KR20190009377A - 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도 - Google Patents

티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 요산염 운반체(URAT1) 억제제인 티오펜(Thiophene) 화합물 및 요산 수준 이상 질병 치료 약물 제조에서의 이의 용도를 개시하였고, 특히 고 요산혈증과 통풍성 관절염 치료 약물에서의 용도를 개시하였다. 구체적으로, 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

Description

티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도
본 발명은 요산염 운반체(URAT1)억제제인 티오펜(Thiophene) 화합물 및 요산수준 이상 질병 치료 약물 제조에서의 이의 용도을 개시하였고, 특히 고 요산혈증과 통풍성 관절염 치료 약물에서의 용도를 개시하였다. 구체적으로, 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
요산은 동물 체내 퓨린(Purine)계 화합물 대사의 산물이다. 인간의 경우, 인체 내 요산을 계속 산화분해하는 우리카아제(uricase)가 결핍하여, 요산은 인체 내에서 퓨린 대사의 최종 산물로서 장과 신장에 의해 체외에 배출되며, 여기서 신장 배출은 인체 내 요산 배출의 주요 경로이다. 인체 내 정상적인 요산 농도 범위의 상한치는 남성은이 400umol/L(6.8mg/dL)이고, 여성이 360umol/L (6 mg/dL)이다. 인체 내 요산 수준 이상은 종종 요산 생성의 증가 또는 요산 배출의 감소로 인한 것이다. 요산 수준 이상과 관련된 질병으로 고 요산혈증, 통풍 등이 있다.
고 요산혈증은 인체 내 퓨린의 물질적 신진대사가 문란하여, 인체 내 요산의 합성이 증가되거나 배출이 감소되어, 혈액 중 요산 수준이 비정상적으로 높은 질병을 의미한다. 통풍성 관절염은 인체 혈액에서 요산 농도가 7mg/dL을 초과할 경우에 요산은 모노나트륨염(Monosodium salt)의 형식으로 관절염, 연골 및 신장에 침착되어, 신체 면역계통의 과도반응(민감)에 의한 고통스로운 염증을 의미한다. 일반적으로 발작 부위는 엄지 발가락 관절, 발목 관절, 무릎 관절 등이다. 급성 통풍 발작 부위에 붉고, 부어오르며, 뜨겁고, 격할한 통증이 생기며, 일반적으로 자시에 발작하고, 사람들을 잠에서 놀라 깨나게 할 수 있다. 통풍 초기, 방작은 하지의 관절에서 많이 나타난다. 고 요산혈증은 통풍성 관절염의 병리적 기초로, 약물을 사용하여 혈중 요산 농도를 감소시키는 것이 통풍성 관절염을 예방하는 통상적인 방법 중의 하나이다.
유럽과 미국에서, 고 요산혈증과 통풍 질병의 발작은 상승 추세이다. 유행병학 연구에 따르면, 통풍성 관절염의 발병 인수는 총인구의 1 내지 2 %를 차지하고, 성인 남성에게서 나타나는 가장 중요한 관절염 유형이다. 블룸버그(Bloomberg)는 2021년에 1770만의 통풍 환자가 있을 것이라고 추정하였다. 중국에서, 조사에 따르면, 20세 내지 74세 연령대의 인구에서, 25.3 %의 인구의 혈중 요산 함량이 높으며, 0.36 %의 인구가 통풍 질병을 앓고 있는 것으로 나타났다. 현재, 임상 치료 약물로 주로 1)크산틴 산화효소 억제제 알로푸리놀(Xanthine oxidase inhibitor allopurinol) 및 패북소스탯(Febuxostat)과 같은 요산 생성 억제계 약물; 2)프로베네시드(Probenecid) 및 벤즈브로마론(Benzobromarone)과 같은 요산 배출 촉진계 약물; 3)콜히친(Colchicine)과 같은 염증 억제제 등을 포함한다. 이러한 약물은 치료 상에서 모두 일정한 결함이 있고, 약효가 차하며, 부작용이 크고, 비용이 많이 들어 임상 응용의 일부 주요 걸림돌이 되고 있다. 보도에 따르면, 40 내지 70 %의 환자가 표준 치료 과정을 받은 후, 혈중 요산의 함량이 예상 치료 목표(<6mg/dL)에 도달하지 못하였다.
요산 촉진 배출제로서, 이의 작용 메커니즘은 근위곡 세뇨관 솔가장자리 막의 URAT1 운반체를 억제하여 요산에 대한 재흡수를 감소시키는 것이다. 요산은 체내 퓨린의 대사 산물로서, 주로 원래 형태로 사구체 여과, 세뇨관이 재흡수 및 재분비를 통해 최종적으로 소변에 의해 체외에 배출되며, 극소부분이 장간막 세포 분비에 의해 장 내강에 들어간다. 근위곡 세뇨관 S1단은 요산 재흡수 장소로, 98 내지 100 %로 여과된 요산이 여기서 소관 상피 세포 솔가장자리 막의 요산 운반체URAT1과 유기 음이온 운반체 OAT4에 의해 상피 세포에 들어간다. 상피 세포에 들어간 요산은 세뇨관 기저측막에 의해 재흡수되어 소관 주위 모세혈관에 들어간다. 근위곡 세뇨관 S2단은 요산이 재분비되는 장소로, 분비되는 양은 약 사구체 여과량의 50%이다. 신장 간질 중의 요산이 먼저 세뇨관 상피 세포 기저측막의 음이온 운반체OAT1, OAT3에 의해 상피 세포 내에 들어간다. 상피 세포에 들어간 요산은 솔가장자리 막의 또 다른 음이온 운반체MRP4에 의해, 세관 강 내로 배출진입된다. 근위곡 세뇨관의 S3단은 요산 분비 후의 재흡수 장소일 수 있고, 재흡수된 양은 약 사구체 여과량의 40%이며, 첫번째 재흡수와 유사하고, URAT1는 관건적인 재흡수 운반체일 수 있다. 따라서, 요산염 운반체URAT1을 현저하게 억제할 수 있으면, 체내 요산의 배출을 증가시켜 혈중 요산 수준을 감소시키고 통풍의 발작 가능성을 감소시킬 수 있다.
2015년 12월에 미국 FDA는 첫번째 URAT1억제제인 주람픽(Zurampic)(Leinurad)를 승인하였다. 이의 200 mg의 조제량과 크산틴 산화효소 억제제XOI(예를 들어 Febuxostat 등)를 병용하여 고 요산혈증과 통풍성 관절염 치료를 승인하였지만, 크산틴 산화효소 억제제 단독 사용에 대비하여, 병용 시 약용적 부가 효과가 너무 현저하지 않았다. 400 mg의 조제량의 주람픽(Zurampic)은 승인받지 못하였으며, 그 이유는 높은 조제량 하에서 현저한 독부작용(신장 관련 부작용 사건 발생율은 특히 신장 결석의 발병율)이 있기 때문이다. 따라서, FDA는 주람픽 라벨에 검은 테두리를 추가하여 의료진에게 주람픽에 의한 급성 심부전의 위험을 경고할 것을 요구하였으며, 특히 XOI와 병용하지 않을 경우 더욱 흔히 발생하고, 승인된 조제량을 초과하여 사용하면 심부전이 일어날 위험이 더욱 높다. 아울러, FDA는 주람픽 출시 후, 아스트라제네카(AstraZeneca)에 계속하여 신장과 심혈관 안전성을 고찰할 것을 요구하고 있다. 그러므로, 본 분야에서 신규의 안전적인 혈중 요산 강하 약물의 개발이 시급하다.
본 발명은 요산염 운반체(URAT1)의 억제제인 요산 촉진 배출제 티오펜계 화합물의 합성 및 요산 수준 이상 질병, 특히 고 요산혈증과 통풍성 관절염에서의 이의 용도를 제공한다.
본 발명은 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체를 제공하였고,
Figure pct00001
상기 식에서,
T는 N 또는 CH로부터 선택되며;
R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되고;
R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
또는, R2는 R3과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기 또는 C1-3헤테로알킬기로부터 선택되며;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되며;
또는, R5는 R6과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
L은 단일 결합, -C(=O)O-, -C(=O)NH-로부터 선택되며;
L1은 단일 결합, -NH-로부터 선택되고;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
또는, R6은 R7과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 페닐기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기를 형성하고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R’에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며;
R’은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
"헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 표시하며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -NHC(=O)NH-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R’에 의해 치환된, C1-4알킬기, N,N’-디(C1-2알킬)아미노기(N, N'-di(C1-2alkyl)amino group), C1-3알킬아미노기(Alkylamino group), C1-3알콕시기(Alkoxy group), C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00005
는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 H, Me, Et로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 각각 독립적으로, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기, 페닐기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, Me, Et,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는 R3과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C4-5시클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는 R3과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00010
는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R5는 R6과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00013
는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00023
는
Figure pct00024
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00025
는
Figure pct00026
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00027
는
Figure pct00028
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00029
는
Figure pct00030
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C(=O)OC1-3알킬기, C(=O)N(C1-3알킬기)C1-3알킬기, C3-6시클로알킬기, 페닐기, 피라졸릴기(pyrazolyl group), 이미다졸릴기(imidazolyl group), 티아졸릴기(thiazolyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl group), 이소티아졸릴기(isothiazolyl group), 피리딜기(pyridyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거 나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위 -L-R7은 H,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, n-프로필기, 이소프로필기, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택된다
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R’에 의해 치환된, C1-4알킬기, N,N’-디(C1-2알킬)아미노기, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)- 로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00082
는
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 H로부터 선택되거나, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 H, Me, Et로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 각각 독립적으로, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기, 페닐기로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, Me, Et,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는 R3과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C4-5시클로알킬기를 형성하며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는 R3과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00087
는
Figure pct00088
,
Figure pct00089
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R5는 R6과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00090
는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00100
는
Figure pct00101
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00102
는
Figure pct00103
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00104
는
Figure pct00105
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
Figure pct00106
는
Figure pct00107
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C(=O)OC1-3알킬기, C(=O)N(C1-3알킬기)C1-3알킬기, C3-6시클로알킬기, 페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위 -L-R7은 H,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, n-프로필기, 이소프로필기, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되며, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체에 있어서, 이는
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
로부터 선택되고,
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
R6’은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, n-프로필기, 이소프로필기, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R7, T, L, L1은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 하나의 해결 수단은 상기 변량을 임의로 조합하여 얻은 것이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 이는,
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
로부터 선택된다.
정의 및 설명
다른 설명이 없는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염으로 제조된다. 본 발명의 화합물에 산성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기산 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 라디칼이 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(phosphoric acid), 인산일수소기(monohydrogen phosphate), 인산이수소기(dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 아인산(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델린산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(glucuronic acid)과 같은 유기산염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 라디칼을 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시켜 모체 화합물을 더 분리함으로써 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식이 이의 각종 염의 형식과 다른 점은 일부 물리 성질에 있으며, 예를 들어, 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본문에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가 염 또는 염기 부가 염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성 기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급 암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(edetic Acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(gluconic acid), 글루타민산(glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(hydroxyl group), 히드록시나프탈렌(hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(salicylic acid), 스테아린산(stearic acid), 아세트산(acetic acid), 숙신산, 술파민산(sulfamic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기 라디칼을 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은: 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 얻는다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(ether), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 본 발명의 화합물로 변형된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본문에서의 라세미체, ambiscalemic 및 scalemic 또는 거울상 이성질체의 순수한 화합물에 대한 그래픽법은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985년, 62: 114-120에 기재되었다. 다른 설명이 없으면, 쐐기형 결합과 점선 결합으로 하나의 입체 중심의 절대 배치를 표시한다. 본문에 따른 화합물이 올레핀계 이중결합 또는 다른 기하적 비대칭 중심을 포함할 경우, 다른 규정이 없으면, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
키랄(Chiral) 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합하였다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성하였다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변화는 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물학적 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 채소 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다.
용어 “부형제”는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 제조할때 필요되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 형태에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 "유효량"은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적의 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서에의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두개이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 결합은 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다.
하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있으며, 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00172
또는 는 치환기R가 시클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 시클로헥사디엔기(Cyclohexadiene group) 상의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 치환기에서 어느 원자에 의해 치환되는 치환기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기(Pyridyl group)를 치환기로 하여 피리딘 고리 상의 임의의 탄소 원자에 의해 치환된 라디칼 상에 연결될 수 있다. 예를 들어, 연결기에서 연결 방향을 명시하지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이고, 예를 들어,
Figure pct00174
에서 연결기 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 동일한 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure pct00175
를 구성할 수도 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 반대되는 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure pct00176
를 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 라디칼)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 라디칼을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “시클로”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(Heterocycloalkenyl group), 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(Heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리, 스피로 고리(Spiro ring), 앤드 고리(And ring) 또는 브릿지 고리(Bridge ring)이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 내지 7원 고리”는 5 내지 7개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 내지 7원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 내지 7원 헤테로시클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로기"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로시클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화 될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p, p는 1 또는 2). 질소 원자는 치환 또는 비치환 된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기). 상기 헤테로시클로 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로시클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로시클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화 된다. 하나의 바람직한 수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족헤테로시클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5원, 6원, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로시클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환 된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화 될 수 있다.(즉 NO 및 S (O) p, p는 1 또는 2). 방향족 헤테로시클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 주목할 필요가 있다. 브릿지 고리도 헤테로시클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 주목할 필요가 있다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로시클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolel group), 벤조푸라닐기(benzofuranyl group), 벤조메르캅토푸라닐기(benzomercaptofuranyl group),벤조메르캅토터페닐기(benzomercaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl group), 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carbolinyl group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro [2,3-b]tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazoline group), 이미다졸릴기(imidazolyl group), 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기(isoquinoline group), 이소티아졸릴기(isothiazolyl group), 이소옥사졸릴기(isosazolyl group), 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기(phenanthridinyl group), 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine group), 페노티아진(phenothiazine group), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기(quinolyl group), 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 티안트레닐기(thianthrenyl group), 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group), 1,2,4-트리아졸릴기(1,2,4-triazolyl group), 1,2,5-트리아졸릴기(1,2,5-triazolyl group), 1,3,4-트리아졸릴기(1,3,4-triazolyl group) 및 크산테닐기을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “탄화수소기(hydrocarbon group)” 또는 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C12는 1개 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 페닐, 나프탈렌과 같은 6 내지 12원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기, 시클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐)기(2- (butadienyl group)),2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위취될 수 있지만, 용어 "알콕시기(Alkoxy group)”, “알킬아미노기(Alkylamino group)”및 “알킬티오기(Alkylthio group)”(또는 티오알킬기(Thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)”, “헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)” 또는 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 헤테로시클로알키닐기 등등)은 단독적으로 또는 기타 용어와 함께 시클로화된 “탄화수소기”, “헤테로탄화수소기”를 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로시클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로시클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기, 1-시클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-시클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuranyl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(Pentenyl group), 헥세닐기(Hexenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(Pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 시클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 구현예로 시클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디시클로옥탄([2.2.2]dicyclooctane), [4.4.0]비시클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알케닐기의 구현예로 시클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화(C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 s-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1개 내지 3개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3 -이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤즈이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다.상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기의 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기) 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜기메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄설포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 설포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기” 또는 “메르캅토기(mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group);알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카르보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있고, 하기 구체적 실시 수단, 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성된 실시 수단 및 당업자에게 널리 공지된 등가 교체 수단을 포함하며, 바람직한 실시수단은 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 하기와 같은 약자를 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)을 대표하고; m-CPBA은 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 동등한 량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올(methanol)을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기를 대표하고, 일종의 아민 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고, 일종의 아민 보호기이고; HOAc는 아세트산을 대표하며; NaCNBH3는 나트륨시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)을 대표하고; r.t.는 실온을 대표하며; O/N는 하룻밤을 경과하는 것을 대표하고; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 대표하며; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid )를 대표하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)를 대표하고; SOCl2는 염화티오닐(thionyl chloride)을 대표하며; CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 대표하고; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하며; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하고; NCS를 1-클로로피롤리딘-2, 5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하며; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium fluoride)을 대표하고; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하며; mp는 용점을 대표하고; LDA는 디이소프로필아미노리튬(diisopropylamino lithium)을 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시중에서 판매되는 화합물은 업체에서의 목록 명칭을 사용하였다.
기술효과
lesinurad에 비해, 본 발명의 화합물은 URAT1(요산운반단백질) 유전자가 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포주에서, URAT1에 매개된 14C-요산의 운반에 대하여 더욱 우수한 체외 억제 활성을 나타냈다.
아래, 본 발명은 실시예를 통하여 상세하게 설명되지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명한 것이다.
참조예1: 단편 BB-1
Figure pct00177
합성 경로:
Figure pct00178
단계1: 화합물BB-1-2의 합성.
화합물BB-1-1(50.00 mg, 274.36 umol, 1.00 eq)을 메탄올(5.00 mL)에 용해시킨 후, 농황산(1.84 g, 18.76 mmol, 1.00 mL, 68.38 eq)을 넣고, 반응액을 80℃ 온도의 오일 배스(Oil bath)에 넣어 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 15℃까지 냉각시킨 후, 석유에테르(Petroleum ether)(3 mL×7)로 추출하고, 유기상을 합병한 후 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키며, 여과하여 황산 나트륨을 제거한 후 농축하여 무색 투명한 액체 화합물BB-1-2(51.20 mg, 260.87 umol, 조품)을 얻었다. 핵자기는 하기와 같다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H).
단계2: 화합물BB-1의 합성
화합물BB-1-2(50.00 mg, 254.75 umol, 1.00 eq)을 아세트산(5.00 mL)에 용해시킨 후, 액체 브롬(48.85 mg, 305.70 umol, 15.76 uL, 1.20 eq)을 적가하여, 반응액을 20℃ 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 농축시켜 액체 브롬과 아세트산을 제거하여, 황색 고체 화합물BB-1(70.10 mg, 254.76 umol, 수율은 100.00 %임)을 얻었다. 고체 핵자기는 하기와 같다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.86 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H).
참조예2: 단편BB-2
Figure pct00179
합성 경로:
Figure pct00180
단계1: 화합물BB-2의 합성
실온 하에서, 화합물BB-2-1(5.0 g, 17.49 mmol)의 메탄올(20 mL) 용액에, 농황산(3 mL)을 천천히 넣었다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 80→까지 가열시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물을 물(50 mL)에 넣으며, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)(100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=2 내지 10 %임)로 정제하여 화합물BB-2(4.8 g, 16.00 mmol, 수율은 91.49 %임)를 얻는데, 이는 백색 고체이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
참조예3: 단편BB-3
Figure pct00181
합성 경로:
Figure pct00182
단계1: 화합물BB-3-2의 합성
실온 에서, N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(113.31 g, 636.65 mmol, 2.50 eq)를 3-메틸티오펜(3-methylthiophene)BB-3-1(25.00 g, 254.66 mmol, 1.00 eq)의 아세트산(250 mL) 용액에 천천히 넣고, 실온 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 잔여물에 100 mL의 물을 넣었다. 수상을 에틸아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 순차적으로 물(100 mL), 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 용액을 감압 증류시켜 황색 오일상 화합물BB-3-2(50.00 g, 195.34 mmol, 수율은 76.71 %임)를 얻었으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12 (s, 3H) 7.12 (s, 1H).
단계2: 화합물BB-3-3의 합성
-78℃의 온도 하에서, n-부틸리튬(n-butyllithium)의n-헥산(n-hexane) 용액(46.4 mL, 2.5 M, 116.03 mmol, 1.10 Eq)을 화합물BB-3-2(27.00 g, 105.49 mmol, 1.00 Eq)의 테트라히드로푸란(400 mL) 용액에 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 혼합물을 -78℃의 온도에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 과량의 건조한 이산화탄소 기체 기포를 생성시키면서 혼합물(약 3시간)에 통과시켰다. 반응 체계에 100 mL의 물을 넣어 퀀칭(Quenching)시켰다. 1 M의 염산 용액으로 pH 값을 3 내지 4로 조절하고, 이때 대량의 갈색 고체가 생성되었다. 여과하고, 필터 케이크(Filter cake)를 메틸tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether)(100 mL)로 세척하며, 진공 건조시킨 후 갈색의 고체 화합물BB-3-3(16.00 g, 72.38 mmol, 수율은 68.61 %임)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.17 (s, 3H) 7.54 (s, 1H).
단계3: 화합물BB-3의 합성
화합물BB-3-3(6.80 g, 30.76 mmol, 1.00 Eq)의 메탄올 용액(100 mL)에 농황산(6.03 g, 61.52 mmol, 2.00 Eq)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃의 온도에서 계속하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 잔여물에 40 mL의 물을 넣었다. 수상을 에틸아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 순차적으로 물(30 mL), 포화 식염수(30 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 용액을 감압 증류시켜 황색 오일상 화합물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=5 내지 10%임)를 통해 황색 고체 화합물 BB-3(7.00 g, 29.77 mmol, 수율은 96.78 %임)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.22 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 7.49 (s, 1H).
참조예4: 단편BB-4
Figure pct00183
합성 경로:
Figure pct00184
단계1: 화합물BB-4-2의 합성
화합물3-클로로티오펜(3-chlorothiophene)BB-4-1(50.00 g, 421.66 mmol, 1.00 eq)을 클로로포름(chloroform)(200.00 mL)과 아세트산(200.00 mL)에 용해시킨 후, N-브로모숙신이미드(75.05 g, 421.66 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 얻은 반응 혼합액을 20℃의 온도 하에서 30분 동안 교반한 후, 100℃까지 가열시켜 2시간 동안 환류시키고, 그 사이 반응액은 황색 혼탁액으로부터 커피색 맑은액으로 변하였다. 반응 혼합액을 200 mL의 물에 부은 후, 디클로로메탄 (150 mL × 3)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합병하고, 150 mL의 포화 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 용액으로 세척한 후, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하며, 여액을 감압시켜 용매를 제거하여 암적색 오일상 조 생성물 BB-4-2(80.00 g, 405.10 mmol, 수율은 96.07 %임)를 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계2: 화합물BB-4-3의 합성
화합물BB-4-2(80.00 g, 405.10 mmol, 1.00 eq)와 아세틸클로라이드 (47.70 g, 607.65 mmol, 1.50 eq)를 무수 디클로로메탄(500.00 mL)에 용해시킨 후, 무수 알루미늄트리클로라이드(aluminum trichloride)(64.82 g, 486.12 mmol, 1.20 eq)를 차수를 나누어 넣었다. 다 넣은 후, 15℃의 온도 하에서 12시간 교반하여 반응시켰다. TLC 검출 결과 반응이 완료되면, 반응액을 얼음 물(500 mL)에 부은 후, 디클로로메탄(200 mL × 2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하며, 여액을 감압하여 용매를 제거하여 회백색 고체 산물BB-4-3(90.00 g, 375.75 mmol, 92.76 % yield)을 얻었다. 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (s, 1H), 2.53 (s, 3H).
단계3: 화합물BB-4-4의 합성
수산화나트륨(sodium hydroxide)(327.66 g, 4.10 mol, 10.90 eq)을 물(500.00 mL)에 용해시키고, 교반하여 0℃까지 냉각시킨 후, 액체 브롬(198.16 g, 1.24 mol, 3.30 eq)을 적가하였다. 적가 완료 후, 직접 화합물BB-4-3(90.00 g, 375.75 mmol, 1.00 eq)의 디옥산(Dioxane)(500.00 mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 15℃의 온도 하에서 교반하여 15시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합액을 0℃까지 냉각시키고, 농염산으로 pH 값을 2 내지 3으로 조절한 후, 에틸아세테이트(300 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 적당량의 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압하여 용매를 제거하여 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 300 mL의 석유에테르에 슬러리화시킨 후, 여과하고, 필터 케이크를 진공 건조시켜 산물BB-4-4(65.00 g, 269.16 mmol, 수율은 71.63 %임)를 얻었으며, 이는 담황색 고체이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (s, 1 H).
단계4: 화합물BB-4의 합성
화합물BB-4-4(40.00 g, 165.64 mmol, 1.00 eq)를 메탄올(300.00 mL)에 용해시킨 후, 교반 하에서 농황산(1.62 g, 16.56 mmol, 0.10 eq)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합액을 100℃까지 가열하여 15시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물에 150 mL의 물을 넣고, 교반하여 산물을 분산시킨 후, 여과하며, 필터 케이크를 건조시켜 황갈색 고체 산물BB-4(38.00 g, 148.72 mmol, 수율은 89.78 %임)를 얻었다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.84 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 3H).
참조예5 내지 9: 단편 BB-5 내지 BB-9
참조예1에서 단계1 내지 2의 합성 방법을 참조하여 하기 표에서의 참조예를 합성하였다.
Figure pct00185
실시예1: WX001, WX001A, WX001B
Figure pct00186
합성 경로:
Figure pct00187
단계1: 화합물WX001-1의 합성
화합물BB-1(5.00 g, 18.17 mmol), 시클로프로필보론산(Cyclopropylboronic acid)(2.03 g, 23.62 mmol), 트리시클로헥실포스핀(Tricyclohexylphosphine)(1.53 g, 5.45 mmol)과 인산칼륨(Potassium phosphate)(13.89 g, 65.41 mmol)을 톨루엔(Toluene)(60 mL)과 물(3 mL)에 용해시킨 후, 아세트산팔라듐(Palladium acetate)(407.93 mg, 1.82 mmol)을 넣고, 질소 가스 보호 하에서 80 내지 100℃까지 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 필터케이크를 에틸아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 스핀 건조시키고, 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 20 %)로 분리하여 목표 화합물WX001-1(갈색 오일상 액체, 3.20 g, 수율은 74.5 %임)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.82 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).
단계2: 화합물WX001-2의 합성
화합물WX001-1(3.20 g, 13.54 mmol)과 수산화나트륨(1.08 g, 27.08 mmol)을 메탄올(40 mL)과 물(40 mL)에 용해시키고, 70 내지 80℃까지 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 50 mL의 물에 용해시키며, 희염산(1M)으로 pH=3 내지 4로 조절하여, 백색 고체를 석출시켰다. 다음, 에틸아세테이트(150 mL×3)로 추출하고, 3번에 거쳐 얻은 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 여액을 감압하여 용매를 제거하여 목표 화합물WX001-2(백색 고체, 3.00 g, 수율은 99.67 %임)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.89-2.88 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H).
단계3: 화합물 WX001-3의 합성
화합물WX001-2(3.00 g, 13.50 mmol), 디페닐포스포릴아지드(diphenylphosphoryl azide)(5.57 g, 20.25 mmol)와 트리에틸아민(triethylamine)(4.10 g, 40.50 mmol)을 tert-부탄올(tert-butanol)(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서 80 내지 100℃까지 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 오일상 잔여물을 얻으며 컬럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 20 %)으로 분리하여 목표 화합물WX001-3(녹색 고체, 2.50 g, 수율 63.11%임 )을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.29 (brs, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H).
단계4: 화합물WX001-4의 합성
화합물WX001-3을 에틸아세테이트(20.0 mL)에 용해시킨 후, 염화수소의 에틸아세테이트 용액(4 M, 40.0 mL)을 넣고, 반응액을 실온하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하여 화합물WX001-4(갈색 고체, 1.90 g, 수율은 97.06 %임 )를 얻었다. 산물은 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS-ESI m/z: 193.9 [M+H]+.
단계5: 화합물WX001-6의 합성
화합물WX001-4(690.00 mg, 3.00 mmol)를 디클로로메탄(20.00 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(1.16 g, 9.01 mmol)을 넣고, 혼합액을 아이스 배스(Ice bath)에서 0℃까지 냉각시킨 후, 화합물WX001-5(517.93 mg, 4.50 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 0℃의 온도 하에서 15분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온까지 승온시키고, 희염산(1 M, 5 mL)으로 반응을 퀀칭 시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물이 목표 화합물WX001-6조품(갈색 오일상 액체, 700 mg, 수율은 99.13 %임)이며, 조품을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계6: 화합물WX001-7의 합성
화합물WX001-6(700.00 mg, 2.97 mmol)과 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)(446.64 mg, 8.92 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(10.00 mL)에 용해시키고, 80 내지 100℃까지 가열시켜 2시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal)(49.99 mg, 2.38 mmol)을 넣으며, 반응액을 계속하여 80 내지 100℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하였다. 2번에 거쳐 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(전개제: 에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 50 %)으로 분리하여 목표 화합물WX001-7(주황색 오일상 액체, 90.00 mg, 수율은 10.92 %임)을 얻었다. MS-ESI m/z: 277.9 [M+H]+.
단계7: 화합물WX001-9의 합성
화합물WX001-7(10.00 mg, 36.05 umol), 메틸브로모아세테이트(methyl bromoacetate)WX001-8 (6.62 mg, 39.65 umol)와 탄산칼륨(potassium carbonate)(5.48 mg, 39.65 umol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.00 mL)에 용해시키고, 혼합액을 실온 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하에 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 제조HPLC로 분리하여 목표 화합물WX001-9(에스테르 교환 메틸에스테르의 화합물)(5.00 mg, 수율은 38.16 %임)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). MS-ESI m/z: 349.9 [M+H]+.
단계8: 화합물WX001-10의 합성
화합물WX001-9(25.00 mg, 68.78 umol)를 아세토니트릴(acetonitrile)(5.00 mL)에 용해시키고, 실온 하에서 피리딘(pyridine)(6.53 mg, 82.54 umol)을 넣어, 혼합물을 아이스 배스에서 0℃까지 냉각시킨 후, 액체 브롬(32.98 mg, 206.34 umol)을 적가하고, 반응을 0℃의 온도 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후 포화 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)(1 mL)으로 퀀칭시키고, 감압하에 용매를 제거하며, 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 75 %)으로 분리하여 목표 화합물WX001-10(무색 오일상 액체, 10.00 mg, 수율은 32.86 %임)을 얻었다. MS-ESI m/z: 442.0 [M+H]+, 444.0 [M+H+2]+.
단계9: 화합물WX001의 합성
화합물WX001-10(10.00 mg, 22.60 umol)을 에탄올(1.00 mL), 테트라히드로푸란(1.00 mL)과 물(1.00 mL)에 용해시키고, 혼합액을 아이스 배스에서 0℃까지 냉각시킨 후, 수산화리튬(lithium hydroxide)(649.52 ug, 27.12 umol)을 넣어, 반응을 0℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 0℃의 온도에서 희염산(1 M)으로 pH=3 내지 4로 조절한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 제조HPLC로 분리하여 목표 화합물WX001(1.40 mg, 수율은 14.95 %임)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 4.12-4.01 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z: 413.9 [M+H]+, 415.9 [M+H+2]+.
단계10: 화합물WX001A와 WX001B의 합성
화합물WX001을 초임계 유체 크로마토그래피(분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D., 3 um; 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05 % DEA); 구배: 5 % 내지 40 %로 5분,40 %로 2.5분, 5 % B로 2.5분 유지; 유속: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 분리하여, 회전축 이질성체WX001A와 WX001B를 얻을 수 있다. 유지 시간은 각각 4.409분, 4.599분이며, 비율은 1: 1이다.
실시예2: WX002
Figure pct00188
합성 경로:
Figure pct00189
단계1: 화합물WX002의 합성
화합물WX001-9(14.00 mg, 38.51 umol)을 에탄올(1.00 mL), 테트라히드로푸란(1.00 mL)과 물(1.00 mL)에 용해시키고, 혼합액을 아이스 배스에서 0℃까지 냉각시킨 후, 일수화 수산화리튬(1.11 mg, 46.21 umol)을 넣고, 반응물을 0℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 0℃의 온도에서 희염산(1 M)으로 pH=6 내지 7로 조절한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 제조HPLC로 분리하여 목표 화합물WX002(2.90 mg, 수율은 22.45 %임)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 9.04 (s, 1H) 4.15-4.09 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H). MS-ESI m/z: 335.9 [M+H]+.
실시예1에서 단계1 내지 10의 합성 방법을 참조하여, 하기 표에서의 실시예를 합성하였다. 동시에 표에서의 구조는 이의 존재가능한 회전축 이성질체와 키랄 이성질체를 대표한다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예1에서 단계1 내지 7 및 실시예2에서 단계1의 합성 방법을 참조하여, 하기 표에서의 실시예를 합성하였다. 동시에 표에서의 구조는 이의 존재가능한 회전축 이성질체와 키랄 이성질체를 대표한다.
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예1에서 단계1 내지 7의 합성 방법을 참조하여, 하기 표에서의 실시예를 합성하엿다. 동시에 표에서의 구조는 이의 존재가능한 회전축 이성질체와 키랄 이성질체를 대표한다.
Figure pct00204
각 실시예의 NMR 과 MS 데이터 집계
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
시험예1: 체외 평가
실험목적:
URAT-1(요산운반단백질) 유전자가 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포주를 사용하여 요산 재흡수에 대한 화합물의 IC50 값을 측정한다.
배경소개:
통풍은 혈중 요산 수준의 비정상적인 증가로 인한 진행성 질환이다. URAT-1 유전자는 세뇨관에 존재하는 요산운반 단백질을 코딩한다. 소분자 화?물은 상기 단백질의 기능을 억제하여 요산 배출을 촉진시킴으로써 통풍 발작을 방지하는 역할을 할 수 있다.
실험재료:
URAT-1(HEK293) 세포주: URAT-1유전자가 안정적으로 형질감염된 HEK293세포세포 배양액: DMEM배양액에 10%의 소태아 혈청(FBS), 1 %의 피루브산나트륨(sodium pyruvate)과 300 ug/mL의 G418을 넣었다.
HBSS완충액
0.1 M의 NaOH 용액
14C표식-요산 용액
CO2의 인큐베이터
액체 섬광계수기Tri-Carb
실험단계 및 방법:
a) 세포접종:
1) 세포 배양액의 배양 상층액을 흡수하고, 10 mL의 PBS로 세포를 세척하였다.
2) 세척된 세포 배양병에 예열된 트립신(Trypsin)을 넣고,배양병을 회전시켜 트립신이 배양병 밑바닥에 골고루 피복되게 하였다. 실온에서 소화시켰다.
3) 각각의 T150 배양병을 10 내지 15 mL의 배양액으로 세포를 현탁시키고, 0.1 mL를 취하여 트립판블루(trypan blue) 용액으로 2배 희석하여 세포를 계수하였다.
4) 배양액으로 세포를 2.5×105/mL까지 희석하고, 희석한세포를 마우스 꼬리 콜라겐으로 코팅된 24웰 플레이트(800 uL/웰, 2×105 세포/웰)에 넣었다. 37℃의 온도에, 5 %의 CO2의 인큐베이터에 넣어 하룻밤 배양하였다.
b) 세포준비:
1) 세포를 24웰 플레이터에 접종하여 16 내지 18시간 지난 후, 상층액을 버렸다. 각 웰에 600ml의 HBSS 완충액을 넣고 2번 세척하였다.
2) HBSS 환충액을 흡입한 후, 각 웰에 180ml의 HBSS 완충액을 다시 넣었다.
c) 화합물 용액의 제조, 희석 및 샘플링하였다:
1) 화합물 분말제를 100%의 DMSO에 용해시켰다. 다음, 화합물을 3배로 6개 포인트로 희석하거나, 10배로 2개 포인트로 희석하였으며, 가장 높은 시작 농도는 50 mM였다.
2) 단계1)에서의 5ul의 DMSO 용액을 120ml의 HBSS 완충액에 옮기고, 25배 희석하였다.
3) 단계2)에서의 10ml의 희석액을 24웰 세포 플레이트에 넣고, 37℃의 온도에, 5%의 CO2의 인큐베이터에 넣어 15분 동안 배양하였다. DMSO의 최종 농도는 0.2 %이다. 세포 대조 웰: 화합물을 첨가하지 않고, 0.2%의 DMSO만 함유한다.
d)검출:
14C표식-요산 용액을 희석하여 세포 플레이트에 넣고, 최종 농도는 50 uM였다. 37℃의 온도에, 5%의 CO2의 인큐베이터에 넣어 10동안 배양하였다. 상층액을 버린 후, HBSS 완충액으로 세포를 2번 씻었다. 세포에 0.1M의 NaOH 용액을 넣어 분해시켰다. 액체 섬광 튜브에 세포 분해액을 수집하고, 액체 섬광액을 넣은 후, 액체 섬광계수기Tri-Carb로 신호 값을 리딩하였다.
e) 데이터 처리 및 분석:
발광 데이터에 따라 URAT-1에 대한 화합물의 억제 효과를분석하고, 억제 백분율 데이터를 계산하였다. GraphPad Prism 소프트웨어로 억제 백분율(inh) 데이터에 대하여 비선형 피팅 분석으로 IC50 값을 얻었다.
실험 결과는 하기 표5와 같다.
Figure pct00213
Figure pct00214
A<2 uM; 2uM≤B≤20 uM; C >20 uM.
결론: 본 발명 화합물은 URAT-1에 대한 현저한 억제작용을 갖고 있다.

Claims (24)

  1. 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체에 있어서,
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    T는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되며;
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    또는, R2는 R3과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기 또는 C1-3헤테로알킬기로부터 선택되고;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되며;
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되고;
    또는, R5는 R6과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
    L은 단일 결합, -C(=O)O-, -C(=O)NH-로부터 선택되고;
    L1은 단일 결합, -NH-로부터 선택되며;
    R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    또는, R6은 R7과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 페닐기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기를 형성하며;
    R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R’에 의해 치환된, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
    R’은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되며;
    “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 표시하고, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -NHC(=O)NH-로부터 선택되며;
    상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R’에 의해 치환된, C1-4알킬기, N,N’-디(C1-2알킬)아미노기(N, N'-di(C1-2alkyl)amino group), C1-3알킬아미노기(Alkylamino group), C1-3알콕시기(Alkoxy group), C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)-로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00219
    는
    Figure pct00220
    또는
    Figure pct00221
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 H, Me, Et로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기, 페닐기로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, Me, Et,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 R3과 함께 연결되어 하나의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C4-5시클로알킬기를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 R3과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00224
    는
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  13. 제4항에 있어서,
    R5는 R6과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00227
    는
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  14. 제4항에 있어서,
    R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00237
    는
    Figure pct00238
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  15. 제14항에 있어서,
    R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00239
    는
    Figure pct00240
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  16. 제4항에 있어서,
    R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00241
    은
    Figure pct00242
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  17. 제16항에 있어서,
    R6은 R7과 함께 연결되고, 구조 단위
    Figure pct00243
    는
    Figure pct00244
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, C1-3알킬기, C(=O)OC1-3알킬기, C(=O)N(C1-3알킬기)C1-3알킬기, C3-6시클로알킬기, 페닐기, 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group)로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  19. 제18 항에 있어서,
    R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH로부터 선택되거나, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  20. 제19항에 있어서,
    R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조 단위 -L-R7은 H,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    부터 선택되고,
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
    R6’은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, n-프로필기, 이소프로필기, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R7, T, L, L1은 제1항 내지 제22항에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체.
  24. 하기 식으로부터 선택된 것으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308
KR1020187037287A 2016-05-23 2017-05-23 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도 KR102244216B1 (ko)

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