CN115232126A - 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β‑卡波林‑1,2,3‑三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用，具体提供一种具有抑制AChE、GSK‑3β活性的β‑卡波林衍生物，提供所述新型卡波林类化合物的制备方法，同时还指出卡波林类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。所述的衍生物结构通式如式I所示：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的一种痴呆症，以认知缺陷、行为和人格异常为特征。阿尔茨海默病晦涩复杂的病理生理学使探索不同的药物具有挑战性。胆碱能损伤、tau蛋白过度磷酸化是疾病进展中确定的主要病理中的两个。研究表明，胆碱能假说与tau蛋白病理学密切相关。糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)可以调节tau过度磷酸化，从而影响胆碱乙酰转移酶(ChAT)的分布，进而影响乙酰胆碱酯酶(AChE)的形成和活性。AD患者脑液中AChE的活性与tau过度磷酸化有关，GSK-3β介导的tau过度磷酸化会增加AChE的mRNA和蛋白表达，从而改变AChE活性。AChE会破坏胆碱能系统功能，并可与tau相互作用以加速神经原纤维缠结的有效性。AChE和GSK-3β都可以影响tau的退化过程和胆碱能系统的运作，它们与AD的病因和发展有关。
1,2,3-三唑类是具有两个碳原子和三个氮原子的五元环。由于1,2,3-三唑类药物的合成和生物相关性，1,2,3-三唑类药物及其融合的杂环混合体作为关键的连接物链，可能在体外和体内显示出有希望的AD活性，并可能在一定程度上防止耐药性，这在近年来引起了极大的关注。许多含有1,2,3-三唑类的生物活性支架表现出抗AChE、抗GSK-3β、抑制Aβ聚集等特性，已在杂环化合物被中开发利用。因此，1,2,3-三唑类杂环结构与两种重要的AD靶标AChE和GSK-3β的药效团的联合可能是发现治疗成功的一个突破。此前，我们课题组开发并评估了一系列有N-苄基哌啶基的β-卡波林化合物并被确定为潜在治疗AD的双靶点AChE/GSK-3β抑制剂。值得注意的是，化合物ZLWH-23显示了显著的抗AChE效力(IC50＝0.27μM)和选择性的BuChE抑制活性(IC50＝20.82μM)，以及活性适中的GSK-3β抑制(IC50＝6.78μM)。基于此，我们以1,2,3-三唑杂环为连接剂，在β-卡波林母核7位上加入各种疏水基团，试图开发出GSK-3β活性显著提高的AChE/GSK-3β双靶向抑制剂。
发明内容
发明目的：本发明提供一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用，其目的在于提供一种具有抑制AChE、GSK-3β活性的β-卡波林衍生物，提供所述新型卡波林类化合物的制备方法，同时还指出卡波林类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。
技术方案：
一种β-卡波林-1,2,3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述的衍生物结构通式如式I所示：
其中：R1为β-卡波林母核上1或者3位胺取代基，选自
R2为β-卡波林母核7位的侧链末端苯环上的取代基，R2选自：H、CH3、F、CF3、Cl或者3,5-di-F。
下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
所述化合物的制备方法，化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于无水四氢呋喃中，冰浴条件加入吡啶和酰氯，反应得到化合物2a，2b，2c，2d或者2e；
(2)将化合物2a，2b，2c，2d或者2e溶于无水二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物3a，3b，3c，3d或者3e；
(3)将化合物4溶于SOCl2中，80℃回流3h，反应得到化合物5；
(4)将化合物5溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入炔丙胺，反应得到化合物6；
(5)不同取代基的溴苄加入DMF中，再加入NaN3，80℃搅拌10h，得到化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液；
(6)将化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液直接加入到H2O/n-BuOH＝1/1的溶液中，加入化合物6，在室温下搅拌30min，得到化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h；
(7)将化合物3a，3b，3c，3d或者3e与化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h分别加在二氧六环/水＝(4：1)的溶液中，重复(2)的实验方法，获得化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l；(8)将化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l溶解在5mL的邻二氯苯中，加入三苯基膦，并在N2保护条件下在180℃回流8小时，得到目标化合物ZTL-1、ZTL-2、ZTL-3、、ZTL-4、ZTL-5、ZTL-6、ZTL-7、ZTL-8、ZTL-9、ZTL-10、ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-15、ZTL-16或者ZTL-17。
优选的，酰氯为环丙烷甲酰氯、环丁烷甲酰氯、环戊烷甲酰氯、环己烷甲酰氯、苯甲酰氯。
优选的，不同取代基的溴苄为溴化苄、2-氟溴苄、3-氟溴苄、4-氟溴苄、1-溴-三氟对二甲苯、4-氯苄溴、3,5-二氟溴苄或者4-甲基苄溴中的一种。
一种药物组合物，所述的式I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
所述式I添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
所述化合物或其药学上可用的盐在制备AChE抑制剂、GSK-3β抑制剂中的应用。
有益效果：
本发明提出的β-卡波林-1,2,3-三唑类化合物以1,2,3-三唑杂环为连接链，在β-卡波林母核7位上加入各种疏水基团，同时选取1位优势的取代基团进行深入研究，开发出能够选择性抑制AChE(与BChE相比)和GSK-3β的双靶向AChE/GSK-3β抑制剂。其中优选化合物ZTL-11具有较低的细胞毒活性，且能够以浓度依赖的方式显著减少NFTs的产生。因此，该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。
附图说明
图1为化合物的合成路线图；
图2为化合物ZTL-11对tau的磷酸化抑制图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
通过核磁共振(NMR)确定化合物的结构。NMR的测定是使用Bruker AVANCE-300/500核磁共振仪，测定的溶剂是DMSO-d6，内标为TMS。制备方法如图1所示。
实施例1 N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物2a)
将环丙烷甲酰氯(1.2当量)逐渐滴入4-溴-2-氨基吡啶(化合物1)(1当量)和吡啶(1.5当量)在THF(50ml)中的溶液中，然后除去混合物的溶剂，加入冷水，过滤得到化合物2a。灰白色固体，产率88％。ESI-MS m/z241.0[M+H]+。
实施例2 N-(4-溴吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(化合物2b)
以环丁烷甲酰氯替换环丙烷甲酰氯，其他条件不变，重复实施例1的实验操作，得到化合物2b，灰白色固体，产率83％。ESI-MS m/z255.1[M+H]+。
实施例3 N-(4-溴吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺(化合物2c)
以环戊烷甲酰氯替换环丙烷甲酰氯，其他条件不变，重复实施例1的实验操作，得到化合物2c，灰白色固体，产率88％。ESI-MS m/z269.1[M+H]+。
实施例4 N-(4-溴吡啶-2-基)环己烷甲酰胺(化合物2d)
以环己烷甲酰氯替换环丙烷甲酰氯，其他条件不变，重复实施例1的实验操作，得到化合物2d，灰白色固体，产率85％。ESI-MS m/z283.1[M+H]+。
实施例5 N-(4-溴吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物2e)
以苯甲酰氯替换环丙烷甲酰氯，其他条件不变，重复实施例1的实验操作，得到化合物2e，灰白色固体，产率89％。ESI-MS m/z277.1[M+H]+。
实施例6 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物3a)
向化合物2a(1当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)(1.2当量)在无水二氧六环中的溶液中添加KOAc(3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05％mol)。在氮气保护下，在90℃下反应12h后，浓缩溶剂并向反应瓶中加水，然后收集滤饼以获得化合物3a。产率90％，灰白色固体。ESI-MS m/z289.2[M+H]+。
实施例7 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(化合物3b)
以化合物2b替换化合物2a，其他条件不变，重复实施例6的实验操作，得到化合物3b，棕褐色固体，产率75％。ESI-MS m/z303.2[M+H]+。
实施例8 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺(化合物3c)
以化合物2c替换化合物2a，其他条件不变，重复实施例6的实验操作，得到化合物3c，棕褐色固体，产率75％。ESI-MS m/z317.2[M+H]+。
实施例9 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺(化合物3d)
以化合物2d替换化合物2a，其他条件不变，重复实施例6的实验操作，得到化合物3d，棕褐色固体，产率85％。ESI-MS m/z331.3[M+H]+。
实施例10 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物3e)
以化合物2e替换化合物2a，其他条件不变，重复实施例6的实验操作，得到化合物3e，棕褐色固体，产率80％。ESI-MS m/z325.2[M+H]+。
实施例11 4-溴-3-硝基苯甲酰氯(化合物5)
将4-溴-3-硝基苯甲酸(化合物4)(1当量)加入亚硫酰氯(30mL)溶液中，在回流下搅拌3小时。除去溶剂，得到化合物5。浅绿色固体，产率80％。ESI-MS m/z263.9[M+H]+。
实施例12 4-溴-3-硝基-N-(丙炔-2-烯-1-基)苯甲酰胺(化合物6)
将化合物5(1当量)加入无水二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加炔丙胺，搅拌3小时。然后过滤、干燥得到化合物6。产率为92％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(t,J＝5.4Hz,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,2H),4.09(dd,J＝5.4,2.5Hz,2H),3.19(t,J＝2.5Hz,1H).ESI-MS m/z 283.0[M+H]+.
实施例13(叠氮甲基)苯(化合物8a)
在DMF中加入溴化苄(化合物7a)(1当量)，再加入NaN3(1.1-1.2当量)，在80℃搅拌10h，得到化合物8a的反应液，无需进一步纯化。不同取代基的溴苄化合物7a-7h可商业购买。
实施例14 1-(叠氮甲基)-2-氟苯(化合物8b)
以化合物7b代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8b的反应液，无需进一步纯化。
实施例15 1-(叠氮甲基)-3-氟苯(化合物8c)
以化合物7c代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8c的反应液，无需进一步纯化。
实施例16 1-(叠氮甲基)-4-氟苯(化合物8d)
以化合物7d代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8d的反应液，无需进一步纯化。
实施例17 1-(叠氮甲基)-4-(三氟甲基)苯(化合物8e)
以化合物7e代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8e的反应液，无需进一步纯化。
实施例18 1-(叠氮甲基)-4-氯苯(化合物8f)
以化合物7f代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8f的反应液，无需进一步纯化。
实施例19 1-(叠氮甲基)-3,5-二氟苯(化合物8g)
以化合物7g代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8g的反应液，无需进一步纯化。
实施例20 1-(叠氮甲基)-4-甲基苯(化合物8h)
以化合物7h代替化合物7a，其他条件不变，重复实施例13的实验操作，得到化合物8h的反应液，无需进一步纯化。
实施例21 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-溴-3-硝基苯甲酰胺(化合物9a)
将化合物8a的反应液直接加入到H2O/n-BuOH＝1/1的溶液中，加入化合物6、CuSO4·5H2O(0.5当量)和抗坏血酸钠(1当量)，在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸馏除去溶剂。产物经硅胶柱纯化，得到化合物9a。产率86％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(t,J＝1.2Hz,1H),8.11–8.01(m,3H),7.41–7.28(m,5H),5.56(s,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z 416.1[M+H]+。
实施例22 4-溴-N-((1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9b)
以化合物8b的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9b。产率89％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(t,J＝5.7Hz,1H),8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.12–8.00(m,3H),7.50–7.15(m,4H),5.64(s,2H),4.54(d,J＝5.5Hz,2H).ESI-MS m/z 434.1[M+H]+。
实施例23 4-溴-N-((1-(3-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9c)
以化合物8c的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9c。产率91％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(t,J＝1.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,2H),7.47–7.37(m,1H),7.16(ddt,J＝11.3,7.2,1.8Hz,3H),5.60(s,2H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z434.1[M+H]+。
实施例24 4-溴-N-((1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9d)
以化合物8d的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9d。产率92％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(t,J＝5.6Hz,1H),8.63–8.33(m,1H),8.14–7.89(m,3H),7.38–7.31(m,4H),5.56(s,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z 434.1[M+H]+。
实施例25 4-溴-N-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9e)
以化合物8e的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9e。产率81％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(t,J＝5.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,3H),7.26–7.12(m,4H),5.50(s,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z 484.1[M+H]+。
实施例26 4-溴-N-((1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9f)
以化合物8f的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9f。产率85％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.13–8.04(m,3H),7.52–7.23(m,4H),5.58(s,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z 450.1[M+H]+。
实施例27 4-溴-N-((1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9g)
以化合物8g的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9g。产率88％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),8.07(s,2H),7.22(tt,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.05(h,J＝4.8Hz,2H),5.64(s,2H),4.57(s,2H).ESI-MS m/z 452.1[M+H]+。
实施例28 4-溴-N-((1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物9h)
以化合物8h的反应液替换化合物8a的反应液，其他条件不变，重复实施例21的实验操作，得到化合物9h。产率89％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.04(d,J＝7.4Hz,3H),7.32–7.01(m,4H),5.50(s,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS m/z 430.1[M+H]+。
实施例29 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10a)
在化合物3a(1.2当量)和化合物9a(1当量)在二氧六环/水＝4:1的溶液中，添加Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3(0.05％)。将反应混合物在95℃搅拌12小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将混合的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。反应粗产物通过快速柱色谱获得化合物10a。产率89％，淡黄色固体。ESI-MS m/z 498.2[M+H]+。
实施例30 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(环丁烷甲酰胺)吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10b)
以化合物3b代替化合物3a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10b。产率85％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H),9.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.28(m,5H),7.10(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.45–3.33(m,1H),2.34–1.61(m,6H).ESI-MS m/z 512.2[M+H]+。
实施例31 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(环戊烷羰基)吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10c)
以化合物3c代替化合物3a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10c。产率87％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(s,1H),9.43(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.39(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.14(t,J＝1.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.28(m,5H),7.10(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.5Hz,2H),2.96(p,J＝7.9Hz,1H),1.90–1.47(m,8H).ESI-MS m/z 426.3[M+H]+。
实施例32 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(环己烷甲酰胺)吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10d)
以化合物3d代替化合物3a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10d。产率91％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),9.43(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.15–8.11(m,1H),8.10(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),7.09(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.59–2.52(m,1H),1.90–1.07(m,10H).ESI-MS m/z 540.3[M+H]+。
实施例33 4-(2-苯甲酰胺吡啶-4-基)-N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10e)
以化合物3e代替化合物3a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10e。产率91％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),9.44(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.06–7.99(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.57(m,1H),7.52(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.41–7.29(m,5H),7.21(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H).ESI-MS m/z 534.2[M+H]+。
实施例34 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-N-(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10f)
以化合物9b代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10f。产率89％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),9.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.11–8.03(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.45–7.32(m,2H),7.24(ddd,J＝7.5,3.6,2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),5.64(s,2H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.03(p,J＝6.3Hz,1H),0.94–0.75(m,4H).ESI-MS m/z 516.2[M+H]+。
实施例35 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10g)
以化合物9c代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10g。产率90％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),9.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.15–8.08(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.36(m,1H),7.20–7.03(m,4H),5.60(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.02(dq,J＝10.3,5.2,4.1Hz,1H),0.86–0.71(m,4H).ESI-MS m/z 516.2[M+H]+。
实施例36 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10h)
以化合物9d代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10h。产率85％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),9.44(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.26–7.15(m,2H),7.11(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),5.57(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.03(dq,J＝12.2,6.1Hz,1H),0.85–0.79(m,4H).ESI-MS m/z516.2[M+H]+。
实施例37 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-3-硝基-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物10i)
以化合物9e代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10i。产率89％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.14–7.98(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.03(m,5H),5.52(s,2H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.10–2.01(m,1H),0.87–0.79(m,4H).ESI-MS m/z 566.2[M+H]+。
实施例38N-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10j)
以化合物9f代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10j。产率92％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),9.48(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.14–8.08(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.11(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),5.59(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.04(p,J＝6.3Hz,1H),0.85–0.79(m,4H).ESI-MS m/z 532.2[M+H]+。
实施例39 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10k)
以化合物9g代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10k。产率87％，黄色固体。ESI-MS m/z 534.2[M+H]+。
实施例40 4-(2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物10l)
以化合物9h代替化合物9a，其他条件不变，重复实施例29的实验方法。得到化合物10l。产率88％，黄色固体。ESI-MS m/z 512.2[M+H]+。
实施例41 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(环丙烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-1)
将化合物10a(1当量)和三苯基鏻(2.5当量)溶解在5mL邻二氯苯中，并在N2存在下在180℃回流8h。浓缩反应溶液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第一个产物即为最终化合物ZTL-1。产率17％，黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.70(s,1H),9.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.94–8.54(m,2H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,2H),7.71(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,3H),5.57(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.03(td,J＝7.7,3.9Hz,1H),0.87–0.76(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.2,167.0,146.0,144.2,141.5,136.6,134.6,134.4,132.2,129.4,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.3,118.5,111.9,104.6,79.6,53.2,35.5,14.6,7.7(2C).HR-ESI-MS:466.1986[M+H]+,(calcd for C26H23N7O2,466.1972)。
实施例42 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(环丁烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-2)
以化合物10b代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的操作，分离得到的第一个产物即为最终化合物ZTL-2。产率19％，黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.34(s,1H),9.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.08–8.05(m,2H),7.72(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,3H),5.58(s,2H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),3.07–2.88(m,1H),1.87(tdd,J＝11.8,8.5,5.5Hz,2H),1.80–1.73(m,2H),1.71–1.70(m,1H),1.59–1.56(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.0,166.9,146.0,144.2,141.5,136.7,134.6,134.4,132.1,129.44,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.4,121.9,118.5,111.9,104.7,53.2,45.2,35.5,30.6(2C),26.3.HR-ESI-MS:480.2121[M+H]+,(calcd for C27H25N7O2,480.2142)。
实施例43 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(环戊烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-3)
以化合物10c代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的操作，分离得到的第一个产物即为最终化合物ZTL-3。产率15％，黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.34(s,1H),9.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.17–7.97(m,2H),7.72(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),7.34–7.30(m,3H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,1H),1.87(dtd,J＝14.9,7.6,3.6Hz,2H),1.76(dq,J＝12.5,8.3,7.3Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.57(tt,J＝6.3,3.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.0,167.0,146.0,144.2,141.5,136.6,134.7,134.4,132.1,129.4,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.4,121.9,118.5,111.9,104.8,53.2,45.2,35.5,30.6(2C),26.3(2C).HR-ESI-MS:494.2280[M+H]+,(calcdfor C28H27N7O2,494.2299)。
实施例44 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(环己烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-4)
以化合物10d代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的操作，分离得到的第一个产物即为最终化合物ZTL-4。产率18％，黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.25(s,1H),9.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.14–7.93(m,2H),7.71(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,6.8Hz,2H),7.35–7.30(m,3H),5.58(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.54(dt,J＝11.8,3.6Hz,1H),1.83(dd,J＝12.4,3.5Hz,2H),1.77(dt,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.66(dt,J＝12.9,3.5Hz,1H),1.46(qd,J＝12.5,3.3Hz,2H),1.32–1.17(m,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.9,166.9,146.0,144.2,141.5,136.6,134.6,134.4,132.1,129.4,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.4,121.9,118.5,111.9,104.8,53.2,44.7,35.5,29.7(2C),25.9,25.7(2C).HR-ESI-MS:508.2447[M+H]+,(calcd for C29H29N7O2,508.2455)。
实施例45 3-苯甲酰胺-N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-5)
以化合物10e代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的操作，分离得到的第一个产物即为最终化合物ZTL-5。产率16％，黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.06(s,1H),9.15(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.20–8.10(m,4H),8.07(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(dq,J＝16.6,9.0,8.3Hz,5H),5.58(s,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.1,166.1,146.0,140.3,137.9,136.9,136.6,134.5,134.3,132.5,131.1,129.7,129.2(2C),128.9(2C),128.8(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.3,121.8,118.6,114.1,112.4,53.2,35.5.HR-ESI-MS:502.1981[M+H]+,(calcd for C29H23N7O2,502.1986)。
实施例46 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(环丙烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-6)
实施例41中通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第二个产物即为最终化合物ZTL-6。产率12％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝13.2Hz,1H),9.11(t,J＝5.7Hz,1H),8.56–8.38(m,1H),8.32–8.26(m,1H),8.23(m,1H),8.18–8.11(m,2H),8.02(d,J＝5.3Hz,1H),7.78–7.73(m,3H),7.73–7.68(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(s,2H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),2.13(dt,J＝8.0,3.5Hz,1H),1.03–0.95(m,2H),0.87–0.79(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.4,167.1,152.9,148.8,148.5,146.1,139.9,136.8,129.2(2C),126.2,125.5(2C),123.9,123.7,123.3,121.6,118.6,118.5,113.2,112.7,79.6,52.5,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:466.1986[M+H]+,(calcd for C26H23N7O2,466.1986)。
实施例47 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(环丁烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-7)
实施例42中通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第二个产物即为最终化合物ZTL-7。产率11％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.49(s,1H),9.12(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,3H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.59–3.46(m,1H),2.39(pd,J＝9.2,2.4Hz,2H),2.20(qd,J＝8.9,4.4Hz,2H),2.07–1.94(m,1H),1.92–1.81(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.2,167.1,146.0,140.0,138.0,136.8,136.6,134.4,129.8,129.2(2C),128.6(2C),128.5(2C),123.6,123.3,121.7,118.6,113.3,112.7,53.2,39.3,35.5,25.2(2C),18.2.HR-ESI-MS:480.2120[M+H]+,(calcd for C27H25N7O2,480.2142)。
实施例48 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(环戊烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-8)
实施例43中通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第二个产物即为最终化合物ZTL-8。产率9％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.63(s,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.38–8.20(m,2H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.35–7.30(m,3H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.08(t,J＝8.1Hz,1H),2.02–1.93(m,2H),1.89(dq,J＝12.6,8.0Hz,2H),1.79–1.68(m,2H),1.61(ddp,J＝9.9,6.8,3.2,2.7Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.8,167.1,145.9,139.9,138.1,136.8,136.6,134.4,129.9,129.2(2C),128.6(2C),128.5(2C),123.6,123.3,121.6,118.6,113.3,112.8,53.2,44.8,35.5,30.6(2C),26.4(2C).HR-ESI-MS:494.2290[M+H]+,(calcd for C28H27N7O2,494.2299)。
实施例49 N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(环己烷甲酰胺)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-9)
实施例44中通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第二个产物即为最终化合物ZTL-9。产率9％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.54(s,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.33–8.19(m,2H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),7.33(d,J＝6.8Hz,3H),5.58(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.63(tq,J＝6.9,3.5Hz,1H),2.16–1.93(m,2H),1.80(dt,J＝12.5,3.4Hz,2H),1.69(dt,J＝12.4,3.6Hz,1H),1.54(qd,J＝12.6,3.4Hz,2H),1.32(qt,J＝12.6,3.4Hz,2H),1.27–1.15(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.7,167.1,145.9,139.9,138.1,136.9,136.6,134.4,129.9,129.3,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.3,121.6,118.6,113.3,112.8,53.2,44.4,35.5,29.6(2C),26.0,25.8(2C).HR-ESI-MS:508.2432[M+H]+,(calcd for C29H29N7O2,508.2455)。
实施例50 1-苯甲酰胺-N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-10)
实施例45中通过硅胶柱色谱法纯化，分离得到的第二个产物即为最终化合物ZTL-10。产率10％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),11.04(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,2H),8.14–8.09(m,2H),8.06(s,1H),7.81–7.69(m,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(dd,J＝8.9,5.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,3H),5.57(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.1,166.1,146.0,140.3,137.9,136.9,136.7,134.4,134.2,132.5,131.1,129.6,129.2(2C),128.9(2C),128.8(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.3,121.8,118.6,114.1,112.4,53.2,35.5.HR-ESI-MS:502.1967[M+H]+,(calcd for C29H23N7O2,502.1986)。
实施例51 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-11)
以化合物10f代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-11。产率9％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.92(s,1H),9.09(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.25–8.21(m,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.73(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.41(tdd,J＝7.4,5.5,1.8Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28–7.24(m,1H),7.24–7.20(m,1H),5.65(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.13(dq,J＝8.1,4.5Hz,1H),1.00(p,J＝3.6,3.1Hz,2H),0.92(dq,J＝7.2,3.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.1,167.1,161.4,159.7,145.9,139.9,138.0,136.8,134.4,131.3,129.9,129.1,125.3,123.7,123.3,121.6,118.6,116.2,116.01,113.2,112.7,47.2,35.5,14.4,8.30(2C).HR-ESI-MS:484.1896[M+H]+,(calcd for C26H22FN7O2,484.1892)。
实施例52 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-12)
以化合物10g代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-12。产率16％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.94(s,1H),9.10(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.24–8.22(m,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.42(ddd,J＝9.8,7.6,6.2Hz,1H),7.19–7.17(m,1H),7.16(d,J＝6.3Hz,2H),5.61(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.13(dq,J＝7.7,4.0,3.4Hz,1H),0.99(p,J＝3.6,3.1Hz,2H),0.92(dt,J＝7.8,3.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.1,167.1,163.4,161.8,146.0,139.9 139.3,138.0136.8,134.4,131.3,129.9,129.1,124.5,123.8,123.3,121.6,118.6,115.4,113.2,112.7,52.5,35.5,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:484.1885[M+H]+,(calcd for C26H22FN7O2,484.1892)。
实施例53 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-13)
以化合物10h代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-13。产率10％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.84(s,1H),9.01(t,J＝5.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),7.26(m,1H),7.25(m,1H),5.50(s,2H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),2.05(dq,J＝12.3,7.1,5.7Hz,1H),0.91(dt,J＝6.1,3.2Hz,2H),0.84(dt,J＝7.7,3.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.1,167.1,145.9,139.9,138.0,136.8,136.6,134.4,132.4,129.9,129.2(2C),128.6,128.5(2C),123.6,123.3,121.6,118.6,113.3,112.7,53.2,35.5,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:484.1887[M+H]+,(calcd for C26H22FN7O2,484.1892)。
实施例54 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-14)
以化合物10i代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-14。产率14％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.92(s,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.24–8.21(m,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.42–7.40(m,1H),7.40–7.38(m,1H),7.23–7.20(m,1H),7.20–7.18(m,1H),5.57(s,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.13(tt,J＝8.2,4.5Hz,1H),0.99(dt,J＝7.4,3.6Hz,2H),0.92(dt,J＝7.8,3.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.1,167.1,163.1,161.5,146.0,139.9,138.0,136.8,134.4,132.9,130.8(2C),129.9,129.1,123.5,123.3,121.6,118.6,116.1,116.0,113.2,112.7,52.4,35.5,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:534.1866[M+H]+,(calcd for C27H22F3N7O2,534.1860)。
实施例55 N-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(环丙烷羰基氨基)-9H吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-15)
以化合物10j代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-15。产率15％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(d,J＝11.2Hz,1H),9.43(t,J＝5.7Hz,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.77–7.66(m,1H),7.44(dq,J＝6.5,2.7,2.3Hz,2H),7.40–7.31(m,2H),5.58(s,2H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.14(s,1H),1.05–0.88(m,2H),0.88–0.76(m,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.1,164.1,148.5,146.9,145.4,139.9,135.7,134.4,133.3,132.4,130.4(2C),129.2(2C),123.9,123.8,123.7,123.3,121.6,118.6,112.7,52.4,35.5,14.7,8.3(2C).HR-ESI-MS:500.1584[M+H]+,(calcd for C26H22ClN7O2,500.1596)。
实施例56 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-16)
以化合物10k代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-16。产率11％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.93(s,1H),9.06(t,J＝5.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝5.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),7.01–7.00(s,1H),5.61(s,2H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),2.20–2.13(m,1H),1.02(p,J＝3.6Hz,2H),0.90(dq,J＝7.1,3.6Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.4,167.1,163.6,162.0,146.0,140.8,139.8,138.1,134.3,130.0,128.8,123.8,123.3,121.4,118.6,112.9,111.5,104.0,79.5,79.1(2C),52.1,35.5,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:502.1797[M+H]+,(calcd forC26H21F2N7O2,502.1798)。
实施例57 1-(环丙烷甲酰胺基)-N-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物ZTL-17)
以化合物10l代替化合物10a，其他条件不变，重复实施例41的实验操作，得到终产物ZTL-17。产率13％，白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.92(s,1H),9.12–9.05(m,1H),8.30–8.25(m,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),7.16(s,1H),5.51(s,2H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.16–2.09(m,1H),0.99(p,J＝3.6,3.1Hz,2H),0.94–0.89(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.4,167.1,152.9,148.8,145.9,139.9,137.9,134.4,133.6,129.7(2C),128.5(2C),123.8,123.5,123.4,121.6,118.6,118.5,113.2,112.7,53.0,35.5,21.2,14.4,8.3(2C).HR-ESI-MS:480.2151[M+H]+,(calcd for C27H25N7O2,480.2142)。
实施例58：胆碱酯酶抑制活性的评价
采用改进的Ellman方法测试化合物抗AChE活性。在96孔板中，各孔加入140μL PBS缓冲液(0.1M,pH＝8.0)，样品孔中加入20μL待测样品溶液和15μL酶溶液；样品本底对照孔用15μL PBS缓冲液代替15μL酶溶液，其他条件不变；空白对照孔用20μL PBS缓冲液代替20μL待测样品溶液，其他条件不变。完全抑制对照孔用20μL PBS缓冲液配的阳性药代替20μL待测样品溶液，其他条件不变。各孔混合均匀后在4℃保存20min。取出加入10μL DTNB(2mM)和10μLATChI(15mM)，在37℃反应20min后即可在405nm读取吸光度值。按如下公式计算出待测样品的抑制率，使用GraphPad prism 8.0确定线性回归参数并计算IC50。BChE酶活力测定与AChE类似。结论：实验证明，本发明所制备的部分化合物能够有效的选择性抑制AChE的活性(表1和表2)。
实施例59：GSK-3β抑制活性的评价
用白色96孔板在测定缓冲液中进行激酶Glo测定。将1μL(10μM)的被测化合物(ZLWQ-1～27)(先溶解于DMSO中，再用激酶缓冲液稀释至所需浓度)和2μL(5ng)的酶加至每个孔，然后添加2μL的含有0.2μg的底物和25μM ATP的等比混合物。在室温孵育60分钟后，用5μL的激酶Glo试剂停止酶促反应并将剩余的ATP消除，仍在室温孵育40分钟后，使用激酶检测试剂将反应生成的ADP转化为ATP，30分钟后使用多功能酶标仪记录发光值。结论：实验证明，本发明所制备的部分化合物能够有效的抑制GSK-3β的活性(表1和表2)。
表1化合物ZTL-1～10的AChE和GSK-3β的单浓度抑制率
aInhibition(％)of eeAChE(from electric eel)at 10μM.b Inhibition(％)ofGSK-3β(from human)at 20μM.The inhibition was calculated from data pointsobtained as an average of duplicate wells.
表2化合物ZTL-6、ZTL-11～17的AChE、BChE和GSK-3β的抑制活性
a Data are the mean of at least three independent determinations(mean±SD).b AChE from electric eel,BuChE from equine serum,and GSK-3βfrom humanwere used.
实施例60：化合物ZTL-11的细胞毒性评价
肝癌HepG2细胞，神经瘤母细胞SH-SY5Y被用于细胞毒性评价。选取对数生长期的细胞，向96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔0.8×104个细胞)，培养24小时。每孔加入含有不同浓度待测化合物(ZTL-11)的DMEM培养液；同时设空白对照组(只加DMEM培养液)。分别培养36、48或者72h后，每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)，在培养箱继续培养4h。弃去培养基，每孔加入150μL的DMSO溶解，摇床震荡5min使结晶完全溶解。以多功能酶标仪于490nm波长处读取OD值，计算细胞的存活率，见表3。实验结果表明化合物ZTL-11对两种细胞HepG2，SH-SY5Y细胞没有明显的毒性。
表3.ZTL-11的细胞毒性评价
a Data are the mean of at least three independent determinations(mean±SD).
实施例61：抑制蛋白tau的磷酸化
Tau蛋白的超磷酸化主要由GSK-3β介导，当超磷酸化的tau积累时，会进一步产生神经纤维纠结(NFTs)。为了检测NFTs的形成，我们使用具有P301L突变的HEK-293T细胞模型在细胞水平上评估了对tau蛋白超磷酸化的抑制。如图2所示，与正常HEK-293T细胞相比，P301L突变后NFTs的产生明显增加，但通过用AR-A014418(GSK-3β抑制剂)预处理，NFTs的产生减少。重要的是，ZTL-11以浓度依赖的方式明显减少NFTs的产生。
Claims (9)
1.一种β-卡波林-1,2,3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式I所示：
其中：R1为β-卡波林母核上1或者3位胺取代基，选自
R2为β-卡波林母核7位的侧链末端苯环上的取代基，R2选自：H、CH3、F、CF3、Cl或者3,5-di-F。
2.下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于无水四氢呋喃中，冰浴条件加入吡啶和酰氯，反应得到化合物2a，2b，2c，2d或者2e；
(2)将化合物2a，2b，2c，2d或者2e溶于无水二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物3a，3b，3c，3d或者3e；
(3)将化合物4溶于SOCl2中，80℃回流3h，反应得到化合物5；
(4)将化合物5溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入炔丙胺，反应得到化合物6；
(5)不同取代基的溴苄加入DMF中，再加入NaN3，80℃搅拌10h，得到化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液；
(6)将化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液直接加入到H2O/n-BuOH＝1/1的溶液中，加入化合物6，在室温下搅拌30min，得到化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h；
(7)将化合物3a，3b，3c，3d或者3e与化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h分别加在二氧六环/水＝(4：1)的溶液中，重复(2)的实验方法，获得化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l；
(8)将化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l溶解在5mL的邻二氯苯中，加入三苯基膦，并在N2保护条件下在180℃回流8小时，得到目标化合物ZTL-1、ZTL-2、ZTL-3、、ZTL-4、ZTL-5、ZTL-6、ZTL-7、ZTL-8、ZTL-9、ZTL-10、ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-15、ZTL-16或者ZTL-17。
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，酰氯为环丙烷甲酰氯、环丁烷甲酰氯、环戊烷甲酰氯、环己烷甲酰氯或者苯甲酰氯。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，不同取代基的溴苄为溴化苄、2-氟溴苄、3-氟溴苄、4-氟溴苄、1-溴-三氟对二甲苯、4-氯苄溴、3,5-二氟溴苄或者4-甲基苄溴中的一种。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3任意一项所述的式I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，由如权利要求1-3任意一项所述式I添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
8.如权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
9.如权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备AChE抑制剂、GSK-3β抑制剂中的应用。
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