CN114292260A - 取代的哌啶类多靶点化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种取代的哌啶类多靶点化合物及其用途。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明还公开了所述化合物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病、抑郁症以及并发抑郁的阿尔茨海默病方面的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及取代的哌啶类多靶点化合物及其用途。
背景技术
阿尔茨海默症(AD)是一种起病隐匿的神经退行性疾病，全球患病人数超过4400万，其发病率有年龄依赖性，65岁以上人口患病率高达十分之一，是威胁老年人身体健康的主要凶手之一。AD发病机制复杂且涉及多种生理过程，90％的患者同时患有不同程度的精神并发症，包括抑郁、焦虑、妄想、冷漠、幻觉、神志恍惚等(Neurology,2013,80,1778-1783)，其中抑郁症的并发率最高，高达50％(Biol.Psychiatry,2002,52,243-252)。AD伴随的抑郁症极大加重患者病情发展，使认知损伤加快，脑内淀粉样斑块和神经纤维缠结显著增多，病情恶化迅速，自杀率和死亡率上升，严重影响患者生存质量。
对于一些复杂疾病，由于其发病原因复杂，涉及多种生理过程，各病理机制间互有联系且相互影响，传统单一靶点药物难以达到理想治疗效果，为此，药物科学家提出了多靶点(multi-targets)药物分子设计策略，即单个药物分子具有多种与疾病相关的生物功能，通过调节多个病理过程共同达到更好的治疗效果，这里所说的复杂疾病包括并发抑郁的AD(Drug Discovery Today,2016,21,1886-1914)。与联合给药方案相比，多靶点药物避免了多组分药物间生物利用度、药代动力学、药物代谢性质上的差异，不会出现药物-药物不良反应，给药方案简单，并且可以获得全新结构和全新作用机制的新药分子(NCE)，具有较高科学创新性和研究价值，因此近年来多靶点药物的设计策略普遍用于针对复杂疾病的药物开发。
晚期糖基化终产物受体(RAGE)是近年发展起来的抗AD药物热门靶点，RAGE介导的神经炎症和氧化应激在AD发病机制中是直接导致神经元凋亡和突触功能异常的关键因素。RAGE属于免疫球蛋白超家族，是一种分步广泛的多配体跨膜蛋白，目前已知的配体包括晚期糖基化终产物(AGEs)、Aβ、S100钙粒蛋白、HMGB1等。在中枢神经系统中，RAGE主要分布在血脑屏障内皮细胞、神经元细胞和小胶质细胞等，并在AD患者中高表达(Curr.Mol.Med.,2007,7,735-742)，可以通过多种途径影响AD病理过程，包括：(1)通过提高血脑屏障通透性促进外周血液Aβ进人脑内，以及激活β-分泌酶，神经炎症和氧化应激诱导等多种途径，促进Aβ的生成和聚集；(2)介导AGEs诱导的Tau蛋白过度磷酸化、突触损伤和认知功能下降；(3)RAGE和AGEs/Aβ等配体结合，激活多种下游信号通路，多途径诱导产生神经炎症，释放炎症介质和炎症因子，触发Aβ和Tau蛋白发病机制，导致神经细胞损伤死亡(Cell.Mol.Neurobiol.,2016,36,483-495)。因此，多种证据表明RAGE是治疗AD的重要细胞靶点。抑郁症患者的发病与脑内单胺类神经递质(5-HT，NA)的低下有关，5-HT重摄取抑制剂(SERT)是临床上重要的抗抑郁治疗药物(舍曲林、氟西汀和维拉佐酮等)。因此，同时具有RAGE抑制和5-HT重摄取双功能活性的药物，有望用于治疗AD和抑郁症，及并发抑郁症的AD。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物及其在治疗、改善和/或预防阿尔兹海默症、抑郁症或并发抑郁的阿尔兹海默症方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种取代的哌啶类多靶点活性化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，所述的化合物具有如下式(I)所示的结构，
其中，
W、X、Y、Z各自独立地为CR5、N、S；
R1选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R5选自下组：无、氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基；
n为1、2、3、或4。
在另一优选例中，所述的化合物为式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z和n如本文所定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，
W、X、Y、Z各自独立地为CR5、N、S；
R1选自下组：氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R5选自下组：无、氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基；
n为1、2、3、或4。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的C1～C6卤代烷氧基为三氟甲氧基。
在另一优选例中，R1为卤素，优选为氯。
在另一优选例中，R2选自下组：C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基，优选为乙基、甲基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基，优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
在另一优选例中，R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
在另一优选例中，R4为氰基。
在另一优选例中，R5为氢或无。
在另一优选例中，R1为氯，R4为氰基。
在另一优选例中，R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基；R3为氢、C1～C6烷基。
在另一优选例中，
为选自下组的杂芳基基团：
在另一优选例中，当
为
时，R2选自下组：C1～C6烷基、C3～C6环烷基，优选为乙基、丙基、正戊基、环丁烷。
在另一优选例中，当
为
时，R2为C1～C6烷基，优选为正丁基；R3为氢。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物或制剂，包含(a)药学上可接受的载体和(b)活性成分，所述的活性成分为安全有效量的本发明第一方面所述的化合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂的剂型选自下组：片剂、胶囊、冻干粉针、注射剂。
在另一优选例中，当所述活性成分含有两种组分时，两种组分的重量比为1:20至20:1，较佳地1:10至10:1，更佳地1:5至5:1。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I衍生物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物或本发明第二方面所述药物组合物的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗、改善和/或预防阿尔兹海默症、抑郁症或并发抑郁的阿尔兹海默症。
在另一优选例中，所述的化合物用于治疗与RAGE受体抑制、5-HT1A受体激动，和/或5-HT重摄取受体抑制相关的疾病。
本发明第四方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有第一化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第n容器，以及位于所述容器内的第n药物组合物，所述的第n药物组合物含有第n化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；其中，n为2-8中任一正整数；
其中，第一化合物和第n化合物均为式I所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，或第一化合物为式I所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和第n化合物中至少一个为额外的活性成分；其中，式I化合物如本发明第一方面所述；
和/或(3)任选的使用说明书。
在另一优选例中，所述的额外的活性成分选自下组：维拉佐酮、Azeliragon，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了8个优选的哌啶类多靶点活性化合物对人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的毒性作用。
图2显示了化合物HL1301和HL1310小鼠体内急性毒性试验结果(阳性对照：Azeliragon)。(A)小鼠生存曲线；(B)体重变化曲线。
图3显示了化合物HL1310急性毒性试验给药两周后小鼠体内重要脏器的体积、颜色、质地等变化以及重要脏器与体重的比值(阳性对照：Azeliragon)。
图4显示了化合物HL1310对β淀粉样蛋白诱导细胞损伤的神经保护作用。
图5显示了化合物HL1310单次经口灌胃在ICR小鼠急性悬尾抑郁模型上的作用评价。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取活性的多靶点活性的取代的哌啶类多靶点活性化合物。这种化合物在体内外显示了相比于Azeliragon更高的安全性和药效，有望被开发成治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病，抑郁症或并发抑郁的阿尔茨海默病症的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“C1～C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
术语“C2～C6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并且其包含“顺式”和“反式”取向，或“E”和“Z”取向，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等。
术语“C2～C6炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基或类似的基团。
术语“C3～C6环烷基”指具有3-6个碳原子的单环、双环或者三环体系，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷等。
术语“C1～C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1～C4烷氧基。
术语“芳基”指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个是芳香环的多个稠合环(如萘基)的芳香碳环基，其任选被例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基单、二或三取代。
术语“芳基烷基”是指被一个或者多个(如上定义的)芳基取代的(如上定义的)烷基。例如苄基等。
术语“杂芳基”是指5-10元环的一个或多个芳香环系，包括稠合环系(其中至少一个是芳香性的)，具有5-10个原子，其中至少一个并最多4个选自于氮、氧或硫的杂原子。优选的杂芳基为吡啶、喹啉、吡嗪、呋喃、噻吩。
术语“杂芳基烷基”指被一个或者多个(如上定义的)杂芳基取代的(如上定义的)烷基。例如吡啶甲基、喹啉甲基、吡嗪甲基、噻吩甲基等。
术语“杂环基”是指包含3-10个环原子的单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或者多个原子独立地被氮、氧或硫的等杂原子所替换。例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基等。
术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过已知的成盐方法由式(I)的化合物制备。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式(I)所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物及其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐。该术语还包括外消旋体、光学异构体、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。
所述的式(I)所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体具有如下结构：
其中，
W、X、Y、Z各自独立地为CR5、N、S；
R1选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R5选自下组：无、氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基；
n为1、2、3、或4。
一个实施方式中，所述的化合物为式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z和n如本文所述。
另一个实施方式中，所述的化合物为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，
W、X、Y、Z各自独立地为CR5、N、S；
R1选自下组：氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R5选自下组：无、氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基；
n为1、2、3、或4。
另一个实施方式中，R1选自下组：氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
另一个实施方式中，所述的C1～C6卤代烷氧基为三氟甲氧基。
另一个实施方式中，R1为卤素，优选为氯。
另一个实施方式中，R2选自下组：C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基，优选为乙基、甲基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
另一个实施方式中，R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基，优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
另一个实施方式中，R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C5～C10杂芳基、C3～C10杂环基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
另一个实施方式中，R4为氰基。
另一个实施方式中，R5为氢或无。
另一个实施方式中，R1为氯，R4为氰基。
另一个实施方式中，R2为C1～C5烷基、C3～C6环烷基；R3为氢、C1～C3烷基。
另一个实施方式中，
为选自下组的杂芳基基团：
另一个实施方式中，当
为
时，R2选自下组：C1～C6烷基、C3～C6环烷基，优选为乙基、丙基、正戊基、环丁烷。
另一个实施方式中，当
为
时，R2为C1～C6烷基，优选为正丁基；R3为氢。
优选地，本发明所述的化合物选自下组：
制备方法
本发明通式所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。如果可行，试剂可以通过商业途径购买。
本发明的化合物中典型的实施方案可以使用下述的通用反应方案来合成。从本文中给出的描述中显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料代替来改变通用方案从而获得相应的不同产物。合成方法可以根据需要以提供大量的生产。原料可以通过商业方法获得或者使用公开的方法来合成。本文给出的实施例，通过简单的检验步骤，最终产物的特征通常使得必要原料的特征显而易见。
合成反应参数可以使用，例如，以下的一般方法和程序，从容易获得的起始材料来制备本发明的化合物。将认识到在给出典型或优化方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、催化剂、压力等)的情况下，也可以使用其他的方法条件，除非另外指出。最佳的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。
用于以下反应的原料通常是已知的化合物，或可以通过已知的步骤或其显而易见的修饰来制备。例如，很多原料可以通过商业供应者获得，其他的可以通过在标准参考文献正文中描述的步骤或者显而易见的修改来制备。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度-20～120℃(优选50～100℃或120～180℃)下进行。反应时间通常为2～24小时，较佳地为4～18小时，可以根据反应需要适当的延长反应时间，具体反应时间根据反应程度来定。
典型地，在本发明的反应中所用的碱包括(但并不限于)：三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或其组合。
本发明提供了一种如上所述取代的哌啶类多靶点活性化合物的制备方法，包括以下步骤：式(I)所示化合物的合成方法，其中片段
为式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)所示的杂芳基基团之一：
具体包括如下步骤：
(1)式IA化合物的制备：
以2-溴-1-(1-boc-哌啶-4-基)乙酮为起始原料，与R1'-取代-4-氨基二苯醚反应得系列中间体2，再经酰化得到系列中间体3，后经环合、脱Boc得到系列中间体5，最后亲核取代得到系列化合物IA。
(2)式IB化合物的制备：
以R1-取代-(4-氯苯氧基)苯甲酸为起始原料，经酯化得到系列中间体7，再经缩合、成环得到系列中间体9，后经亲核取代、脱Boc得到系列中间体11，最后经亲核取代得到系列化合物IB。
(3)式IC化合物的制备：
对氟苯甲腈与R1-取代苯酚反应得系列中间体13，然后与取代溴化镁反应得系列中间体14，再经α-溴代、成环得到系列中间体16，后经脱Boc、亲核取代得到系列化合物IC。
其中，
R1选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
n为1、2、3、或4。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明所述的化合物。
由于本发明化合物具有优异的抗血栓活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、改善以及预防阿尔茨海默病、抑郁症以及并发抑郁的阿尔茨海默病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗血栓药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明所述的取代的哌啶类多靶点化合物可用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病、抑郁症以及并发抑郁的阿尔茨海默病。
(2)本发明所述的取代的哌啶类多靶点化合物是首次报道具有RAGE抑制、5-HT1A激动和5-HT重摄取抑制的多靶点活性化合物。
(3)本发明所述的取代的哌啶类多靶点化合物相比于现有RAGE抑制剂(J.Prev.Alzheimers Dis.2018,5,149–154)，在活性保持的同时，增加了潜在的抗抑郁功能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 3-(4-(4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈
步骤1)4-(溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将1-N-Boc-4-乙酰基哌啶(25g,110mmol)溶于500mL THF中，N2保护，-78℃搅拌30min。然后向反应体系滴加双三甲基硅基胺基锂(1.3M-THF,22.08g,132mmol)，恒温1h，再滴加三甲基氯硅烷(15.53g,143mmol)，然后恢复室温反应1h；再将反应体系降至-78℃，加入液溴(19.33g,121mmol)，然后室温反应4h。用400mL的饱和亚硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：30)，得到化合物4-(溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色液体，收率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.50(s,2H),4.01–3.80(m,2H),2.79(dtd,J＝10.5,7.3,6.8,3.4Hz,3H),1.89–1.77(m,2H),1.39(s,9H),1.31(dtd,J＝13.3,11.8,4.3Hz,2H).
步骤2)4-((4-(4-氯苯氧基)苯基)甘胺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11g,35,92mmol)、4'-氯-4-氨基二苯醚(7.89g,35,92mmol)、碘化钾(1.79g,10.78mmol)、N,N-二异丙基乙胺(13.93g,107.77mmol)加入到300mL无水乙腈中，回流反应12h。旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：8)，得到4-((4-(4-氯苯氧基)苯基)甘胺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体，收率52％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(dd,J＝14.0,8.9Hz,4H),6.53(d,J＝8.9Hz,2H),5.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.01(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(d,J＝13.0Hz,2H),2.76–2.58(m,3H),1.78–1.69(m,2H),1.32(s,9H),1.27(dd,J＝12.7,4.0Hz,2H).
步骤3)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-戊酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-((4-(4-氯苯氧基)苯基)甘胺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,4.49mmol)溶于30mL的无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.91g,8.99mmol)搅拌0.5h，冷却至0℃，滴加戊酰氯(596mg,4.94mmol)，反应30min。加入水和二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：4)，得到4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-戊酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色油状物，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.44(m,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.10–7.03(m,4H),4.50(s,2H),3.89(d,J＝13.1Hz,2H),2.77(s,2H),2.71–2.62(m,1H),2.06(t,J＝7.3Hz,2H),1.80–1.71(m,2H),1.39(s,9H),1.35–1.27(m,4H),1.17(q,J＝7.4Hz,2H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤4)4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
将4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-戊酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.28mmol)，与醋酸铵(5.26g,68.30mmol)溶于乙酸中，回流反应24h。用饱和的NaHCO3水溶液调节pH至碱性，加入水和二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到无色油状物，将上述油状物溶于15mL的无水二氯甲烷中，0℃加入5mL三氟乙酸，室温反应1h，蒸干溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶，无色油状物，产率76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.41(m,4H),7.28–7.05(m,5H),3.33(s,2H),3.00(d,J＝11.9Hz,2H),2.71(d,J＝29.1Hz,2H),2.15(s,2H),1.81(t,J＝12.3Hz,2H),1.60–1.48(m,2H),1.23(s,4H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤5)3-(4-(4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶(200mg,487.85μmol)、3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚(148mg,634.21μmol)、碘化钾(8.1mg,48.79μmol)和三乙胺(148mg,1.46mmol)溶于8mL的乙腈中。回流反应18h，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到3-(4-(4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈，白色固体，产率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.36(m,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.54–7.32(m,7H),7.26–7.02(m,5H),3.53(d,J＝11.9Hz,2H),3.17–2.96(m,4H),2.75(t,J＝6.7Hz,3H),2.15(d,J＝14.0Hz,2H),1.83–1.61(m,6H),1.51(t,J＝7.7Hz,2H),1.20(d,J＝3.9Hz,4H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.26,155.56,147.07,138.44,133.79,130.54,128.27,127.84,127.54,125.35,124.71,124.01,121.43,121.27,119.59,116.52,115.66,113.04,100.57,58.42,53.95,35.74,32.10,30.13,28.22,26.69,26.62,24.57,22.22,14.10.HRMS(ESI)m/z计算值C37H41ClN5O+[M+H]+606.2994,实测值606.2999.
实施例2 3-(4-(4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-氯苯氧基)苯甲酸(5g,20.11mmol)溶于80mL无水甲醇中，0℃缓慢滴加浓硫酸，升温至80℃反应2h。冷却至室温，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.95(m,2H),7.55–7.48(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.11–7.05(m,2H),3.84(s,3H).
步骤2)4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g,13.20mmol)溶于无水40mL THF中，0℃缓慢滴加LHMDS(19.8mL,19.80mmol)，恒温1h，然后像反应体系加入4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(3.81g,14.52mmol)的THF溶液，60℃反应14h。冷却至室温，加水淬灭反应，蒸干THF，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体，产率42％。
步骤3)4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.28mmol)溶于30mL的醋酸中，缓慢滴加2N的水合肼(328mg,6.55mmol)，室温反应3h。反应结束后，向反应体系中滴加水，直至无更多的白色固体生成，抽滤，用水和正己烷冲洗，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体，产率22％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.37(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,4H),6.48(s,1H),4.00(d,J＝12.7Hz,2H),2.84(s,3H),1.90(d,J＝12.9Hz,2H),1.54–1.48(m,2H),1.41(s,9H).
步骤4)4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.30mmol)、1-溴丁烷(680mg,4.96mmol)和碳酸钾(1.37g,9.91mmol)溶于30mL的无水DMF中，80℃反应12h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体，产率69％。
步骤5)4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶的合成
将4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg,1.57mmol)溶于15mL的无水二氯甲烷中。0℃加入5mL三氟乙酸，室温反应1h，蒸干溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(dd,J＝8.8,5.8Hz,4H),6.52(s,1H),4.07(t,J＝7.2Hz,4H),2.98–2.78(m,3H),1.91–1.68(m,4H),1.41(s,9H),1.31(q,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤6)3-(4-(4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶(300mg,731.78μmol)、3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚(221mg,951μmol)、碘化钾(61mg,366μmol)和三乙胺(222mg,2.2mmol)溶于12mL的乙腈中。回流反应18h，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到3-(4-(4-(1-丁基-5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈，白色固体，产率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.10(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.54–7.33(m,5H),7.09–7.00(m,4H),6.49(s,1H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.95(s,4H),2.76(s,3H),1.99(s,2H),1.74(td,J＝20.3,17.6,10.1Hz,8H),1.24(d,J＝5.6Hz,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.26,155.56,147.08,138.45,133.79,130.53,128.28,127.84,127.54,125.34,124.69,124.00,121.42,121.26,119.59,116.52,115.66,113.04,100.58,58.41,53.95,35.65,32.08,30.12,28.22,26.69,26.61,24.57,22.21,14.09.HRMS(EI)m/z计算值C37H40ClN5O+[M]+605.2916,实测值605.2917.
实施例3 3-(4-(4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(4-氯苯氧基)苯甲腈的合成
将对氟苯甲腈(10g,82.57mmol)，对氯苯酚(10.61g,82.57mmol)和碳酸钾(22.82g,165.13mmol)溶于200mL的无水DMF中，80℃反应16h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：40)，得到4-(4-氯苯氧基)苯甲腈，白色固体，产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H).
步骤2)1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮的合成
将4-(4-氯苯氧基)苯甲腈(2g,8.71mmol)溶于无水THF中，N2保护，-10℃滴加正戊基溴化镁(1M,11.32mL,11.32mmol)，70℃反应16h。冷却至室温，然后倒入1M的HCl水溶液中，搅拌30min，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：15)，得到1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮，无色液体，产率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.65–1.55(m,2H),1.30(h,J＝3.5Hz,4H),0.90–0.84(m,3H).
步骤3)2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮的合成
将1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮(1.5g,4.95mmol)和溴化铜(CuBr2,2.11g,9.91mmol)溶于乙酸乙酯中，回流反应过夜。冷却至室温，反应液抽滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：70)，得到2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮，黄色液体，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.66(dd,J＝7.8,6.2Hz,1H),2.17–2.04(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.50–1.27(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤4)5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑的合成
将2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮(0.5g,1.31mmol)和4-氨基甲硫酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.32g,1.31mmol)溶于乙醇中，回流反应过夜。冷却至室温，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：30)，得到5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑，白色固体，产率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.57(m,2H),7.46(dt,J＝9.0,2.7Hz,2H),7.16–7.07(m,4H),3.48–3.41(m,3H),3.07(t,J＝12.5Hz,2H),2.93–2.86(m,2H),2.25–2.15(m,2H),1.94(td,J＝14.9,11.8,4.9Hz,2H),1.60(q,J＝7.4Hz,2H),1.40–1.30(m,2H),0.86(tt,J＝7.5,2.1Hz,3H).
步骤5)3-(4-(4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑(0.3g,702.57μmol)，3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚(213mg,913.34μmol)，碘化钾(58.31mg,351.29μmol)和三乙胺(213mg,2.11mmol)溶于8mL的乙腈中，回流反应18h。旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到3-(4-(4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈，白色固体，产率50％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03–7.98(m,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.40–7.35(m,3H),7.27(s,1H),7.13–7.00(m,4H),3.62–3.54(m,2H),3.11(d,J＝15.3Hz,3H),2.89(q,J＝7.2,6.4Hz,4H),2.34(d,J＝14.2Hz,2H),2.07(d,J＝13.6Hz,2H),1.81(p,J＝3.5Hz,4H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.42–1.26(m,4H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.15,156.07,155.89,148.70,138.44,133.22,131.18,130.56,130.41,127.88,127.54,125.33,124.68,124.01,121.42,120.95,118.98,116.51,113.03,100.60,58.26,53.38,34.21,32.84,28.19,26.78,26.74,24.60,22.32,14.06.HRMS(ESI)m/z计算值C37H40ClN4OS+[M+H]+623.2606,实测值623.2610.
实施例4 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-丙酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成丙酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,2H),7.01–6.96(m,4H),4.43(s,2H),2.86–2.72(m,2H),2.58(ddt,J＝11.2,7.4,3.7Hz,1H),2.12(d,J＝7.4Hz,2H),1.88–1.83(m,2H),1.68(d,J＝8.7Hz,2H),1.64–1.54(m,2H),1.45(s,9H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).步骤2)4-(2-乙基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.17–7.05(m,4H),6.92(s,1H),3.07(dt,J＝12.3,3.3Hz,2H),2.68(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,3H),1.95–1.87(m,2H),1.58–1.45(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41–11.27(m,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.52–7.46(m,3H),7.43–7.36(m,3H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.19–7.09(m,4H),6.90(s,1H),2.89(s,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.44–2.25(m,3H),2.04–1.80(m,4H),1.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.51(q,J＝10.2,6.3Hz,4H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.24,155.57,148.02,138.44,133.75,130.53,128.26,127.77,127.54,125.35,124.71,124.01,121.43,121.26,119.61,116.52,115.72,113.04,100.57,58.42,53.98,35.73,32.07,28.22,26.66,24.57,20.49,12.73.HRMS(EI)m/z计算值C35H36ClN5O+[M]+577.2603,实测值577.2607.
实施例5 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-正丁基-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成丁酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),7.00–6.95(m,4H),4.43(s,2H),2.86–2.76(m,2H),2.58(ddd,J＝11.3,7.6,3.7Hz,1H),2.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H),1.59(d,J＝15.6Hz,6H),1.45(s,9H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤2)4-(2-丙基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.44–7.39(m,2H),7.16–7.08(m,4H),6.89(s,1H),3.02(dt,J＝12.2,3.3Hz,2H),2.61(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),2.54–2.51(m,3H),1.93–1.83(m,2H),1.59–1.40(m,4H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.7Hz,3H),7.43–7.37(m,3H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.15–7.09(m,4H),6.89(s,1H),2.89(s,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝1.9Hz,2H),2.44–2.29(m,3H),2.06–1.85(m,4H),1.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.55(p,J＝7.4Hz,6H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.21,154.46,145.89,137.37,132.68,129.47,127.22,126.76,126.46,124.29,123.63,122.93,120.35,120.24,118.48,115.40,114.66,111.97,99.50,57.22,52.76,34.48,30.82,27.89,27.10,25.42,23.47,20.23,13.15.HRMS(EI)m/z计算值C36H38ClN5O+[M]+591.2759,实测值591.2761.
实施例6 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-戊基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-己酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成己酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.45(m,2H),7.39–7.29(m,2H),7.13–7.02(m,4H),4.51(s,2H),3.89(d,J＝13.2Hz,2H),2.78(s,2H),2.74–2.62(m,1H),2.06(t,J＝7.4Hz,2H),1.76(d,J＝12.9Hz,2H),1.44(d,J＝7.1Hz,2H),1.39(s,9H),1.35–1.23(m,4H),1.16(s,2H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤2)4-(2-戊基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.45(m,2H),7.43–7.39(m,2H),7.18–7.06(m,4H),6.98(s,1H),3.22(d,J＝12.6Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),2.75–2.64(m,1H),2.58–2.52(m,2H),2.08–1.97(m,2H),1.67(dd,J＝13.4,9.7Hz,2H),1.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.28–1.14(m,4H),0.80(td,J＝6.7,5.7,3.0Hz,3H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-戊基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.07(s,1H),7.52–7.46(m,3H),7.43–7.38(m,3H),7.34(s,1H),7.12(dd,J＝9.6,7.5Hz,4H),6.90(s,1H),3.31(s,2H),2.88(s,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(d,J＝1.9Hz,1H),2.54(d,J＝7.8Hz,2H),2.38–2.28(m,2H),1.90(s,2H),1.72–1.40(m,8H),1.25–1.13(m,4H),0.83–0.76(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.25,155.58,147.12,138.44,133.80,130.52,128.27,127.83,127.54,125.34,124.69,124.00,121.42,121.23,119.61,116.51,115.67,113.03,100.58,58.40,53.93,35.71,32.06,31.29,28.21,27.60,26.89,26.68,24.57,22.15,14.25.HRMS(EI)m/z计算值C38H42ClN5O+[M]+619.3072,实测值619.3077.
实施例7 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-异丁酰基甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成异丁酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率48％。
步骤2)4-(2-异丙基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.44–7.37(m,2H),7.17–7.09(m,4H),6.81(d,J＝0.9Hz,1H),3.02–2.95(m,2H),2.89(p,J＝6.8Hz,1H),2.61–2.51(m,2H),1.94–1.80(m,2H),1.42(qd,J＝12.3,3.9Hz,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.12–8.01(m,1H),7.49(dd,J＝8.7,1.9Hz,3H),7.43–7.37(m,3H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.15–7.09(m,4H),6.84–6.81(m,1H),2.89(dt,J＝13.6,6.9Hz,3H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(d,J＝26.7Hz,3H),1.89(d,J＝13.2Hz,4H),1.65(p,J＝7.5Hz,2H),1.58–1.42(m,4H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.49,155.46,151.93,145.10,138.44,133.71,130.54,128.35,128.27,127.55,125.32,124.69,124.00,121.42,119.50,116.54,115.63,113.03,100.58,58.49,54.04,35.95,32.21,28.24,26.79,25.78,24.59,22.46.HRMS(EI)m/z计算值C36H38ClN5O+[M]+591.2759,实测值591.2761.
实施例8 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-(环丙基羰基)甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成环丙基甲酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.44(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.13–7.05(m,4H),4.55(s,2H),3.88(d,J＝13.1Hz,2H),2.77(s,2H),2.64(td,J＝8.0,4.1Hz,1H),1.75(d,J＝12.7Hz,2H),1.38(s,9H),1.35–1.28(m,1H),0.79–0.72(m,2H),0.66(dq,J＝10.3,3.5Hz,2H).
步骤2)4-(2-环丙基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.32(m,4H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.69(d,J＝0.9Hz,1H),3.51(d,J＝13.0Hz,2H),3.00(t,J＝11.6Hz,2H),2.83(t,J＝11.1Hz,1H),2.30–2.22(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.76–1.67(m,1H),1.07–1.01(m,2H),0.88(dt,J＝8.3,3.3Hz,2H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.39(m,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.54–7.45(m,5H),7.44–7.34(m,2H),7.20–7.09(m,4H),6.99(s,1H),3.04(s,3H),2.75(t,J＝6.9Hz,4H),1.98(d,J＝12.5Hz,2H),1.80–1.56(m,7H),1.39–1.20(m,2H),0.90–0.79(m,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.16,155.59,148.39,138.47,133.50,130.54,128.27,127.57,127.46,125.53,124.72,124.07,121.42,121.26,119.70,116.06,115.88,113.09,100.64,58.58,53.14,34.59,31.62,30.29,27.73,24.35,8.47,8.16.HRMS(EI)m/z计算值C36H36ClN5O+[M]+589.2603,实测值589.2603.
实施例9 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环丁基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-(环丁基羰基)甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成环丁基甲酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(t,J＝8.9Hz,4H),4.49(s,2H),3.89(d,J＝13.2Hz,2H),2.77(s,2H),2.71–2.61(m,2H),2.17–2.05(m,2H),1.80–1.61(m,6H),1.39(s,9H),1.29(dd,J＝12.3,4.0Hz,2H).
步骤2)4-(2-环丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(dd,J＝11.8,8.8Hz,4H),6.67(d,J＝0.9Hz,1H),3.46–3.33(m,3H),3.01–2.81(m,3H),2.46(pd,J＝9.4,2.5Hz,2H),2.24(d,J＝13.4Hz,2H),2.18–2.08(m,2H),1.97–1.77(m,4H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环丁基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.08(s,1H),7.49(dd,J＝8.6,5.8Hz,3H),7.44–7.39(m,1H),7.37–7.29(m,3H),7.12(dd,J＝8.9,3.2Hz,4H),6.94(s,1H),3.47–3.35(m,3H),3.06(s,3H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(td,J＝9.2,2.5Hz,2H),2.17–1.92(m,4H),1.91–1.75(m,2H),1.71–1.54(m,6H),1.38–1.22(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.28,155.55,150.00,138.46,133.51,130.57,128.30,127.53,125.45,124.72,124.04,121.43,121.30,119.57,116.30,115.85,113.07,100.60,58.65,53.71,32.03,31.62,30.29,28.40,27.95,24.46,18.17.HRMS(EI)m/z计算值C37H38ClN5O+[M]+603.2759,实测值603.2764.
实施例10 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环戊基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-(环戊基羰基)甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成环戊基甲酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝8.9,6.9Hz,4H),4.49(s,2H),3.89(d,J＝13.1Hz,2H),2.77(s,2H),2.63(ddd,J＝15.5,11.6,7.6Hz,2H),1.75(d,J＝13.0Hz,2H),1.58(dq,J＝15.9,9.8,8.6Hz,6H),1.39(s,9H),1.29(ddd,J＝24.8,11.8,3.9Hz,4H).
步骤2)4-(2-环戊基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.45(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(dd,J＝8.9,3.0Hz,4H),6.83(s,1H),2.96(ddd,J＝13.6,9.6,5.7Hz,3H),2.61–2.51(m,3H),1.84(dd,J＝13.5,3.5Hz,2H),1.80–1.65(m,6H),1.52–1.34(m,4H).
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环戊基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.10(s,1H),7.54–7.47(m,3H),7.43–7.35(m,4H),7.13(dd,J＝8.9,2.5Hz,4H),6.96(s,1H),3.31(s,2H),3.04(s,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(s,2H),2.07(s,2H),1.77–1.49(m,16H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.45,154.36,150.02,142.88,137.40,132.58,129.49,127.31,127.16,126.41,124.42,123.63,122.97,120.34,118.40,115.06,112.01,99.55,56.13,51.79,35.61,33.15,31.78,29.22,26.77,24.56,23.98,23.34.HRMS(EI)m/z计算值C38H40ClN5O+[M]+617.2916,实测值617.2917.
实施例11 3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)4-(N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N-(环己基羰基)甘氨酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述实施例1中的步骤3中的戊酰氯替换成环己基甲酰氯，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.45(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.11–7.04(m,4H),4.47(s,2H),3.89(d,J＝13.1Hz,2H),2.77(s,2H),2.71–2.60(m,1H),2.20(t,J＝11.6Hz,1H),1.75(d,J＝13.1Hz,2H),1.61(d,J＝12.0Hz,6H),1.39(s,9H),1.28(dt,J＝23.5,8.2Hz,4H),0.95(t,J＝12.6Hz,2H).
步骤2)4-(2-环戊基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤4，得到产物，无色油状物，收率42％。
步骤3)3-(4-(4-(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例1中的步骤5，得到产物，白色固体，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.10(s,1H),7.54–7.47(m,3H),7.44–7.35(m,4H),7.18–7.09(m,4H),6.94(s,1H),3.50(s,2H),3.18–2.87(m,4H),2.76(s,2H),2.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.10(s,2H),1.64(d,J＝38.9Hz,10H),1.49(d,J＝11.8Hz,2H),1.20(dd,J＝33.4,7.3Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.50,154.33,150.48,137.39,132.43,129.50,127.33,127.16,126.38,124.46,123.63,122.98,120.38,118.41,114.97,112.01,99.55,56.14,51.65,34.24,31.27,28.42,26.66,25.02,24.83,23.28.HRMS(EI)m/z计算值C39H42ClN5O+[M]+631.3072,实测值631.3080.
实施例12 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶(200mg,487.85μmol)，3-甲酰基-1H-吲哚-5-腈(100mg,585.43μmol)溶于8mL的甲醇和二氯乙烷(1：1)中，分批加入硼氢化钠(61.32mg,975.71μmol)，再加入几滴乙酸，50℃反应18h，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-腈，白色固体，产率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.16(s,1H),7.58–7.36(m,7H),7.16–7.08(m,4H),6.89(s,1H),3.68(s,2H),2.95(s,2H),2.58–2.50(m,2H),2.37(d,J＝29.9Hz,1H),2.03(s,2H),1.90(d,J＝12.7Hz,2H),1.52(td,J＝14.9,7.5Hz,4H),1.28–1.16(m,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.26,155.56,147.11,145.07,138.57,133.78,130.52,128.27,127.89,127.86,125.36,124.15,121.39,121.25,119.59,115.73,113.18,100.94,53.59,35.62,32.06,30.14,26.60,22.21,14.08.HRMS(ESI)m/z计算值C34H35ClN5O+[M+H]+564.2525,实测值564.2531.
实施例13 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-溴代乙基)-5-氰基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.12–8.08(m,1H),7.52–7.36(m,7H),7.16–7.08(m,4H),6.95–6.87(m,1H),3.06(d,J＝10.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.61(s,2H),2.58–2.52(m,2H),2.42(d,J＝11.5Hz,1H),2.10(s,2H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H),1.70–1.49(m,4H),1.32–1.13(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.21,154.51,146.05,144.12,137.24,132.74,129.47,127.22,126.78,126.59,124.65,123.77,122.95,120.37,120.19,118.54,114.62,113.67,111.97,99.60,58.42,52.81,34.65,31.06,29.09,25.57,21.55,21.17,13.03.HRMS(ESI)m/z计算值C35H37ClN5O+[M+H]+578.2681,实测值578.2689.
实施例14 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-溴代丙基)-5-氰基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.53–7.46(m,3H),7.44–7.37(m,3H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.18–7.07(m,4H),6.90(s,1H),2.93(s,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.61–2.52(m,2H),2.37(d,J＝30.3Hz,3H),2.07–1.86(m,4H),1.86–1.76(m,2H),1.65–1.56(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.28–1.21(m,2H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.27,155.56,147.11,145.12,138.39,133.78,130.53,128.28,127.85,127.65,125.42,124.74,124.00,121.42,121.26,119.59,116.31,115.68,113.02,100.60,58.10,53.93,35.66,32.04,30.13,27.74,26.62,22.38,22.21,14.09.HRMS(ESI)m/z计算值C36H39ClN5O+[M+H]+592.2838,实测值592.2841.
实施例15 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1-甲基1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.51–7.45(m,3H),7.42–7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.17–7.09(m,4H),6.90(s,1H),3.79(s,3H),2.94(s,2H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.57–2.52(m,2H),2.52–2.50(m,3H),2.42(s,2H),1.92(d,J＝12.9Hz,2H),1.72–1.45(m,8H),1.31–1.14(m,2H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.28,155.56,147.14,138.58,133.76,130.54,129.81,128.28,127.85,127.75,124.85,124.11,121.33,121.27,119.60,115.96,115.76,111.41,100.65,58.12,53.76,35.37,32.96,31.81,30.11,28.15,26.61,24.37,22.20,14.09.HRMS(ESI)m/z计算值C38H43ClN5O+[M+H]+620.3151,实测值620.3157.
实施例16 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1-乙基1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-乙基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.47(m,2H),7.45(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.42–7.38(m,3H),7.15–7.09(m,4H),6.90(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝2.0Hz,2H),2.33(d,J＝1.9Hz,3H),1.92(d,J＝12.9Hz,2H),1.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(dt,J＝15.1,7.5Hz,6H),1.27–1.17(m,7H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.29,155.56,147.15,137.64,133.75,130.51,128.30,128.10,127.87,127.83,124.92,124.03,121.30,121.24,119.58,116.23,115.71,111.31,100.64,58.16,53.76,40.80,40.52,31.76,31.59,30.13,28.14,26.60,24.48,22.21,15.85,14.06.HRMS(ESI)m/z计算值C39H45ClN5O[M+H]+634.3313,实测值634.3312.
实施例17 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1-丙基1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-丙基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.47(m,2H),7.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.42–7.37(m,3H),7.17–7.09(m,4H),6.91(s,1H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.99(s,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝7.6Hz,2H),2.50(d,J＝1.8Hz,3H),1.93(d,J＝14.0Hz,2H),1.75(q,J＝7.2Hz,2H),1.65(q,J＝7.0,6.5Hz,2H),1.52(p,J＝7.6Hz,4H),1.35–1.21(m,6H),0.80(td,J＝7.4,5.0Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.30,155.55,147.19,138.10,133.73,130.54,130.11,128.82,128.29,127.86,127.76,124.94,124.04,121.32,121.27,119.60,111.50,100.59,58.11,53.67,47.45,40.50,31.75,31.61,30.11,29.49,26.59,24.38,23.64,22.19,14.41,14.08,11.55.HRMS(ESI)m/z计算值C40H47ClN5O+[M+H]+648.3464,实测值648.3466.
实施例18 3-((4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丁基)-1-异丙基1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例1中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.51–7.46(m,3H),7.44(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.15–7.09(m,4H),6.89(s,1H),4.79(p,J＝6.7Hz,1H),2.91(s,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.49(m,2H),2.37(s,3H),1.90(d,J＝12.2Hz,2H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.52(p,J＝7.8Hz,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H),1.22(tq,J＝11.7,5.9,4.4Hz,4H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.28,155.55,147.13,137.40,133.76,130.50,128.29,127.82,127.77,124.90,124.73,123.94,121.29,121.23,119.58,116.57,115.66,111.39,100.65,58.30,53.92,47.19,40.52,31.94,30.13,29.49,28.19,26.60,24.66,22.86,22.21,14.06.HRMS(ESI)m/z计算值C40H47ClN5O+[M+H]+648.3464,实测值648.3467.
实施例19 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮的合成
将上述实施例3中的步骤2中的正戊基溴化镁替换成乙基溴化镁，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.97(m,2H),7.54–7.44(m,2H),7.20–7.13(m,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,4H).
步骤2)2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)己-1-酮的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤3，得到产物，黄色液体，收率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),5.79(q,J＝6.5Hz,1H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤3)5-甲基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤4，得到产物，白色固体，收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8,7.1Hz,4H),3.41–3.34(m,3H),3.30(d,J＝3.8Hz,2H),3.05(td,J＝12.6,3.0Hz,2H),2.53(s,3H),2.20(dd,J＝14.4,3.7Hz,2H),1.96–1.83(m,2H).
步骤4)3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤5，得到产物，白色固体，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.11–8.03(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.51–7.43(m,3H),7.39(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.3Hz,4H),2.89(d,J＝10.0Hz,3H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(s,3H),2.34(d,J＝7.4Hz,2H),1.99(d,J＝11.7Hz,4H),1.66(d,J＝9.1Hz,4H),1.51(q,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.26,155.37,148.32,137.85,130.46,129.85,129.82,127.25,126.96,126.27,124.78,124.13,123.44,120.85,120.33,118.45,115.93,112.46,100.00,57.69,52.78,32.25,27.63,26.14,24.00,12.26.HRMS(EI)m/z计算值C34H33ClN4OS+[M]+580.2058,实测值580.2061.
实施例20 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-乙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)丁-1-酮的合成
将上述实施例3中的步骤2中的正戊基溴化镁替换成丙基溴化镁，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(dd,J＝15.3,8.8Hz,4H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),1.72(q,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤2)2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)丁-1-酮的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤3，得到产物，黄色液体，收率76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),5.63(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),2.17–2.05(m,1H),1.98(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤3)5-乙基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤4，得到产物，白色固体，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(dd,J＝8.7,6.1Hz,4H),3.41–3.36(m,3H),3.05(td,J＝12.5,3.0Hz,2H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),2.20(dd,J＝14.4,3.7Hz,2H),1.98–1.85(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4)3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-乙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤5，得到产物，白色固体，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.51–7.43(m,3H),7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,1.9Hz,4H),2.96–2.82(m,5H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.04–1.93(m,4H),1.74–1.60(m,4H),1.51(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.03,156.03,155.92,148.26,138.45,134.88,131.15,130.50,130.39,127.85,127.53,125.31,124.67,124.01,121.43,120.87,119.01,116.51,113.04,100.61,58.25,53.36,32.81,28.19,26.71,24.60,20.76,16.95.HRMS(EI)m/z计算值C35H35ClN4OS+[M]+594.2215,实测值594.2217.
实施例21 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-丙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)戊-1-酮的合成
将上述实施例3中的步骤2中的正戊基溴化镁替换成正丁基溴化镁，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.34(ddt,J＝14.5,9.3,7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤2)2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)戊-1-酮的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤3，得到产物，黄色液体，收率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),5.67(dd,J＝7.9,6.1Hz,1H),2.13–2.02(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.55–1.44(m,1H),1.42–1.31(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)..
步骤3)5-丙基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤4，得到产物，白色固体，收率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.13–7.08(m,4H),3.43–3.28(m,3H),3.05(q,J＝11.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.7Hz,2H),2.20(dd,J＝14.4,3.7Hz,2H),1.89(qd,J＝12.2,4.0Hz,2H),1.65(h,J＝7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤4)3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-丙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤5，得到产物，白色固体，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40–11.35(m,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.52–7.43(m,3H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,4H),2.99–2.82(m,5H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,2H),2.01(d,J＝13.1Hz,4H),1.65(ddd,J＝15.1,11.8,7.8Hz,6H),1.52(q,J＝7.7Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.95,155.02,154.82,147.72,137.39,132.04,130.09,129.51,129.36,126.83,126.47,124.28,123.62,122.96,120.36,119.90,117.91,115.40,111.98,99.55,57.06,52.20,31.55,28.05,27.08,25.48,24.30,23.51,13.15.HRMS(EI)m/z计算值C36H37ClN4OS+[M]+608.2371,实测值608.2374.
实施例22 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-异丙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
步骤1)1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮的合成
将上述实施例3中的步骤2中的正戊基溴化镁替换成异丁基溴化镁，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，无色油状物，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),2.85(d,J＝6.9Hz,2H),2.14(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).步骤2)2-溴-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤3，得到产物，黄色液体，收率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),5.56(d,J＝8.1Hz,1H),2.30(dp,J＝8.1,6.5Hz,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤3)5-异丙基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤4，得到产物，白色固体，收率43％。
步骤4)3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-异丙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例3中的步骤5，得到产物，白色固体，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.06(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(dd,J＝16.0,8.6Hz,2H),7.52–7.43(m,3H),7.39(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,1.7Hz,4H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.00(d,J＝11.3Hz,4H),1.76–1.59(m,6H),1.49(p,J＝7.5Hz,2H),1.31–1.16(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.99,155.09,154.82,146.61,140.11,137.37,130.22,129.65,129.52,129.36,126.81,126.46,124.29,123.62,122.91,120.36,119.91,117.97,117.92,115.41,111.99,99.47,57.16,52.33,31.78,27.10,26.46,25.64,25.16,23.50.HRMS(EI)m/z计算值C36H37ClN4OS+[M]+608.2371,实测值608.2376.
实施例23 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-腈的合成
除了替换上述原料底物，其余所用原料，试剂和制备方法同实施例12，得到产物，白色固体，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.51(m,1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(s,1H),7.49–7.40(m,4H),7.09(d,J＝8.8Hz,4H),3.69(s,2H),3.01–2.82(m,5H),2.08(t,J＝11.6Hz,2H),2.01(d,J＝13.5Hz,2H),1.69(q,J＝10.9Hz,2H),1.58(q,J＝7.9Hz,2H),1.33(h,J＝7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.14,156.07,155.89,148.72,138.57,133.23,131.16,130.57,130.41,127.87,127.64,125.32,124.16,121.39,120.95,118.99,113.17,100.96,55.38,53.01,34.21,32.85,26.75,22.31,14.05.HRMS(ESI)m/z计算值C34H34ClN4OS+[M+H]+581.2136,实测值581.2141.
实施例24 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-溴代乙基)-5-氰基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.53–7.44(m,3H),7.40(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),7.14–7.07(m,4H),3.06(d,J＝11.1Hz,2H),2.96(d,J＝11.6Hz,1H),2.89(td,J＝7.8,3.7Hz,4H),2.61(t,J＝7.7Hz,2H),2.15(t,J＝11.2Hz,2H),2.09–1.97(m,2H),1.78–1.68(m,2H),1.60(q,J＝7.7Hz,2H),1.35(q,J＝7.4Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.16,156.08,155.89,148.73,138.30,131.18,130.57,130.41,127.88,127.64,125.72,124.81,124.02,121.42,120.95,118.98,114.71,113.03,100.68,59.31,53.30,34.23,32.87,26.78,22.62,22.33,14.06.HRMS(ESI)m/z计算值C35H36ClN4OS+[M+H]+595.2293,实测值595.2299
实施例25 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-溴代丙基)-5-氰基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.25(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.53–7.44(m,3H),7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.12–7.05(m,4H),2.99–2.82(m,5H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(d,J＝7.1Hz,2H),2.02(d,J＝11.5Hz,4H),1.87–1.78(m,2H),1.75–1.67(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.40–1.30(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.07,155.01,154.81,147.65,137.31,132.17,130.09,129.50,129.35,126.80,126.56,124.36,123.67,122.93,120.35,119.90,117.91,115.26,111.95,99.53,56.87,52.30,33.14,31.74,26.70,25.69,21.30,21.23,12.99.HRMS(EI)m/z计算值C36H37ClN4OS+[M]+608.2371,实测值608.2376.
实施例26 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.64–7.55(m,3H),7.50–7.43(m,3H),7.32(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,4H),3.79(s,3H),2.88(t,J＝8.5Hz,5H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.01(d,J＝12.3Hz,4H),1.62(dt,J＝16.2,9.8Hz,6H),1.55–1.47(m,2H),1.34(q,J＝7.4Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.09,155.01,154.81,147.63,137.48,132.16,130.08,129.49,129.35,128.70,126.80,126.68,123.77,123.02,120.25,119.90,117.91,114.97,110.32,99.56,57.16,54.31,52.30,33.13,31.88,31.76,27.14,25.68,25.64,23.35,21.23,12.99.HRMS(EI)m/z计算值C38H41ClN4OS+[M]+636.2684,实测值636.2692.
实施例27 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例16中的步骤4中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.42(m,3H),7.33(s,1H),7.14–7.05(m,4H),3.79(s,3H),3.61–3.22(m,4H),3.19–2.92(m,3H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),2.08(d,J＝13.2Hz,2H),1.77(d,J＝12.3Hz,2H),1.69–1.52(m,4H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.00,156.00,155.91,148.97,138.58,130.95,130.42,130.40,129.84,127.86,127.72,124.85,124.13,121.33,120.92,119.01,115.80,111.42,100.68,100.68,57.48,55.39,52.85,32.98,31.94,31.67,27.96,24.31,12.83.HRMS(ESI)m/z计算值C35H36ClN4OS+[M+H]+595.2293,实测值595.2297.
实施例28 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-乙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例17中的步骤4中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率59％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,7.0Hz,3H),7.32(s,1H),7.13–7.06(m,4H),3.79(s,3H),2.91(q,J＝7.5Hz,5H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,2H),2.07–1.97(m,4H),1.65(td,J＝17.9,15.3,10.4Hz,4H),1.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.99,156.06,155.91,148.28,138.55,134.94,131.11,130.52,130.43,129.79,127.85,127.74,124.86,124.10,121.35,120.93,119.03,116.00,111.40,100.63,58.15,55.40,53.31,32.96,32.72,28.18,26.59,24.41,20.75,16.99.HRMS(ESI)m/z计算值C36H38ClN4OS+[M+H]+609.2449,实测值609.2453.
实施例29 3-(4-(4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-丙基噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例18中的步骤4中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-甲基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率51％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.43(m,3H),7.31(s,1H),7.11–7.05(m,4H),3.78(s,3H),2.93–2.82(m,5H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.04–1.96(m,4H),1.74–1.58(m,6H),1.50(p,J＝7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.07,155.01,154.82,147.71,132.00,130.11,129.51,129.35,128.69,126.82,126.70,123.76,123.03,120.27,119.90,117.91,114.98,110.31,99.60,57.16,54.33,52.30,31.89,31.73,28.06,27.14,25.64,24.30,23.37,13.15.HRMS(ESI)m/z计算值C37H40ClN4OS+[M+H]+623.2606,实测值623.2612.
实施例30 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-乙基-1H-吲哚的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-乙基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.64–7.58(m,3H),7.47–7.42(m,3H),7.38(s,1H),7.10–7.07(m,4H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.93–2.84(m,5H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(d,J＝7.7Hz,4H),1.72–1.55(m,6H),1.50(p,J＝7.5Hz,2H),1.33(td,J＝7.5,5.5Hz,5H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.11,156.07,155.89,148.71,137.63,133.22,131.17,130.55,130.41,128.09,127.88,124.93,124.03,121.31,118.97,116.29,111.33,100.63,60.22,58.20,53.35,34.20,32.79,28.17,26.77,26.71,24.52,22.31,15.86,14.55,14.05.HRMS(ESI)m/z计算值C39H44ClN4OS+[M+H]+651.2919,实测值651.2925.
实施例31 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-丙基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-丙基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率57％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝9.2Hz,3H),7.44(td,J＝7.7,7.1,1.9Hz,3H),7.36(s,1H),7.12–7.05(m,4H),4.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.93–2.83(m,5H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),1.99–1.95(m,4H),1.74(p,J＝7.2Hz,2H),1.71–1.56(m,6H),1.49(p,J＝7.5Hz,2H),1.33(h,J＝7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.04,155.02,154.83,147.65,137.02,132.16,130.11,129.49,129.36,127.69,126.82,126.72,123.85,122.97,120.25,119.90,117.91,115.04,110.41,99.54,59.16,57.12,52.27,46.38,33.15,31.72,27.06,25.71,25.56,23.40,22.59,21.25,20.17,13.49,13.00,10.49.HRMS(ESI)m/z计算值C40H46ClN4OS+[M+H]+665.3075,实测值665.3080.
实施例32 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丁基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈的合成
将上述实施例3中的步骤5中的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚替换成3-(4-氯代丁基)-5-氰基-N-异丙基吲哚，其余所用原料，试剂和制备方法同上述合成方法，得到产物，白色固体，收率53％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.49(s,1H),7.46–7.43(m,3H),7.09(dq,J＝8.7,3.2Hz,4H),4.79(p,J＝6.7Hz,1H),2.94–2.83(m,5H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(d,J＝8.2Hz,2H),2.02–2.00(m,4H),1.72–1.63(m,4H),1.63–1.56(m,2H),1.51(p,J＝7.3Hz,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.34(h,J＝7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.08,156.08,148.71,137.39,133.23,131.17,130.56,130.41,127.88,127.77,124.92,124.76,123.95,121.31,120.95,118.97,116.59,111.41,100.65,60.22,58.17,53.32,47.17,34.20,32.76,28.18,26.77,26.69,24.68,22.88,22.31,21.22,14.55,14.05.HRMS(ESI)m/z计算值C40H46ClN4OS+[M+H]+665.3075,实测值665.3081.
实施例33 3-((4-(5-丁基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的合成
将4-(2-丁基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶(200mg,487.85μmol)、3-甲酰基-1H-1-甲基-吲哚-5-腈(110mg,585.43μmol)溶于8mL的甲醇和二氯乙烷(1：1)中，分批加入硼氢化钠(61.32mg,975.71μmol)，再加入几滴乙酸。50℃反应18h，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和硫酸钠干燥处理后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1：10)，得到产物，白色固体，产率45％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.64–7.56(m,3H),7.54–7.40(m,4H),7.11–7.05(m,4H),3.83(m,5H),2.86(m,5H),2.04(m,4H),1.72(s,2H),1.58(p,J＝7.6Hz,2H),1.32(h,J＝7.4Hz,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.91,156.11,155.87,148.77,138.71,133.33,132.04,131.10,130.56,130.41,130.10,128.10,127.89,125.43,124.33,121.22,120.97,118.97,111.67,101.27,55.38,52.82,34.20,33.13,32.67,26.74,22.30,14.05.HRMS(ESI)m/z计算值C35H36ClN4OS+[M+H]+595.2293,实测值595.2299..
药效评价
实施例34本发明所述的取代的哌啶类多靶点活性化合物的RAGE抑制、5-HT1A激动和5-HT重摄取的三靶点活性
分子水平Aβ-RAGE结合抑制实验：在链霉亲和素包被的酶标板上，加入0.185μg生物素标记的RAGE蛋白，10μL的1μM的Aβ溶液，10μL浓度为200μM的待测化合物溶液，80μL含5％BSA的TBST缓冲溶液，室温孵育60min，TBST洗去未结合的Aβ，用溶于含5％BSA的TBST的4G8抗体检测与RAGE结合的Aβ，室温孵育60min后，TBST冲洗，加入TMB底物，2M浓硫酸溶液终止反应，酶标仪读取Aβ的含量。
5-HT1A受体激动活性测试：培养过表达5-HT1A受体的HEK293细胞，待细胞长到70％密度时，移种到384孔板，加入设定浓度的待测化合物和阳性对照8-OH-DPAT，室温孵育60min。然后加入5μL 4×Eu-cAMP tracer solution和5μL4×ULight-anti-cAMPsolution，在Ex/Em＝615/665nm条件下检测。以空白对照为最小信号，以阳性药信号为最大信号计算化合物对5-HT1A受体激动的IC50。
5-HT重摄取抑制活性测试：培养稳定表达5-HT转运蛋白的HEK293细胞，待细胞长到70％密度时，移种到384孔板，培养过夜。第二天，加入25μL Buffer稀释过的待测化合物，37℃下孵育30min。实验板300rpm离心15s，37℃下孵育30min，然后每孔加入25μL染液(神经递质转运体活性测定试剂盒,Part:R8174)，37℃下继续孵育30min。用多功能酶标仪SpectraMaxM5读取数据，检测条件Ex/Em＝615/665nm，计算化合物对5-HT重摄取抑制活性。
表1：三种不同母核A的哌啶类多靶点活性化合物的RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取活性
数据采用至少两个独立实验的mean±SD表示。
首先，我们考察了三种不同类型氮杂环A对三种靶点抑制活性的影响，实验结果见表1。分析活性数据我们发现，在这一系列化合物中，咪唑环(HL1101)、吡唑环(HL1201)和噻唑环(HL1301)均对RAGE表现出较好的抑制活性；咪唑环(HL1201)和噻唑环(HL1301)对5-HT重摄取表现出较好的抑制活性；以及噻唑环(HL1301)对5-HT1A表现出了较好的激动活性。因此，综合以上活性数据，我们优选咪唑环以及噻唑环进行后续的结构改造。
表2：咪唑-哌啶类多靶点活性化合物的RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取活性。
a数据采用至少两个独立实验的mean±SD表示。
其次，我们固定咪唑环为中间母环结构，考察了咪唑侧链不同取代对RAGE抑制活性以及吲哚片段3位不同烷基链和吲哚环N上取代对5-HT重摄取抑制和5-HT1A激动活性的影响，实验结果见表2。分析活性数据我们发现，当咪唑类化合物R2取代基为烷基链时，其中乙基，丙基和正戊基取代时，其RAGE抑制活性较好，当取代基为环烷基时，环丁烷活性最优。当吲哚环N上被甲基取代时，对5-HT重摄取抑制活性无影响，此外，吲哚片段3位上烷基链长对5-HT重摄取抑制活性影响不明确；只有化合物HL1113的5-HT1A激动活性有所保留，其余所有化合物的5-HT1A激动活性均丧失。
表3：噻唑-哌啶类多靶点活性化合物的RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取活性。
a数据采用至少两个独立实验的mean±SD表示
最后，我们固定噻唑环为中间母环结构，考察了噻唑侧链不同取代对RAGE抑制活性以及吲哚片段3位不同烷基链和吲哚环N上取代对5-HT重摄取抑制和5-HT1A激动活性的影响，实验结果见表3。分析活性数据我们发现，噻唑类化合物R2取代基为正丁基时，对RAGE抑制活性最优。当吲哚片段N上被甲基取代时，对5-HT重摄取抑制活性无影响；而当被乙基，丙基等大分子长链烷基取代时，5-HT重摄取抑制活性丧失；此外，该类化合物吲哚3位上烷基链长对5-HT重摄取抑制活性有显著影响，基本趋势为：4’>3’>2’>1’。吲哚片段3位上烷基链长对5-HT1A激动活性较为敏感，链长较短时(2’/1’)活性丧失，链长较长时(4’/3’)活性保留；当吲哚片段N上被取代时，5-HT1A激动活性全部丧失。
综上，其中化合物HL1101、HL1103、HL1104、HL1108、HL1111、HL1114、HL1301和HL1310对RAGE抑制和5-HT重摄取抑制两种靶点均表现出较好的活性，因此我们选择这8个优选化合物进行下一步对SH-SY5Y细胞的细胞毒性作用。
实施例35 8个优选哌啶类多靶点化合物对SH-SY5Y细胞的毒性作用
实验方案：SH-SY5Y细胞经0.25％胰蛋白酶消化后，悬于含10％胎牛血清的MEM/F12培养液中，然后以2×105细胞/mL的密度将SH-SY5Y细胞接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，置于含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。细胞培养24小时后，将各组的培养液均换成新鲜含10％胎牛血清的MEM/F12培养液，然后在给药组中加入相应浓度的待测化合物(10μL/孔)，正常对照组加入含10％胎牛血清MEM/F12培养液(10μL/孔)，继续培养24小时后，加入5mg/mL MTT(10μL/孔)，进行活细胞染色。然后孵育3小时后，弃去培养液，加入100％DMSO(100μL/孔)，并在摇板机上振摇使之充分溶解，最后490nm的波长下测定各组的OD值。
本批实验结果如图1所示，阳性药Azeliragon、HL1101、HL1111在终浓度1、5、10、20μM时对SH-SY5Y细胞活力均有抑制作用；HL1103、HL1104、HL1108、HL1114在终浓度1μM时对SH-SY5Y细胞活力无明显作用，而在终浓度5、10、20μM时对SH-SY5Y细胞活力有抑制作用；化合物HL1301在终浓度1、5μM时对SH-SY5Y细胞活力无明显作用，而在终浓度10、20μM时对SH-SY5Y细胞活力有抑制作用；化合物HL1310在终浓度1、5、10μM时对SH-SY5Y细胞活力无明显作用，而在终浓度20μM时对SH-SY5Y细胞活力有抑制作用。因此我们可以发现，化合物HL1301和HL1310在体外对SH-SY5Y细胞的毒性作用要相对于阳性药Azeliragon较小，尤其是化合物HL1310，其在终浓度20μM时对SH-SY5Y细胞活力仍在80％以上，体外毒性与阳性药Azeliragon相比，大大降低，安全性提高数倍。因此，我们选择优选化合物HL1301和HL1310来进行下一步的ICR小鼠体内两周的单次给药急性毒性试验评价。
实施例36化合物HL1301和HL1310小鼠体内急性毒性实验生存曲线及体重变化曲线
实验方案：将平均体重在30～32g左右的ICR雄鼠分为7组(空白对照组、Azeliragon-200mg/kg组、Azeliragon-100mg/kg组、HL1301-200mg/kg组、HL1301-100mg/kg组、HL1310-200mg/kg组、HL1310-100mg/kg组)，每组3只。小鼠第一天腹腔注射给药，对照组注射等量生理盐水，观察两周，每日记录小鼠体重变化、观察外观、行为变化和饲料消耗量等。
由图2A生存曲线可知，化合物HL1301-200mg/kg组和Azeliragon-200mg/kg组小鼠全部死亡，化合物HL1310-200mg/kg组死亡两只，HL1301-100mg/kg组和Azeliragon-100mg/kg组各死亡一只，HL1310-100mg/kg组全部生存。因此，化合物HL1310在小鼠体内的毒性相比于阳性药Azeliragon也有所降低，与体外SH-SY5Y细胞毒性实验结果相符。从图2B体重变化曲线可知，化合物HL1310-100mg/kg组除了在给药后前两天体重有所下降外，后面体重恢复趋于稳定。
实施例37化合物HL1310急性毒性试验给药两周后小鼠体内重要脏器的体积、颜色、质地等变化以及重要脏器与体重的比值
实验方案：14天后，将急毒的实验小鼠解剖，观察其重要器官脑、心、肝、脾、肺、肾的体积、颜色、质地等变化，并计算重要器官与体重的比值。
由图3可知，化合物HL1310-100mg/kg组与空白对照相比，小鼠体内脑、心、肝、脾、肺、肾的体积、颜色、质地均无明显变化，且以上重要器官与体重的比值无统计性差异；而阳性药Azeliragon-100mg/kg组与空白对照相比，肝、脾、肾的体积变大，且肝、脾、肾与体重的比值与空白对照相比有显著性的差异。
实施例38化合物HL1310对β淀粉样蛋白诱导细胞损伤的神经保护作用
实验方案：β-淀粉样蛋白(Aβ25-35)是一种神经毒性物质，Aβ的聚集和沉淀能加剧神经纤维的缠结，引起神经元的损伤、死亡，在AD的发病中起着相当重要的作用。本实验采用快捷、经济的MTT方法检测细胞存活率，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性的MTT还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能，从而反映细胞存活率。SH-SY5Y细胞经胰蛋白酶消化后，悬于含10％胎牛血清的MEM/F12培养液中。以2×105细胞/mL的密度将SH-SY5Y细胞接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，置于含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。SH-SY5Y细胞培养24小时后，将板内培养液均换成无血清MEM/F12培养液。在给药组中加入相应浓度的待测化合物(10μL/孔)，正常对照组和Aβ损伤组加入化合物溶剂对照(10μL/孔)。孵育2小时后，在给药组与Aβ损伤组中分别加入100μM Aβ25-35(10μL/孔)，终浓度为10μM。继续培养24小时后，加入5mg/mL MTT(10μL/孔)，进行活细胞染色。孵育3小时后，弃去培养液，加入100％DMSO(100μL/孔)，并在摇板机上振摇使之充分溶解。490nm的波长下测定各组的OD值。
由图4可知，Azeliragon在终浓度1μM时，无明显抗Aβ25-35诱导的细胞损伤作用，在终浓度10μM、20μM时，存在明显的细胞毒性作用。HL1310在终浓度1μM时，无明显抗Aβ25-35诱导的细胞损伤作用，在终浓度10μM、20μM时，对Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞损伤存在显著的神经保护作用。
实施例39化合物HL1310单次经口灌胃在ICR小鼠急性悬尾抑郁模型上的作用评价
实验方案：小鼠根据体重随机分组，单次经口灌胃不同剂量HL1310及维拉佐酮，按0.1mL/10g体重体积灌胃。首次及末次灌胃1小时后测试，记录6分钟内后4分钟不动时间。给予化合物前小鼠禁食8小时，不禁水。观察受试物能否明显缩短悬尾抑郁所致的小鼠不动时间，从而反映药物是否具有抗抑郁的作用。实验利用抑郁设备及分析系统完成。
单次经口灌胃给予30mg/kg的维拉佐酮能显著减少小鼠悬尾“不动时间”。单次灌胃给予60mg/kg的HL1310，可显著缩短小鼠“不动时间”。
综上体内外活性可知，本发明所述的取代的哌啶类多靶点活性化合物同时具有RAGE抑制活性、5-HT重摄取抑制活性以及5-HT1A激动活性，因此可发展为一种单独治疗阿尔茨海默病或抑郁症药物，也可以治疗两种疾病并发的情况。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种取代的哌啶类多靶点活性化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I)所示的结构，
其中，
W、X、Y、Z各自独立地为CR5、N、S；
R1选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R2选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R3选自下组：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基；
R4选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C6～C10芳基、C6～C10芳基烷基、C5～C10杂芳基、C5～C10杂芳基烷基、C3～C10杂环基、C3～C10杂环基烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
R5选自下组：无、氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基；
n为1、2、3、或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z和n如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氯，R4为氰基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基；R3为氢、C1～C6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
为选自下组的杂芳基基团：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种药物组合物或制剂，其特征在于，包含(a)药学上可接受的载体和(b)活性成分，所述的活性成分为安全有效量的权利要求1所述的化合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物或制剂，其特征在于，所述的药物组合物或制剂的剂型选自下组：片剂、胶囊、冻干粉针、注射剂。
9.一种权利要求1所述化合物或权利要求7所述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于治疗、改善和/或预防阿尔兹海默症、抑郁症或并发抑郁的阿尔兹海默症。
10.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有第一化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第n容器，以及位于所述容器内的第n药物组合物，所述的第n药物组合物含有第n化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；其中，n为2-8中任一正整数；
其中，第一化合物和第n化合物均为式(I)所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，或第一化合物为式(I)所示的取代的哌啶类多靶点活性化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和第n化合物中至少一个为额外的活性成分；其中，式I化合物如权利要求1中所定义；
和/或(3)任选的使用说明书。
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