NO883263L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.Info
- Publication number
- NO883263L NO883263L NO88883263A NO883263A NO883263L NO 883263 L NO883263 L NO 883263L NO 88883263 A NO88883263 A NO 88883263A NO 883263 A NO883263 A NO 883263A NO 883263 L NO883263 L NO 883263L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- reacted
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMXQNXCFMLIER-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 LDMXQNXCFMLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNFDCKSSGEIIF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-1,2-dimethylguanidine Chemical compound C1CC(N(C)C(=N)NC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 LGNFDCKSSGEIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYWMGKTSAMYGX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-1,3-dimethylthiourea Chemical compound C1CC(N(C)C(=S)NC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 IBYWMGKTSAMYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWGALUNVIGMNL-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-methylamino]methylidene]acetamide Chemical compound C1CC(N(C)C(N)=NC(C)=O)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 QAWGALUNVIGMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMCJXKGCTZNQPP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-1-methylguanidine Chemical compound CC(O)=O.C1CC(N(C)C(N)=N)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 SMCJXKGCTZNQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- -1 alkyl alkoxy acrylate Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical class N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LDKMUFDLRPXQQO-UHFFFAOYSA-N n-[[acetyl(methyl)amino]-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-methylamino]methylidene]acetamide Chemical compound C1CC(N(C)C(=NC(C)=O)N(C)C(C)=O)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 LDKMUFDLRPXQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXDROSUPPQRKB-UHFFFAOYSA-N n-[n-[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-n,n'-dimethylcarbamimidoyl]acetamide Chemical compound C1CC(N(C)C(NC(C)=O)=NC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVXDROSUPPQRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører benzimidazolderivater, deres fremstilling og terapeutiske anvendelser.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) er gitt i bilaget, hvori
Ri representerer et hydrogenatom eller metylradikalet,
R2representerer et hydrogenatom, metylradikalet eller acetylradikalet,
R3representerer et hydrogenatom, metylradikalet eller
acetylradikalet,
R4er et hydrogenatom eller et halogenatom.
Oppfinnelsen vedrører også addisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) med farmasøytisk tålbare syrer.
Når R^og/eller R2og/eller R3er et hydrogenatom, utgjør også de tautomere former av forbindelsene endel av oppfinnelsen.
R2og R3betraktes som ekvivalenter når R^er H.
Forbindelsene (I) kan fremstilles i overensstemmelsene med reaksjonsskjemaet som er gitt i bilaget: 1. enten omsettes en forbindelse (II) med cyanamidet, som fører til forbindelsen (I)a hvori R^, R2og R3hver er et
hydrogenatom, hvoretter, om ønsket, omsettes denne forbindelse (I)a med eddiksyreanhydridet, for å oppnå forbindelsene (I)b hvori Ri er H, R2er COCH3og R3er H eller COCH3, 2. eller en forbindelse (II) omsettes først med kalium-tiocyanatet eller metylisotiocyanatet, deretter med metyljodid for oppnåelse av forbindelsen (III) som omsettes enten med ammonium eller med metylamin eller med dimetylamin for oppnåelse av forbindelsene (I)a hvori R^er H eller CH3, R2er H eller CH3og R3er H eller CH3, hvorpå om ønsket, omsettes en av forbindelsene (I)a med eddiksyreanhydridet for oppnåelse av forbindelsene (I)b hvori enten R^ er CH3, R2er COCH3og R3er H, CH3eller COCH3, eller R]_ er CH3, R2er H eller CH3og R3er COCH3, eller R^er H, ett av radikalene R2og R3er CH3og det andre er COCH3.
Fremstilling av forbindelsene (II) er beskrevet i fransk patentansøkning 85.13453 (norsk patentansøkning 86.3608).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
IR og NMR spektrene bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1. N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]
-4-piperidinyl]-N-metylguanidin.
En blanding av 10,1 g (0,03 mol) 1-[1-[ (4-fluorfenyl)metyl-lH-2-benzimidazolyl]-N-metyl-4-piperidinamin oppvarmes ved 135°C i 1,5 timer med 1,4 g (0,032 mol) cyanamid og 1,8 g (0,03 mol) eddiksyre. Blandingen avkjøles hvoretter den opptaes på nytt i metylenklorid ved koking med tilbakeløp, presipitatet filtreres hvorpå det tørkes. Man oppnår således N-[l-[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N-metylguanidinacetat. Smp. = 233°C (propanol).
Eksempel 2. N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]
-4-piperidinyl]-N-metyl N<1->acetylguanidin.
Til en suspensjon på 2 g (0,004 mol) av produktet oppnådd i det foregående i 30 ml metylenklorid tilsettes 0,85 ml 5,3 N natriummetylat, hvorpå man avdamper til tørrhet, resten uten metanol opptaes på nytt i 30 ml metylenklorid og blandingen avkjøles til omtrent 5°C. Ved denne temperatur tilsettes 0,43 ml eddiksyreanhydrid i løsning i 5 ml metylenklorid, hvoretter man omrører i to timer idet temperaturen holdes ved 5°C.
Man nøytraliserer med natriummetylat og renser produktet ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel klorid av metylen-metanol 9/1).
Man oppnår således N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N-metyl N'-acetylguanidin.
Smp. = 192°C.
Eksempel 3. N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]
-4-piperidinyl]-N,N'-dimetylguanidin.
3.1 N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetyltiourea.
I løpet av tre timer oppvarmes med tilbakeløp 6,8 g (0,02 mol)
[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-N-metyl-4-piperidinamin med 1,6 g (0,022 mol) metylisotiocyanat i 60 ml etanol.
Man avdamper til tørrhet og opptar resten i 50 ml kokende toluen. Ved avkjøling oppnås N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N<1->dimetyltiourea.
Smp. = 17 6°C.
3.2 N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N<1->dimetylguanidin.
Produktet oppnådd i det foregående oppløses i 15 ml acetonitril og 20 ml metylenklorid. Man tilsetter 0,6 ml metyljodid og lar blandingen stå over natten. Løsningen avdampes til tørrhet og man oppnår en olje som oppløses i 50 ml av en mettet ammonium-etanolløsning. Løsningen oppvarmes til 110°C i fem timer i en autoklav. Man avdamper til tørrhet, resten opptaes i metylenklorid, tørkes med MgSC>4, filtreres og avdampes.
Fumaratet av forbindelsen fremstilles i en blanding av etanol/ eter. Smp. = 188°C (propanol).
Eksempel 4. N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl] -4-piperidinyl]-N,N'-dimetyl N''-acetylguanidin. Til en løsning av 2 g (0,005 mol) N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl] -lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetylguanidin i 20 ml metylenklorid, avkjølt til 5°C, tilsettes 0,48 ml eddiksyreanhydrid i løsning i 5 ml metylenklorid. Omrøringen fortsettes i to timer, hvoretter blandingen helles over i konsentrert natriumhydroksyd. Man dekanterer, tørker den organiske fase med MgS04, filtrerer og avdamper. Ved tilset-ning av aceton krystalliserer produktet. Dette renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: klorid av metylen-metanol 9/1). Det oppnås N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetyI-N''-
acetylguanidin. Smp. = 203°C.
Eksempel 5. N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl] -4-piperidinyl]-N,N'-dimetyl-N',N''-diacetyl-guanidin.
Filtratet fra ovennevnte krystallisasjon avdampes til tørrhet, og den oppnådde rest renses ved hjelp av kromatografering.
Man oppnår N-[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-2-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetyl-N'N'<1->diacetylguanidin.
Smp. = 17 6°C.
Forbindelsene fremstilt i henhold til de nevnte eksempler er gitt i følgende tabell:
Forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen er samtidig syntesemellomprodukter, og utviser også histaminantagonist-aktivitet.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av benzimidazolderivater beskrevet i søkernes franske patentansøkning 85.13453, ved vanlig ringslutning ved hjelp av et alkylalkoksyakrylat.
Forbindelsene har vært underkastet forskjellige farmakologiske tester som prinsippielt viser deres histaminantagonist-aktivitet.
1. Aktivitet in vitro: ileum isolert fra marsvin.
Testen gjennomføres i overensstemmelse med Magnus-metoden modifisert av Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), på trefargede hannmarsvin som veier omtrent 300 g, og som har fastet i 18 timer.
En bit av ileum tas ut, plasseres ved 39°C i en tyrodeoppløs-ning som gjennomstrømmes av O2(95 %) og CO2(5 %), idet biten er forbundet til en isotonisk innretning med en maksimal belastning på 2,5 g. Sammentrekningene registreres ved hjelp av et mikrodynamometer av typen Ugo Basile.
Sammentrekningene induseres ved hjelp av forskjellige spasmogene midler hvis konsentrasjoner frembringer en submaksimal
_Q
respons som bestemmes (histamin: 1 til 8.10 g/ml).
Forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen oppløst i destillert vann eller en 0,1 N metansulfonsyreløsning bringes i kontakt med ileum i ett minutt før den spasmogene substans tilføres.
CA50(konsentrasjonen som reduserer sammentrekningene indusert av histamin med 50 %) for forbindelsene i overensstemmelse med
-7 — Q
oppfinnelsen utgjør fra 10 til 10 molar.
2. Aktivitet in vivo: inflammasjon Indusert ved histamin. Injeksjon av histamin (2 mg) i fotsålen i en av rottens bakføtter frembragte et ødem som ble målt en time etter injeksjonen ved hjelp av et kvikksølvpletysmometer av typen Ugo Basile.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, i suspensjon i en tween-oppløsning til 1 % i destillert vann, tilføres p.o.
(0,5 ml/100 g) en time før injeksjon av det inflammatoriske middel.
DA^q (dose som nedsetter 40 % av ødemvolumet) for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierer fra 0,2 til 10 mg/kg. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har liten giftighet. Deres DL 50 ved oral tilførsel er generelt større enn
1000 mg/kg.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således anvendes for behandling av allergier, som allergier i åndedretts-organene, hudallergier, øyeallergier og forskjellige andre kjente allergier.
Noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er svært selektive overfor histaminreseptorene av typen Hl og har ikke anticholinergisk og antiserotonergisk aktivitet i terpeutiske doser. De utviser en langtidsvirkning og deres biodisponibili-tet ved oralt inntak er sterkt forhøyet.
Oppfinnelsen vedrører således alle farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene og/eller deres salter som aktive elementer, i kombinasjon med passende tilsetningsmidler for oral eller parenteral tilførsel.
Daglig dose kan være fra 1 til 100 mg ved oral tilførsel.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med formel (I)hvori Ri representerer et hydrogenatom eller metylradikalet, R2 representerer et hydrogenatom, metylradikalet eller acetylradikalet, R3 representerer et hydrogenatom, metylradikalet eller acetylradikalet, R4 er et hydrogenatom eller halogenatom, og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer samt deres tautomere former, karakterisert ved at1. enten omsettes en forbindelse (II)hvori R4 er som angitt over, med cyanamidet, som fører til en forbindelse (I)a hvori Ri, R2 og R3 hver er et hydrogenatom, og R4 er som angitt over, hvorpå, om ønsket, omsettes forbindelsen med formel (I)a, med eddiksyreanhydridet for oppnåelse av forbindelsene med formel (I)bhvori Ri er H, R2 er COCH3 og R3 er H eller COCH3 , og R4 er som angitt over,2. eller en forbindelse med formel (II)hvori R4 er som angitt over, omsettes først med kaliumtiocyanat eller med isotiocyanat og deretter med metyljodid for oppnåelse av forbindelsen med formel (III)hvori R'3 er H eller CH3 , og R4 er som angitt over, som omsettes enten med ammonium eller med metylamin eller med dimetylamin for oppnåelse av forbindelsen med formel (I)a hvori Ri er H eller CH3 , R2 er H eller CH3# R3 er H eller CH3, og R4 er som angitt over, hvorpå, om ønsket, omsettes en av forbindelsene (I)a med eddiksyreanhydridet for oppnåelse av forbindelsen med formelhvori Ri er CH3 eller COCH3 , R2 er COCH3 og R3 er H, CH3 eller COCH3 , eller R] _ er CH3 , R2 er H eller CH3 og R3 er COCH3, eller Ri er H, ett av radikalene R2 og R3 er CH3 og det andre er COCH3 , og R4 er som angitt over.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8710409A FR2618435B1 (fr) | 1987-07-23 | 1987-07-23 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883263D0 NO883263D0 (no) | 1988-07-22 |
| NO883263L true NO883263L (no) | 1989-01-24 |
Family
ID=9353449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88883263A NO883263L (no) | 1987-07-23 | 1988-07-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857536A (no) |
| EP (1) | EP0304353B1 (no) |
| JP (1) | JP2690749B2 (no) |
| KR (1) | KR890002111A (no) |
| AT (1) | ATE94164T1 (no) |
| AU (1) | AU602418B2 (no) |
| CA (1) | CA1310010C (no) |
| DE (1) | DE3883891T2 (no) |
| DK (1) | DK413188A (no) |
| ES (1) | ES2059550T3 (no) |
| FI (1) | FI883484A (no) |
| FR (1) | FR2618435B1 (no) |
| HU (1) | HUT47266A (no) |
| IE (1) | IE61824B1 (no) |
| IL (1) | IL87174A (no) |
| NO (1) | NO883263L (no) |
| NZ (1) | NZ225528A (no) |
| PT (1) | PT88089B (no) |
| ZA (1) | ZA885367B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| JP3112290B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2000-11-27 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 抗アレルギー化合物 |
| FR2674853B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1995-01-20 | Synthelabo | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5223704A (en) * | 1992-03-31 | 1993-06-29 | At&T Bell Laboratories | Planar buried quantum well photodetector |
| FR2693194B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique. |
| FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| US11332459B2 (en) | 2017-10-19 | 2022-05-17 | Teijin Pharma Limited | Benzimidazole derivatives and their uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3528991A (en) * | 1964-02-19 | 1970-09-15 | Sterling Drug Inc | 1h- and 2h-benzotriazolyl-lower-alkyl-amidoximes,-amidines,and -guanidines |
| CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4347856A (en) * | 1980-05-20 | 1982-09-07 | United States Tobacco Company | Method and apparatus for removing cigar wrappers from the web of a bobbin |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| FR2587029B1 (fr) * | 1985-09-11 | 1987-10-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1987
- 1987-07-23 FR FR8710409A patent/FR2618435B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-07-20 DE DE88401866T patent/DE3883891T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-20 EP EP88401866A patent/EP0304353B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-20 AT AT88401866T patent/ATE94164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-20 ES ES88401866T patent/ES2059550T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-21 IL IL87174A patent/IL87174A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 HU HU883883A patent/HUT47266A/hu unknown
- 1988-07-22 PT PT88089A patent/PT88089B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 NO NO88883263A patent/NO883263L/no unknown
- 1988-07-22 DK DK413188A patent/DK413188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-22 IE IE225788A patent/IE61824B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 CA CA000572858A patent/CA1310010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 AU AU19716/88A patent/AU602418B2/en not_active Ceased
- 1988-07-22 NZ NZ225528A patent/NZ225528A/xx unknown
- 1988-07-22 ZA ZA885367A patent/ZA885367B/xx unknown
- 1988-07-22 KR KR1019880009229A patent/KR890002111A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-22 US US07/222,758 patent/US4857536A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 JP JP63184459A patent/JP2690749B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 FI FI883484A patent/FI883484A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1310010C (en) | 1992-11-10 |
| KR890002111A (ko) | 1989-04-08 |
| PT88089A (pt) | 1989-06-30 |
| DE3883891T2 (de) | 1994-04-14 |
| JP2690749B2 (ja) | 1997-12-17 |
| ZA885367B (en) | 1989-06-28 |
| EP0304353A1 (fr) | 1989-02-22 |
| IL87174A0 (en) | 1988-12-30 |
| ES2059550T3 (es) | 1994-11-16 |
| HUT47266A (en) | 1989-02-28 |
| ATE94164T1 (de) | 1993-09-15 |
| EP0304353B1 (fr) | 1993-09-08 |
| FI883484A0 (fi) | 1988-07-22 |
| AU602418B2 (en) | 1990-10-11 |
| PT88089B (pt) | 1995-03-01 |
| IE882257L (en) | 1989-01-23 |
| FR2618435B1 (fr) | 1989-10-27 |
| AU1971688A (en) | 1989-01-27 |
| IE61824B1 (en) | 1994-11-30 |
| NZ225528A (en) | 1990-05-28 |
| DK413188D0 (da) | 1988-07-22 |
| DK413188A (da) | 1989-01-24 |
| JPS6434978A (en) | 1989-02-06 |
| FR2618435A1 (fr) | 1989-01-27 |
| NO883263D0 (no) | 1988-07-22 |
| DE3883891D1 (de) | 1993-10-14 |
| US4857536A (en) | 1989-08-15 |
| IL87174A (en) | 1993-02-21 |
| FI883484A (fi) | 1989-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69110625T2 (de) | Oxazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| SE430333B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-alkylpiperidinderivat | |
| JPH0220639B2 (no) | ||
| SE451015B (sv) | Substituerade moranolinderivat | |
| FI58494C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1'-bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider | |
| KR20190009377A (ko) | 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도 | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| NO121950B (no) | ||
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| FI77028C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| EP1385858A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0661273B1 (en) | Indane derivatives and processes for preparing the same | |
| CN115322077B (zh) | 一类烷基酚类化合物及其制备方法 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| WO1991011444A1 (fr) | Compose de piperazine, sa production et son utilisation en medecine | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel |