CN109608432B - 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为URAT1抑制剂的噻吩类衍生物。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示噻吩类衍生物及其可药用盐，及其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻吩类衍生物及可药用盐，其制备方法以及它们作为URAT1 抑制剂，特别是作为尿酸水平异常相关的病症的用途。
背景技术
尿酸为黄嘌呤氧化的代谢产物，由于尿酸主要通过肾脏和肠道排出体外，肾脏是尿酸的主要排泄途径，尿酸代谢水平异常可引起多种疾病，如痛风、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病，冠心病、高尿酸血症等，其中90％的高尿酸血症是因为尿酸排泄减少所致。随着人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的患病率明显增加。
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病[1]，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全，典型症状为急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。研究表明，痛风发病率在腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病患者当中大幅升高，痛风发作与上述疾病发生密切正相关。
痛风最重要的生化基础是高尿酸血症。正常成人每日约产生尿酸750mg，其中80％为内源性，20％为外源性尿酸，这些尿酸进入尿酸代谢池(约为1200mg)，每日代谢池中的尿酸约60％进行代谢，其中1/3约200mg经肠道分解代谢，2/3 约400mg经肾脏排泄，从而可维持体内尿酸水平的稳定，其中任何环节出现问题，导致代谢不畅，均可引起高尿酸血症。
URAT1(urate transporter 1)也称OAT4L(organic anion transporter 4-like)或尿酸盐阴离子交换器(urate anion exchanger 1)。URAT1抑制剂可以抑制肾脏中URAT1，而通过尿液的途径来排出血液中的尿酸，URAT1将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。
目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇、非布索坦等)、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药(如丙磺酸、非诺贝特(非适应症用药)、氯沙坦(非适应症用药)、苯溴马隆等)。
URAT1作为新靶点，已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段，其中Lesinurad于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸 (高尿酸血症)与痛风关联的治疗，其他在研药物情况如下：
我国高尿酸血症患者目前有1.2亿人，痛风患者不少于1700万人，痛风发病率急速增长，市场需求巨大。全球目前主要有7款专用于抗痛风治疗的药物获批上市，已上市药物在疗效或安全性方面均存在瑕疵。痛风病人急需安全、有效的药物改善痛风症状和降低复发可能，全球范围内在研抗痛风治疗方式不多，已上市药物、在研药物较少，部分在研药物存在成药性缺陷，因此我们希望能研发出高效低毒的新的URAT1抑制剂。本发明将提供一种新型结构的URAT1抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
发明内容
本发明的提供了一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐：
其中：
R1及R2为CH3；或R1及R2与其所连接的的碳原子一起形成环烷基；所述环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
W1选自N或CRa
W2选自N或CRb，
W3选自N或CRc
Ra、Rb或Rc各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基
M选自氢原子或烷基；
R3或R4各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、卤代烃或羟烷基；
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中Ra及Rb所形成的玩烷基选自C3-6环烷基，优选环丙基、环丁基或环戊基，更优选为环丁基。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中Rc选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中W2为CH。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中M为氢原子
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中M为烷基
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中R3为氢原子
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(II)所示的化合物及其可药用盐：
其中：
R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(III)所示的化合物及其可药用盐：
其中：
R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(IV)所示的化合物及其可药用盐：
其中：
R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(IV)所示的化合物及其可药用盐：
其中：
R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义
本发明典型的化合物包括。但不限于：
及其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物在催化剂作用下进行偶合反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；
其中Y为硼酸或硼酸酯；X为卤素；催化剂为金属钯络合物；W1～3，R1～4、M 的定义如权利要求1中所述。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物及其可药用盐在制备抑制URAT1的药物中的用途，特别是用于治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的用途，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎等，优选为痛风或高尿酸血症。
发明详述
若无特殊说明，下列用在说明说和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂肪烃集团，包括1至20个碳原子的直链和支链集团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1 至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2,-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2- 三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2- 甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、 2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、 2,2，-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、 1,1,-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下集团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环丁基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环。稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下集团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-、 -S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下集团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环集团，优选为6至10元，更优选自苯基和萘基，最优选自苯基。所述芳基环可以是稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下集团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环，其非限制性实例包括：
杂芳环可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下集团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘
“氨基”指-NH2
“氧代基”指＝O
“羟基”指-OH
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“氰基”指-CN
“硝基”指-NO2
“羧基”指-COOH
“羧酸酯基”指-COO(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
首先是通式(I-B)化合物的制备，
化合物(I-B1)与硫化钠在溶剂中反应得到化合物(I-B2)，化合物(I-B2)与化合物(I-B3)进行取代反应得到化合物(I-B)；
其中：X是卤素；X’是离去基团，所述离去基团为卤素、OMs(甲磺酰氧基)、 OTs(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酰氧基)，优选卤素；R1、R2、M的定义如通式(I)中所定义。
一种制备通式(I)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案一
化合物(I-a)和硼酸三异丙酯反应得到化合物(I-A)，化合物(I-A)与化合物 (I-B)进行缩合反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；
其中，Y’为离去基团，所述离去基团为卤素；X为卤素，优选溴；R1、R2、R3、 R4、W1、W2、W3、M、Y的定义如通式(I)中所定义。
一种制备通式(II)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案二
化合物(II-a)和硼酸三异丙酯反应得到化合物(II-A)，化合物(II-A)与化合物(II-B)进行缩合反应得到噻吩化合物，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(II)化合物；
其中，Y’为离去基团，所述离去基团为卤素；X为卤素，优选溴；R3、R4、Rc、 W1、Y、M的定义如通式(II)中所定义。
一种制备通式(III)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案三
化合物(III-a)和硼酸三异丙酯反应得到化合物(III-A)，化合物(III-A)与化合物(III-B)进行缩合反应得到噻吩化合物，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(III)化合物；
其中，Y’为离去基团，所述离去基团为卤素；X为卤素，优选溴；R3、R4、 Rc、W1、 Y、M的定义如通式(III)中所定义。
一种制备通式(IV)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案四
化合物(IV-a)和硼酸三异丙酯反应得到化合物(IV-A)，化合物(IV-A)与化合物(IV-B)进行缩合反应得到噻吩化合物，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(IV)化合物；
其中，Y’为离去基团，所述离去基团为卤素；X为卤素，优选溴；R3、R4、Rc、 W1、Y、M的定义如通式(IV)中所定义。
一种制备通式(V)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案四
化合物(V-a)和硼酸三异丙酯反应得到化合物(V-A)，化合物(V-A)与化合物(V-B)进行缩合反应得到噻吩化合物，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(V)化合物；
其中，Y’为离去基团，所述离去基团为卤素；X为卤素，优选溴；R3、R4、Rc、 W1、Y、M的定义如通式(V)中所定义。
上述的试验方案中提供的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁醇钾、二异丙基乙胺或其混合物，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或其混合物；
上述的试验方案中所用的溶剂包括但不限于：水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、DMF、二氧六环、二甲亚砜。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的而技术进行合成；未进行说明的物料为市场购买。
实施例1
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
步骤A
将2-氯-5-溴噻吩(10.0g，50.64mmol)和硫化钠(3.95g，50.64mmol)加入到 N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中，加热至90度，搅拌反应2小时。在冰水浴中冷却该混合物，加入水(50ml)，并在剧烈搅拌下滴加2M的盐酸溶液至pH5-6，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到目标物：2-氯噻吩-5-硫醇8.5g。
步骤B
将2-氯噻吩-5-硫醇(8.0g，41.02mmol)、2-溴异丁酸乙酯(16.00g，82.01mmol) 和碳酸钾(17.0g，123.05)加入到N,N-二甲基甲酰胺100ml中，加热至60℃，搅拌反应1.5小时。过滤除去不溶物，加入水100ml和乙酸乙酯100ml，分离得到有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物：2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯11.5g，ESI-MS:308.8[M+1]。
实施例2
2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将1-溴4-环丙基萘(5.0g，20.23mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(15.2ml，24.3mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.15g，30.5mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(40ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物1b：(4-环丙基萘-1-基)硼酸3.1g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(1.40g，4.53mmol)、(4-环丙基萘- 1-基)硼酸(1.0g，4.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g)、碳酸钠(1.40g，13.21mmol) 和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物1c：2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯：1.05g。
步骤C
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.26mmol)、甲醇(10ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(2ml)，加热搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物1：2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.41g。
实施例3
2-(5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将1,4-二溴萘(2.86g，10.0mmol)和THF(50ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(6.88ml，11.0mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(3.03g，15.0mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(20ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/ 正己烷体系)纯化得到化合物2b：(4-溴萘-1-基)硼酸1.5g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.59g,1.91mmol)、(4-溴萘-1-基) 硼酸(0.5g，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g)、碳酸钠(0.59g，5.57mmol)和 1,2二氧六环和乙醇(5ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物2c：2-(5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.65g。
步骤C
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g， 1.15mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物2：2-(5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸 0.3g。
实施例4
2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-甲基-1-溴萘(5.0g，22.61mmol)和THF(50ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(15.6ml，24.96mmol)，滴加完毕后保温反应 2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.85g，33.92mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(25ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物3b:(4-甲基萘-1-基)硼酸3.3g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.79g，2.55mmol)、(4-甲基萘-1-基)硼酸(0.5g，2.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钠(0.79g，7.45mmol)和1,2 二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物3c： 2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.8g。
步骤C
将2-(3-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.35mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物3：2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.35g。
实施例5
2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸
步骤A
将4-乙基-1-溴萘(5.0g,21.27mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(15.9ml，25.44mmol)，滴加完毕后保温反应 2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.45g,31.9mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物4b:(4-乙基萘-1-基)硼酸3.2g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.73g，2.36mmol)、(4-乙基萘-1-基)硼酸(0.5g，2.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.73g，5.29mmol)和1,2 二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物4c： 2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.85g。
步骤C
将2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.30mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物4：2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.38g。
实施例6
2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-腈基-1-溴萘(5.0g，21.54mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(16.2ml，25.92mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.53g，32.31mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物5b:(4-腈基萘-1-基)硼酸3.5g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.75g，2.43mmol)、(4-腈基萘-1-基)硼酸(0.5g，2.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸铯(0.75g，2.3mmol)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物5c：2- (5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.75g。
步骤C
将2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.31mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物5：2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.34g。
实施例7
2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-异丙基-1-溴萘(5.0g,20.07mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(15.1ml，24.16mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.08g,30.08mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物6b:(4-异丙基萘-1-基)硼酸3.5g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.69g，2.23mmol)、(4-异丙基萘- 1-基)硼酸(0.5g，2.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.69g，5.0mmol) 和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物6c：2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.72g。
步骤C
将2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.25mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钾溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物6：2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.29g。
实施例8
2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-溴喹啉(5.0g,24.03mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(18ml，28.8mmol)，滴加完毕后保温反应2 小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(7.28g，36.02mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系)纯化得到化合物7b:喹啉-4-基-硼酸3.1g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.85g，2.75mmol)、喹啉-4-基-硼酸(0.5g，2.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.85g，6.16mmol)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物7c：2-(5- (喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.87g。
步骤C
将2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.40mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物7：2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.36g。
实施例9
2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4,6-二溴喹啉(5.0g,17.42mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(10.9ml，17.44mmol)，滴加完毕后保温反应 2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(5.28g，26.13)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯 (100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷体系) 纯化得到化合物8b:6-溴喹啉-4-基-硼酸1.5g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(1.16g，3.76mmol)、6-溴喹啉-4-基 -硼酸(1.0g，3.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g)、碳酸钾(1.16g)和1,2二氧六环和乙醇(20ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物8c：2-(5-(6- 溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯1.65g。
步骤C
将2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.15mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物8：2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.33g。
实施例10
2-(5-(6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-溴-6-腈基喹啉(5.0g，21.45mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(16.1ml，25.76mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(32.2g，159.3mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/ 正己烷体系)纯化得到化合物9b:6-腈基喹啉-4-基-硼酸3.1g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.74g，2.4mmol)、6-腈基喹啉-4-基 -硼酸(0.5g，2.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.74g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物9c：2-(5-(6- 腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.88g。
步骤C
将2-(5-(6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.31mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物9：2-(5-(6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.3g。
实施例11
2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4-溴-6-氟基喹啉(5.0g，22.12mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(16.6ml，26.56mmol)，滴加完毕后保温反应2小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(6.70g，33.15mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(10ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/ 正己烷体系)纯化得到化合物10b:6-氟基喹啉-4-基-硼酸2.8g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.77g，2.48mmol)、6-氟基喹啉-4-基-硼酸(0.5g，2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.77g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物10c：2-(5-(6- 氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.84g。
步骤C
将2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.33mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物10：2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.26g。
实施例12
2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将2-(3-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯8c(1.0g，2.29mmol)，环丙基硼酸(0.22g，2.56mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.05g)，碳酸钾(1.0g)和1,4-二氧六环/水(10ml，4:1)加入到反应器中，加热至85℃，搅拌反应至完全。过滤除去不溶物，滤液加入ml水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标物11a：2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.75g。
步骤B
将2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.26mmol)、甲醇和四氢呋喃(5ml，1:1)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物11：2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸 0.31g。
实施例13
2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将2-(3-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯8c(1.0g，2.29mmol)，三甲基环三硼氧烷(0.43g，3.44mmol)，四(三苯基膦)钯(0.05g)和碳酸钾(1.0g) 和1,4-二氧六环/水(10ml，4:1)加入到反应器，加热至110℃，搅拌反应至完全。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，柱层析得到目标物12a：2-(5-(6-甲基喹啉-4- 基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯0.35g
步骤B
将2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.25g，)、甲醇和四氢呋喃(5ml，1:1)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物12：2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.17g。
实施例14
2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸的制备
步骤A
将4,7-二溴喹啉(5.0g,17.42mmol)和THF(100ml)加入到反应器中，氮气保护，降温至-78℃缓慢滴加正丁基锂(11ml，17.46mmol)，滴加完毕后保温反应2 小时，再接着滴加硼酸三异丙酯(5.28g,26.13mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌，至反应完全。加入6M稀盐酸(30ml)淬灭，室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/正己烷： 10:1-1:1梯度洗脱)纯化得到化合物13b:7-溴喹啉-4-基-硼酸1.43g。
步骤B
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(1.63g，5.28mmol)、7-溴喹啉-4-基 -硼酸(1.4g，5.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g)、碳酸钾(1.63g)和1,2二氧六环和乙醇(20ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物13c：2-(5-(7- 溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯1.72g。
步骤C
将2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.15mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物13：2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸0.35g。
实施例15
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯的制备
步骤A
将2-氯噻吩-5-硫醇(5.0g，25.63mmol)、1-溴环丁烷甲酸乙酯(10.61g，51.26mmol)和碳酸钾(10.5g，76.09mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100ml中，加热至60℃，搅拌反应1.5小时。过滤除去不溶物，加入水100ml和乙酸乙酯100ml，分离得到有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物：2-(5-溴噻吩-2-基硫基) 环丁基-1-甲酸乙酯:6.83g，ESI-MS:321.0[M+1]。
实施例16
2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.72g，2.24mmol)、(4-环丙基萘 -1-基)硼酸(0.5g，2.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.72g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物14a：2-(5- (4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1甲酸乙酯0.72g。
步骤B
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.22mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物14：2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.36g。
实施例17
2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.61g，1.9mmol)、(4-溴萘-1-基)硼酸(0.5g，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.61g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物15a：2-(5-(4- 溴萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.71g。
步骤B
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.12mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物15：2-(5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.38g。
实施例18
2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.82g，2.55mmol)、(4-甲基萘- 1-基)硼酸(0.5g，2.69mmol)、Pd(dppf)Cl2、碳酸钾(0.82g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物16a：2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.81g。
步骤B
将2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.31mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物16：2-(5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.32g。
实施例19
2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.77g，2.40mmol)、(4-腈基萘- 1-基)硼酸(0.5g，2.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.77g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物17a：2-(5- (4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.83g。
步骤B
将2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.27mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物17：2-(5-(4-腈基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.29g。
实施例20
2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.71g，2.21mmol)、(4-异丙基萘 -1-基)硼酸(0.5g，2.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.71g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物18a：2-(5- (4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.75g。
步骤B
将2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.22mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物18：2-(5-(4-异丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基- 1-甲酸0.34g。
实施例21
2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.88g，2.75mmol)、喹啉-4-基-硼酸(0.5g，2.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.88g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物19a：2-(5-(喹啉 -4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.87g。
步骤B
将2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)-2甲基丙酸乙酯(0.5g，1.35mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物19：2-(5-(喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.32g。
实施例22
2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.64g，1.9mmol)、6-溴喹啉-4-基 -硼酸(0.5g，1.99mol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g)、碳酸钾(0.64g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物20a：2-(5-(6- 溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.78g。
步骤B
将2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.12mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物20：2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1- 甲酸0.31g。
实施例23
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.81g，2.52mmol)、6-腈基喹啉 -4-基-硼酸(0.5g，2.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.81g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物21a：2-(5- (6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.79g。
步骤B
将2-(5-(6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.27mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物21：2-(5-(6-腈基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸0.33g。
实施例24
2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.80g，2.5mmol)、6-氟基喹啉- 4-基-硼酸(0.5g，2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.80g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物22a：2-(5- (6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.8g。
步骤B
将2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.29mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物22：2-(5-(6-氟基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基- 1-甲酸0.35g。
实施例25
2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
将2-(3-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯8c(1.0g，2.23mmol)，环丙基硼酸(0.24g，2.79mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.05g)，碳酸钾(1.0g)和1,4-二氧六环/水(10ml，4:1)加入到反应器中，加热至85℃，搅拌反应至完全。过滤除去不溶物，滤液加入10ml水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标物23a：2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.75g。
步骤B
将2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯，(0.5g，1.22mmol)、甲醇和四氢呋喃(5ml，1:1)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物23：2-(5-(6-环丙基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基) 环丁基-1-甲酸0.36g。
实施例26
2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
将2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯8c(1.0g，2.23mmol)，三甲基环三硼氧烷(0.53g，0.42mmol)，四(三苯基膦)钯(0.05g)和碳酸钾(1.0g) 和1,4-二氧六环/水(10ml，4:1)加入到反应器，加热至110℃，搅拌反应至完全。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，柱层析得到目标物24a：2-(5-(6-甲基喹啉-4- 基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.35g
步骤B
将2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.25g，0.65mmol)、甲醇和四氢呋喃(5ml，1:1)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物24：2-(5-(6-甲基喹啉-4-基)噻吩-2基硫基) 环丁基-1-甲酸0.18g。
实施例27
2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.61g，1.91mmol)、7-溴喹啉-4-基-硼酸(0.5g，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.61g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物25a：2-(5-(7- 溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.63g。
步骤B
将2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.22mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物25：2-(5-(7-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1- 甲酸0.37g。
实施例28
2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.76g，2.37mmol)、(4-乙基萘- 1-基)硼酸(0.5g，2.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.76g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物26a：2-(5- (4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯0.78g。
步骤B
将2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.26mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物26：2-(5-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1- 甲酸0.28g。
实施例29
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯的制备
步骤A
将2-氯噻吩-5-硫醇(5.0g，25.63mmol)、1-溴环丙烷甲酸乙酯(5.94g，30.75mmol)和碳酸钾(5g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加热至 60℃，搅拌反应1.5小时。过滤除去不溶物，加入水100ml和乙酸乙酯100ml，分离得到有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物6.8g。
实施例30
2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯()、6-溴喹啉-4-基-硼酸(0.5g，)、Pd(dppf)Cl2、碳酸钠()和1,2二氧六环和乙醇(1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷：10:1-2:1梯度洗脱)，得到目标物27a：2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯。
步骤B
将2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯、甲醇加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物27：2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸。
实施例31
1-(5-(萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯(0.85g，2.76mmol)、1-萘基硼酸(0.5g，2.91mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.85g)和1,2二氧六环和乙醇 (10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物28b：1-(5-(萘-1- 基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯0.78g。
步骤B
将2-(3-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丁基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.41mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物28：1-(5-(萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸 0.32g。
实施例32
2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯(0.69g，2.24mmol)、(4-环丙基萘 -1-基)硼酸(0.5g，2.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.69g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物29a：2-(5- (4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯0.71g。
步骤B
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯(0.5g)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物29：2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸0.35g。
实施例33
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯的制备
步骤A
将2-氯噻吩-5-硫醇(5.0g，25.63mmol)、1-溴环戊烷甲酸乙酯 (6.80g,30.75mmol)和碳酸钾(5.0g)加入到N,N-二甲基甲酰胺50ml中，加热至60度，搅拌反应1.5小时。过滤除去不溶物，加入水100ml和乙酸乙酯 100ml，分离得到有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物6.7g。
实施例34
2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯(0.63g，1.89mmol)、6-溴喹啉-4-基-硼酸(0.5g，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.63g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物30a：2-(5-(6- 溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯0.76g。
步骤B
将2-(3-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环丙基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.08mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物30：2-(5-(6-溴喹啉-4-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1- 甲酸0.38g。
实施例35
1-(5-(萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯(0.93g，2。8mmol)、1-萘基硼酸(0.5g，2.91mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.93g)和1,2二氧六环和乙醇 (10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物31a：1-(5-(萘-1- 基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯0.88g。
步骤B
将2-(3-(4-乙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯(0.5g， 1.31mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物31：1-(5-(萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸 0.27g。
实施例36
2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸的制备
步骤A
2-(5-溴噻吩-2-基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯(0.75g，2.24mmol)、(4-环丙基萘 -1-基)硼酸(0.5g，2.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)、碳酸钾(0.75g)和1,2二氧六环和乙醇(10ml，1:1)加入到反应器中，加热回流至反应完全。过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷体系)，得到目标物32a：2-(5- (4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯0.82g。
步骤B
将2-(5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环戊基-1-甲酸乙酯(0.5g，1.18mmol)、甲醇(5ml)加入到反应器中，再加入2M氢氧化钠溶液(1ml)，搅拌反应至完全。减压浓缩反应液，向残余物中加入6N盐酸溶液，析出白色固体，抽滤分离得到目标物32：2-(5-(4-环戊基萘-1-基)噻吩-2基硫基)环丙基- 1-甲酸0.32g。
测试例：
本发明所述的化合物及相关化合物对URAT1抑制的IC50值按照文献记载的类似方法(US2014/0005136)进行测定。
构建稳定表达人源化URAT1转运体的细胞株：将人源化URAT1基因 (SLC22A112)从质粒pCMV6-XL-5(Origene)亚克隆到真核表达的质粒 pCMV6/neo(Origene)上。基因测序实现了人源化URAT1与基因库中记录的信息一致(NM_144585.2)。HEK293人胚胎肾细胞(ATCC#CRL-1573)在EMEM 组织培养液中在5％CO2和95％的空气气氛中培养。使用L2000型转染剂(Invitrogene)将pCMV6/Neo/URAT1转染到HEK293细胞上。24小时后，将被转染的细胞分到直径为10cm的组织培养皿中，继续生长一天，而后将培养基更换为含有0.5mg/ml G418(Gibco)的新鲜的培养基。8天后，选择并收集耐药性菌落，并用其测试对14C-标记的尿酸的转运活性。HEK293/URAT1细胞以75000/ 孔的密度种植于聚D-赖氨酸覆盖的96孔板上。
这些细胞在培养箱中37℃下生长过夜，而后冷却到室温下，其中的培养液使用250μL/孔的清洗液洗涤一次(125mM葡萄糖酸钠、pH＝7.3的10m MHEPES)。将待测化合物或者空白对照加到含有40μM的14C-标记尿酸 (54mCi/mmol)的缓冲液中，所述缓冲液含有125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡萄糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES，最终PH＝7.3。96孔板在室温下培养10分钟，接着一次用 50μL/孔和250μL/孔的上述清洗液各清洗三次。在96孔板上加入Microscint 20型液闪剂，板子在45℃下培养过夜，而后在TopCount Plate Reader上读数，并据此计算IC50。结果如下表所示。
上述IC50的测定结果表明，本发明的化合物对URAT1的活性具有明显的抑制作用。
Claims (3)
1.如下所示的化合物及其可药用盐：
2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备抑制URAT1的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述用途是在制备用于治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的药物中的用途。
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