N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-alaninu
Sirup, výtěžek 79 %.
Vzorec II: n = 3, R^ = Z = methyl.
k) Ethylester N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-2-fenylglycin
Teplota tání = 89 °C. Výtěžek 80 %.
Vzorec II: n = 3, R^ = fenyl, Z = ethyl.
l) Ethylester N-(2-oxo-4-fenyl-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Teplota tání = 79 °C, výtěžek 77
Vzorec II: R1 = 4-fenyl, n = 3, Z = ethyl.
m) Ethylester N-(2-oxo-alfa-fenyl-1-pyrrolidinacetyD-glycin
Teplota tání = 115 °C, výtěžek 66
Vzorec II: n = 3, R^ = fenyl, Z = ethyl.
n) Ethylester N-(5-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Sirup, výtěžek 100%.
Vzorec II: n = 3, R1 = 5-methyl, Z = ethyl.
Spektrum IR (v KBr) v cm1: 3 300, 1 740, 1 680-1 660, 1 530, 1 200.
o) Ethylester N-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-acetyl)-glycin
Teplota tání = 104 °C, výtěžek 61 %.
Vzorec II: n = 5, Z = ethyl.
p) Ethylester N-(alfa-n-butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Teplota tání = 79 °C, výtěžek 75 %.
Vzorec II: n = 3, R3 = n-butyl, Z = ethyl.
q) Ethylester N-(3-n-butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin
Sirup, výtěžek 100
Vzorec II: n = 3, R1 = 3-n-butyl, Z = ethyl.
Spektrum IR (film) v cm1: 3 300, 2 935 (CH2), 1 750, 1 670, 1 535, 1 200.
200231 , 6
2· Syntéza kyselí]! obecného vzorce II (kde Z = vodík)
a) N-(2-oxo-1-pyrrolldínacetyl)-glycín л
2,9 g (0,01 mol) benzylesteru N-(2-oxo-2-pyrrolldlnacetyl)-glyclnu (produkt 1b výše popsaný) se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a vzniklý roztok se hydrogenuje v přítomností paládia na uhlí (Pd/C) při teploté okolí za ' tlaku 392,3 kPa· Katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se odpaří do sucha a takto získaný sirup se rozetře . v bezvodém etheru, čímž nakonec vznikne bílý prášek· Takto se získá 2 g N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glyčinu. ,
Teplota tání = 149 až 150 - °C. Výtěžek 100
Pro . Cqh|2N2°4 (molekulová hmotnost 200) vypočteno: 48,0 % C, 6,0 % H, 14,0 %N;
nalezeno: 47,6 % C, ' (5,21 % H, .13,88 %N.
Spektruin IR (v KBr) v cm': 3 345 (NH), 1 710 (CO^ 1'675 (CO), 1 620 (00)/ 1 512(NH), 1 220 (C-OH)·
Stejným způsobem se získá N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarkosin:
teplota tání = 178 °C, vý^žek 67 %· Vzorec II: n * 3,.R4 - methyl, Z = vodík·,
b) Kyselina 2-/l1(2.2oxo--yrrooiiinu)-cyklopropankarboxamido7-octová Vzorec Ы: n = 3, r4 a R® = eth^en, Z = vodl^k.
Do roztoku 20,4 g (0,08 mol) ethylesteru kyseliny 2o/i-(2o-χ--ρyro-lidino)-cykl-yr-o yankaob-xamidq7o--tové v 80 ml methanolu se přidá roztok - 3,5 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Ta^o získaný roztok se zahřívá na 40 °C 5 hocHn· A^o^1 se o^aří, zbytek se vyjme vodou a okyselí koncentrovanou kyselinou chior-v-díkovou až na pH 1· . Odpaří se do sucha a residuum se rekrystaluje ve vodě· Získá se 13 g (výtěžek 69 %) kyseliny ^-/1-(2oχxoo oprro-lidln- )ocrkl-po-yankarboxamlclc77-octové.
Te^^a tání = 211 °C· pro
vypočteno: nalezeno: 53,14 % C, 53,20 % C, 6,24 % H, 12,39 % N; 6,30 % H, 12,36 % N.
Spektrum IR (v KBr) v cm“ 3 460, 3 300, 2 700 až 2 500, 1 735 (CO), 1 670 (CO), 1 645
(CO), 1 530 (NH), 1 202·
3· Syntéza laktamů obecného vzorce I
a) 2o(2--xo-1oyroo-lidlnacetamido)oacetamld (sloučenina A) .
Vzorec . I: n = 3, všechny symboly R představují vodík· .
V 350 ml methanolu se rozpustí 17,1 g (0,075 mol) ethylesteru N-(2-oxo-1opyoo-lldlnacetyD-glycinu· Roztok se saturuje proudem NHj (okolo 2 hodin) a míchání' pokračuje po hodiny při - teplotě okolí· Potom se reakční směs odpaří do sucha.za . vákua· Nato zbytek rychle -krystalizuje· Takto se získá 14,9 g (výtěžek 100 %) 2o(2-oxoo1-pyrolidinacetamido)acetamidu·
Teplota tání 147 až 148 °C.
Pro C8H,3N3°3 (molekulová hmotnost 199) vypočteno: 48,24 % C, 6,53 ' % H, 21,10 % N; naleženo: 48J 1 % C- „6,49 % H, 21,24’ % N.
Spek-trum IR (v KBr) v cm*1: 3 1360 a 3 320 (NH 2> NH), 1 703 (CO-pyrrolidon), 1 668 a 1 652 (CO-amid), - 1 565 (NH). -
b) N-n-butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid (sloučenina B)
Vzorec I: n = 3, R® = n-fcutyl.
9,12 g (0,04 mol) ethylesteru N-(2-oxo-1-pyrrólidinacetyl)-glycinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po 12 hodin s 7,7 g (0,1 mol) n-butylaminu. Potom se odpaří do sucha za vakua a vykrystalizovaný zbytek se promývá etherem. Fil-traje. se., promývá se v ethéru a suší. Takto se získá 9,9 g (výtěžek 97 %) N-n-butyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidinacetámido)-acetamidu. .
Teplota tání = W5 až 1°6 °C.
Analýza pro ^12^21^303 (molekulová hmotnost 255) vypočteno: . 56,51 % C, 8,23 % H, 16,47 % N; nalezeno: 56,66 % C, 8,34 % H, 16,36,%N.
Spektrum IR (v KBr) V cm“’: 3. 285 (NH), 1 680 (CO laktam), 1 670 a 1 650 (CO 1 amid), 1 550 (NH).
λ
c) N-methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid (sloučenina C)
Vzorec I: n = 3, R = methyl.
K 18,24 g (0,08 mol) ethylesteru N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycinu se přidá 31 g (1 mol) methylaminu. Reakční směs se udržuje po 8 hodin při -20 °C za stálého míchéintf. Pak ae odpaří a zbytek je rekrystalizován z čistého ethanolu. Takto se získá 15,7 g (výtěžek 92 %) N-methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamidu. ·
Teplota tání = 139 až 140 °C.
Pro 09ΗΪ5Ν3Ο3 (molekulová hmotnost 213) .
vypočteno: 50,74 % C- 7,04 % H- 19,72 % N;
nalezeno: 30,30 % C- 7»10 % H- 19,60 % N.
Spektrum IR (v KBr) v crn_1: 3 250 (NH^' 1 680 á 1 660 (CO^ 1 550' (NH).
d) 2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-fenylacetamid (sloučenina D)
Vzorec I: ' n =. 3, R6 = fenyl.
V baňce se smísí 23,2 g (0,102 mol) . ethylesteru N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-glycinu s 51 ml (0,51 mol) anilinu a 10,5 ' ml methanolu. Do tohoto- roztoku se po částech přidá
0,39 g (0,017 mol) ' sodíku. Teplota reakčního prostředí se zvýší na asi 1 5° °C, aby se dosáhlo úplného rozpuštění sodíku a poté se udržuje na teplotě zpětného toku po zhruba - 17 hodin. Nakonec se eliminuje alkohol a přidá.se 150 ml bezvodého toluenu. Vzniklá sraženina se filtruje, promývá v etheru a rekrystalizuje v čistém - ethanolu. Takto se získá a
7,4 g (výtěžek 26,5 %) 2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-feiylacet amidu.
Teplota tání = 200 až 201 °C.
Pr° C14H17M3°3 vypočteno: - 61,14 % C, 6,18 % H, nalezeno: 61,12 % C, 6,22 % - H,
15,28 % N;
15,30 % N.
Spektrurn IR .(v KBr) v cm-1: 3 320 . (NH^ 1 690, 1 670 a 1 653 (C°), 1 555 (NH)1 750 a 692 (fenyl).
e) 2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-fenylacetamid.(slouěenina E)
K suspenzi 8,6 g (0,04 mol) N-(2-oxo-1-pyrrolidinacetyl)-sarkosinu v 60 ml methylenchloridu se přidá roztok 3,8 g (0,04 mol) anilinu v 40 ml methylenchloridu. Směs - se ochladí na 0 °C. Potom se do ní po kapkách přidá 9,2 g (0,044 mol) dicyklohexylkarbodiimidu rozpuětěněho v 20 ml methylenchloridu. Míchá se po 2 hodiny při teplotě mezi 0 a 5 °C a potom po 18 hodin při teplotě okolí.-Dicyklohexylmočovina se potom filtruje a přidá se 6 ml kyseliny. octové. Pak se směs odpaří do sucha za vakua. - Zbytek se vyjme octanem ethylnatým, nerozpustná část se separuje filtrací (dicyklohexylmočovina) a filtrát se odpaří do sucha. Získá se sirup, který se vmíchá do - toluenu, čímž krystalizuje. Je také možno jej chromatografovat na koloně plněné silikagelem (rozpouštědlo C^OH/CHdj = 1/9). Filtruje se, promývá v etheru a suSí. Takto se získá 9,5 g (výtěžek 82 %) 2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-fenylacetamidu.
Teplota tání = 145 až 146 °C.
Pro C^Hjg^Oj (molekulová hmotnost 289) vypočteno: 62,33 % C, 6,57 % H, 14,54 % N; nalezeno: 62,30 % C, 6,50 % H, 14,48 % N.
Spektrum IR (v KBr) v cm, 3 320 e 3 300 (NH), 1 680, 1 655 a 1 610 (C°), 1 550 (NH), 757 a 692 (fenyl).
Způsobem popsaným výSe byly také získány následující sloučeniny obecného vzorce I:
Sloučenina F
N-isopropyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 140 % výtěžek 80 %.
Vzorec I: n = 3, R^ = isopropyl.
Sloučenina G 2-alfa-ethyl-5,5-dimethyl2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid. Teplota - tání = 151 °C, výtěžek 95 %.
Vzorec I: n = 3, R* = R^ B 5-methyl, R3 = ethyl.
Sloučenina H
2-(alfa-5,5-trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacettmido)-acetamid. Teplota tání = - 202 °C. Výtěžek - 80 %.
3
Vzorec I: n = 3, R = R = 5-methyl, RJ -= methyl.
Sloučenina I
2-(alfa-ethyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-n-propylacetamid' Teplota tání = 177 °C, výtěžek 90 %.
Vzorec I: n = 3, Г = R^ = 5-methyl, R^ = ethyl, R® = propyl.
Sloučenina J
2- (alfa-methyl-2-oxo- 1-pyrrolidinacetamido)-ace.tamid Teplota tání = 119 °C, výtěžek 85 %.
Vzorec I: n = 3, R^ = methyl.
Sloučenina K .
2-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 122 °C, výtěžek 70
Vzorec I: n = 3, R= ethyl.
Sloučenina L
2-/l-(2-oxo-pyrrolidino)-cyklopropark:arboxamidc77acetamid.
Teplota tání = · 180 °C, · výtěžek 78 %.
Vzorec I: n = 3, R® a R® = ' ettylen.
Sloučenina M
N,N-dimethyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetemiido)-acetamid.
Teplota tání = 121 °C, výtěžek 40 %. , ·, Vzorec I: n = 3, R^ = R? = mettyl.
Sloučenina N.
2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 159 °C, výtěžek 40 <b.
Vzorec I: n = 3, R^ - methyl.
Sloučenina 0
N-methy1-2-(N-rnethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 111 °C, výtěžek 61 %.
Vzorec I: n = 3, R*‘ = R^ = methyl. .
Slpučenina P
N,N-dimethy1-2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota ’ tání = 78 °C, výtěžek ‘1° %.
Vzorec I:· n = 3> R^ = R^ = R? = mettyl.
Sloučenina Q
2-methy1-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 173 °C, výtěžek 50 %.
Vzorec I: n = 3» R = methyl.
Sloučenina R
2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-2-fenylacetamid.
Teplota tání = 195 °C, výtěžek 53 %.
Vzorec I: n = 3, = fenyl.
Sloučenina S
2-(2-oxo-4-fenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 160 °C, výtěžek 90 %.
Vzorec I: n = 3, R1 = 4-fenyl.
Sloučenina T
2-(5-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání*131 °C, výtěžek 33 %.
Vzorec I: n = 3» R1 = 5-methyl.
Sloučenina U
2-(2-oxo-alfa-fenyl-1-pyrolidinacetemido)-acetamid.
Teplota tání = 174 °C, výtěžek 85 %.
Vzorec I: n = 3» R^ = fenyl.
Sloučenina V
2-(hexahydro-2-oxo-1H-apepin-1-acetamido)-acetamid.
Teplota tání = 128 0C, výtěžek 80 %.
Vzorec I: n = 5.
Sloučenina W
2-(alfa-n-butyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 93 °C, výtěžek 70 %.
Vzorec I: n = 3, R^ = n-butyl.
Sloučenina X
2-(3-n-butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid.
Teplota tání = 152 °C, výtěžek 75 %.
Vzorec I: n s 3, r' = 3-n-butyl.
Sloučenina Y
N-terc.butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-aceternid.
Teplota tání = 149 až 150 °C, výtěžek 25 %.
Vzorec I: n = 3> R® = terc.butyl.
Farmakologické'výsledky
Některá z výše popsaných produktů byly podrobeny farmakologickým . testům, jejichž výsledky jsou podány dále:
I. ÚCinek na mnesické procesy
A. ÚCinek na mnesické procesy je ukázán především na schopnosti látek . zlepšit - jeden typ zapamatování u krys. Princip testu aktivního uhýbání (viz M. Greindl - a - S. Preat, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 223. (1976, (1), 168 až 171j, který byl prováděn v laboratořích žadatele za výše uvedeným úCelem, je možno popsat takto: pozoruje se reakce oddálení konCe*tiny krysy, která je podrobena vzrůstajícímu a kvantitativně ' měřenému tlaku. Tlak, při kterém proběhne reakce, se nazývá práh reakce. Tento práh ' je vyjádřen poCtem stupňů na stupnici použitého přístroje (Analgesy-metr UGO Basile-Milan) a odpovídá tedy minimálnímu tlaku na konCetinu zvířete, který způsobí odtažení. Je odeCítán přímo na stupnici použitého přístroje.
Po - 24 hodinách zvířata ze srovnávacího - - vzorku nevykazují žádné patrné zapamatování si předchozího pokusu. Odtažení proběhne při intenzitě stimulu srovnatelné intenzitě při původním pokusu. Naopak zvířata, na něž bylo působeno látkou, mající positivní - vliv na mnesický proces (například piracetam), vykazují významný . stupeň zapamatování si: stimul, při němž krysy reagují reflexem odtažení konCetinyje statisticky nižší než u . srovnávacího vzorku. V každém testu bylo použito alespoň 20 krys (10 vystavených působení zkušební látky a 10 srovnávacích). Jako aktivní dávka je definována minimální dávka, která . sníží stimul o 11 stupňů.
Podávání některých slouCenin obecného vzorce I (v tomto případě slouCenin A, G, Η, I,
J, K, L, N, 0, P, . Q, R, V, W) - podkožní cestou za popsaných podmínek dalo výsledky, které jsou uvedeny v tabulcq I dole. Z této tabulky je vidět, že úCinek výše uvedených látek v popsaném - testu je - vyšší než obdobný úCinek u piracetámu, jehož - vliv - na mnesické procesy je běžně znám.
Tabulka I
Látka Aktivní dávka
A 0,40
G 0,51
H 0.,0024
I - 5,94
J 0,21
K . 4.54
L 0,23
N 2,13
0 2,27
P 2,41
Q 2,13
R 2,75
V 2,27
w 2.55
Piracetam 3,50
mg/kg Aktivní dávka mM/kg
0,002 ' 0,002
0,00001
0,02
0,001
0,02
0,001
0,01
0,01
0,01
0,01
0,0j
0,01
0,01
0,025 '
200231 12
Ε. ' Účinek ne mnesické procesy byl také prokázán redukcí doby spinální fixace V testu, popsaném v literatuře ¢. Giurgea a F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn-. 191. 2, (197D, 279J , jako elementární model -paměti. Tento test je v dobré koleraci . s klinickou fyziopatologií· U krys vznikne po jednostranném poškození malého ' mozku posturální asymetrie zadních končetině Tato asymetrie může dokonce přetrvat po přetnutí páteře, . pokud zvíře setrvalo v této situaci dostatečně dlouho. Tato doba, nazývaná dobou spinální fixace, byla v experimentálních podmínkách zde aplikovaných, 45 minut.
Naopak, jestliže bylo přetnutí páteře provedeno před uplynutím tohoto intervalu, například za 35 minut·po vyvolání asymetrie, pak asymetrie vymizela.
Žádné zvíře ze srovnávací skupiny nevykazovalo za daných podmínek asymetrii po přetnutí páteře.
Naopak, každá látka, která umožňuje.zachování asymetrie (a tedy vyvolávající spinální fixaci), pokud bylo přetnutí provedeno dříve než po 35 minutách, je posuzována jako aktivní.
Podávání sloučeniny A intraperitoneální cestou dalo výsledky popsané v tabulce II. Slovy počet zvířat se rozumí počet zvířat, která v testu reagovala positivně vzhledem k počtu zvířat, testovaných uvedenou·dávkou.
Tabulka!
Látka Aktivní dávka mg/kg Aktivní dávka · mM/kg Počet zvířat
A 6,4 0,032 3/7
20,0 0,1 ' 4/5
Piracetam 30 0,2 ' 4/9+
+ Giurgea a kol. v citovaném článku. '
II. Ochrana proti agresím hypoxického typu
Ochranný účinek proti agresím hypoxického typu byl· prokázán snížením počtu úmrtí vyvolaných kurarizováním s krátkým působením, pomocí oxydipentoniumchloridu. Při použitých dávkách tato kurarisace způsobí respirační útlum, který vyvolá hypoxi-hypercapnický syndrom. Látka, · která ochrání mozek během této krátké periody hypoxie způsobí přežití. Látky jsou podávány skupinám 10 myší jednu hodinu před kurarisováním, současně dostává kontrolní skupina fyziologické sérum. Tento pokus byl také proveden v laboratořích . žadatele [princip tohoto testu viz S. Levis a kol. Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 92. (1953), 1 , 46 až 54>
Podávání intraperitoneální cestou dalo u některých látek obecného vzorce I (sloučeniny A, B, F, G, Η, I, J, K,·L) výsledky popsané v tabulce III.
T a b u 1 k a III
Látka Dávka mg/kg (mM/kg)
A , 64 (0,32)
B 2,6 - (0,01)
3,2 (0,032) .
F , 24 . (0,1)
G 2,6 (0,01)
25,5 (0,1)
H 2,4 (0,01)
24 (0,1)
I 30 (0,1)
95 (0,32)
J 21 (0,1)
68 (0,32)
K 23 (0,1)
L 23 (0,1)
Piracetam 45 (0,32)
142 (1,0)
454 . (3,2)
3 200231
Poměr přežití
Ošetřená Kontrolní
zvířata zvířata
7/10 1/10
6/10 1/10
8/10 1/10
4/10 0/10
4/10 1/10
6/10 . 1/10
6/10 2/10
10/10 1/10
5/10 1/10
8/10 1/10
6/1 0 1/10
10/10 1/10
' 7/10 1/10
8/10 ·' 1/10
1/10 0/10
,4/10 2/10
8/10 1/10
Testované sloučeniny vykazují tedy při stejné dávce účinek značně vyšší než u piracetamu.
III. Úiikky krddillní
Bylo pozorováno, Že kardinální účinky sloučenin obecného vzorce I nejsou zanedbatelné. Byly prokázány metodou Muscle papillaire - papilárního svalu izolovaného ze srdce králíka Ji G. Schoepke, F. E. Shideman, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 133. (1961 ), ..17V ·
Reaktivita každé z testovaných sloučenin · obecného vzorce I byla · po'každém pokusu‘porovnávána s theofyldlem. Jako.příklad je uvedena tabulka IV, udávající některé z pozorovaných výsledků. Výsledky jsou uváděny v procentuálním zvýšení měřeného napětí.
Tabulka IV
Sloučenina Dávka (ug/ml) Výsledek (%)
E . 100 22 ,
H . 1 0 10
K 100 _ 44
M 10 10
X 100 ’ 25
Theofylin 100 38
Sloučenina H navíc prokázala v témž testu ochranný účinek · proti anoxii.
IV, Toxicita
Toxicita testovaných sloučenin je pozoruhodně malá. Jako příklad je uvedena toxicita při podávání nitxožilním pro některé .sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu. Výsledky jsou obsaženy v tabulce V.
Tabulka V
Látka DL 50 mM/kg krysy mg/kg
A >5 >1 000
B > 4 > 1 020
F >3 > 723
J . > 2,6 > 554
K >2.5 > 568
H >3,1 > 747
G > 2,8 - 7 714
I >2,5+ > 743
+ Cesta intraperitoneální.
V· Dávkování, podávání
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány cestou orální ve formě pevných nebo . kapalných směsí, obsahujících obvyklé vehikulum. ' Podávání může být prováděno formou tabletek, ·pilulek, dražé, želatinových kapslí, roztoků, sirupů atd. Podávání lze také provádět cestou rektální ve formě čípků nebo také ve formě injektovatelných roztoků a suspenzí. Přípravky použitelné pro podávání parenterální cestou mají farmaceutické formy obvyklé pro tento způsob podávání, například roztoky, suspenze nebo emulze, vodné nebo olejové·
Dávkování je v·rozmezí 20 až 2 000 mg látky denně, přičemž pochopitelně přicházejí v úvahu různé varianty podle hmotnosti a stavu subjektu a také podle způsobu podávání.
Jako neomezující příklad složení, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I je podán
příklad složení tablety: látka A 400 mg
amidon 61 mg
polyvinyl-pyrrolidon 8 mg
talek 26 mg
stearan hořečnatý 5 mg.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových N-substituovaných laktamů obecného vzorce I (I) kde
    1 2 3 4 5 6 7 každý ze symbolů R , R·, R3, R4, R5, R6 a R’ znamená nezávisle na druhých atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,
    8 8 3
    R znamená atom vodíku nebo R a R3 tvoří společně ethylenový · nebo trimethylenový zbytek, a
    n znamená celé · číslo od 3 do 5, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce · II (II) kde
    R1, R2, R3, r\ R^ a R8 mají výše uvedený význam a
    Z znamená atom vodíku, benzylový zbytek nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s dusíkatou sloučeninou obecného vzorce III
    HNR6 R7 (III) .
    kde
    6 7 ,R a R mají výše uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s dusíkatou sloučeninou obecného vzorce III provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.
CS776799A 1976-10-22 1977-10-19 Process for preparing n-substituted lactames CS200231B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB43934/76A GB1539817A (en) 1976-10-22 1976-10-22 N-substituted lactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200231B2 true CS200231B2 (en) 1980-08-29

Family

ID=10431009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776799A CS200231B2 (en) 1976-10-22 1977-10-19 Process for preparing n-substituted lactames

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4162325A (cs)
JP (1) JPS5839148B2 (cs)
AT (1) AT352742B (cs)
BE (1) BE859925A (cs)
BG (1) BG28413A3 (cs)
CA (1) CA1095040A (cs)
CH (1) CH625214A5 (cs)
CS (1) CS200231B2 (cs)
CY (1) CY1037A (cs)
DD (1) DD131930A5 (cs)
DE (1) DE2747369A1 (cs)
DK (1) DK461877A (cs)
ES (1) ES463424A1 (cs)
FI (1) FI66600C (cs)
FR (1) FR2368474B1 (cs)
GB (1) GB1539817A (cs)
HK (1) HK2380A (cs)
HU (1) HU174864B (cs)
IL (1) IL53171A (cs)
KE (1) KE3013A (cs)
MY (1) MY8000264A (cs)
NL (1) NL7711414A (cs)
PL (1) PL110679B1 (cs)
SE (1) SE425782B (cs)
SU (2) SU805945A3 (cs)
YU (1) YU251977A (cs)
ZA (1) ZA776260B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0115472A3 (de) * 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0115473A3 (de) * 1983-01-27 1987-01-21 Ciba-Geigy Ag Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN114685342B (zh) * 2020-12-25 2024-05-10 长沙博源医疗科技有限公司 一种左乙拉西坦衍生物、免疫原、抗左乙拉西坦特异性抗体及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121723A (en) * 1955-11-02 1964-02-18 Sterling Drug Inc Lower alkyl n-(tertiary-amino-lower-alkyl) lower alkamates and quaternary ammonium salts thereof
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins

Also Published As

Publication number Publication date
SE7711667L (sv) 1978-04-23
SE425782B (sv) 1982-11-08
FI66600B (fi) 1984-07-31
YU251977A (en) 1983-01-21
DD131930A5 (de) 1978-08-09
DE2747369A1 (de) 1978-04-27
JPS5353649A (en) 1978-05-16
FI66600C (fi) 1984-11-12
KE3013A (en) 1980-02-01
SU937450A1 (ru) 1982-06-23
ATA749677A (de) 1979-03-15
HU174864B (hu) 1980-03-28
PL110679B1 (en) 1980-07-31
SU805945A3 (ru) 1981-02-15
PL201601A1 (pl) 1979-01-29
FR2368474B1 (fr) 1980-08-08
AT352742B (de) 1979-10-10
ZA776260B (en) 1978-07-26
IL53171A0 (en) 1977-12-30
CY1037A (en) 1980-08-01
IL53171A (en) 1982-02-28
HK2380A (en) 1980-01-25
DE2747369C2 (cs) 1987-11-12
DK461877A (da) 1978-04-23
NL7711414A (nl) 1978-04-25
BG28413A3 (en) 1980-04-15
FI773069A (fi) 1978-04-23
US4162325A (en) 1979-07-24
CH625214A5 (cs) 1981-09-15
CA1095040A (en) 1981-02-03
ES463424A1 (es) 1978-07-16
FR2368474A1 (cs) 1978-05-19
JPS5839148B2 (ja) 1983-08-27
MY8000264A (en) 1980-12-31
BE859925A (fr) 1978-04-20
GB1539817A (en) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU713320B2 (en) Improved antiviral compounds
FI94627B (fi) Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö
US4297346A (en) Pseudopeptides used as medicaments
CZ298080B6 (cs) Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
IE60332B1 (en) N-(2&#39;aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
EP0514442B1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
CS200231B2 (en) Process for preparing n-substituted lactames
KR970008108B1 (ko) 간 장해 억제제
US4703056A (en) New alkyl diamine derivatives
EP0420716A2 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application en thérapeutique
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
SK278012B6 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
FI56679C (fi) 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter
US3309368A (en) Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
US4578397A (en) Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives
US3903276A (en) N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect
CH658786A5 (fr) Medicaments qui contiennent d&#39;alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters.
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
CN114907344B (zh) β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物及其制备方法与应用
EA004042B1 (ru) Новые соединения аминопирролина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US5098919A (en) Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives