CN114222732B - 一种尿酸促排剂及其合成方法和其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的尿酸促泄剂的化合物，及其在制备治疗尿酸水平异常病症药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN201911031537.3，申请日2019.10.28。
技术领域
本发明涉及一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的尿酸促排剂的化合物，及其在制备治疗尿酸水平异常病症药物的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
尿酸是动物体内嘌呤类化合物代谢的产物。对人类而言，由于人体内缺乏将尿酸继续氧化降解的尿酸酶，尿酸在人体内作为嘌呤代谢的最终产物通过肠道和肾脏排出体外，其中肾脏排泄是人体内尿酸排泄的主要途径。人体内正常的尿酸浓度范围的上限是：男性400μmol/L(6.8mg/dL)，女性360μmol/L(6mg/dL)。人体内尿酸水平异常往往是由于尿酸生成的增加或者尿酸排泄的减少。与尿酸水平异常相关的病症有高尿酸血症，痛风等。
高尿酸血症是指人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，致使人体尿酸的合成增加或排出减少，血液中尿酸水平异常高的病症。痛风性关节炎是指当尿酸在人体血液中浓度超过7mg/dL时，尿酸以单钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦的炎症。一般发作部位为大拇趾关节，踝关节，膝关节等。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风初期，发作多见于下肢的关节。高尿酸血症是痛风性关节炎的病理基础，使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风性关节炎的常用方法之一。
在欧美，高尿酸血症和痛风疾病的发作呈现上升态势。流行病学研究表明痛风性关节炎的发病人数占总人口的1-2％，是成年男性最主要的关节炎类型。彭博社预估在2021年将有1770万痛风患者。在中国，调查显示在20至74年龄段人口中，25.3％人口血尿酸含量偏高，0.36％人口患有痛风疾病。目前，临床治疗药物主要包括1)抑制尿酸生成类药物，比如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦；2)促尿酸排泄类药物，比如丙磺舒和苯溴马隆；3)炎症抑制剂，比如秋水仙碱等。这些药物在治疗上都有一定的缺陷，疗效差，副作用大，花费大是其临床应用的一些主要瓶颈。据报道，40％-70％患者在接受标准流程治疗后，血尿酸的含量没有达到预期治疗目标(＜6mg/dL)。
作为促尿酸排泄剂，其作用机理是通过抑制近曲肾小管刷状边缘膜上的URAT1转运体，减少对尿酸的重吸收。尿酸是体内嘌呤的代谢产物，主要以原形经肾小球滤过，肾小管重吸收和再分泌，最后通过尿液排出体外，极少部分可由肠系膜细胞分泌入肠腔中。近曲肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运体URAT1和有机阴离子转运体OAT4进入上皮细胞。进入上皮细胞的尿酸再经肾小管基侧膜被重吸收入小管周围毛细血管。近曲肾小管S2段是尿酸再分泌的场所，分泌的量约为小球滤过量的50％。肾间质中的尿酸首先经过小管上皮细胞基侧膜上阴离子转运体OAT1、OAT3进入上皮细胞内。进入上皮细胞的尿酸再经过刷状缘膜上另一种阴离子转运体MRP4，排入小管腔内。近曲小管的S3段可能是尿酸分泌后的再吸收场所，再吸收的量约为小球滤过量的40％，而且与第一步重吸收类似，URAT1可能为关键的重吸收转运体。因此，如果能显著抑制尿酸盐转运体URAT1，将会增强体内尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平，降低痛风发作的可能性。
2015年12月，美国FDA批准了第一个URAT1抑制剂Zurampic(Leinurad)。批准了其200mg剂量与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。Zurampic 400mg剂量未获批准，原因在于高剂量下显著的毒副作用(肾相关的不良事件发生率特别是肾结石的发病率)。因此，FDA要求Zurampic标签加注黑框警告，警示医务人员Zurampic引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Zurampic，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Zurampic上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。所以，开发一种新型的安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。
本发明报道一类作为尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂的促尿酸排泄剂噻唑类化合物的合成，及其在尿酸水平异常病症，特别是在高尿酸血症和痛风性关节炎上的应用。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
X选自S、O和NH；
L选自单键和-CH2-；
当L选自单键时，结构单元
为
R7选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基和C3-6环烷基；
A环选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、
E1和E2分别选自CH、CH2和O；
n1选自1和2；
n2选自0和1；
R1、R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R4、R5分别独立地选自空缺、H、C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-，所述C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R6选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
所述5-12元杂芳基和5-6元杂芳基分别独立包含1、2或3个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、-COOH、-C(＝O)NH2、Me和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、萘基、吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩基、1，2，3，4-四氢-1，4-甲桥萘基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、1，2，3，4-四氢萘基和喹啉基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、萘基、吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩基、1，2，3，4-四氢-1，4-甲桥萘基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、1，2，3，4-四氢萘基和喹啉基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述A环选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、C1-6烷基、环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基，所述C1-6烷基、环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、Me、Et、
所述Me、Et、
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、Me、CF3、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4、R5分别独立地选自空缺、H、Me、Et、
所述Me、Et、
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4、R5分别独立地选自空缺、H、Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自H、Me和Et，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、Me和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A环如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗尿酸水平异常病症药物上的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-12芳环”和“C6-12芳基”可以互换使用，术语“C6-12芳环”或“C6-12芳基”表示由6至12个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-12芳基包括C6-10、C6-9、C6-8、C12、C10和C6芳基等。C6-12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-12元杂芳环”和“5-12元杂芳基”可以互换使用，术语“5-12元杂芳基”表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-10元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-1吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物在稳定转染URAT-1(尿酸转运蛋白)基因的HEK293细胞系中对URAT-1展现了良好的抑制效果。本发明的多个化合物在SD-大鼠体内给药后具有良好的药代性质。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文己经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
合成路线：
步骤1：化合物BB-1-2的合成
将化合物4-溴氨基萘BB-1-1(3.00g，13.51mmol，1.00eq)和环丙基硼酸(1.74g，20.26mmol，1.50eq)加入到二氧六环(60.00mL)/水(10.00mL)中，再加入碳酸钾(3.73g，27.02mmol，2.00eq)和(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(2.21g，2.70mmol，0.20eq)，反应液氮气保护后置于100℃油浴中反应16小时。反应完成后向反应液中加入硅胶7g直接浓缩拌样，后经自动过柱机(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～35％)纯化得到BB-1-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24-4.08(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，1.09-0.92(m，2H)，0.78-0.63(m，2H).
步骤2：化合物BB-1-3的合成
将化合物BB-1-2(500.00mg，2.73mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(705.65mg，5.46mmol，2.00eq)，混合液在冰水浴下冷却至0℃，随后加入硫光气(470.84mg，4.10mmol，1.50eq)，反应在0℃下搅拌15分钟。反应完成后，反应液用稀盐酸(1M，10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷20mL×2萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋干得BB-1-3，粗品没有进一步提纯，直接在下一步中使用。
步骤3：化合物BB-1-4的合成
将化合物BB-1-3(615.00mg，2.73mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，随后加入氨气/四氢呋喃溶液(4M，15.00mL)，反应在15℃下搅拌1.5小时。反应完成后将反应液直接旋干得到BB-1-4，粗品没有进一步提纯直接在下一步中使用。MS m/z：243.0[M+H]+
步骤4：化合物BB-1的合成
将化合物3-乙氧基丙烯酸乙酯BB-1-5(1.25g，8.67mmol，1.00eq)溶于二氧六环(10.00mL)/水(10.00mL)后，降温到-10℃后，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.70g，9.54mmol，1.10eq)，反应液-10℃反应0.5小时，再向反应液中加入化合物BB-1-4(2.10g，8.67mmol，1.00eq)，反应液升温到80℃搅拌1小时。反应完毕后，将反应液冷却到室温，再加入水(50mL)，过滤得到土黄色滤饼。滤饼用水50mL洗涤后干燥得到BB-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.64(s.，1H)，8.48-8.41(m，1H)，8.14-8.06(m，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30-3.96(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，1.23-1.19(m，3H)，1.08-1.02(m，2H)，0.76-0.67(m，2H)
参考例2：片段BB-2
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-2的合成
将化合物3-氯噻吩BB-2-1(50.00g，421.66mmol，1.00eq)溶解在氯仿(200.00mL)和乙酸(200.00mL)中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(75.05g，421.66mmol，1.00eq)。所得反应混合液在20℃下搅拌30分钟，然后加热至100℃回流2小时，期间反应液由黄色浑浊变为咖啡色澄清液。将反应混合液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠溶液150mL，洗涤，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得BB-2-2，无需纯化，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2：化合物BB-2-3的合成
将化合物BB-2-2(80.00g，405.10mmol，1.00eq)和乙酰氯(47.70g，607.65mmol，1.50eq)溶解于无水二氯甲烷(500.00mL)中，然后分批加入无水三氯化铝(64.82g，486.12mmol，1.20eq)。加毕，反应在15℃下搅拌反应12小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水(500mL)中，然后用二氯甲烷萃取(200mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压出去溶剂得到BB-2-3。无需纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.07(s，1H)，2.53(s，3H)。
步骤3：化合物BB-2-4的合成
将氢氧化钠(327.66g，8.19mol，22eq)溶解于水(500.00mL)中，搅拌冷却到0℃，然后滴加液溴(198.16g，1.24mol，3.30eq)。滴加完毕，接着滴加化合物BB-2-3(90.00g，375.75mmol，1.00eq)的二氧六环(500.00mL)溶液。滴加完毕，反应液在15℃下搅拌反应15小时。将反应混合液冷却到0℃，用浓盐酸调节pH～2-3，然后用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压出去溶剂得米黄色固体。将此固体在石油醚300mL中打浆，然后抽滤，滤饼真空干燥后得产品BB-2-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.72(s，1H)。
步骤4：化合物BB-2-5的合成
将化合物BB-2-4(40.00g，165.64mmol，1.00eq)溶解于甲醇(300.00mL)中，然后在搅拌下滴加入浓硫酸(1.62g，16.56mmol，0.10eq)。滴加完毕，反应混合液加热至100℃沸腾，并反应15小时。将反应液减压出去溶剂，残留物加入水150mL，搅拌使产物分散，然后过滤，滤饼干燥后得BB-2-5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(s，1H)，3.89-3.81(m，3H)。
步骤5：化合物BB-2-6的合成
将环丙基硼酸(403.04mg，4.69mmol，1.20eq)，化合物BB-2-5(1.00g，3.91mmol，1.00eq)和磷酸钾(2.49g，11.73mmol，3.00eq)加入混合溶剂甲苯(10.00mL)和水(1.00mL)中，然后快速加入醋酸钯(87.78mg，391.00μmol，0.10eq)和三环己基膦(219.30mg，782.00μmol，0.20eq)。反应液充分氮气置换，然后在100℃下氮气保护反应18小时。将反应液旋干得黑色粗品。将粗品过柱机纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％)得BB-2-6。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(s，1H)，3.85(S，3H)，2.22-2.16(m，1H)，1.17-1.13(m，2H)，0.82-0.78(m，2H).
步骤6：化合物BB-2-7的合成
化合物化合物BB-2-6(15.00g，69.23mmol，1.00eq)溶解于水(50.00mL)和甲醇(50.00mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(2.77g，69.23mmol，1.00eq)。所得反应混合物在80℃下搅拌反应2小时。减压除去溶剂，所得剩余物溶解于100mL水中，用6M盐酸调节pH～2-3，然后用乙酸乙酯150mL×3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得化合物BB-2-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(s，1H)，2.31-2.17(m，1H)，1.24-1.14(m，2H)，0.88-0.78(m，2H).
步骤7：化合物BB-2-8的合成
将化合物BB-2-7(2.00g，9.87mmol，1.00eq)溶于叔丁醇(30.00mL)中，然后依次加入三乙胺(3.00g，29.61mmol，3.00eq)和叠氮磷酸二苯酯(4.07g，14.80mmol，1.50eq)。反应液氮气保护下100℃搅拌反应15小时。将反应液冷却到室温，然后直接旋干得黑红色粗品，将粗品用自动过主机纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得BB-2-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.99-6.83(m，1H)，6.24(s，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.50(s，9H)，1.02-0.92(m，2H)，0.74-0.66(m，2H).
步骤8：化合物BB-2的合成
0℃下，将化合物BB-2-8(2.80g，10.23mmol，1.00eq)加入到氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，20.00mL)中并搅拌反应2小时，期间有大量淡黄色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯20mL洗涤，收集滤饼并真空干燥得化合物BB-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.00(s，1H)，1.94-1.89(m，1H)，0.94-0.92(m，2H)，0.54-0.51(m，2H).
参考例3：片段BB-3
合成路线：
步骤1：化合物BB-3-2的合成。
将化合物BB-3-1(50.00mg，274.36μmol，1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，然后加入浓硫酸(1.84g，18.76mmol，1.00mL，68.38eq)，反应液置于80℃油浴中回流16小时。反应完成后，反应液降温到15℃，然后用石油醚(3mL×7)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠后浓缩缩得到BB-3-2。核磁如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(s，1H)，3.85(s，3H)，3.04(m，2H)，2.71(m，2H)，1.80-1.71(m，4H).
步骤2：化合物BB-3-3的合成。
将化合物BB-3-2(50.00mg，254.75μmol，1.00eq)溶于醋酸(5.00mL)，然后滴加液溴(48.85mg，305.70μmol，15.76μL，1.20eq)，反应液20℃反应2小时。反应完成后，反应液直接浓缩除去液溴和醋酸，得到BB-3-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.86(s，3H)，3.03(m，2H)，2.56(m，2H)，1.82-1.70(m，4H).
步骤3：化合物BB-3-4的合成
将化合物BB-3-3(5.00g)，环丙基硼酸(2.03g，23.62mmol)，三环己基磷(1.53g，5.45mmol)和磷酸钾(13.89g，65.41mmol)溶解在甲苯(60mL)和水(3mL)中，随后加入醋酸钯(407.93mg，1.82mmol)。所得反应液在氮气保护下加热至80-100℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液减压旋干，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到目标化合物BB-3-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(s，3H)，3.03-3.01(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)，1.98-1.78(m，1H)，1.78-1.76(m，4H)，1.08-1.04(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)。
步骤4：化合物BB-3-5的合成
将化合物BB-3-4(3.20g，13.54mmol)和氢氧化钠(1.08g，27.08mmol)溶于甲醇(40mL)和水(40mL)中并加热至70-80℃搅拌过夜。反应完成后减压除去溶剂，残留物用50mL水溶解，用稀盐酸(1M)调节至pH＝3～4，有白色固体析出。随后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物BB-3-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.89-2.88(m，2H)，2.64-2.63(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.73-1.62(m，4H)，1.07-1.02(m，2H)，0.66-0.63(m，2H)。
步骤5：化合物BB-3-6的合成
将化合物BB-3-5(3.00g，13.50mmol)，叠氮磷酸二苯酯(5.57g，20.25mmol)和三乙胺(4.10g，40.50mmol)溶解在叔丁醇50mL中。所得反应液在氮气保护下加热至80-100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压除去溶剂得到油状残留物，将粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到目标化合物BB-3-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.29(brs，1H)，2.68-2.60(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.82-1.57(m，4H)，1.50(s，9H)，0.90-0.86(m，2H)，0.66-0.73(m，2H)。
步骤6：化合物BB-3的合成
将化合物BB-3-6溶解在乙酸乙酯20mL中，随后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，40.0mL)，反应液在室温下搅拌2小时。直接将反应液减压除去溶剂得到化合物BB-3。产物无需纯化，直接用于下一步。MS m/z：193.9[M+H]+。
参考例4：片段BB-4
合成路线：
步骤1：化合物BB-4-2的合成
将四氢化萘-5-甲酸BB-4-1(5.00g，28.38mmol，1.00eq)，叠氮磷酸二苯酯(11.71g，42.57mmol，9.22mL，1.50eq)和三乙胺(8.61g，85.14mmol，11.79mL，3.00eq)溶于叔丁醇(100.00mL)中，氮气置换，反应在100℃下搅拌16小时。将反应液直接旋干得到粗品，粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到BB-4-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，J＝4.4，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.22(s，1H)，2.79-2.76(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，1.87-7.74(m，4H)，1.52(s，9H).
步骤2：化合物BB-4-3的合成
向化合物BB-4-2(200.00mg，808.64μmol，1.00eq)的乙腈(5.00mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(143.92mg，808.64μmol，137.80μL，1.00eq)，反应在15℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到粗品，粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到BB-4-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，2.75-2.73(m，2H)，2.56-2.55(m，2H)，1.80-1.79(m，4H)，1.52(s，9H).
步骤3：化合物BB-4-4的合成
将化合物BB-4-3(200.00mg，613.06μmol，1.00eq)，环丙硼酸(63.19mg，735.67μmol，1.20eq)，(1，l′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷复合物(50.06mg，61.31μmol，0.10eq)和碳酸钾(169.46mg，1.23mmol，2.00eq)溶于二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)中，氮气置换，反应在100℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到粗品，粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到BB-4-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，1.86-1.76(m，5H)，1.54(s，9H)，0.92-0.87(m，2H)，0.61-0.58(m，2H).
步骤4：化合物BB-4的合成
将化合物BB-4-4(100.00mg，347.95μmol，1.00eq)溶于氯化氢乙酸乙酯(5.00mL，4M)中，反应在15℃下搅拌1小时。将反应液直接旋干得到粗品。将粗品分散于甲基叔丁基醚(5mL)中，过滤，所得滤饼真空干燥得到BB-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87-2.80(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.81-1.71(m，4H)，0.94-0.86(m，2H)，0.58-0.54(m，2H).
参考例5：片段BB-5
合成路线
步骤1：化合物BB-5-2的合成
将亚硝酸叔丁酯(2.51g，24.30mmol，2.88mL，1.77eq)溶于二氯甲烷(75.00mL)中，在45℃下滴加2-氨基-6-硝基苯甲酸BB-5-1(2.50g，13.73mmol，1.00eq)和环戊二烯(16.33g，247.08mmol，18.00eq)的丙酮(50.00mL)溶液，反应升温在55℃下搅拌16小时。将反应液直接旋干得到粗品，粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到BB-5-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.97-6.83(m，2H)，4.89(s，1H)，4.03(s，1H)，2.44-2.24(m，2H).步骤2：化合物BB-5的合成
将化合物BB-5-2(2.50g，13.36mmol，1.00eq)和钯碳(250.00mg，13.36mmol，纯度10％)溶于甲醇(50.00mL)中，氢气置换，反应在10℃，15psi下搅拌16小时。反应液过滤除去催化剂，滤液旋干得到BB-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.97-6.88(m，1H)，6.69(d，J＝4.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.36(d，J＝16.0Hz，2H)，1.91(d，J＝8.0Hz，2H)，1.75(d，J＝8.0Hz，1H)，1.52(d，J＝12.0Hz，1H)，1.27-1.16(m，2H).
参照参考例2中步骤1～8的合成方法，用相应原料替换BB-2-1，合成下表中各参考例。
参照参考例3中步骤1～6的合成方法，用相应原料替换BB-3-1，合成下表中各参考例。
参照参考例4中步骤1～4的合成方法，用相应原料替换BB-4-1，合成下表中各参考例。
参照参考例1中步骤2～4的合成方法，以相应原料替代BB-1-2，合成下表中各参考例。
实施例1：WX001和实施例2：WX002
合成路线：
步骤1：化合物WX001-A和化合物WX002-A的合成
将化合物BB-1(100.00mg，295.49μmol，1.00eq)，碘乙烷(55.30mg，354.59μmol，1.20eq)和碳酸钾(81.68mg，590.98μmol，2.00eq)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中加热到80℃搅拌反应18小时。反应完成后加入水5mL，然后用乙酸乙酯5mL×3萃取，合并所得有机相用水(10mL×4)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到WX001-A和WX002-A的混合物。LCMS m/z：367.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.32(m，2H)，4.40(qd，J＝7.6，14Hz，1H)，4.29-4.17(m，2H)，3.84(qd，J＝7.6，14Hz，1H)，2.46-2.37(m，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.23(m，3H)，1.20-1.12(m，2H)，0.93-0.81(m，2H)
步骤2：化合物WX001和化合物WX002的合成
将化合物WX001-A和WX002-A的混合物(92.00mg，251.04μmol，1.00eq)溶于乙醇(1.00mL)，水(1.00mL)和四氢呋喃(1.00mL)中，最后加入一水合氢氧化锂(15.80mg，376.56μmol，1.50eq)，反应液在22℃时搅拌1小时。反应完成后，将反应液调到pH＝4～5，浓缩除去四氢呋喃，加乙醇稀释到5mL后经制备HPLC分离得到WX001，(1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.73-7.57(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.95-3.80(m，1H)，2.57-2.41(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.12(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)MS m/z：339.0[M+H]+)和WX002，(1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.64(m，2H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.44(m，1H)，1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.15(m，2H)，0.88-0.81(m，2H).MS m/z：339.1[M+H]+.).
参照实施例1和实施例2中步骤1～2的合成方法，用相应的卤代物替代碘乙烷，合成下表中各实施例。
实施例17：WX017
合成路线
步骤1：化合物WX017-1的合成
将化合物BB-1(100.00mg，295.49μmol，1.00eq)和苯硼酸(54.04mg，443.24μmol，1.50eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，然后加入醋酸铜(53.67mg，295.49μmol，1.00eq)和三乙胺(59.80mg，590.98μmol，2.00eq)，反应液20℃敞口反应19小时。反应液浓缩得黑色固体，黑色固体经自动过柱机(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～12％)纯化得到WX017-1(103.20mg)，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX017的合成
将粗品化合物WX017-1(100.00mg)溶于乙醇(4.00mL)，然后加入一水合氢氧化锂(20.24mg，482.48μmol，2.00eq)和水(4.00mL)，反应液19℃反应38小时，然后再在50℃反应19小时。反应完成后，将反应液浓缩到(4mL)，用稀盐酸(1mol/L)调到pH＝5，过滤除去不溶物后，滤液经制备HPLC纯化得到WX017(14.10mg，36.48μmol)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，2H)，7.78-7.66(m，4H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，2.50-2.41(m，1H)，1.18-1.14(m，2H)，0.86-0.79(m，2H).MS m/z：387.1[M+H]+
实施例18：WX018
合成路线
步骤1：化合物WX018-1的合成
将化合物BB-1(80.00mg，236.39μmol，1.00eq)和碳酸钾(65.34mg，472.79μmol，2.00eq)加入到16℃的乙醇(2.00mL)中，再加入化合物R-环氧丙烷(16.48mg，283.67μmol，1.20eq)，加入完毕后，反应液16℃搅拌2小时。将反应液过滤后用稀盐酸(1mol/L)调到pH＝5，然后经制备HPLC分离得到WX018-1。MS m/z：397.2[M+H]+.
步骤2：化合物WX018的合成
将化合物WX018-1(52.00mg，131.15μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)/水(1.00mL)体系中，再加入一水合氢氧化锂(11.01mg，262.30μmol，2.00eq)，反应液14℃反应32小时。将反应液调到pH＝5，浓缩除去四氢呋喃，加入乙醇(3mL)溶解后经制备HPLC分离得到WX018。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.64(t，J＝8.0Hz，1H)，8.04-7.85(m，2H)，7.79-7.62(m，3H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35-4.06(m，2H)，4.00-3.70(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，1.25-1.19(m，5H)，0.93-0.77(m，2H).MS m/z：369.0[M+H]+
实施例19：化合物WX019
合成路线
步骤1：化合物WX019-1的合成
将化合物BB-1(150.00mg，443.24μmol，1.00eq)和氢氧化钠(53.19mg，1.33mmol，3.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)/水(2.00mL)，反应液加热到25℃反应25小时。反应完成后将反应液冷却到15℃，加入水8mL，浓缩除去四氢呋喃，再用乙酸乙酯5mL萃取，分出的水相用稀盐酸(1mol/L)调到pH＝3，用二氯甲烷5mL×5萃取，二氯甲烷相合并后用饱和食盐水15mL洗涤，浓缩得到WX019-1。MS m/z＝：310.9[M+H]+.
步骤2：化合物WX019的合成
将粗品化合物WX019-1(100.00mg，322.20μmol，1.00eq)和N，N-二异丙基乙基胺(124.92mg，966.60μmol，3.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，降温到0℃后，滴加乙酰氯(37.94mg，483.30μmol，1.50eq)，然后15℃反应3小时。反应完成后向反应液中加入稀盐酸(1mol/L，2mL)并在15℃搅拌24小时。将反应液浓缩得到黑色油状物，将黑色油状物溶于乙醇(4.00mL)，过滤后滤液经制备HPLC分离得到化合物WX019。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.61-7.43(m，4H)，2.57-2.47(m，1H)，2.01-1.93(m，3H)，1.23-1.17(m，2H)，0.95-0.81(m，2H).MS m/z：352.9[M+H]+.
实施例20：化合物WX020
合成路线
步骤1：化合物WX020-1的合成
将N-Boc-甘氨酸(56.94mg，325.04μmol，1.10eq)，N，N-二异丙基乙基胺(76.38mg，590.98μmol，2.00eq)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(84.97mg，443.24μmol，1.50eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，再加入化合物BB-1(100.00mg，295.49μmol，1.00eq)和4-二甲氨基吡啶(7.22mg，59.10μmol，0.20eq)。反应液25℃反应19小时。反应完成后向反应液中加入2g硅胶，直接浓缩拌样后经自动过柱机(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)纯化得到WX020-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.55-7.36(m，4H)，5.26(s，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45-2.35(m，1H)，1.42-1.37(m，12H)，1.18-1.11(m，2H)，0.95-0.81(m，2H).
步骤2：化合物WX020的合成
将化合物WX020-1(120.00mg，242.14μmol，1.00eq)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，10.00mL)中，15℃搅拌反应0.5小时。反应完成后将反应液直接浓缩得到白色固体。用水(1mL)/乙醇(3mL)使固体完全溶解后经制备HPLC纯化得到化合物WX020。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，3H)，4.05-3.85(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.40-1.36(m，3H)，1.29-1.19(m，2H)，0.94-0.84(m，2H).MS m/z：396.0[M+H]+.
实施例21：化合物WX021
合成路线
步骤1：化合物WX021-1的合成
将化合物BB-1-4(200.00mg，825.29μmol，1.00eq)和化合物2-氯丙酮酸甲酯(124.26mg，825.29μmol，1.00eq)溶于甲醇(15.00mL)中，反应在80℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到棕色固体粗品。粗品用二氯甲烷3mL打浆，过滤，滤饼用二氯甲烷1mL洗涤，然后干燥得到一部分白色固体产品，滤液经层析柱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)得化合物WX021-1。LMS m/z：339.1[M+H]+
步骤2：化合物WX021-2的合成
将化合物WX021-1(50.00mg，147.75μmol，1.00eq)，碳酸钾(40.84mg，295.49μmol，2.00eq)和碘乙烷(34.57mg，221.62μmol，1.50eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应在15℃下搅拌17.5小时。将反应液直接旋干得WX021-2。粗品没有进一步提纯直接在下一步中使用。MS m/z：367.2[M+H]+步骤3：化合物WX021的合成
将化合物WX021-2(81.00mg，221.02μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.50mL)和水(2.50mL)中，所得反应液冷却到0℃，然后加入一水合氢氧化锂(18.55mg，442.04μmol，2.00eq)，反应逐渐升至15℃搅拌16小时。检测得知反应不完全，向反应液中再次加入一水合氢氧化锂(18.55mg)并升至50-60℃搅拌16小时。检测得知反应仍然不完全，将反应液升温至60-70℃，再次加入一水合氢氧化锂(55.65mg)并搅拌28小时，将反应液冷却到室温，然后用稀盐酸1M调节体系到pH为2-3，旋干得到黄色油状液体粗品。粗品经制备HPLC分离，得化合物WX021。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，4.37-4.28(m，1H)，387-3.80(m，1H)，2.54(s，3H)，2.51-2.46(m，1H)，1.30-1.26(m，3H)，1.21-1.13(m，2H)，0.90-0.79(m，2H).LCMS m/z：352.9[M+H]+
实施例22：化合物WX022
合成路线
步骤1：化合物WX022-2的合成
将化合物WX022-1(300.00mg，1.92mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)中，所得溶液在冰水浴下冷却至0℃，然后加入氯化亚砜(457.05mg，3.84mmol，2.00eq)，反应逐渐升至室温并搅拌3小时。反应完成后将反应液旋干得到黄色油状液体粗品WX022-2。粗品没有继续提纯直接在下一步中使用。
步骤2：化合物WX022-3的合成
将化合物BB-1-4(300.00mg，1.24mmol，1.00eq)和化合物WX022-2(354.55mg，1.86mmol，1.50eq)溶于甲醇(30.00mL)中，反应在70-80℃下搅拌16小时。反应完成后将反应液旋干得到棕色油状液体粗品。粗品经过柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)得到WX022-3。MS m/z：379.1[M+H]+步骤3：化合物WX022的合成
将化合物WX022-3(175.00mg，462.36μmol，1.00eq)，碘乙烷(108.17mg，693.55μmol，1.50eq)和碳酸钾(127.81mg，924.73μmol，2.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应在15℃下搅拌1.5小时。将反应液旋干得到黄色固体粗品。将粗品用二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)洗涤，合并滤液旋干后得到黄色油状液体粗品。粗品经制备HPLC提纯得到化合物WX022。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.41-7.28(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.78-3.62(m，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)，1.25-1.17(m，8H)，1.14-1.12(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.86-0.81(m，2H).MS m/z：407.0[M+H]+.
实施例23：化合物WX023和实施例24：化合物WX024
合成路线
步骤1：化合物WX023-1的合成
将化合物BB-1-2(50.00mg，272.85μmol，1.00eq)，化合物2-氯恶唑5-甲酸乙酯(47.90mg，272.85μmol，1.00eq)和对甲苯磺酸(10.38mg，54.57μmol，0.20eq)溶于异丙醇(5.00mL)中，氮气置换后在90-100℃下搅拌16小时。将反应液直接旋干得到WX023-1。粗品没有进一步提纯直接在下一步中使用。MS m/z：323.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX023-A和化合物WX024-A的合成
将化合物WX023-1(87.00mg，269.88μmol，1.00eq)和碳酸钾(55.95mg，404.82μmol，1.50eq)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，随后加入碘乙烷(50.51mg，323.86μmol，1.20eq)，反应在15℃下搅拌3小时。反应完成后将反应液旋干得到红色油状液体粗品，粗品过柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到WX023-A和WX024-A的混合物。MSm/z：351.1[M+H]+
步骤3：化合物WX023和化合物WX024的合成
将化合物WX023-A和WX024-A的混合物(10.00mg，28.54μmol，1.00eq)和一水合氢氧化锂(2.40mg，57.08μmol，2.00eq)溶于四氢呋喃(2.50mL)和水(2.50mL)中，反应在15℃下搅拌16小时。将反应液用稀盐酸调节至pH＝2-3，随后旋干得到黄色油状液体粗品。粗品经制备HPLC提纯分别得到化合物WX023(1mg，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.67(s，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.80(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)，1.41-1.29(m，5H)，1.17-1.09(m，1H)，0.97-0.88(m，1H).MS m/z：322.9[M+H]+)和WX024(1.5mg，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.66-8.57(m，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.75-7.62(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，4.90-4.80(m，2H)，2.57-2.41(m，1H)，1.40-1.27(m，5H)，1.24-1.14(m，2H)，0.91-0.81(m，2H).MS m/z：322.9[M+H]+).
实施例25：化合物WX025
合成路线
步骤1：化合物WX025-3的合成
将化合物WX025-1(90.00mg，387.80μmol，1.00eq)和化合物WX025-2(93.19mg，465.36μmol，1.20eq)溶于甲苯(10.00mL)，再加入碳酸铯(252.70mg，775.60μmol，2.00eq)，最后加入1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(48.29mg，77.56μmol，0.20eq)和醋酸钯(8.71mg，38.78μmol，0.10eq)。反应液在氮气保护下在120℃油浴中剧烈回流8小时。反应完成后，向反应液中加入硅胶(1g)直接浓缩拌样，经自动过柱机(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)纯化得到WX025-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.82-7.76(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30-3.96(m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：化合物WX025的合成
将化合物WX025-3(100.00mg，284.56μmol，1.00eq)和一水合氢氧化锂(23.88mg，569.12μmol，2.00eq)加入到四氢呋喃(10.00mL)/水(10.00mL)的混合溶液中，反应液30℃反应36小时。浓缩除去四氢呋喃，残留物用甲基叔丁基醚(5mL×2)萃取，水相用稀盐酸(1mol/L)调到pH＝5，溶液变为乳白色，无固体析出。反应液用旋蒸(60℃)浓缩，有白色固体析出，浓缩到只有水(2mL)，然后过滤，滤饼用少量水(5mL)淋洗，收集滤饼然后干燥得到WX025。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.79-7.69(m，3H)，4.12(s，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).MSm/z：323.9[M+H]+.
实施例26：化合物WX026
合成路线
步骤1：化合物WX026-2的合成
将化合物乙硫酰胺WX026-1(659.04mg，8.77mmol，1.20eq)和2-氯丙醛酸乙酯(1.10g，7.31mmol，1.00eq)溶于甲苯(20.00mL)中，将所得溶液在110℃下搅拌反应12小时。反应液减压除去溶剂得到粗品。粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到化合物WX026-2。MS m/z：171.8[M+1]+.
步骤2：化合物WX026-3的合成
将化合物WX026-2(700.00mg，4.09mmol，1.00eq)和N-溴代丁二酰亚胺(1.09g，6.14mmol，1.50eq)溶于乙腈(50.00mL)中，然后加入偶氮二异丁腈(67.16mg，409.00μmol，0.10eq)。所得反应液在25℃下，高压汞灯光照搅拌7小时。反应液减压除去溶剂得到粗品。粗品经层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得到化合物WX026-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，4.71(s，2H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.42(m，3H).MS m/z：249.8[M+1]+.
步骤3：化合物WX026-4的合成
将化合物BB-1-2(40.30mg，219.90μmol，1.10eq)溶于乙腈(5.00mL)中，然后加入碳酸钾(30.39mg，219.90μmol，1.10eq)，所得溶液在25℃下搅拌1小时，然后加入化合物WX026-3(50.00mg，199.91μmol，1.00eq)。所得溶液在25℃下搅拌2小时。TLC检测反应未发生，然后在反应液中加入碘化钾(33.19mg，199.91μmol，1.00eq)和N，N二甲基甲酰胺(2.00mL)。所得反应液在25℃下搅拌12小时。反应液中加入10毫升水，然后用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去得到粗产品。粗品经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-5∶1)得到化合物WX026-4。MS m/z：352.9[M+1]+.
步骤4：化合物WX026-5的合成
将化合物WX026-4(60.00mg，131.08μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)中并冷却到0℃，然后滴加六甲基硅基氨基锂(1M，157.30μL，1.20eq)，所得溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后加入碘乙烷(30.67mg，196.62μmol，1.50eq)，所得反应液在25℃下搅拌2小时。反应液经用饱和氯化铵溶液淬灭后，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂得到粗品。粗品经自动过柱机分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到化合物WX026-5。MS m/z：380.9[M+1]+.
步骤5：化合物WX026的合成
将化合物WX026-5(20.00mg，52.56μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(1.00mL)和水(1.00mL)中，然后加入氢氧化钠(4.20mg，105.12μmol，2.00eq)。将所得反应液在25℃下搅拌2小时，而后反应液升温至50℃搅拌4小时。将反应液用稀盐酸调pH＝3-4而后用乙酸乙酯2mL×3萃取，萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得到化合物WX026。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54-8.33(m，1H)，8.05-7.88(m，1H)，7.71-7.48(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，4.85(t，J＝6.4Hz，1H)，2.33-2.09(m，3H)，1.16(s，3H)，1.06-0.95(m，2H)，0.73-0.59(m，2H).MS m/z：352.9[M+1]+.
实施例27：化合物WX027
合成路线
步骤1：化合物WX027-2的合成
将化合物WX027-1(1.00g，6.17mmol，1.00eq)和钯/碳(200.00mg，含量10％)加入甲醇(10.00mL)中，氢气置换，反应在15℃，15PSI下搅拌16小时。将反应液过滤，所得滤液旋干得到化合物WX027-2为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.1(s，1H)，7.26-7.14(m，2H)，7.01-7.98(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，6.57-6.54(m，1H)。
步骤2：化合物WX027-3的合成
将化合物WX027-2(600.00mg，4.54mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，随后加入N，N-二异丙基乙胺(1.17g，9.08mmol，1.59mL，2.00eq)，反应在冰水浴下冷却至0℃，慢慢滴加入硫光气(626.40mg，5.45mmol，417.60μL，1.20eq)，反应在0℃下搅拌15分钟。反应液用稀盐酸(1M，8mL)淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品将化合物WX027-3。粗品没有进一步提纯直接在下一步中使用。
步骤3：化合物WX027-4的合成
将化合物WX027-3(790.00mg，4.53mmol，1.00eq)溶于氨气的四氢呋喃溶液(4M，10.00mL)中，反应液在20℃下搅拌30分钟。将反应液旋干得到粗品，将粗品溶于二氯甲烷(20mL)中，过滤，滤液旋干得到化合物WX027-4，粗品直接在下一步中使用。MS m/z：192.0[M+H]+
步骤4：化合物WX027-5的合成
在-10℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(558.37mg，3.14mmol，1.00eq)加入到乙氧基丙烯酸乙酯(452.30mg，3.14mmol，452.30μL，1.00eq)的二氧六环5.00mL/水(5.00mL)中，反应液在-10℃下搅拌0.5小时，随后加入化合物WX027-4(600.00mg，3.14mmol，1.00eq)，反应在80℃下搅拌20分钟。将反应液旋干得到化合物WX027-5。粗品没有进一步提纯直接在下一步中使用。MS m/z：288.0[M+H]+
步骤5：化合物WX027-6的合成
将化合物WX027-5(900.00mg，3.13mmol，1.00eq)，碘乙烷(732.28mg，4.69mmol，375.53μL，1.50eq)和碳酸钾(865.19mg，6.26mmol，2.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)中，反应在20℃下搅拌2小时。将反应液旋干得到粗品。粗品经层析柱提纯(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)得化合物WX027-6。MS m/z：316.1[M+H]+
步骤6：化合物WX027的合成
将化合物WX027-6(80.00mg，253.65μmol，1.00eq)和一水合氢氧化锂(12.77mg，304.38μmol，1.20eq)溶于四氢呋喃(3.00mL)和水(3.00mL)中，反应在20℃下搅拌16小时。反应液用稀盐酸1M调节体系到pH＝2-3，然后旋干得到粗品，粗品经制备HPLC纯化后得化合物WX027。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.37(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.18-7.03(m，2H)，6.63-6.48(m，1H)，4.11-3.92(m，2H)，1.15(t，J＝8.0Hz，3H).MS m/z：287.9[M+H]+
实施例28：化合物WX028
合成路线
步骤1：化合物WX028的合成
将化合物WX027-6(105.00mg，332.92μmol，1.00eq)溶于乙腈(2.00mL)中，溶液在冰水浴下冷却至0℃，随后加入氯磺酸异氰酸酯CSI(47.12mg，332.92μmol，28.91μL，1.00eq)的乙腈(2.00mL)溶液，反应在0℃下搅拌1小时，随后加入三乙胺(33.69mg，332.92μmol，46.15μL，1.00eq)的乙腈(2.00mL)溶液，反应逐渐升温至20℃并搅拌16小时。将反应液旋干得到红色油状液体粗品。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)得到化合物WX028。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.59(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.69(s，1H)，7.39(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.31-4.15(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，1.28(t，J＝8.0Hz，6H).MS m/z：341.1[M+H]+
参照实施例1和实施例2中步骤1～2的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
实施例34：化合物WX034
合成路线
步骤1：化合物WX034-1的合成
将化合物BB-25(276.00mg，792.01μmol，1.00eq)，碘乙烷(247.04mg，1.58mmol，2.00eq)和碳酸钾(218.93mg，1.58mmol，2.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应在15℃下搅拌3小时。将反应液旋干得到粗品，经层析柱提纯(洗脱剂：0-10％乙酸乙酯/石油醚)浓缩得到WX034-1。
MS m/z：377.1[M+H]+
步骤2：化合物WX034的合成
将化合物WX034-1(30.00mg，79.67μmol，1.00eq)和一水合氢氧化锂(10.03mg，239.01μmol，3.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)和水(2.00mL)中，反应液在15℃下搅拌16小时。将反应液用稀盐酸(1M)调至pH＝2-3，随后浓缩得到粗品，经制备HPLC提纯得到WX034。
MS m/z：348.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.89(s，1H)，3.92-3.87(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.73-2.47(m.，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.84-1.70(m，4H)，1.31-1.28(m，3H)，1.09-0.99(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)。
实施例42：化合物WX042
合成路线
步骤1：化合物WX042-1的合成
化合物BB-3-3(5.00g，17.29mmol，1.00eq)溶在四氢呋喃(100.00mL)中，然后加入氢氧化锂水合物(7.25g，172.90mmol，10.00eq)和水(50.00mL)，所得反应液在20℃下反应4小时，然后在80℃下回流8小时。将反应液浓缩，残留物中慢慢加入5.0M的盐酸40mL，然后用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到粗品化合物WX042-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.12(s，1H)，2.88-2.81(m，2H)，2.49-2.47(m，2H)，1.68-1.65(m，4H).
步骤2：化合物WX042-2的合成
化合物WX042-1(4.52g，16.47mmol，1.00eq)溶解在二氯甲烷(100.00mL)中，然后缓慢加入羰基二咪唑(3.73g，22.98mmol，1.20eq)，反应在20℃下搅拌4小时。然后把反应液缓慢倒入氨水(50.00mL，28％含量)中并剧烈搅拌3小时。分出有机相，水相用二氯甲烷50mL×3萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋干得固体。固体用甲基叔丁基醚/石油醚(1∶1，50mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物WX042-2。MS m/z：259.7[M+H]+，261.7[M+H+2]+.
步骤3：化合物WX042-3的合成
将化合物WX042-2(3.50g，13.45mmol，1.00eq)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)中，然后加入氰尿酰氯(3.72g，20.17mmol，1.50eq)，所得反应液20℃搅拌反应3小时，期间有大量黄色固体析出。用叔丁基甲醚200mL稀释反应液，然后用水100mL和氯化钠水溶液100mL×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品过柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到纯品化合物WX042-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85-2.75(m，2H)，2.53-2.52(m，2H)，1.80-1.77(m，4H).步骤4：化合物WX042-4的合成
把化合物WX042-3(100.00mg，412.98μmol，1.00eq)，化合物2-胺乙基-5-噻吩甲酸乙酯(82.70mg，412.98μmol，1.00eq)，醋酸钯(9.27mg，41.30μmol，0.10eq)，碳酸铯(269.12mg，825.96μmol，2.00eq)和2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联苯(51.43mg，82.60μmol，0.20eq)加入到甲苯(10.00mL)中，然后置换氮气三次并在氮气保护下120℃搅拌反应12小时。将反应液冷却到室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10mL洗涤，滤液旋干得粗品，粗品用层析板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到纯品化合物WX042-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(s，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.98-4.75(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)，1.86-1.72(m，4H)，1.36-1.31(m，6H).
步骤5：化合物WX042的合成
化合物WX042-4(120.00mg，331.97μmol，1.00eq)溶在四氢呋喃(10.00mL)中，氢氧化锂(79.51mg，3.32mmol，10.00eq)和水(1.00mL)加入其中，反应在20℃下反应4小时。反应液浓缩，慢慢加入5M的盐酸5mL，然后用乙酸乙酯20mL萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到粗品。粗品酸性HPLC分得到产物WX042。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94(s，1H)，3.98-3.75(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，1.72-1.62(m，4H)，1.36-1.31(m，3H).MS m/z：334.0[M+H]+.
参照实施例42中步骤1～5的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
实施例47：化合物WX047
合成路线：
步骤1：化合物WX047-2的合成
向环丙基硼酸(2.29g，26.64mmol，1.10eq)，化合物4-溴-3-氯苯胺WX047-1(5.00g，24.22mmol，1.00eq)和碳酸钠(5.13g，48.43mmol，2.00eq)的混合物中加入1，4-二氧六环(120.00mL)和水(20.00mL)，最后加入1，1′-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.77g，2.42mmol，0.10eq)，所得反应液先氮气充分置换，然后加热至110℃在氮气保护下反应18小时。将反应液倒入100mL水中淬灭，再用乙酸乙酯100mL萃取，重复2次，合并有机相，用水洗残留的二氧六环，洗好后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩的粗品。粗品经柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到WX047-2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.78-6.72(m，2H)，6.57-6.52(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，0.92-0.84(m，2H)，0.56-0.54(m，2H).MS m/z：167.9[M+H]+.
步骤2：化合物WX047-3的合成
将硫氰酸钾(1.16g，11.93mmol，1.00eq)溶于丙酮(30.00mL)中，然后在0℃下加入苯甲酰氯(1.68g，11.93mmol，1.00eq)；滴加完毕反应在0℃搅拌0.5小时，然后再在25℃下，边搅拌边滴加化合物WX047-2(2.00g，11.93mmol，1.00eq)。滴加完毕，反应液在25℃下搅拌18小时。滤除析出物，滤液浓缩有大量白色固体析出，过滤滤，收集固体，真空干燥得到WX047-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.55(s，1H)，11.86-11.39(m，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.51-7.43(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，2.24-2.00(m，1H)，1.12-0.94(m，2H)，0.74(d，J＝5.2Hz，2H).
步骤3：化合物WX047-4的合成
将化合WX047-3(700.00mg，2.12mmol，1.00eq)和氢氧化钠(424.00mg，10.60mmol，5.00eq)加入到水(5.00mL)，四氢呋喃(5.00mL)和乙醇(5.00mL)的混合溶液中，所得反应液在23℃条件下搅拌18小时。将反应液中的四氢呋喃和乙醇减压除去，浓缩过程中有大量白色固体析出。过滤，用水10mL洗涤滤饼。收集滤饼真空干燥后得到WX047-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，2.06(s，1H)，1.06-0.86(m，2H)，0.73-0.56(m，2H).
步骤4：化合物WX047-5的合成
在0℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(419.74mg，2.36mmol，1.00eq)加入到乙氧基丙烯酸乙酯(340.00mg，2.36mmol，1.00eq)的二氧六环(10.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中。反应液在0℃下搅拌0.5小时.随后加入化合物WX047-4(534.70mg，2.36mmol，1.00eq)，然后升温至80℃时搅拌18小时。将反应液减压浓缩，在浓缩过程中，有大量黄色固体析出，过滤，收集滤饼并真空干燥得到WX047-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.88(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.15-1.97(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.76-0.56(m，2H).
步骤5：化合物WX047-6的合成
将化合物WX047-5(110.00mg，340.76μmol，1.00eq)溶于乙腈(5.00mL)，然后加入碘甲烷(800.00mg，5.64mmol，16.54eq)和碳酸钾(94.19mg，681.52μmol，2.00eq)，所得反应液在20℃下搅拌18小时。检测显示原料没有反应完全，补加碘甲烷(1.22g，8.60mmol，25.22eq)，继续在20℃下搅拌2小时。减压浓缩得到粗品，粗品直接HPLC分离，低温减压浓缩得到WX047-6。MS m/z：324.9[M+H-14]+(因为是用甲醇送的MS，发生了酯交换，出的是甲酯的峰)。
步骤6：化合物WX047的合成
将化合物WX047-6(49.70mg，147.55μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)，乙醇(2.00mL)和水(2.00mL)的混合溶液中，最后再加入氢氧化钠(8.85mg，221.33μmol，1.50eq)。所得反应液在25℃下搅拌18小时。将四氢呋喃和乙醇减压除去。然后加入10mL水，然后在0℃下，滴加1M的稀盐酸，直至溶液pH＝4，后处理得到WX047。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.80(s，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52-3.41(m，3H)，2.20-2.09(m，1H)，1.07-0.96(m，2H)，0.73(d，J＝5.2Hz，2H).MS m/z：308.8[M+H]+.
参照实施例47中步骤1～6的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
参照实施例21中步骤1～3的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
实施例51：化合物WX051
合成路线
步骤1：化合物WX051-2的合成
将4-硝基苯胺WX051-1(10.0g，72.40mmol，6.94mL，1.00eq)溶于二氯甲烷(70.0mL)，随后往体系中加入N-溴代丁二酰亚胺(13.53g，76.02mmol，1.05eq)，23℃下反应19小时。反应结束后直接浓缩反应液除去二氯甲烷，得到褐色固体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-33％)分离得到WX051-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，4.83(br s，2H).MS m/z：216.8[M+H]+.
步骤2：化合物WX051-3的合成
依次将化合物WX051-2(2.00g，9.22mmol，1.00eq)、4-氟苯硼酸(1.55g，11.06mmol，1.20eq)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(674mg，922.00μmol，0.10eq)、三环己基膦(517mg，1.84mmol，0.20eq)和磷酸钾(3.91g，18.44mmol，2.00eq)置于50mL蛋形瓶中，氮气置换体系三次后再分别加入甲苯(20.0mL)、水(2.0mL)，随后再次用氮气置换体系三次，100℃下反应24小时。反应结束后直接浓缩反应液，得到黑色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)分离得到WX051-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43(br s，2H).MS m/z：232.8[M+H]+.
步骤3：化合物WX051-4的合成
将溴化铜(2.89g，12.93mmol，3.00eq)溶于乙腈(15.0mL)中，随后往体系中加入亚硝酸叔丁酯(888mg，8.62mmol，1.02mL，2.00eq)，之后再往体系中滴加化合物WX051-3(1.00g，4.31mmol，1.00eq)的乙腈(5.0mL)溶液，50℃下反应3.5小时。反应结束后直接浓缩反应液，得到褐色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-5％)分离得到WX051-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.11(t，J＝8.4Hz，2H).
步骤4：化合物WX051-5的合成
依次将化合物WX051-4(1.20g，4.05mmol，1.00eq)、环丙基硼酸(418mg，4.86mmol，1.20eq)、醋酸钯(182mg，810.00μmol，0.20eq)、三环己基膦(455mg，1.62mmol，0.40eq)和磷酸钾(1.72g，8.10mmol，2.00eq)置于50mL蛋形瓶中，氮气置换体系三次后再分别加入甲苯(25.0mL)、水(2.5mL)，随后再次用氮气置换体系三次，100℃下反应20小时。反应结束后直接浓缩反应液，得到黑色油状液体。粗品经层析柱初步纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-5％)分离得到黄色油状物混合物(1.02g)，该混合物再经HPLC分离得到WX051-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.00-0.92(m，2H)，0.80-0.72(m，2H).
步骤5：化合物WX051-6的合成
依次将化合物WX051-5(100mg，388.71μmol，1.00eq)、氯化铵(83mg，1.55mmol，4.00eq)置于25mL蛋形瓶中，随后往体系中分别加入乙醇(4.0mL)和水(0.4mL)，之后再加入还原铁粉(43mg，777.42μmol，2.00eq)，所得反应液100℃下反应2小时。反应结束后直接过滤，收集滤液，然后将滤液进行浓缩，得到黄色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)分离得到WX051-6。MS m/z：227.9[M+H]+.
步骤6：化合物WX051-7的合成
依次将化合物WX051-6(838mg，167.19μmol，1.00eq)、化合物2-氯噻吩-5-甲酸甲酯(36mg，200.63μmol，1.20eq)和一水合对甲苯磺酸(16mg，83.60μmol，0.50eq)置于25mL蛋形瓶中，随后往体系中加入异丙醇(0.6mL)，80℃下反应22小时。反应结束后直接浓缩反应液得粗品化合物WX051-7，然后直接用于下一步。
步骤7：化合物WX051-8的合成
依次将上一步粗品化合物WX051-7(61mg，165.57μmol，1.00eq)、碳酸钾(46mg，331.14μmol，2.00eq)置于25mL蛋形瓶中，随后往体系中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和碘乙烷(52mg，331.14μmol，26μL，2.00eq)，所得反应液23℃下反应24小时。反应结束后直接用油泵浓缩反应液得到褐色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-14％)分离得到WX051-8。MS m/z：397.2[M+H]+.
步骤8：化合物WX051的合成
将化合物WX051-8(38mg，95.84μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(3.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂中，随后往体系中加入一水合氢氧化锂(40mg，958.40μmol，10.00eq)，35℃下反应18小时。反应结束后将反应液直接浓缩至干，随后加入1.0mL水，用1.0M盐酸调节pH约为2，析出白色固体，然后过滤，所得滤饼用水洗涤三次(3.0mL×3)，之后再将滤饼用5.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，所得溶液经HPLC分离得到WX051。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.37(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34-7.24(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.79(m，1H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93-0.86(m，2H)，0.77-0.72(m，2H).MS m/z：383.0[M+H]+.
参照实施例51中步骤2～8的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的旋转轴异构体和手性异构体。
实施例56：化合物WX056
合成路线
步骤1：化合物WX056-2的合成
依次将对硝基溴苯WX056-1(1.60g，7.92mmol，1.00eq)、环丙基硼酸(884mg，10.30mmol，1.30eq)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(580mg，792.00μmol，0.10eq)和碳酸钾(3.28g，23.76mmol，3.00eq)置于50mL蛋形瓶中，氮气置换体系三次后再加入甲苯(20.0mL)，随后再次用氮气置换体系三次，110℃下反应21小时。反应结束后直接浓缩反应液，得到黑色油状液体粗品。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-5％)分离得到WX056-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.20-1.09(m，2H)，0.88-0.78(m，2H).
步骤2：化合物WX056-3的合成
将氯化铵(1.57g，29.42mmol，1.03mL，4.00eq)和还原铁粉(821.47mg，14.71mmol，2.00eq)投入到乙醇(10.00mL)中，然后加入化合物WX056-2(1.20g，7.35mmol，1.00eq)，所得反应液加热到100℃回流反应2小时。将反应液降至20℃，垫硅藻土抽滤，滤液减压除去溶剂得土黄色固体，将此固体溶解于水10mL中，用饱和碳酸钠溶液调节pH～11，然后用乙酸乙酯30mL×3萃取。合并有机相，减压除去溶剂得咖啡色油状液体粗品，将粗品过柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)得化合物WX056-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.79(br.s.，2H)，1.81-1.65(m，1H)，0.84-0.74(m，2H)，0.53-0.43(m，2H).
步骤3：化合物WX056-4的合成
将化合物WX056-3(100mg，750.81μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(3.0mL)，随后往体系中加入N-溴代丁二酰亚胺(140mg，788.35μmol，1.05eq)，所得反应液23℃下反应48小时。直接浓缩反应液除去二氯甲烷得到深红色油状液体。粗品经层析板(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)分离得到WX056-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(br s，2H)，1.88-1.74(m，1H)，0.95-0.83(m，2H)，0.66-0.54(m，2H).MS m/z：211.8[M+H]+.
步骤4：化合物WX056-5的合成
依次将化合物WX056-4(50mg，235.75μmol，1.00eq)、4-氟苯硼酸(40mg，282.90μmol，1.20eq)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(17mg，23.58μmol，0.10eq)、三环己基膦(13mg，47.15μmol，0.20eq)和磷酸钾(100mg，471.50μmol，2.00eq)置于50mL蛋形瓶中，氮气置换体系三次后再分别加入甲苯(2.0mL)和水(0.2mL)，随后再次用氮气置换体系三次，100℃下反应21小时。反应结束后直接浓缩反应液，得到黑色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-17％)分离得到WX056-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52(br s，1H)，1.76(t，J＝5.0Hz，1H)，0.86-0.73(m，2H)，0.60-0.49(m，2H).MS m/z：227.9[M+H]+.
步骤5：化合物WX056-6的合成
依次将化合物WX056-5(50mg，219.99μmol，1.00eq)，化合物2-氯-5-噻吩乙酸甲酯(47mg，263.99μmol，1.20eq)和一水合对甲苯磺酸(21mg，110.00μmol，0.50eq)置于25mL蛋形瓶中，随后往体系中加入异丙醇(0.8mL)，所得反应液80℃下反应44小时。反应结束后直接浓缩反应液得粗品WX056-6，无需纯化直接用于下一步。MS m/z：369.1[M+H]+.
步骤6：化合物WX056-7的合成
依次将上一步粗品化合物WX056-6(80mg，217.14μmol，1.00eq)和碳酸钾(60mg，434.28μmol，2.00eq)置于25mL蛋形瓶中，随后往体系中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和碘乙烷(68mg，434.28μmol，35μL，2.00eq)，所得反应液在23℃下反应48小时。反应结束后直接用油泵浓缩反应液得到褐色油状液体。粗品经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-14％)分离得到WX056-7。MS m/z：397.1[M+H]+.
步骤7：化合物WX056的合成
将化合物WX056-7(17mg，42.88μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(1.6mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，随后往体系中加入一水合氢氧化锂(18mg，428.77μmol，10.00eq)，35℃下反应39小时。反应结束后将反应液直接浓缩至干，随后加入1.0mL水，用1.0M盐酸调节PH约为2，析出白色固体，然后过滤，所得滤饼用水洗涤三次(5.0mL×3)，之后再将滤饼用5.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，所得溶液经HPLC分离得到WX056。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.74(s，1H)，7.39-7.14(m，7H)，2.51-2.42(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.06-0.91(m，5H)，0.85-0.74(m，2H).MS m/z：382.9[M+H]+.
测试例1：体外评价
实验目的：
采用稳定转染URAT-1(尿酸转运蛋白)基因的HEK293细胞系测定化合物抑制尿酸重吸收的IC50值。
背景介绍：
痛风是由血液尿酸水平异常升高引起的进行性疾病。URAT-1基因编码存在于肾小管中的尿酸转运蛋白。小分子化合物可以通过抑制该蛋白功能促进尿酸排泄，从而起到防止痛风发作的作用。
实验材料：
URAT-1(HEK293)细胞系：稳定转染URAT-1基因的HEK293细胞。
细胞培养液：DMEM培养液，加10％胎牛血清(FBS)、1％丙酮酸钠和300ug/ml G418。
HBSS缓冲液。
0.1M NaOH溶液。
14C标记-尿酸溶液。
CO2培养箱。
液闪计数仪Tri-Carb
实验步骤和方法：
a)细胞接种：
1)吸掉细胞培养的培养上清，用10mL PBS洗细胞。
2)加入预热过的胰酶到洗过的细胞培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶底部。室温消化。
3)每个T150培养瓶用10-15mL培养液悬浮细胞，吸取0.1mL用台盼蓝溶液稀释2倍计数细胞。
4)用培养液稀释细胞到2.5×105/mL，将稀释好的细胞加入鼠尾胶原包被过的24孔板(800μL/孔，2×105细胞/孔)。置于37℃，5％CO2培养箱培养过夜。
b)细胞准备：
1)细胞接种于24孔板16-18小时后，弃去上清。每孔加入600μl的HBSS缓冲液，清洗两遍。
2)吸掉HBSS缓冲液后，再向每孔加入180μl的HBSS缓冲液。
c)化合物溶液制备、稀释和加样：
1)将化合物粉剂溶解于100％DMSO。然后对化合物以3倍稀释6个点，或10倍稀释2个点，最高起始浓度为50mM。
2)将步骤1)的5μlDMSO溶液转入120μl HBSS缓冲液，稀释25倍。
3)将步骤2)的10μl稀释液加入24孔细胞板，置于37℃，5％CO2培养箱孵育15分钟。DMSO终浓度为0.2％。细胞对照孔：不加化合物，只含0.2％DMSO。
d)检测：
将14C标记-尿酸溶液稀释加入细胞板，终浓℃为50μM。置于37℃，5％CO2培养箱孵育10分钟。弃去上清后，用HBSS缓冲液清洗细胞两遍。向细胞加入0.1M NaOH溶液进行裂解。将细胞裂解液收集于液闪管，加入液闪液后，使用液闪计数仪Tri-Carb读取信号值。
e)数据处理和分析：
根据发光数据分析化合物对URAT-1抑制效果，计算抑制百分比数据。采用GraphPad Prism软件对抑制百分比(inh％)数据进行非线性拟合分析得到IC50值。实验结果见下表1：
表1：本发明化合物对URAT-1抑制效果IC50测试结果(μM)
结论：本发明化合物在稳定转染URAT-1(尿酸转运蛋白)基因的HEK293细胞系中对URAT-1展现了良好的抑制效果。
测试例2：体内评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：Sprague Dawley大鼠(雄性，200-300g，7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的二甲亚砜/聚乙二醇水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：见下表2。
表2：化合物在大鼠体内的药代动力学参数
结论：结果表明，本发明的多个化合物在SD-大鼠体内给药后具有良好的药代性质。
测试例3：体内评价
实验目的：测试化合物在食蟹猴体内药代动力学
实验材料：食蟹猴
实验操作：以标准代谢笼方案测试化合物静脉注射及口服给药后的灵长类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予食蟹猴单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的二甲亚砜/聚乙二醇水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：见下表3。
表3：化合物WX034在食蟹猴体内的药代动力学参数
结论：结果表明，化合物WX034在食蟹猴体内给药后具有良好的药代性质。给药后0-24h内食蟹猴尿液中回收的化合物原药占给药剂量的0.02％，给药后0-24h内的平均尿药浓度为3nM，提示经尿液排泄途径不是WX034在灵长类动物体内排泄的主要途径。
测试例4：体内评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：Sprague Dawley大鼠(雄性，200-300g，7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：以标准方案测试化合物口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成混悬液用于大鼠口服给药。口服溶媒为一定比例的甲基纤维素钠水溶液。给药后1和4小时处死动物，采血并采集肾脏组织。血浆样品经沉淀蛋白预处理后采用LC/MS/MS法测定血药浓度。肾脏组织经过生理盐水灌注后匀浆，采用LC/MS/MS法测定肾脏药物浓度。
实验结果：见下表4。
表4：化合物WX034在大鼠体内的药代动力学参数
结论：结果表明，化合物WX034在SD-大鼠体内给药后1小时和4小时，在肾脏中有较高的药物浓度，分别是对应时刻血浆浓度的1.8倍和2.7倍，提示化合物WX034在肾脏组织有较高的组织分布。
Claims (17)
1.式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
X选自S、O和NH；
L选自单键；
结构单元
R7选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基和C3-6环烷基；
A环选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、
E1和E2分别选自CH、CH2和O；
n1选自1和2；
n2选自0和1；
R1选自C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R4选自空缺、C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-，所述C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R5选自空缺、C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-，所述C1-6烷基、苯基和苯基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R6选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
所述5-12元杂芳基和5-6元杂芳基分别独立包含1、2或3个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、-COOH、-C(＝O)NH2、Me和
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、萘基、吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩基、1，2，3，4-四氢-1，4-甲桥萘基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、1，2，3，4-四氢萘基和喹啉基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、萘基、吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩基、1，2，3，4-四氢-1，4-甲桥萘基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、1，2，3，4-四氢萘基和喹啉基任选被1、2或3个R取代。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，A环选自
5.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1选自环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基，所述环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基任选被1、2或3个R取代；R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、C1-6烷基、环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基，所述C1-6烷基、环丙烷基、噻吩基、苯基和吡啶基任选被1、2或3个R取代。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1选自
所述
任选被1、2或3个R取代；R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、Me、Et、
所述Me、Et、
任选被1、2或3个R取代。
7.根据权利要求6所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1选自
R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、Me、CF3、Et、
8.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R4选自空缺、Me、Et、
所述Me、Et、
任选被1、2或3个R取代；R5选自空缺、Me、Et、
所述Me、Et、
任选被1、2或3个R取代。
9.根据权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R4选自空缺、Me、Et、
R5选自空缺、Me、Et、
10.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R6选自H、Me和Et。
11.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、Me和
12.根据权利要求1、2或9所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
13.根据权利要求12所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
14.根据权利要求1、2、4或7所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
15.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A环如权利要求1所定义。
16.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
17.根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗尿酸水平异常病症药物上的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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