CN109790155B - 噻吩化合物及其合成方法和其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的噻吩化合物及其在制备治疗尿酸水平异常病症药物中的应用，特别是在制备治疗高尿酸血症和痛风性关节炎药物上的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

噻吩化合物及其合成方法和其在医药上的应用
发明领域
本发明公开了一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的噻吩化合物及其在制备治疗尿酸水平异常病症药物中的应用，特别是在制备治疗高尿酸血症和痛风性关节炎药物上的应用。具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
技术背景
尿酸是动物体内嘌呤类化合物代谢的产物。对人类而言，由于人体内缺乏将尿酸继续氧化降解的尿酸酶，尿酸在人体内作为嘌呤代谢的最终产物通过肠道和肾脏排出体外，其中肾脏排泄是人体内尿酸排泄的主要途径。人体内正常的尿酸浓度范围的上限是：男性400umol/L(6.8mg/dL)，女性360umol/L(6mg/dL)。人体内尿酸水平异常往往是由于尿酸生成的增加或者尿酸排泄的减少。与尿酸水平异常相关的病症有高尿酸血症，痛风等。
高尿酸血症是指人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，致使人体尿酸的合成增加或排出减少，血液中尿酸水平异常高的病症。痛风性关节炎是指当尿酸在人体血液中浓度超过7mg/dL时，尿酸以单钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦的炎症。一般发作部位为大拇趾关节，踝关节，膝关节等。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风初期，发作多见于下肢的关节。高尿酸血症是痛风性关节炎的病理基础，使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风性关节炎的常用方法之一。
在欧美，高尿酸血症和痛风疾病的发作呈现上升态势。流行病学研究表明痛风性关节炎的发病人数占总人口的1-2％，是成年男性最主要的关节炎类型。彭博社预估在2021年将有1770万痛风患者。在中国，调查显示在20至74年龄段人口中，25.3％人口血尿酸含量偏高，0.36％人口患有痛风疾病。目前，临床治疗药物主要包括1)抑制尿酸生成类药物，比如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦；2)促尿酸排泄类药物，比如丙磺舒和苯溴马隆；3)炎症抑制剂，比如秋水仙碱等。这些药物在治疗上都有一定的缺陷，疗效差，副作用大，花费大是其临床应用的一些主要瓶颈。据报道，40％-70％患者在接受标准流程治疗后，血尿酸的含量没有达到预期治疗目标(＜6mg/dL)。
作为促尿酸排泄剂，其作用机理是通过抑制近曲肾小管刷状边缘膜上的URAT1转运体，减少对尿酸的重吸收。尿酸是体内嘌呤的代谢产物，主要以原形经肾小球滤过，肾小管重吸收和再分泌，最后通过尿液排出体外，极少部分可由肠系膜细胞分泌入肠腔中。近曲肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运体URAT1和有机阴离子转运体OAT4进入上皮细胞。进入上皮细胞的尿酸再经肾小管基侧膜被重吸收入小管周围毛细血管。近曲肾小管S2段是尿酸再分泌的场所，分泌的量约为小球滤过量的50％。肾间质中的尿酸首先经过小管上皮细胞基侧膜上阴离子转运体OAT1、OAT3进入上皮细胞内。进入上皮细胞的尿酸再经过刷状缘膜上另一种阴离子转运体MRP4，排入小管腔内。近曲小管的S3段可能是尿酸分泌后的再吸收场所，再吸收的量约为小球滤过量的40％，而且与第一步重吸收类似，URAT1可能为关键的重吸收转运体。因此，如果能显著抑制尿酸盐转运体URAT1，将会增强体内尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平，降低痛风发作的可能性。
2015年12月，美国FDA批准了第一个URAT1抑制剂Zurampic(Leinurad)。批准了其200mg剂量与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。Zurampic 400mg剂量未获批准，原因在于高剂量下显著的毒副作用(肾相关的不良事件发生率特别是肾结石的发病率)。因此，FDA要求Zurampic标签加注黑框警告，警示医务人员Zurampic引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Zurampic，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Zurampic上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。所以，开发一种新型的安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。
本发明报道一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的促尿酸排泄剂噻吩类化合物的合成，及其在尿酸水平异常病症，特别是在高尿酸血症和痛风性关节炎上的应用。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，
Figure GPA0000253288340000031
其中，
T选自N或CH；
R1选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，R2与R3连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基或C1-3杂烷基；
R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基；
R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基；
或者，R5与R6连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
L选自：单键、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-；
L1选自：单键、-NH-；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，R6与R7连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-4烷基、N，N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
Figure GPA0000253288340000041
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000253288340000042
选自：
Figure GPA0000253288340000043
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自：H、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基、苯基。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自：H、Me、Et、
Figure GPA0000253288340000051
本发明的一些方案中，上述R2与R3连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的C4-5环烷基。
本发明的一些方案中，上述R2与R3连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000052
选自：
Figure GPA0000253288340000053
本发明的一些方案中，上述R5选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R6选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R5与R6连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000054
选自：
Figure GPA0000253288340000055
Figure GPA0000253288340000056
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000057
选自
Figure GPA0000253288340000058
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000059
选自
Figure GPA00002532883400000510
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA00002532883400000511
选自
Figure GPA00002532883400000512
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA00002532883400000513
选自
Figure GPA00002532883400000514
本发明的一些方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C(＝O)OC1-3烷基、C(＝O)N(C1-3烷基)C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000253288340000061
本发明的一些方案中，上述R7选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
Figure GPA0000253288340000062
Figure GPA0000253288340000063
本发明的一些方案中，上述结构单元-L-R7选自：H、
Figure GPA0000253288340000064
Figure GPA0000253288340000065
本发明的一些方案中，上述R4选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-4烷基、N，N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
Figure GPA0000253288340000071
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000253288340000072
选自：
Figure GPA0000253288340000073
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自：H、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基、苯基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自：H、Me、Et、
Figure GPA0000253288340000074
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2与R3连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的C4-5环烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2与R3连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000075
选自：
Figure GPA0000253288340000076
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5与R6连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000081
选自：
Figure GPA0000253288340000082
Figure GPA0000253288340000083
Figure GPA0000253288340000084
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000085
选自
Figure GPA0000253288340000086
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000087
选自
Figure GPA0000253288340000088
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA0000253288340000089
选自
Figure GPA00002532883400000810
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6与R7连接在一起，结构单元
Figure GPA00002532883400000811
选自
Figure GPA00002532883400000812
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C(＝O)OC1-3烷基、C(＝O)N(C1-3烷基)C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000253288340000091
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
Figure GPA0000253288340000092
Figure GPA0000253288340000093
Figure GPA0000253288340000094
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元-L-R7选自：H、
Figure GPA0000253288340000095
Figure GPA0000253288340000096
Figure GPA0000253288340000097
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，其选自：
Figure GPA0000253288340000101
其中，
n选自0、1、2或3；
R6’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
R1、R2、R3、R4、R7、T、L、L1如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明的化合物，其选自：
Figure GPA0000253288340000102
Figure GPA0000253288340000111
Figure GPA0000253288340000121
Figure GPA0000253288340000131
Figure GPA0000253288340000141
Figure GPA0000253288340000151
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000253288340000181
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000253288340000182
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000253288340000183
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000253288340000184
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure GPA0000253288340000221
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
与lesinurad相比，本发明化合物在稳定转染URAT1(尿酸转运蛋白)基因的HEK293细胞系上，对于URAT1介导的14C-尿酸的转运，展现了更优的体外抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
Figure GPA0000253288340000231
合成路线：
Figure GPA0000253288340000232
步骤1：化合物BB-1-2的合成。
将化合物BB-1-1(50.00mg，274.36umol，1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，然后加入浓硫酸(1.84g，18.76mmol，1.00mL，68.38eq)，反应液置于80℃油浴中回流16小时。反应完成后，反应液降温到15℃，然后用石油醚(3mL×7)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠后浓缩缩得到无色透明液体化合物BB-1-2(51.20mg，260.87umol，粗品)。核磁如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(s，1H)，3.85(s，3H)，3.04(m，2H)，2.71(m，2H)，1.80-1.71(m，4H).
步骤2：化合物BB-1的合成。
将化合物BB-1-2(50.00mg，254.75umol，1.00eq)溶于醋酸(5.00mL)，然后滴加液溴(48.85mg，305.70umol，15.76uL，1.20eq)，反应液20℃反应2小时。反应完成后，反应液直接浓缩除去液溴和醋酸，得到黄色固体化合物BB-1(70.10mg，254.76umol，100.00％yield)。固体核磁如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.86(s，3H)，3.03(m，2H)，2.56(m，2H)，1.82-1.70(m，4H).
参考例2：片段BB-2
Figure GPA0000253288340000233
合成路线：
Figure GPA0000253288340000241
步骤1：化合物BB-2的合成
室温下，向化合物BB-2-1(5.0g，17.49mmol)的甲醇(20mL)溶液中，缓慢加入浓硫酸(3mL)。加完后，反应溶液加热至80°并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加入到水中(50mL)，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂，残余物经过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2～10％)纯化得到化合物BB-2(4.8g，16.00mmol，91.49％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(s，1H)，3.89(s，3H).
参考例3：片段BB-3
Figure GPA0000253288340000242
合成路线：
Figure GPA0000253288340000243
步骤1：化合物BB-3-2的合成
室温下，将N-溴代丁二酰亚胺(113.31g，636.65mmol，2.50eq)缓慢加入到3-甲基噻吩BB-3-1(25.00g，254.66mmol，1.00eq)的醋酸(250mL)溶液中，并在室温下搅拌3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，向残留物中加入100mL水。水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有机相，依次用水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，溶液减压蒸干得到黄色油状化合物BB-3-2(50.00g，195.34mmol，76.71％收率)，产物无需纯化，直接用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.12(s，3H)7.12(s，1H)。
步骤2：化合物BB-3-3的合成
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(46.4mL，2.5M，116.03mmol，1.10Eq)缓慢滴加到化合物BB-3-2(27.00g，105.49mmol，1.00Eq)的四氢呋喃(400mL)溶液中，滴加完毕后，混合物在-78℃继续搅拌1小时。将过量的干燥二氧化碳气体鼓泡通入生成的混合物中(约3个小时)，直至反应完全。向反应体系中加入100mL水淬灭反应。用1M盐酸溶液调节溶液pH值到3～4，此时会有大量棕色固体生成。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，真空干燥后得到棕色的固体化合物BB-3-3(16.00g，72.38mmol，68.61％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.17(s，3H)7.54(s，1H)。
步骤3：化合物BB-3的合成
向化合物BB-3-3(6.80g，30.76mmol，1.00Eq)的甲醇溶液(100mL)中逐滴加入浓硫酸(6.03g，61.52mmol，2.00Eq)，反应混合物在80℃继续反应12小时。反应完毕后，反应完毕后，减压蒸去溶剂，向残留物中加入40mL水。水相用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并有机相，依次用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，溶液减压蒸干得到黄色油状化合物。经过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-10％)，得到黄色固体化合物BB-3(7.00g，29.77mmol，96.78％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(s，3H)3.88(s，3H)7.49(s，1H)。
参考例4：片段BB-4
Figure GPA0000253288340000251
合成路线：
Figure GPA0000253288340000252
步骤1：化合物BB-4-2的合成
将化合物3-氯噻吩BB-4-1(50.00g，421.66mmol，1.00eq)溶解在氯仿(200.00mL)和乙酸(200.00mL)中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(75.05g，421.66mmol，1.00eq)。所得反应混合液在20度下搅拌30分钟，然后加热至100度回流2小时，期间反应液由黄色浑浊变为咖啡色澄清液。将反应混合液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠溶液150mL，洗涤，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得深红色油状液体粗产物BB-4-2(80.00g，405.10mmol，收率96.07％)，无需纯化，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2：化合物BB-4-3的合成
将化合物BB-4-2(80.00g，405.10mmol，1.00eq)和乙酰氯(47.70g，607.65mmol，1.50eq)溶解于无水二氯甲烷(500.00mL)中，然后分批加入无水三氯化铝(64.82g，486.12mmol，1.20eq)。加毕，反应在15度下搅拌反应12小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水(500mL)中，然后用二氯甲烷萃取(200mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压出去溶剂得到灰白色固体产物BB-4-3(90.00g，375.75mmol，92.76％yield)。无需纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.07(s，1H)，2.53(s，3H)。
步骤3：化合物BB-4-4的合成
将氢氧化钠(327.66g，4.10mol，10.90eq)溶解于水(500.00mL)中，搅拌冷却到0℃，然后滴加液溴(198.16g，1.24mol，3.30eq)。滴加完毕，接着滴加化合物BB-4-3(90.00g，375.75mmol，1.00eq)的二氧六环(500.00mL)溶液。滴加完毕，反应液在15度下搅拌反应15小时。将反应混合液冷却到0度，用浓盐酸调节pH～2-3，然后用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压出去溶剂得米黄色固体。将此固体在石油醚300mL中打浆，然后抽滤，滤饼真空干燥后得产品BB-4-4(65.00g，269.16mmol，收率71.63％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.72(s，1H)。
步骤4：化合物BB-4的合成
将化合物BB-4-4(40.00g，165.64mmol，1.00eq)溶解于甲醇(300.00mL)中，然后在搅拌下滴加入浓硫酸(1.62g，16.56mmol，0.10eq)。滴加完毕，反应混合液加热至100度沸腾，并反应15小时。将反应液减压出去溶剂，残留物加入水150mL，搅拌使产物分散，然后过滤，滤饼干燥后得土黄色固体产物BB-4(38.00g，148.72mmol，收率89.78％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(s，1H)，3.89-3.81(m，3H)。
参考例5～9：片段BB-5～BB-9
参照参考例1中步骤1～2的合成方法，合成下表中各参考例。
Figure GPA0000253288340000261
Figure GPA0000253288340000271
实施例1：WX001，WX001A，WX001B
Figure GPA0000253288340000272
合成路线：
Figure GPA0000253288340000273
步骤1：化合物WX001-1的合成
将化合物BB-1(5.00g，18.17mmol)、环丙基硼酸(2.03g，23.62mmol)、三环己基磷(1.53g，5.45mmol)和磷酸钾(13.89g，65.41mmol)溶解在甲苯(60mL)和水(3mL)中，随后加入醋酸钯(407.93mg，1.82mmol)，在氮气保护下加热至80-100℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液减压旋干，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到目标化合物WX001-1(棕色油状液体，3.20g，收率74.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(s，3H)，3.03-3.01(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)，1.98-1.78(m，1H)，1.78-1.76(m，4H)，1.08-1.04(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)。
步骤2：化合物WX001-2的合成
将化合物WX001-1(3.20g，13.54mmol)和氢氧化钠(1.08g，27.08mmol)溶于甲醇(40mL)和水(40mL)中，并加热至70-80℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物用50mL水溶解，用稀盐酸(1M)调节至pH＝3～4，有白色固体析出。随后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将三次得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物WX001-2(白色固体，3.00g，收率99.67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.89-2.88(m，2H)，2.64-2.63(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.73-1.62(m，4H)，1.07-1.02(m，2H)，0.66-0.63(m，2H)。
步骤3：化合物WX001-3的合成
将化合物WX001-2(3.00g，13.50mmol)、叠氮磷酸二苯酯(5.57g，20.25mmol)和三乙胺(4.10g，40.50mmol)溶解在叔丁醇(50mL)中，在氮气保护下加热至80-100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压除去溶剂，得到油状残留物经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到目标化合物WX001-3(绿色固体，2.50g，63.11％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.29(brs，1H)，2.68-2.60(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.82-1.57(m，4H)，1.50(s，9H)，0.90-0.86(m，2H)，0.66-0.73(m，2H)。
步骤4：化合物WX001-4的合成
将化合物WX001-3溶解在乙酸乙酯(20.0mL)中，随后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，40.0mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后，减压除去溶剂得到化合物WX001-4(棕色固体，1.90g，97.06％收率)。产物无需纯化，直接用于下一步。MS-ESI m/z：193.9[M+H]+。
步骤5：化合物WX001-6的合成
将化合物WX001-4(690.00mg，3.00mmol)溶在二氯甲烷(20.00mL)中，加入二异丙基乙基胺(1.16g，9.01mmol)，混合液在冰水浴下冷却至0℃，然后逐渐加入化合物WX001-5(517.93mg，4.50mmol)。加完后，反应液在0℃下搅拌15分钟。反应完毕后，升至室温，用稀盐酸(1M，5mL)淬灭反应。分离有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物即为目标化合物WX001-6粗品(棕色油状液体，700mg，收率：99.13％)，粗品无需纯化，直接用于下一步。
步骤6：化合物WX001-7的合成
将化合物WX001-6(700.00mg，2.97mmol)和水合肼(446.64mg，8.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，加热至80-100℃下搅拌2小时，然后加入N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(49.99mg，2.38mmol)，反应液继续在80-100℃下搅拌过夜。反应完毕后，冷却至室温，倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将两次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)得到目标化合物WX001-7(橙色油状液体，90.00mg，收率：10.92％)。MS-ESIm/z：277.9[M+H]+。
步骤7：化合物WX001-9的合成
将化合物WX001-7(10.00mg，36.05umol)、溴乙酸甲酯WX001-8(6.62mg，39.65umol)和碳酸钾(5.48mg，39.65umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)，混合液在室温下搅拌过夜。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX001-9(酯交换甲酯产物化合物)(5.00mg，收率：38.16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(s，1H)，4.12(s，1H)，3.77(s，3H)，2.72-2.69(m，2H)，2.38-2.37(m，2H)，1.98-1.94(m，1H)，1.79-1.67(m，4H)，1.04-1.01(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。MS-ESI m/z：349.9[M+H]+。
步骤8：化合物WX001-10的合成
将化合物WX001-9(25.00mg，68.78umol)溶于乙腈(5.00mL)中，室温下加入吡啶(6.53mg，82.54umol)，混合液在冰水浴下冷却至0℃，然后逐滴加入液溴(32.98mg，206.34umol)，反应在0℃下搅拌5小时。反应液升至室温后用饱和亚硫酸氢钠(1mL)淬灭，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0％-75％)得到目标化合物WX001-10(无色油状液体，10.00mg，收率：32.86％)。MS-ESI m/z：442.0[M+H]+，444.0[M+H+2]+。
步骤9：化合物WX001的合成
将化合物WX001-10(10.00mg，22.60umol)溶解在乙醇(1.00mL)、四氢呋喃(1.00mL)和水(1.00mL)中，混合液在冰水浴下冷却至0℃，然后加入氢氧化锂(649.52ug，27.12umol)，反应在0℃搅拌1小时。反应完毕后，在0℃用稀盐酸(1M)调节pH＝3～4，然后减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX001(1.40mg，收率：14.95％)。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ：4.12-4.01(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.33-2.09(m，2H)，2.07-2.06(m，1H)，1.84-1.75(m，4H)，1.10-1.08(m，2H)，0.73-0.70(m，2H)。MS-ESI m/z：413.9[M+H]+，415.9[M+H+2]+。
步骤10：化合物WX001A和WX001B的合成
化合物WX001经过超临界流体色谱(分离条件Column：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；Mobile phase：A：CO2B：ethanol(0.05％DEA)；Gradient：from 5％to40％of B in 5.0min and hold 40％for 2.5min，then 5％of B for 2.5min；Flow rate：2.5mL/min；Column temperature：35℃；Wavelength：220nm)分离，可以得到旋转轴异构体WX001A和WX001B。保留时间分别为4.409min，4.599min，比例为1∶1。
实施例2：WX002
Figure GPA0000253288340000291
合成路线：
Figure GPA0000253288340000301
步骤1：化合物WX002的合成
将化合物WX001-9(14.00mg，38.51umol)溶解在乙醇(1.00mL)、四氢呋喃(1.00mL)和水(1.00mL)中，混合液在冰水浴下冷却至0℃，然后加入一水合氢氧化锂(1.11mg，46.21umol)，反应在0℃搅拌30分钟。反应完毕后，在0℃用稀盐酸(1M)调节pH＝6～7，然后减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX002(2.90mg，收率：22.45％)。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ：9.04(s，1H)4.15-4.09(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.46-2.45(m，2H)，2.08-2.04(m，1H)，1.83-1.75(m，4H)，1.09-1.06(m，2H)，0.72-0.68(m，2H).MS-ESI m/z：335.9[M+H]+。
参照实施例1中步骤1～10的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
表1
Figure GPA0000253288340000302
Figure GPA0000253288340000311
Figure GPA0000253288340000321
Figure GPA0000253288340000331
Figure GPA0000253288340000341
Figure GPA0000253288340000351
Figure GPA0000253288340000361
Figure GPA0000253288340000371
Figure GPA0000253288340000381
Figure GPA0000253288340000391
Figure GPA0000253288340000401
参照实施例1中步骤1～7以及实施例2中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
表2
Figure GPA0000253288340000411
Figure GPA0000253288340000421
Figure GPA0000253288340000431
参照实施例1中步骤1～7的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
表3
Figure GPA0000253288340000441
各实施例的NMR和MS数据汇总。
表4
Figure GPA0000253288340000451
Figure GPA0000253288340000461
Figure GPA0000253288340000471
Figure GPA0000253288340000481
Figure GPA0000253288340000491
Figure GPA0000253288340000501
Figure GPA0000253288340000511
Figure GPA0000253288340000521
测试例1：体外评价
实验目的：
采用稳定转染URAT-1(尿酸转运蛋白)基因的HEK293细胞系测定化合物抑制尿酸重吸收的IC50值。
背景介绍：
痛风是由血液尿酸水平异常升高引起的进行性疾病。URAT-1基因编码存在于肾小管中的尿酸转运蛋白。
小分子化合物可以通过抑制该蛋白功能促进尿酸排泄，从而起到防止痛风发作的作用。
实验材料：
URAT-1(HEK293)细胞系：稳定转染URAT-1基因的HEK293细胞。
细胞培养液：DMEM培养液，加10％胎牛血清(FBS)、1％丙酮酸钠和300ug/ml G418。
HBSS缓冲液。
0.1M NaOH溶液。
14C标记-尿酸溶液。
CO2培养箱。
液闪计数仪Tri-Carb
实验步骤和方法：
a)细胞接种：
1)吸掉细胞培养的培养上清，用10mL PBS洗细胞。
2)加入预热过的胰酶到洗过的细胞培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶底部。室温消化。
3)每个T150培养瓶用10-15mL培养液悬浮细胞，吸取0.1mL用台盼蓝溶液稀释2倍计数细胞。
4)用培养液稀释细胞到2.5×105/mL，将稀释好的细胞加入鼠尾胶原包被过的24孔板(800μL/孔，2×105细胞/孔)。置于37度，5％CO2培养箱培养过夜。
b)细胞准备：
1)细胞接种于24孔板16-18小时后，弃去上清。每孔加入600μl的HBSS缓冲液，清洗两遍。
2)吸掉HBSS缓冲液后，再向每孔加入180μl的HBSS缓冲液。
c)化合物溶液制备、稀释和加样：
1)将化合物粉剂溶解于100％DMSO。然后对化合物以3倍稀释6个点，或10倍稀释2个点，最高起始浓度为50mM。
2)将步骤1)的5ulDMSO溶液转入120μl HBSS缓冲液，稀释25倍。
3)将步骤2)的10μl稀释液加入24孔细胞板，置于37度，5％CO2培养箱孵育15分钟。DMSO终浓度为0.2％。细胞对照孔：不加化合物，只含0.2％DMSO。
d)检测：
将14C标记-尿酸溶液稀释加入细胞板，终浓度为50μM。置于37度，5％CO2培养箱孵育10分钟。弃去上清后，用HBSS缓冲液清洗细胞两遍。向细胞加入0.1M NaOH溶液进行裂解。将细胞裂解液收集于液闪管，加入液闪液后，使用液闪计数仪Tri-Carb读取信号值。
e)数据处理和分析：
根据发光数据分析化合物对URAT-1抑制效果，计算抑制百分比数据。采用GraphPad Prism软件对抑制百分比(inh％)数据进行非线性拟合分析得
到IC50值。实验结果见表5：
表5 各实施例对URAT-1抑制效果IC50测试结果
Figure GPA0000253288340000531
Figure GPA0000253288340000541
A＜2uM；2uM≤B≤20uM；C＞20uM.
结论：本发明化合物对具有明显的抑制URAT-1作用。

Claims (24)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003427416590000011
其中，
T选自N或CH；
R1选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，R2与R3连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基或C1-3杂烷基；
结构单元
Figure FDA0003427416590000012
为
Figure FDA0003427416590000013
R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基；
R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基；
或者，R5与R6连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
L选自：单键、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-；
L1选自：单键、-NH-；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，R6与R7连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-4烷基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
Figure FDA0003427416590000021
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：H、Me、Et。
6.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基、苯基。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自：H、Me、Et、
Figure FDA0003427416590000022
8.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2与R3连接在一起形成一个任选被1、2或3个R取代的C4-5环烷基。
9.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2与R3连接在一起，结构单元
Figure FDA0003427416590000031
选自：
Figure FDA0003427416590000032
10.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et。
11.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et。
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5与R6连接在一起，结构单元
Figure FDA0003427416590000033
选自：
Figure FDA0003427416590000034
Figure FDA0003427416590000035
13.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6与R7连接在一起，结构单元
Figure FDA0003427416590000036
选自
Figure FDA0003427416590000037
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6与R7连接在一起，结构单元
Figure FDA0003427416590000038
选自
Figure FDA0003427416590000039
15.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C(＝O)OC1-3烷基、C(＝O)N(C1-3烷基)C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
16.根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0003427416590000041
17.根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
Figure FDA0003427416590000042
Figure FDA0003427416590000043
18.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元-L-R7选自：H、
Figure FDA0003427416590000044
Figure FDA0003427416590000051
19.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2。
20.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003427416590000052
其中，
n选自0、1、2或3；
R6’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
R1、R2、R3、R4、R7、T、L、L1如权利要求1～3所定义。
21.下式所示化合物，其选自：
Figure FDA0003427416590000061
Figure FDA0003427416590000071
Figure FDA0003427416590000081
Figure FDA0003427416590000091
Figure FDA0003427416590000101
Figure FDA0003427416590000111
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1～21任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
23.一种如权利要求1～21任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备和/或治疗尿酸水平异常病症药物中的应用。
24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述的尿酸水平异常病症为高尿酸血症和/或痛风性关节炎。
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