CN111675725A - 一种四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢‑β‑卡巴啉二聚体衍生物的制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用，所述的四氢‑β‑卡巴啉二聚体衍生物如结构式Ⅰ所示，本发明以L‑色氨酸及色胺为原料，通过Pictet‑Spengler反应与醛环合生成单体的四氢‑β‑卡巴啉，再通过酰氯连接及点击化学反应生成四氢‑β‑卡巴啉二聚体，合成步骤简单、原料易得、收率较高，其对丁酰胆碱酯酶和Aβ1‑42聚集都有显著的抑制活性；在细胞上三种AD模型下的神经保护作用，当用Aβ1‑42,H2O2,OA单独处理的细胞后，细胞存活率低，细胞发生凋亡或坏死；用化合物11,12,13,17和19共处理，化合物11,12,13,17和19成功阻断Aβ1‑42,H2O2,OA诱导的细胞死亡，证明化合物11,12,13,17和19具有显著的神经保护作用。

Description

一种四氢-β-卡巴啉二聚体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法和用途，尤其涉及四氢-β-卡巴啉二聚体及其 制备方法，以及在制备神经保护药物和制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。其临床主要表现为渐进性记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交 障碍等。阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不完全清楚，只是存在多种假说， 包括胆碱能损伤假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤 假说等。AD组织病理学上的典型改变为β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(senile plaques，SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经元纤维缠结 (neurofibrillary tangles，NFTs)，还伴有神经元缺失和胶质细胞增生等。目前存在 多种学说Aβ毒性假说认为，Aβ异常沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素 导致AD的共同途径。Aβ变性沉积会导致神经元损伤，进而导致神经细胞凋亡。
随着我国人口老龄化进程的加快，AD的发病率日益增高，发病人数逐年增 加。然而，AD的发病机制尚不完全清楚，现阶段AD的治疗存在局限性，无根 本性治疗方法，远期疗效差，AD将势必影响我国老年人群的生活质量，给患者， 家庭和社会造成严重的精神和经济负担。因此，研究新型多功能抗AD药物具有 重要意义。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的在于提供四氢-β-卡巴啉二聚体；
本发明的第二目的在于提供上述四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法；
本发明的第三目的在于提供上述四氢-β-卡巴啉二聚体在神经保护药物中的 应用。
技术方案：本发明提供一种四氢-β-卡巴啉二聚体，所述二聚体的结构如式 Ⅰ所示：
Figure BDA0002312959710000021
其中：所述R1为C1-C3烷基或任意取代苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰 基或醛基中的一种；所述、R3为C1-C3烷氧基、氢、羟基中的一种；所述R4为任 意取代苄基、C1-C3烷基、氢中的一种；所述R5为羰基或氢；所述n1为1、2或 3，n2为1、2或3；所述x为
Figure BDA0002312959710000022
中的一 种。
优选地，所述x为
Figure BDA0002312959710000023
中的一种；所述R1为甲基或苯基；所 述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为氢；所述R4为氢；所 述R5为羰基；所述n1，n2均为1、2或3。
进一步地，所述x为
Figure BDA0002312959710000024
所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基 或氢；所述R3为C1-C3烷氧基、氢或羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、 C1-C3烷基或氢中的一种；所述R5为氢；所述n1为1或2；所述n2为0或1。
进一步地，所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：
Figure BDA0002312959710000025
上述化合物依次为：化合物9为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-哌嗪、化合物10为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡 巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺、化合物11为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡 巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪、化合物12为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4- 四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-乙二胺、化合物13为双(1-(1-甲基-1,2,3,4- 四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪、化合物14为N,N'-二甲基-双(1-(1- 苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺、化合物15为双(1-(1- 苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪、化合物16为双(1-(1- 苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪。
优选地，上述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：
Figure BDA0002312959710000031
其中，上述化合物依次为：化合物17为(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物18为1-(6-甲氧基-1-甲 基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9- 四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物 19为1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(1-甲基 -1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮、 化合物20为1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3- (4-(2-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮、化合物21为1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物22为1-(9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9- 四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢 -2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮、化合物23为 1-(1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-9- 丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1- 酮、化合物24为1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚 -2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮。
1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6 -甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)乙-1-酮
本发明还提供一种所述的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法，所述方法为先合 成四氢-β-卡巴啉单体，再合成单体四氢-β-卡巴啉中间体，最后以四氢-β-卡巴啉 中间体为原料合成四氢-β-卡巴啉二聚体，其中所述四氢-β-卡巴啉二聚体中，所 述x为
Figure BDA0002312959710000041
中的一种。
其中，上述步骤具体为通过Pictet-Spengler反应与醛环合生成单体的四氢-β-卡巴啉，再通过酰氯连接及点击化学反应在四氢-β-卡巴啉的N-2位进行Linker 生成四氢-β-卡巴啉二聚体。
优选地，所述X为
Figure BDA0002312959710000042
的四氢-β-卡巴啉二聚体的合 成步骤为：以L-色氨酸为原料与氯化亚砜、甲醇反应得到L-色氨酸甲酯；L- 色氨酸甲酯与乙醛或苯甲醛反应得到如式II所示的化合物四氢-β-卡巴啉单体1； 四氢-β-卡巴啉单体1与氯乙酰氯、3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反应形成如式III所 示的酰胺中间体1；酰胺中间体与哌嗪、N,N'-二甲基乙二胺反应得到X为
Figure BDA0002312959710000043
的四氢-β-卡巴啉二聚体。
Figure BDA0002312959710000051
具体的，上述X为
Figure BDA0002312959710000052
的四氢-β-卡巴啉二聚体合成步 骤为：(1)以L-色氨酸为原料，加入无水甲醇中，冰浴下滴加2～2.5倍当量氯化 亚砜，室温反应24h提纯得到L-色氨酸甲酯；(2)L-色氨酸甲酯在体积分数为 5％的三氟乙酸二氯甲烷溶液中与8～8.5倍当量乙醛反应得到1-甲基-3-甲氧基羰 基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉。；(3)1-甲基-3-甲氧基羰基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉在 无水三氯甲烷中，以1～1.5倍当量碳酸氢钠为傅酸剂，室温搅拌30min后冰浴条 件下分别缓慢滴加1～1.2倍当量氯乙酰氯、1～1.2倍当量3-氯丙酰氯或1～1.2倍 当量4-氯丁酰氯，氮气保护下室温反应5h反应形成相应的酰胺中间体；(3)酰 胺中间体在无水三氯甲烷溶液中，加入2～2.5倍当量K2CO3作傅酸剂，加入 0.1～0.2倍当量催化剂KI，加热反应1h后，缓慢加入0.5～0.6倍当量哌嗪或0.5～0.6倍当量N,N'-二甲基乙二胺，加热回流反应24h，分离纯化得到四氢-β-卡巴啉二 聚体衍生物。
上述反应的合成路线如下：
Figure BDA0002312959710000053
其中n1＝n2为1-3的整数；R1为C1-C3烷基或任意取代苯基。
具体的，所述L-色氨酸甲酯与乙醛或苯甲醛反应得到如式II所示的化合物 四氢-β-卡巴啉单体1如下式化合物30、31所示：
Figure BDA0002312959710000061
具体的，所述酰胺中间体1分别如下式化合物32-37所示：
Figure BDA0002312959710000062
进一步地，所述X为
Figure BDA0002312959710000063
的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法为：以取代 色胺为原料与乙醛反应得到如式IV所示的四氢-β-卡巴啉单体2；所述四氢-β-卡 巴啉与Boc2O反应得到如式V所示的Boc保护的四氢-β-卡巴啉；Boc保护的四 氢-β-卡巴啉在钠氢条件下，烷基溴、溴苄反应得到如式VI所示的N9取代的Boc 保护四氢-β-卡巴啉；Boc保护四氢-β-卡巴啉与三氟乙酸反应脱去Boc基得如式 VII所示的N9取代四氢-β-卡巴啉；N9取代四氢-β-卡巴啉与溴代丙炔、溴代丁炔 反应得如式VIII所示的炔基中间体；N9取代四氢-β-卡巴啉与氯乙酰氯、3-氯丙 酰氯形成如式VIIII所示的酰胺中间体2；酰胺中间体与叠氮化钠反应得如式X 所示的叠氮基中间体；炔基中间体与叠氮基中间体反应得所述四氢-β-卡巴啉二 聚体。
Figure BDA0002312959710000064
Figure BDA0002312959710000071
具体的，上述X为
Figure BDA0002312959710000072
的四氢-β-卡巴啉二聚体合成步骤为：(1)以取代 色胺为原料，在体积分数为5％的三氟乙酸二氯甲烷溶液中与8～8.5倍当量乙醛 反应得到目标化合物四氢-β-卡巴啉单体2；(2)四氢-β-卡巴啉2在2～2.5倍当量 三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂条件下与1.2～1..5倍当量Boc2O常温反应12h 得Boc保护的四氢-β-卡巴啉；(3)Boc保护的四氢-β-卡巴啉在2～2.5倍当量钠 氢，DMF为溶剂条件下与1～1.2倍当量烷基溴、1～1.2倍当量溴苄常温反应12h 得N9取代的Boc保护四氢-β-卡巴啉；(4)Boc保护四氢-β-卡巴啉在三氟乙酸条 件脱去Boc基得N9取代四氢-β-卡巴啉；(5)N9取代四氢-β-卡巴啉在常温下，2～2.5倍当量碳酸钾为缚酸剂，乙腈为溶剂条件下与1～1.2倍当量溴代炔反应8h 得炔基中间体；(6)N9取代四氢-β-卡巴啉在无水三氯甲烷中，以1～1.5倍当量 碳酸氢钠为缚酸剂，室温搅拌后冰浴条件下缓慢滴加入1～1.2倍当量氯乙酰氯或 1～1.2倍当量3-氯丙酰氯，氮气保护下室温反应5h反应形成相应的酰胺中间体； (7)酰胺中间体在50℃下，PEG400作溶剂，与1～1.5倍当量叠氮化钠反应24h 得叠氮基中间体；(8)1当量炔基中间体与1倍当量叠氮基中间体在THF∶ H2O＝1∶1的混合溶剂下，与0.5～0.6倍当量抗坏血酸钠和0.2～0.3倍当量 CuSO4·5H2O经Click反应得X为
Figure BDA0002312959710000081
四氢-β-卡巴啉二聚体。
上述反应的合成路线如下：
Figure BDA0002312959710000082
其中R3选自C1-C3烷氧基、氢或羟基；R4选自任意取代苄基、C1-C3烷基或 氢；n1选自1、2或3，n2选自0、1、2或3。
具体的，所述四氢-β-卡巴啉单体2如下式化合物38、39所示：
Figure BDA0002312959710000083
具体地，所述Boc保护的四氢-β-卡巴啉如下式化合物40、41所示：
Figure BDA0002312959710000084
具体地，所述N9取代的Boc保护四氢-β-卡巴啉如下式化合物42-45所示：
Figure BDA0002312959710000091
具体的，所述N9取代四氢-β-卡巴啉如下式化合物46-49所示：
Figure BDA0002312959710000092
具体的，所述炔基中间体如下式化合物50-57所示：
Figure BDA0002312959710000093
具体的，所述叠氮基中间体如下式化合物58-65所示：
Figure BDA0002312959710000094
Figure BDA0002312959710000101
本发明还提供上述四氢-β-卡巴啉二聚体在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病 药物中的应用，所述的四氢-β-卡巴啉二聚体为式I所示的二聚体或其药学上可接 受的盐。
优选地，上述的药物以式I所示的二聚体或其药学上可接受的盐为有效成分 或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药物制剂；所述的药物制剂为片剂、 胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，，可以加入香料、甜味剂、液体或固 体填料或稀释剂等常用药用辅料。
优选地，上述药学上可接受的盐为盐酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐等，所述药 学上可接受的盐具有与化合物同样的药效活性。
本发明还提供含有上述的四氢-β-卡巴啉二聚体的组合物，所述组合物包含 式I所示的二聚体或其药学上可接受的盐；上述组合物以四氢-β-卡巴啉二聚体为 有效成分或主要成分的组合物。
本发明还提供含有上述四氢-β-卡巴啉二聚体的组合物在制备预防或治疗阿 尔茨海默氏病药物中的应用。
本发明所述的四氢-β-卡巴啉二聚体或其组合物在临床上的给药方式可以采 用口服、注射等方式。
本发明的四氢-β-卡巴啉二聚体或其组合物临床所用剂量为0.01mg～1000 mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明包括所述的四氢-β-卡巴啉二聚体或其组合物在制备预防或治疗阿尔 茨海默氏病药物中的应用。
有益效果：本申请提供的四氢-β-卡巴啉类二聚体具有较好的抑制丁酰胆碱 酯酶活性和比较高抑制Aβ1-42聚集的性能，从而能够制备具有抗AD作用的药物 的新化合物实体；本身请提供的制备方法解决了天然植物中含量少，分离难的问 题，以廉价的L-色氨酸为原料，通过甲酯化、与醛环合反应生成单体的四氢-β- 卡巴啉，再通过酰氯连接，生成对称的四氢-β-卡巴啉二聚体，合成方法简单， 条件容易，具有较好的可操作性和重复性。这些合成的四氢-β-卡巴啉二聚体在 治疗阿尔茨海默病等表现着不同程度的活性，是潜在的治疗阿尔茨海默病的新化 学实体，对于相关疾病新药的开发具有重要的意义。
附图说明
图1为实施例26中，Aβ1-42单独作用于细胞时，在化合物11、12、13、17 和19分别以1和5μM存在以及空白组条件下，通过MTT测出的SH-SY5Y细 胞存活率柱状图；
图2为实施例26中，H2O2单独作用于细胞时，在化合物11、12、13、17 和19分别以1和5μM存在以及空白组条件下，通过MTT测出的SH-SY5Y细 胞存活率柱状图；
图3为实施例26中，冈田酸(OA)单独作用于细胞时，在化合物11、12、 13、17和19分别以1和5μM存在以及空白组条件下，通过MTT测出的SH-SY5Y 细胞存活率柱状图；
图4为实施例26中，Aβ1-42单独作用于细胞时，在化合物11,12,13以1μM 存在以及空白组的细胞形态；
图5为实施例26中，H2O2单独作用于细胞时，在化合物11,12,13以1μM存 在以及空白组的细胞形态；
图6为实施例26中，冈田酸(OA)单独作用于细胞时，在化合物11,12,13 以1μM存在以及空白组的细胞形态。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1
1-甲基-3-甲氧基羰基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉
a、L-色氨酸甲酯
Figure BDA0002312959710000111
向冰浴条件下的450mL甲醇溶液中逐滴加入SOCl2(4ml,55.1mmol)，滴加 完毕后，撤去冰浴，室温搅拌反应1h后，加入L-色氨酸(5g,24.5mmol)，室温 搅拌过夜，TLC检测反应完毕，减压蒸除溶剂得白色固体，加入少量的水溶解， 重复多次，再加入一定量的水，缓慢滴加氨水调节PH＝7-8左右，加入二氯甲烷 溶解，萃取3次，每次30ml，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩二氯甲烷， 得粘稠状固体3.7g，产率69.2％。ESI-MS m/z:219.1[M+H]+,相对分子质量218。
b、1-甲基-3-甲氧基羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔巴啉(化合物30)的制备
Figure BDA0002312959710000121
将L-色氨酸甲酯(1.0g,4.58mmol)溶于无水二氯甲烷溶液中，5％的三氟乙酸 溶液调pH＝2～3之间，在冰浴下加入乙醛(2ml,35.6mmol)，室温搅拌反应过夜， TLC检测反应结束后，滴加氨水至pH≈8，过滤，干燥，用二氯甲烷溶解产物， 加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得红色粘稠状产物。利用柱色 谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)层析，滤液浓缩后得到的固体于红外干燥器中干燥， 得到暗红棕色粘稠膏状固体0.7g，产率为62.5％。经鉴定为1-甲基-3-甲氧基羰 基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉。ESI-MS m/z:245.0[M+H]+，相对分子质量244.0，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz, 1H),7.15(dd,J＝6.9Hz,J＝7.8Hz,2H),4.27(d,J＝6.6Hz,1H),3.84(s,6H),3.17(d, J＝6.3Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.06(s,2H),1.52(dd,J＝6.6Hz,3H).
实施例2
1-苯基-3-甲氧基羰基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉(化合物31)的制备
Figure BDA0002312959710000122
将L-色氨酸甲酯(1.0g,4.58mmol)溶于20ml无水DCM中，在冰浴条件下滴加 三氟乙酸TFA(2ml,26.8mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温搅拌反应0.5h后， 加入苯甲醛(2ml，19.6mmol)，室温反应12h。TLC检测反应完毕，用氨水调 PH＝8-9，反应液用40mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗3次，每次20mL，有机层 用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为石油 醚:乙酸乙酯(1:2)，得淡棕色固体0.68g，产率为48.4％。经鉴定为1-苯基-3-甲 氧基羰基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉。ESI-MS m/z:307.0[M+H]+，相对分子质量206.0. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,5H),7.21 (s,1H),7.15(t,J＝3.9Hz,2H),5.25(s,1H),3.9(dd,J＝3.9Hz,1H),3.84(s,3H), 3.49(s,1H),3.29-3.24(m,1H),3.08-2.99(m,1H)。
实施例3
2-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮(化合物37)的制备
Figure BDA0002312959710000131
取化合物1(200mg,0.820mmol)溶于无水CHCl3，加入NaHCO3(82mg， 0.982mmol/L)，搅拌30min后，缓慢加入由适量三氯甲烷溶解的2-氯乙酰氯 (97μL,1.23mmol),在氮气干燥条件下，室温反应6h，TLC检测反应结束后，反 应液过滤，减压蒸除溶剂，加入适量二氯甲烷，用饱和的NaHCO3溶液萃取，多 次萃取，合并有机层，减压蒸出溶剂得棕色粘稠物，用硅胶柱色谱分离纯化，洗 脱剂为二氯甲烷：甲醇(50:1)，得淡黄色粉末160mg，产率为60.9％。经鉴定 为2-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮，ESI-MS m/z:343.1 [M+Na]+,相对分子质量320.1.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),7.54(d, J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,2H),5.58(d,J＝5.4Hz, 1H),4.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.24(d,J＝12.3Hz,1H),3.68 (s,3H),3.57(s,1H),3.68(d,J＝15.6Hz,1H),1.54(m,J＝6.0Hz,3H).
实施例4
1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(化合物40)的制备
以称取1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.2g，6.44mmol)，以50ml二氯甲烷溶解，加入Boc2O(1.69g，7.73mmol)，加入碳酸钾(1.78g，12.89mmol)， 于常温搅拌反应12h。TLC检测反应完毕，减压蒸除溶剂，产物用硅胶柱色谱分 离纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(100:1)，得白色固体1.7g，产率为92.1％。经 鉴定为1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z: 287.4[M+H]+，相对分子质量286.3.1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.18(s, 1H),7.56(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.19(dtd,J＝22.0, 7.4,1.6Hz,2H),5.36(q,J＝6.8Hz,1H),4.29(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),3.46(dt,J＝ 12.5,7.1Hz,1H),2.78(td,J＝7.2,3.0Hz,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(s,9H).
实施例5
9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(化合物43) 的制备
称取1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(500.00mg，1.75mmol)，以4mlDMF溶解，加入钠氢(125.70mg,5.24mmol)，冰浴搅拌30min， 再加入溴苄(328.49mg，1.92mmol)，于室温反应12h。TLC检测反应完毕，加 入水稀释反应液，以二氯甲烷萃取3次，有机层再用饱和氯化钠溶液洗一次，收 集有机层，干燥，浓缩。产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇 (100:1)，得黄色油状物461mg，产率为69.8％。经鉴定为9-苄基-1-甲基-1,3,4,9- 四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z:377.45[M+H]+，相对分 子质量376.5.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.41(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H), 7.39–7.20(m,4H),7.24–7.07(m,2H),7.05–6.94(m,2H),6.20(dt,J＝12.3,1.0 Hz,1H),5.54(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),5.40(q,J＝6.8Hz,1H),4.30(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),3.48(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.82(td,J＝7.1,2.9Hz,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(s,9H).
实施例6
9-苄基-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物47)的制备
称取9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(400mg,1.06mmol),以25ml二氯甲烷溶解，加入三氟乙酸(1.21g，10.62mmol)， 于室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和酸，加入 二氯甲烷萃取水层，收集有机层，干燥，浓缩。产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗 脱剂为二氯甲烷:甲醇(50:1)，得黄色固体281mg，产率为95.7％。经鉴定为9-苄 基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚。ESI-MS m/z:277.54[M+H]+，相对 分子质量276.4.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.21(m,5H),7.15(dtd, J＝16.4,7.3,1.8Hz,2H),7.00(ddt,J＝7.2,2.1,1.1Hz,2H),6.27(dt,J＝12.4,1.1 Hz,1H),5.35(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.46(q,J＝6.8Hz,1H),3.26–2.73(m,4H), 1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(s,1H).
实施例7
9-苄基-1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物 53)的制备
称取9-苄基-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(220.00mg，796μmol)， 以15ml乙腈溶解，加入碳酸钾(220.02mg，1.59mmol)，溴代丙炔(94.69mg， 796μmol)，于室温搅拌反应8h。TLC检测反应完毕后，加入水稀释反应液，加 入二氯甲烷萃取水层，收集有机层，干燥，浓缩。产物用硅胶柱色谱分离纯化， 洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(100:1)，得黄色固体232mg，产率为92.7％。经鉴定为 9-苄基-1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。ESI-MS m/z: 315.76[M+H]+，相对分子质量314.4.1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.43– 7.20(m,5H),7.15(dtd,J＝16.5,7.4,1.8Hz,2H),7.00(ddt,J＝7.3,2.1,1.1Hz,2H), 6.05(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),5.42(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.05(q,J＝6.8Hz, 1H),3.56(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.43(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.37–3.20(m, 1H),3.07(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.06–2.91(m,1H),2.74(t,J＝3.0Hz,1H), 2.74–2.56(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例8
2-叠氮基-1-(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮 (化合物61)的制备
称取1-(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氯乙烷-1- 酮(140.00mg，396.76μmol)，以PEG400溶解，加入叠氮化钠(38.69mg， 595.13μmol)，于50℃下搅拌反应24h。反应时间到后加入冰水，以二氯甲烷萃 取，收集有机层，干燥，浓缩。得白色油状物112mg，产率为78.4％。经鉴定为 2-叠氮基-1-(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮。 ESI-MS m/z:360.86[M+H]+，相对分子质量359.4.1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.43–7.20(m,5H),7.15(dtd,J＝16.5,7.4,1.8Hz,2H),7.00(ddt, J＝7.3,2.1,1.1Hz,2H),6.05(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),5.42(dt,J＝12.4,1.1Hz, 1H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.56(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.43(dd,J＝12.4,3.0 Hz,1H),3.37–3.20(m,1H),3.07(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.06–2.91(m,1H),2.74(t,J＝3.0Hz,1H),2.74–2.56(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例9
双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-哌嗪(化合物9)的制备
取2-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮(200.00mg,0.620mmol)溶于无水CHCl3中，依次加入碳酸钾(172mg,1.25mmol)，碘化钾(17.08 mg,0.102mmol)，室温反应30min后加入用适量CHCl3溶解的无水哌嗪(26mg, 0.311mmol)，85℃回流反应24h。TLC检测反应结束后冷至室温，反应液过滤， 减压蒸除溶剂得黄色粘稠物，用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇 (10:1)，得深黄色粉末35mg，产率为17.1％。经鉴定为双(1-(1-甲基-1,2,3,4- 四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-哌嗪，ESI-MS m/z:655.3[M+H]+，相对分子 质量为654.3，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),8.41(s,1H),7.53(t,J＝ 7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,4H),5.75-5.28(m,2H), 3.70-3.48(m,8H),3.40-3.00(m,6H),2.70-2.40(brs,8H),2.0(s,2H),1.72-1.52(m, 6H).
实施例10
N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺 (化合物10)的制备
Figure BDA0002312959710000161
以实施例3制得的2-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮为原料，反应条件及原料用量比和实施例9的反应条件及原料用量比相同，仅将无 水哌嗪(26mg,0.311mmol)改为N,N'-二甲基乙二胺(20μL,0.311mmol)，制备得 到棕色粉末43mg，产率为21.0％。经鉴定为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4- 四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺，ESI-MS m/z:657.3[M+H]+，相对分 子质量为656.3，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54-7.46(m,4H),7.17-7.08(m,4H), 6.06-5.38(m,2H),3.80(s,2H),3.75-3.56(m,6H),3.50-3.24(m,6H),3.23-2.80(m, 4H),2.68-2.46(m,4H),2.33(s,6H),1.71-1.51(m,6H).
实施例11
双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪(化合物11)的制备
Figure BDA0002312959710000171
参照实例9，原料换为3-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙酮 (200.00mg,0.620mmol)以实施例9相同方法制得棕色粉末38mg，产率为18.6％。 经鉴定为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪，ESI-MS m/z:683.3[M+H]+；相对分子质量为682.3,1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92-8.22 (m,2H),7.52(t,J＝6.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(t,J＝6.9Hz,4H), 5.40-4.90(m,2H),3.70-3.50(m,8H),3.35-3.04(m,4H),2.93-2.46(m,16H),1.65(d, J＝6Hz,3H),1.53(d,J＝6Hz,3H).
实施例12
N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-乙二 胺(化合物12)的制备
Figure BDA0002312959710000172
参照实例10，原料换为3-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙酮(200.00mg,0.620mmol)以实施例9相同方法制得棕色粉末45mg，产率为 22.0％。经鉴定为N,N'-二甲基-双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯) 丙-1-酮)-乙二胺，ESI-MS m/z:685.3[M+Na]+,相对分子质量为662.3，1H NMR (300MHz,CDCl3):δ7.42(t,J＝7.2Hz,4H),7.11(t,J＝7.2Hz,4H),5.51-4.90(m, 2H),4.36(s,1H),4.19(s,1H),3.70-3.59(m,4H),3.47(s,6H),3.05-2.60(m,14H), 2.50(d,J＝11.1Hz,2H),2.30(t,J＝11.7Hz,J＝6.6Hz,2H),1.67-1.27(m,6H).
实施例13
双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪(化合物13)的制备
Figure BDA0002312959710000181
参照实例9，原料换为4-氯-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁酮 (200.00mg,0.620mmol)以实施例9相同方法制得深棕色粉末39mg，产率为 19.1％。经鉴定为双(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)- 哌嗪，ESI-MS m/z:711.4[M+H]+；相对分子质量为710.4，1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.75-8.48(m,2H),7.49(d,J＝6.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.12(t, J＝7.5Hz,4H),5.37-4.99(m,2H),3.71-3.47(m,8H),3.32-2.88(m,4H),2.60-2.13 (m,20H),1.62(m,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14
N,N'-二甲基-双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮)-乙二胺 (化合物14)的制备
Figure BDA0002312959710000182
参照实例10，原料换为2-氯-1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)乙酮(200.00mg,0.620mmol)以实施例10相同方法制得淡黄色粉末50mg，产率为 24.5％。经鉴定为N,N'-二甲基-双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯) 乙酮)-乙二胺，ESI-MS m/z:781.3[M+H]+；相对分子质量为780.3,1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ7.56-6.92(m,20H),5.65-5.32(m,1H),4.69-4.43(m,1H),3.64-3.43 (m,6H),3.29-2.95(m,8H),2.62-2.52(m,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.77(s, 2H).
实施例15
双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪(化合物15)的制备
Figure BDA0002312959710000183
参照实例9，原料换为3-氯-1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙酮 (200.00mg,0.620mmol)以实施例9相同方法制得黄色粉末37mg，产率为18.2％。 经鉴定为双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丙-1-酮)-哌嗪，ESI-MS m/z:807.4[M+H]+；相对分子质量为806.4，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(s, 2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.27(m,4H),7.23-7.14(m,12H),7.09(s,2H), 4.91(d,J＝6Hz,2H),3.65(d,J＝15.9Hz,2H),2.95(s,6H),2.82(d,J＝6Hz,4H), 2.73(d,J＝6Hz,4H),2.53(brs,8H),1.94(brs,4H).
实施例16
双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)-哌嗪(化合物16)的制备
Figure BDA0002312959710000191
参照实例9，原料换为4-氯-1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁酮 (200.00mg,0.620mmol)以实施例9相同方法制得到淡黄色粉末35mg，产率为 17.2％。经鉴定为双(1-(1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-卡巴啉-3-羧酸甲酯)丁-1-酮)- 哌嗪，ESI-MS m/z:835.4[M+H]+，相对分子质量为834.4，1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.71(s,2H),7.50-7.09(m,16H),6.35(s,2H),5.14(s,2H),3.58(s,6H), 3.23(d,J＝15.3Hz,2H),2.73-2.21(m,18H),1.84-1.73(m,4H).
实施例17
1-(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9-苄基 -1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物17)的制备
称取化合物53(100mg，318.03μmol)和化合物61(114.3mg，318.03μmol), 以四氢呋喃溶解，加入等体积的纯水，搅拌混合均匀；称取五合水硫酸铜 (22.96mg，95.4μmol)加入到反应液中，搅拌使其溶解，称取抗坏血酸钠 (37.80mg，190.82μmol)，加入到反应液中，搅拌使其溶解；在氩气保护下反应 8h。TLC监测反应完后加水稀释反应液后，用二氯甲烷萃取三次，收集有机层， 干燥旋干，柱色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(25:1)，得淡黄色固体120mg， 收率56％。经鉴定为1-(9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基) -2-(4-((9-苄基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)乙-1-酮，ESIMS m/z:674.68[M+H]+，相对分子质量为673.87，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.64(dq,J＝7.7,1.0Hz,2H),7.39–7.22 (m,14H),7.19(ddd,J＝7.7,5.0,3.7Hz,1H),7.09(ddd,J＝7.9,5.8,2.3Hz,1H), 5.47–5.41(m,1H),5.36(d,J＝13.2Hz,1H),5.29(d,J＝2.6Hz,2H),5.24–5.03 (m,2H),4.35(q,J＝6.2Hz,1H),3.98(d,J＝1.2Hz,2H),3.76(ddd,J＝5.9,4.9,0.9 Hz,2H),3.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.12–3.03(m,1H),3.04–2.95(m,3H),1.46(dd,J ＝23.3,6.2Hz,6H).
实施例18
1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-1,3,4,9- 四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物18) 的制备
参照实例17，原料换为2-叠氮基-1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮和1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体97mg，收率67％。经鉴定为1-(1- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮，ESI-MS m/z: 494.53[M+H]+，相对分子质量为493.62，1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.65 (d,J＝11.4Hz,2H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.31(m,4H),7.25–7.03(m, 4H),5.59(q,J＝6.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.05–3.81(m,3H),3.70(q,J＝6.8Hz, 1H),3.41(t,J＝13.0Hz,1H),2.71(qd,J＝13.5,12.2,5.0Hz,6H),1.38–1.23(m, 6H).
实施例19
1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲 氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物19)的制备
参照实例17，原料换为2-叠氮基-1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮和6-甲氧基-1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体67mg，收率61％。 经鉴定为1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4- ((6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)乙-1-酮，ESI-MS m/z:554.28[M+H]+，相对分子质量为554.67，1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),7.69–7.63(m,1H),7.57(s,1H),7.24– 7.00(m,2H),6.90(dt,2H),6.86–6.72(m,2H),5.56(q,,1H),5.39–5.04(m,3H), 4.83(dd,J＝54.1,10.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.85(dt,J＝4.2,1.9Hz,6H),3.69– 3.59(m,1H),3.40(t,1H),3.25–3.05(m,1H),2.90–2.76(m,4H),2.77–2.52(m, 6H).
实施例20
1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(1-甲基-1,3,4,9- 四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(化合物20)的制备
参照实例17，原料换为3-叠氮基-1-(1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-酮和2-(丁-3-炔-1-基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体56mg，收率59％。经鉴定为1-(1- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(1-甲基-1,3,4,9-四氢 -2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮，ESI-MS m/z: 522.28[M+H]+，相对分子质量为521.67，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93 –8.72(m,1H),8.36(td,J＝22.4,21.1,9.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(t,J＝6.6Hz, 2H),7.33–7.25(m,2H),7.12(dp,J＝15.6,7.2Hz,4H),5.69(q,J＝7.1Hz,1H), 4.69(t,J＝6.3Hz,2H),3.94–3.69(m,2H),3.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.16–2.57(m, 12H),1.45–1.23(m,6H).
实施例21
1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4-(2-(6- 甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)丙-1-酮(化合物21)的制备
参照实例17，原料换为3-叠氮基-1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-酮和2-(丁-3-炔-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体87mg，收率61％。 经鉴定为1-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-(4- (2-(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)丙-1-酮，ESI-MS m/z:582.31[M+H]+，相对分子质量为581.72，1H NMR (300MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.18–7.91(m,1H),7.46(s,1H),7.26– 7.09(m,2H),6.92(dd,J＝8.7,2.6Hz,2H),6.87–6.72(m,2H),5.67(q,J＝6.7Hz, 1H),4.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.90(d,J＝17.9Hz,1H),3.86(s,6H),3.81–3.57(m, 2H),3.45–3.27(m,2H),3.22–2.52(m,8H),2.35(s,3H),1.38(dd,J＝7.1,2.6Hz, 3H),1.30–1.22(m,3H).
实施例22
1-(9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4- ((9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物22)的制备
参照实例17，原料换为2-叠氮基-1-(9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮和9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基) -2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体 101mg，收率63％。经鉴定为1-(9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((9-苄基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮，ESI-MS m/z:734.38 [M+H]+，相对分子质量为733.92，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,1H), 7.26(m,,6H),7.01(ddd,,5H),6.96–6.89(m,2H),6.80(t,,2H),5.79(q,,1H),5.47– 5.00(m,6H),4.98–4.72(m,1H),4.13(dd,1H),3.88(d,J＝2.1Hz,6H),3.67(ddt, 1H),3.27(tdt,2H),3.12–2.71(m,4H),2.62(ddt,2H),1.36(dd,,5.3Hz,6H).
实施例23
1-(1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1-甲基 -9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物23)的制备
参照实例17，原料换为2-叠氮基-1-(1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮和1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-9-丙基-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固体88mg，收率57％。 经鉴定为1-(1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((1- 甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 乙-1-酮，ESI-MSm/z:578.67[M+H]+，相对分子质量为577.78，1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.75(s,1H),7.50(t,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝12.2Hz,3H),7.27 –7.01(m,3H),5.85(q,J＝6.6Hz,1H),5.38(s,2H),4.23–3.75(m,6H),3.67(d,J ＝13.8Hz,1H),3.26(s,2H),3.13–2.72(m,2H),2.63(d,J＝16.6Hz,1H),1.97– 1.62(m,6H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H),1.46(s,3H),1.03–0.86(m,6H).
实施例24
1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4 -((6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(化合物24)的制备
参照实例17，原料换为2-叠氮基-1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢 -2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙-1-酮和6-甲氧基-1-甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-9- 丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(参照实施例7和8制得)，得淡黄色固 体19mg，收率60％。经鉴定为1-(6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-((6-甲氧基-1-甲基-9-丙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮，ESI-MS m/z:638.38 [M+H]+，相对分子质量为637.87，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝ 4.2Hz,1H),7.20(ddt,J＝12.0,8.8,1.7Hz,2H),7.00–6.91(m,2H),6.86(ddd,J＝ 16.9,8.8,2.4Hz,2H),5.82(q,J＝6.6Hz,1H),5.37(dd,J＝4.2,1.8Hz,2H),4.14(dt, J＝14.1,4.6Hz,1H),4.08–3.89(m,5H),3.88(d,J＝2.9Hz,6H),3.67(m,1H), 3.34–3.14(m,2H),3.11–2.65(m,5H),2.64–2.49(m,1H),1.97–1.56(m,4H), 1.54(dd,J＝6.7,0.9Hz,3H),1.45(dd,J＝6.7,1.9Hz,3H),1.00–0.93(m,3H), 0.93–0.87(m,3H).
实施例25
四氢-β-卡巴啉二聚体的抗AD活性研究
(一)化合物体外抑制胆碱酯酶活性的实验
(1)实验材料
AChE(E.C.3.1.1.7,Type VI-S,from Electric Eel)、BuChE(E.C.3.1.1.8,fromequine serum)、5,5-二硫双(2-硝基苯甲酸)(5,5-dithiobis-2-nitrobenzoic acid(Ellman's试剂,DTNB),碘化乙酰胆碱(acetylthiocholine chloride,ATCI),and硫 代丁酰胆碱(S-butyrylthiocholine chloride,BTCI)，多奈哌齐购买于Sigma-Aldrich 公司。二甲亚峰(DMSO)：国药基团化学试剂有限公司。96孔板：美国Costar 96孔酶标版。
Buffer缓冲液：13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节PH＝8.0±0.1。 溶液保存于4℃温度下以备用。
(2)实验仪器
酶标仪为Thermo Scientific公司Varioskan Flash Multimode Reader型荧光酶标仪；移液器为Thermo 20μL，200μL，1000μL移液枪。
(3)实验方法
AChE和BuChE抑制活性测试方法为Ellman法。按照下面的实验方法进行： 将化合物溶解于甲醇中以制得浓度为10-3M的溶液(体积分数为1％甲醇对酶的 活性没有影响)，依次用水稀释至所需浓度10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9 的溶液。在96孔板依次加入，加入40μL的磷酸盐缓冲液，10μL的待测化合物 溶液，10μL相应的酶体积分数为15％AChE/BuChE(用水稀释到15％)，静置 2分钟，再加20μLDTNB(用水稀释到体积分数为15％)，快速加入底物溶液 (ATC/BTC)(用水稀释到体积分数3％)20μL。在405纳米下测定每个孔的吸光度变化，每个浓度三个孔。阴性对照组，用10μL水代替测试化合物溶液。空 白值，用80μL缓冲液代替酶溶液。使用Graph-Pad Prism程序中通过响应浓度 (log)曲线的非线性回归分析计算产生50％酶活性抑制的化合物的浓度(IC50)。 每个实验重复三次，实验结果表达为平均值±SD。
(二)化合物体外抑制Aβ1-42聚集活性的实验
(1)实验材料
Aβ1-42购自美国Anaspec Inc公司，1,1,1,3,3,3-六氟-2-异丙醇(HFIP)购买自 梯希爱(TCI)化成工业发展有限公司，硫代硫磺素T(Thioflavon T,thT)和二甲基亚 砜(DMSO)购买于国药集团化学试剂有限公司；96孔板为美国Costar96孔黑色酶 标板；缓冲液体系为自制50mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)和50mM甘氨酸-氢氧化钠 缓冲液(pH＝8.5)。
(2)实验仪器
酶标仪为Thermo Scientific公司Varioskan Flash Multimode Reader型荧光酶标仪；移液器为Thermo 50μL和200μL移液枪。
(3)实验方法
使用Thioflavin T(ThT)荧光分析法来评价部分化合物对Aβ1-42聚集的抑制 活性。其中白藜芦醇(resveratrol)被选作阳性对照。Aβ1-42溶解于HFIP(1mg/mL)并 在常温孵育24h。在通风厨中溶剂挥干后将Aβ1-42储存在-80℃冰箱。待测化合 物用DMSO溶解制成25mM储备液，在使用前用磷酸缓冲液(pH7.4)稀释到相应 浓度。
对于自身诱导聚集实验的抑制活性评价，20μL Aβ1-42(25μM,终浓度)和20 μL待测化合物(25μM,终浓度)在37℃的50mM磷酸缓冲溶液(pH＝7.4)中共 孵育24h。为确保尽可能减少每孔溶剂蒸发将96孔板用透明耐热塑料薄膜密封。 共孵育结束后，每孔加入160μL 5μM thioflavin T(由50mM甘氨酸-氢氧化钠缓 冲液,pH＝8.5配制)。于激发波长446nm和吸收波长490nm处分别测定荧光值。 比较荧光强度，并通过下式计算由于抑制剂的存在而引起的抑制百分比：100- (IFi/IFc×100)，其中IFi是抑制剂存在下获得的Aβ1-42的荧光强度，IFc是无 抑制剂存在下的荧光吸收。每个实验重复三次，结果表达为Mean±SD。
以空白对照组的紫外吸收值作为100％，记录受试化合物在各个浓度下的吸光度(OD值)，所得结果用GraphPad PrismTM(GraphPad Software,San Diego,CA, USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)计算得 相应的IC50值，如表1所示。
(4)实验结果及分析
Figure BDA0002312959710000251
表1单体化合物1、2和四氢-β-卡巴啉二聚体对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶及Aβ1-42聚集的抑制活性
Figure BDA0002312959710000261
Figure BDA0002312959710000271
a 对AChE和BuChE具有50％抑制活性的化合物浓度，每个实验重复三次，结果为平均值 ±SEM。
b采用硫代黄素-T荧光法评价化合物对Aβ1-42聚集的抑制能力。数值表示为至少三次独立实 验的平均值±SD。所有实验均在25μM化合物存在下进行。
c n.a.没有活性。
d n.t.没有测定。
实验合成了一系类在N2连接的四氢-β-卡巴啉类二聚体，并通过简单的胆碱 酯酶实验和Aβ聚集实验发现了具有较好的抑制丁酰胆碱酯酶活性和比较高抑制 Aβ1-42聚集的化合物化合物11,12,13,17和19，发现具有抗AD药物的新化合物 实体，为后期继续的实验研究奠定了基础。
实施例26
三种AD模型下的神经保护作用
人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)在含体积分数为15％胎牛血清的MEM/F-12 培养液中，于37℃、5％CO2保持饱和湿度条件下培养，3-4天传代一次。传代 时用质量分数0.25-EDTA％胰酶消化5-6min，弃去消化液，加入新的培养液吹 打均匀，按所需细胞量移入新培养瓶中，添加完全培养液至适量。当SH-SY5Y 细胞长满后，消化、计数，种板，24h后，SH-SY5Y细胞换用含1％胎牛血清的 MEM/F-12的培养基进行培养，并用不同浓度化合物11,12,13,17,19(终浓度为1、 5μmol)孵育4h，然后再加入30μmol/L Aβ1-42培养48h、加入300μmol/LH2O2或 15nmol/L冈田酸OA培养24h。
如图1所示，Aβ1-42单独作用于细胞时，存活率为54％，化合物表现出显 著的神经保护活性，其中化合物11在1μmol/L时，细胞存活率为95％。
如图2所示，H2O2单独作用于细胞时，存活率为57％，但化合物13在1μmol/L 时，细胞存活率为100％。
如图3所示，OA为15nmol/L单独作用于细胞时，存活率为53％，但化合 物11，12和13在1μmol/L与OA同时作用时，细胞存活率为97％，100％，86％。
我们可以观察到当用Aβ1-42,H2O2,OA单独处理的细胞后，细胞存活率低， 细胞发生凋亡或坏死。然而，用1μM的化合物11,12,13,17和19处理后，11, 12,13,17和19成功地阻断了Aβ1-42,H2O2,OA诱导的细胞死亡，这些形态学变 化可以从图4、5、6清楚的看出来。综上所述，证明11,12,13,17和19具有显著 的神经保护作用。

Claims (12)

1.一种四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于，所述二聚体的结构如式Ⅰ所示：
Figure RE-FDA0002598342100000011
其中：所述R1为C1-C3烷基或任意取代苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为C1-C3烷氧基、氢、羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、C1-C3烷基、氢中的一种；所述R5为羰基或氢；所述n1为1、2或3，n2为1、2或3；所述x为
Figure RE-FDA0002598342100000012
中的一种。
2.根据权利要求1所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述x为
Figure RE-FDA0002598342100000013
中的一种；所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基、氢、羰基或醛基中的一种；所述R3为氢；所述R4为氢；所述R5为羰基；所述n1，n2均为1、2或3。
3.根据权利要求1所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述x为
Figure RE-FDA0002598342100000014
所述R1为甲基或苯基；所述R2为甲氧羰基或氢；所述R3为C1-C3烷氧基、氢或羟基中的一种；所述R4为任意取代苄基、所述C1-C3烷基或氢中的一种；所述R5为氢；所述n1为1或2；所述n2为0或1。
4.根据权利要求2所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：
Figure RE-FDA0002598342100000021
5.根据权利要求3所述的四氢-β-卡巴啉二聚体，其特征在于：所述的四氢-β-卡巴林类二聚体为以下化合物的任意一种：
Figure RE-FDA0002598342100000022
6.权利要求1-4任一一项所述的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法，其特征在于：先合成四氢-β-卡巴啉单体，再合成单体四氢-β-卡巴啉中间体，最后以四氢-β-卡巴啉中间体为原料合成四氢-β-卡巴啉二聚体，其中所述四氢-β-卡巴啉二聚体中，所、述x为
Figure RE-FDA0002598342100000023
中的一种。
7.根据权利要求6所述的四氢β-卡巴啉二聚体的制备方法，其特征在于：所述X为
Figure RE-FDA0002598342100000024
的四氢-β-卡巴啉二聚体的合成步骤为：以L-色氨酸为原料与氯化亚砜、甲醇反应得到L-色氨酸甲酯；L-色氨酸甲酯与乙醛或苯甲醛反应得到如式II所示的化合物四氢-β-卡巴啉单体1；四氢-β-卡巴啉单体1与氯乙酰氯、3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反应形成如式III所示的酰胺中间体1；酰胺中间体1与哌嗪、N,N'-二甲基乙二胺反应得到X为
Figure RE-FDA0002598342100000031
的四氢-β-卡巴啉二聚体；其中R1为C1-C3烷基或任意取代苯基；n为1、2或3。
Figure RE-FDA0002598342100000032
8.根据权利要求6所述的四氢β-卡巴啉二聚体的制备方法，其特征在于：所述X为
Figure RE-FDA0002598342100000033
的四氢-β-卡巴啉二聚体的制备方法为：以取代色胺为原料与乙醛反应得到如式IV所示的四氢-β-卡巴啉单体2；所述四氢-β-卡巴啉与Boc2O反应得到如式V所示的Boc保护的四氢-β-卡巴啉；Boc保护的四氢-β-卡巴啉在钠氢条件下，烷基溴、取代溴苄反应得到如式VI所示的N9取代的Boc保护四氢-β-卡巴啉；N9取代的Boc保护四氢-β-卡巴啉与三氟乙酸反应脱去Boc基得如式VII所示的N9取代四氢-β-卡巴啉；N9取代四氢-β-卡巴啉与溴代丙炔、溴代丁炔反应得如式VIII所示的炔基中间体；N9取代四氢-β-卡巴啉与氯乙酰氯、3-氯丙酰氯形成如式VIIII所示的酰胺中间体2；酰胺中间体与叠氮化钠反应得如式X所示的叠氮基中间体；炔基中间体与叠氮基中间体反应得所述四氢-β-卡巴啉二聚体；R3为C1-C3烷氧基、氢或羟基；R4为任意取代苄基、C1-C3烷基或氢，n为1或2。
Figure RE-FDA0002598342100000041
9.权利要求1-4任一所述四氢-β-卡巴啉二聚体在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用，其特征在于：所述的四氢-β-卡巴啉二聚体为式I所示的二聚体或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的四氢-β-卡巴啉二聚体在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
11.含有权利要求1-4中任意一项所述的四氢-β-卡巴啉二聚体的组合物，其特征在于：所述组合物包含式I所示的四氢-β-卡巴啉二聚体或其药学上可接受的盐，所述组合物为以四氢-β-卡巴啉二聚体为有效成分或主要成分的组合物。
12.权利要求11所述四氢-β-卡巴啉二聚体的组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
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