JPWO2019163731A1 - オキサゾリジノン化合物の製造方法 - Google Patents
オキサゾリジノン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019163731A1 JPWO2019163731A1 JP2020501763A JP2020501763A JPWO2019163731A1 JP WO2019163731 A1 JPWO2019163731 A1 JP WO2019163731A1 JP 2020501763 A JP2020501763 A JP 2020501763A JP 2020501763 A JP2020501763 A JP 2020501763A JP WO2019163731 A1 JPWO2019163731 A1 JP WO2019163731A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mol
- mixture
- compound represented
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N NC[C@@H](CN1c(cc2)ccc2N(CCOC2)C2=O)OC1=O Chemical compound NC[C@@H](CN1c(cc2)ccc2N(CCOC2)C2=O)OC1=O DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)ccc2N(CCOC2)C2=O)OC1=O Chemical compound O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)ccc2N(CCOC2)C2=O)OC1=O KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
工程1および工程2を含む式(3)で表される化合物の製造方法により、医薬品として有用であるリバーロキサバンの製造中間体であるオキサゾリジノン化合物(3)を効率的に製造することができる。工程1:アセトニトリル中、式(1)で表される化合物と式(2)で表される化合物とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程;工程2:工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、式(3)で表される化合物を得る工程。さらに、得られた式(3)で表される化合物から式(4)で表される化合物の塩酸塩を製造する方法、および式(4)で表される化合物の塩酸塩から式(6)で表される化合物を製造する方法。
Description
本発明は、オキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。
で表される化合物(以下、化合物(6)と記す)は、第Xa因子を直接阻害する経口抗凝固薬のひとつである。
で表される化合物(以下、化合物(4)と記す)の塩酸塩を経由してリバーロキサバンを製造する方法が記載されている。また、製造中間体である化合物(3)の製造方法として、具体的には、第1工程として化合物(1)と化合物(2)とを、エタノールおよび水の混合溶媒中で反応させ、生じた式(7)
で表される化合物(以下、化合物(7)と記す)を単離した後、第2工程としてN−メチルピロリドンまたはトルエン中で1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いて化合物(7)を環化して化合物(3)を得る方法;化合物(3)とメチルアミンとをエタノール中で反応させて化合物(4)とし、塩酸を加えて化合物(4)の塩酸塩を得る方法;および化合物(4)の塩酸塩から化合物(6)を得る方法が開示されている。
しかしながら、この方法では、化合物(3)の製造において、第2工程で水と反応して分解する性質を有する1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いるにも関わらず、第1工程において溶媒としてエタノールおよび水の混合溶媒を使用するため、第1工程の反応終了後に水を除くために生じた化合物(7)を単離し十分に乾燥させる必要がある。また、第1工程で用いる化合物(2)は水の存在下で徐々に分解するため、分解物自体が不純物となり得るとともに、分解物が目的物または他の不純物と反応して新たな不純物を生じる可能性があるため、医薬品であるリバーロキサバンの製造において好ましくない。
さらに、化合物(3)を得る第2工程と化合物(3)から化合物(4)を得る工程とで用いる溶媒が異なるため、前記第2工程においても化合物(3)を単離する必要がある。
本発明は、医薬品として有用であるリバーロキサバンの製造中間体である化合物(3)の製造において溶媒として水を用いない効率的な製造方法、ならびに、それを用いた化合物(4)の塩酸塩およびリバーロキサバンの効率的な製造方法を提供する。
本発明は以下の通りである。
[1] 工程1および工程2を含む化合物(3)の製造方法:
工程1:アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程;
工程2:工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物(3)を得る工程。
[2] [1]に記載の工程1および工程2に加えて工程3および工程4を含む化合物(4)の塩酸塩の製造方法:
工程3:化合物(3)とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る工程;
工程4:化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る工程。
[3] 工程1、工程2’、工程3’および工程4を含む化合物(4)の塩酸塩の製造方法:
工程1:アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程;
工程2’:工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる工程;
工程3’:工程2’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る工程;
工程4:化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る工程。
[4] [2]または[3]に記載の化合物(4)の塩酸塩の製造方法、および工程5を含む化合物(6)の製造方法:
工程5:化合物(4)の塩酸塩と式(5)
[1] 工程1および工程2を含む化合物(3)の製造方法:
工程1:アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程;
工程2:工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物(3)を得る工程。
[2] [1]に記載の工程1および工程2に加えて工程3および工程4を含む化合物(4)の塩酸塩の製造方法:
工程3:化合物(3)とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る工程;
工程4:化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る工程。
[3] 工程1、工程2’、工程3’および工程4を含む化合物(4)の塩酸塩の製造方法:
工程1:アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程;
工程2’:工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる工程;
工程3’:工程2’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る工程;
工程4:化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る工程。
[4] [2]または[3]に記載の化合物(4)の塩酸塩の製造方法、および工程5を含む化合物(6)の製造方法:
工程5:化合物(4)の塩酸塩と式(5)
で表される化合物(以下、化合物(5)と記す)とを塩基の存在下で反応させて、化合物(6)を得る工程。
[5] トリフルオロメタンスルホナートが、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)またはトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)である[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
[5] トリフルオロメタンスルホナートが、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)またはトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)である[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
以下、本発明について詳細に説明する。
工程1
工程1について説明する。工程1では、アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる。
工程1
工程1について説明する。工程1では、アセトニトリル中、化合物(1)と化合物(2)とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる。
トリフルオロメタンスルホナートとしては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(III)等のトリフルオロメタンスルホン酸金属塩、ならびにトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルが挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)およびトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)が好ましく、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)がより好ましい。トリフルオロメタンスルホナートは、無水物であっても水和物であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。
トリフルオロメタンスルホナートの使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常0.01モル〜0.20モル、好ましくは0.02モル〜0.07モルである。
化合物(2)の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常1モル〜1.5モル、好ましくは1.00モル〜1.05モルである。
工程1で用いるアセトニトリルは、含水量が少ないものがより好ましい。アセトニトリルの含水量が多い場合、水によって化合物(2)が分解される虞があり、また、工程2において用いる1,1’−カルボニルジイミダゾールが加水分解されるため、好ましくない。そのため、工程1で用いるアセトニトリルの含水量は、通常0%〜0.05%であり、好ましくは0%〜0.02%であり、より好ましくは0%〜0.01%である。アセトニトリルの含水量は、カールフィッシャー法により測定することができる。
アセトニトリルの使用量は、化合物(1)1重量部に対して3重量部以上であればよく、通常5重量部〜20重量部、好ましくは7重量部〜15重量部である。
反応は、化合物(1)、化合物(2)、トリフルオロメタンスルホナートおよびアセトニトリルを混合することにより行われる。化合物(1)、化合物(2)、トリフルオロメタンスルホナートおよびアセトニトリルの混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、アセトニトリル、化合物(1)および化合物(2)を混合した後、トリフルオロメタンスルホナートを添加する;化合物(1)、化合物(2)およびトリフルオロメタンスルホナートを混合した後にアセトニトリルを添加する、方法により実施できる。
反応温度は通常1℃〜80℃の範囲内、好ましくは5℃〜55℃の範囲内である。
反応時間は通常1時間〜60時間である。
この反応により、化合物(7)を含む混合物が得られる。
工程1で得られた混合物は、工程2にそのまま供することができる。
工程2
工程2について説明する。工程2では、工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物(3)を得る。
工程2
工程2について説明する。工程2では、工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物(3)を得る。
1,1’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、工程1で用いた化合物(1)1モルに対して、通常1モル〜3モル、好ましくは1.0モル〜1.5モルである。
反応は、工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを混合することにより行われる。操作性の観点から、工程1で得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾールを添加するのが好ましい。工程1で得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾールを添加するには、1,1’−カルボニルジイミダゾールの全量を一度に添加してもよいし、1,1’−カルボニルジイミダゾールを分割して、複数回に分けて添加してもよい。
添加は、通常1℃〜80℃の範囲内、好ましくは5℃〜55℃の範囲内で行われる。
反応温度は、通常1℃〜80℃の範囲内、好ましくは40℃〜80℃の範囲内である。
反応時間は、通常1分〜10時間である。
工程2の反応終了後は、例えば、反応混合物と貧溶媒とを混合することにより、化合物(3)を析出させて単離することができる。
貧溶媒としては、例えばヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒;ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒;および水が挙げられ、トルエン、メタノールまたはエタノールが好ましく用いられる。
貧溶媒の使用量は、工程1で用いた化合物(1)1重量部に対して、通常2重量部〜20重量部、好ましくは5重量部〜15重量部である。
前記混合は、通常1℃〜60℃の範囲内、好ましくは20℃〜60℃の範囲内で行われる。操作性の観点から、反応混合物に対して貧溶媒を添加することにより実施することが好ましい。
前記混合により、通常、化合物(3)が結晶として析出する。化合物(3)の析出を促進させるために、必要により、化合物(3)の種結晶を添加してもよい。
種結晶を添加する場合、その添加量は、工程1で用いた化合物(1)1重量部に対して、0.00l重量部〜0.01重量部であり、添加は通常1℃〜70℃の範囲内、好ましくは20℃〜60℃の範囲内で行われる。
結晶の析出は、反応混合物と貧溶媒、さらに必要により種結晶を混合した後、通常−20℃〜60℃、好ましくは−5℃〜20℃で、通常1分〜24時間、好ましくは1時間〜15時間保持することにより行われる。
析出した化合物(3)は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物(3)は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒;およびメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒が挙げられ、トルエン、メタノールまたはエタノールが好ましく用いられる。
化合物(3)の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
得られた化合物(3)の純度は、通常99%以上である。純度は、ガスクロマトグラフィー(GC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等の分析手段により確認することができる。
得られた化合物(3)は、前記貧溶媒と混合撹拌することにより、スラリー洗浄をさらに行ってもよい。
また、工程2の反応終了後、化合物(3)は精製することなしに工程3に供することもできる。即ち、工程2で得られた混合物は、工程3にそのまま供することができる。
工程2’
工程2’について説明する。工程2’では、工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる。反応は工程2と同様に実施することができる。工程2の反応終了後に得られた混合物は、精製することなしに工程3’に供することができる。即ち、工程2’で得られた混合物は、工程3’にそのまま供することができる。
工程2’
工程2’について説明する。工程2’では、工程1で得られた混合物と1,1’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる。反応は工程2と同様に実施することができる。工程2の反応終了後に得られた混合物は、精製することなしに工程3’に供することができる。即ち、工程2’で得られた混合物は、工程3’にそのまま供することができる。
工程2’で得られた混合物は、化合物(3)を含む。
工程3
工程3について説明する。工程3では、化合物(3)とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る。
工程3
工程3について説明する。工程3では、化合物(3)とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒;テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒;および水が挙げられ、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
化合物(3)は、工程2の反応で得られた混合物であってもよい。工程2で得られた混合物を工程3にそのまま供する場合、工程2で用いた溶媒をそのまま用いることもできるが、さらに前記溶媒を混合して使用してもよい。
メチルアミンは通常、溶媒と混合して液状組成物として用いる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび水が挙げられ、メタノールまたは水が好ましく用いられる。メチルアミン水溶液等の市販の液状組成物をそのまま用いてもよい。
メチルアミンの使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常1モル〜10モル、好ましくは3モル〜7モルである。
反応は、化合物(3)とメチルアミンとを混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物(3)と溶媒との混合物にメチルアミンを添加する;メチルアミンと溶媒との混合物に化合物(3)を添加する、方法が挙げられる。
反応温度は、通常10℃〜80℃の範囲内である。
反応時間は、通常1分〜6時間の範囲内である。
反応終了後、化合物(4)は精製することなしに工程4に供することができる。即ち、工程3で得られた混合物は、工程4にそのまま供することができる。
化合物(4)は、常法によって単離、精製することもできる。反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する;反応混合物と水とを混合し、分液を行った後、得られた有機層を洗浄、乾燥、濃縮等することにより、化合物(4)を単離することができる。
工程3’
工程3’について説明する。工程3’では、工程2’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る。
工程3’
工程3’について説明する。工程3’では、工程2’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物(4)を得る。
反応は、(化合物(3)を含む)工程2’で得られた混合物を用い、工程3と同様に実施することができる。但し、工程3’におけるメチルアミンの使用量は、工程1で用いた化合物(1)1モルに対して、通常1モル〜10モル、好ましくは3モル〜7モルである。
工程4
工程4について説明する。工程4では、化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る。
工程4
工程4について説明する。工程4では、化合物(4)と塩化水素とを反応させて、化合物(4)の塩酸塩を得る。
反応は、溶媒中または溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒;テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒;および水が挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
化合物(4)は、工程3または工程3’で得られた混合物であってもよい。工程3または工程3’で得られた混合物を工程4にそのまま供する場合、工程3で用いた溶媒をそのまま用いることもできるが、さらに前記溶媒を混合して使用してもよい。
塩化水素としては、通常、塩酸(塩化水素の水溶液)または塩化水素ガスが用いられる。
塩酸を用いる場合、その濃度に限定はないが、5重量%〜35重量%塩酸が好ましく用いられる。
反応は、化合物(4)と塩化水素とを混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はない。具体的には、化合物(4)に塩酸を添加する;化合物(4)と溶媒との混合物に塩化水素ガスを吹き込む;塩酸に化合物(4)を添加する、方法が挙げられ、化合物(4)に塩酸を添加する方法が好ましい。
塩化水素の使用量は、反応混合物のpHが通常0〜5に、好ましくは1〜4になる量が混合され、化合物(4)1モルに対して、通常3モル〜7モルである。
反応温度は、通常10℃〜70℃の範囲内である。
反応時間は、通常1分〜5時間の範囲内である。
反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する;反応混合物を−20℃〜70℃、好ましくは−5℃〜60℃で、1分〜20時間保持することにより、化合物(4)の塩酸塩が析出する。
析出した化合物(4)の塩酸塩は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物(4)の塩酸塩は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、水およびアセトニトリル水溶液が挙げられ、アセトニトリルまたはアセトニトリル水溶液が好ましい。
化合物(4)の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
工程5
工程5について説明する。工程5では、化合物(4)の塩酸塩と化合物(5)とを塩基の存在下で反応させて、化合物(6)を得る。
工程5
工程5について説明する。工程5では、化合物(4)の塩酸塩と化合物(5)とを塩基の存在下で反応させて、化合物(6)を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒;モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド溶媒;1−メチルイミダゾール等の複素環式芳香族溶媒;テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒;および水が挙げられ、トルエン、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
反応は、化合物(4)の塩酸塩、化合物(5)および塩基を混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物(4)の塩酸塩、化合物(5)および溶媒の混合物に塩基を添加する;化合物(4)の塩酸塩、塩基および溶媒の混合物に化合物(5)を添加する、方法が挙げられる。
化合物(5)は通常、溶媒と混合して液状組成物として用いられる。かかる溶媒としては、前記の反応に用いられる溶媒と同じもの(但し、水を除く。)が挙げられる。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)の塩酸塩1モルに対して、通常1モル〜1.5モルである。
塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)およびピリジンが挙げられ、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
塩基の使用量は、化合物(4)の塩酸塩1モルに対して、通常2モル〜4モルである。
反応温度は、通常0℃〜60℃の範囲内である。
反応時間は、通常1分〜4時間の範囲内である。
反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する;反応混合物を−20℃〜50℃、好ましくは−5〜30℃で、1分〜15時間保持することにより、化合物(6)が析出する。
析出した化合物(6)は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物(6)は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよび水が挙げられ、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
化合物(6)の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
得られた化合物(6)の純度は、通常99%以上である。純度は、ガスクロマトグラフィー(GC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等の分析手段により確認することができる。
得られた化合物(6)は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ブタノール、1−ペンタノール、アセトニトリル、酢酸、水等の溶媒または前記溶媒の混合溶媒を用いて再結晶を行うことにより、さらに純度を高めることもできる。再結晶により得られた化合物(6)は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよび水が挙げられ、メタノールまたは水が好ましく用いられる。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
以下の例において、濃度に係る「%」は、特に記載がない場合、重量%を意味する。
以下の例において、特に記載のない場合、化合物の純度は高速液体クロマトグラフィー(以下、HPLCと記す。)を用いて分析を行い、面積百分率法で求めた。その分析条件は以下の通りである。
[HPLC分析条件1]
測定機器:島津製作所製 LC−10Avp
移動相:A液:アセトニトリル、B液:アセトニトリル
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC、粒径 5μm、4.6mmI.D.×250mm(株式会社ダイセル製)
UV測定波長:250nm
流量:0.7mL/min
カラムオーブン:30℃
[HPLC分析条件2]
測定機器:島津製作所製 LC−10Avp
移動相:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B液:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件:下表1
カラム:L−column2 ODS、粒径 3μm、4.6mmI.D.×150mm(一般財団法人化学物質評価研究機構製)
UV測定波長:240nm
流量:1.0mL/min
カラムオーブン:35℃
<グラジエント条件>
[HPLC分析条件1]
測定機器:島津製作所製 LC−10Avp
移動相:A液:アセトニトリル、B液:アセトニトリル
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC、粒径 5μm、4.6mmI.D.×250mm(株式会社ダイセル製)
UV測定波長:250nm
流量:0.7mL/min
カラムオーブン:30℃
[HPLC分析条件2]
測定機器:島津製作所製 LC−10Avp
移動相:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B液:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件:下表1
カラム:L−column2 ODS、粒径 3μm、4.6mmI.D.×150mm(一般財団法人化学物質評価研究機構製)
UV測定波長:240nm
流量:1.0mL/min
カラムオーブン:35℃
<グラジエント条件>
実施例1
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、40℃で20時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.1g(0.105mol)を加え、75℃で7.5時間撹拌した。50℃でメタノール105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、6時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.8g(収率88%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、40℃で20時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.1g(0.105mol)を加え、75℃で7.5時間撹拌した。50℃でメタノール105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、6時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.8g(収率88%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
実施例2
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、30℃で25時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール15.8g(0.098mol)を加え、75℃で4.5時間撹拌した。50℃でメタノール105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、−10℃に冷却して、1.5時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン29.3g(収率89%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、30℃で25時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール15.8g(0.098mol)を加え、75℃で4.5時間撹拌した。50℃でメタノール105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、−10℃に冷却して、1.5時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン29.3g(収率89%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
実施例3
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物2.4g(5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、10℃で54時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.1g(0.105mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。50℃で水105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、7時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を水で洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン27.9g(収率85%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物2.4g(5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、10℃で54時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.1g(0.105mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。50℃で水105.0gを滴加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、7時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を水で洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン27.9g(収率85%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
実施例4
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル150.0gを混合し、30℃で48時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.7g(0.109mol)を加え、75℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルを130g留去した。続いて、50℃でメタノール180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、8時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.9g(収率88%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル150.0gを混合し、30℃で48時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.7g(0.109mol)を加え、75℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルを130g留去した。続いて、50℃でメタノール180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して、8時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.9g(収率88%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
実施例5
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド5.3g(0.026mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、30℃で5時間撹拌した。次いで(S)−N−グリシジルフタルイミド 5.3g(0.026mol)を添加し、30℃で5時間撹拌した後、さらに(S)−N−グリシジルフタルイミド5.3g(0.026mol)を添加し、30℃で20時間撹拌した。同温度で得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール14.6g(0.090mol)を加え、75℃で1時間撹拌した。50℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル75gを留去した。次いで、50℃でトルエン180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して析出した固体を濾過により単離した。得られた固体をトルエンで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、粗2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを得た。得られた粗2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、トルエン150.0gおよびエタノール15.0gを混合し、25℃で1時間撹拌した後、さらに、0℃に冷却して8時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をトルエンで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.5g(収率93%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド5.3g(0.026mol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物1.2g(2.5mol%)およびアセトニトリル105.0gを混合し、30℃で5時間撹拌した。次いで(S)−N−グリシジルフタルイミド 5.3g(0.026mol)を添加し、30℃で5時間撹拌した後、さらに(S)−N−グリシジルフタルイミド5.3g(0.026mol)を添加し、30℃で20時間撹拌した。同温度で得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール14.6g(0.090mol)を加え、75℃で1時間撹拌した。50℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル75gを留去した。次いで、50℃でトルエン180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、0℃に冷却して析出した固体を濾過により単離した。得られた固体をトルエンで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、粗2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを得た。得られた粗2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、トルエン150.0gおよびエタノール15.0gを混合し、25℃で1時間撹拌した後、さらに、0℃に冷却して8時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をトルエンで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.5g(収率93%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
実施例6
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.4g(5mol%)およびアセトニトリル200.3gを混合し、40℃で28時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.08g(0.105mol)を加え、75℃で2.5時間撹拌した。50℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル170gを留去した。次いで、50℃でメタノール180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、さらに、0℃に冷却して8時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.1g(収率86%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.5%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン15.0g(0.078mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド15.9g(0.078mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.4g(5mol%)およびアセトニトリル200.3gを混合し、40℃で28時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール17.08g(0.105mol)を加え、75℃で2.5時間撹拌した。50℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル170gを留去した。次いで、50℃でメタノール180.0gを添加し、0.5時間撹拌した後、さらに、0℃に冷却して8時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン28.1g(収率86%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.5%)。
実施例7
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.0g(0.071mol)とアセトニトリル177.6gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)24.3g(0.313mol)を滴下した。次いで60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にイソプロピルアルコール36.0gを加え、55℃に冷却後、20%塩酸46.0gをpHが1.5になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却して、13.5時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩18.1g(収率77.6%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.8%)。
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.0g(0.071mol)とアセトニトリル177.6gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)24.3g(0.313mol)を滴下した。次いで60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にイソプロピルアルコール36.0gを加え、55℃に冷却後、20%塩酸46.0gをpHが1.5になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却して、13.5時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩18.1g(収率77.6%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.8%)。
参考例1
5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドの合成
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸12.4g(0.076mol)とN,N−ジメチルホルムアミド0.1g(1.779mmol)との混合物にトルエン32.4gを加え、60℃に加熱した。60℃で塩化チオニル9.1g(0.076mol)を3時間かけて滴下し、6時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を浴温60℃以下の減圧下で濃縮し、約40%以上の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液が得られるまで塩化チオニルとトルエンを留去した(トルエンの濃度はガスクロマトグラフィーにて確認した。)。冷却後、トルエンを添加して約35%の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液39.5gを得た。
5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドの合成
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸12.4g(0.076mol)とN,N−ジメチルホルムアミド0.1g(1.779mmol)との混合物にトルエン32.4gを加え、60℃に加熱した。60℃で塩化チオニル9.1g(0.076mol)を3時間かけて滴下し、6時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を浴温60℃以下の減圧下で濃縮し、約40%以上の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液が得られるまで塩化チオニルとトルエンを留去した(トルエンの濃度はガスクロマトグラフィーにて確認した。)。冷却後、トルエンを添加して約35%の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液39.5gを得た。
実施例8
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩15.0g(0.046mol)、水10.5gおよびアセトニトリル75.0gを室温で混合し、25℃でトリエチルアミン11.6g(0.114mol)を滴下した。10℃に冷却後、10℃で約35%濃度の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液29.6g(0.057mol)およびトルエン4.8gを滴下し、20℃に加熱した後、2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した後、25℃に冷却して11.5時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をアセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド18.5g(収率93%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上)。
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩15.0g(0.046mol)、水10.5gおよびアセトニトリル75.0gを室温で混合し、25℃でトリエチルアミン11.6g(0.114mol)を滴下した。10℃に冷却後、10℃で約35%濃度の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液29.6g(0.057mol)およびトルエン4.8gを滴下し、20℃に加熱した後、2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した後、25℃に冷却して11.5時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をアセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド18.5g(収率93%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上)。
参考例2
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド15.0g(0.034mol)に、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す。)60.0gを加え、70℃に加熱し、活性炭0.5gを添加して0.5時間撹拌した。次いで濾過して得た固体をDMSO22.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液に50℃でメタノール82.5gをゆっくり滴下した後、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gを添加した。その後、5℃に冷却し、14時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.2g(収率94%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド15.0g(0.034mol)に、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す。)60.0gを加え、70℃に加熱し、活性炭0.5gを添加して0.5時間撹拌した。次いで濾過して得た固体をDMSO22.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液に50℃でメタノール82.5gをゆっくり滴下した後、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gを添加した。その後、5℃に冷却し、14時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.2g(収率94%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
参考例3
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド31.0g(0.071mol)に、DMSO124.0gを加え、70℃に加熱し、活性炭0.9gを添加して0.5時間撹拌した。次いで、濾過して得た固体をDMSO46.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。
得られた混合液94.7g(5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド0.034mol相当を含む)に50℃でメタノール4.2gをゆっくり滴下した後、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gを添加し、4時間撹拌した。その後、50℃でメタノール78.3gをゆっくり滴下し、5℃に冷却し、10.5時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.2g(収率95%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
得られた結晶を近赤外(NIR)分析法により分析した結果、特許第5416408号公報記載の5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの変態Iと一致した。
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド31.0g(0.071mol)に、DMSO124.0gを加え、70℃に加熱し、活性炭0.9gを添加して0.5時間撹拌した。次いで、濾過して得た固体をDMSO46.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。
得られた混合液94.7g(5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド0.034mol相当を含む)に50℃でメタノール4.2gをゆっくり滴下した後、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gを添加し、4時間撹拌した。その後、50℃でメタノール78.3gをゆっくり滴下し、5℃に冷却し、10.5時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.2g(収率95%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
得られた結晶を近赤外(NIR)分析法により分析した結果、特許第5416408号公報記載の5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの変態Iと一致した。
実施例9
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン20.0g(0.104mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド21.1g(0.104mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.9g(5mol%)およびアセトニトリル267.0gを混合し、45℃で18時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール19.4g(0.120mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。25℃に冷却後、25℃でメチルアミン水溶液(40%)35.4g(0.458mol)を滴下した。次いで60℃に加熱し、4時間撹拌して得られた混合物にアセトニトリル13.2gおよびイソプロピルアルコール52.6gを加え、55℃に冷却後、20%塩酸110.9gをpHが2.0になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却し、11時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩19.1g(収率56.1%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.8%)。
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン20.0g(0.104mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド21.1g(0.104mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.9g(5mol%)およびアセトニトリル267.0gを混合し、45℃で18時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール19.4g(0.120mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。25℃に冷却後、25℃でメチルアミン水溶液(40%)35.4g(0.458mol)を滴下した。次いで60℃に加熱し、4時間撹拌して得られた混合物にアセトニトリル13.2gおよびイソプロピルアルコール52.6gを加え、55℃に冷却後、20%塩酸110.9gをpHが2.0になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却し、11時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩19.1g(収率56.1%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.8%)。
実施例10
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン40.0g(0.208mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド42.3g(0.208mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)3.8g(5mol%)およびアセトニトリル534.0gを混合し、45℃で17時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール38.8g(0.239mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。25℃に冷却後、25℃でメチルアミン水溶液(40%)70.7g(0.915mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル12.0gおよびイソプロピルアルコール48.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸128.6gをpHが1.8になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却し、11.5時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩51.3g(収率74.3%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):97.7%)。
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン40.0g(0.208mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド42.3g(0.208mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)3.8g(5mol%)およびアセトニトリル534.0gを混合し、45℃で17時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール38.8g(0.239mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。25℃に冷却後、25℃でメチルアミン水溶液(40%)70.7g(0.915mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル12.0gおよびイソプロピルアルコール48.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸128.6gをpHが1.8になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、20℃に冷却し、11.5時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩51.3g(収率74.3%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):97.7%)。
実施例11
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン 8.0g(0.042mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド 8.5g(0.042mol)、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)0.7g(3.5mol%)およびアセトニトリル80.0gを混合し、40℃で21時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール7.8g(0.048mol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。50℃でメタノール 40.0gを滴下し、20℃に冷却し、1時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン13.0g(収率74%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.9%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン 8.0g(0.042mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド 8.5g(0.042mol)、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)0.7g(3.5mol%)およびアセトニトリル80.0gを混合し、40℃で21時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール7.8g(0.048mol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。50℃でメタノール 40.0gを滴下し、20℃に冷却し、1時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン13.0g(収率74%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.9%)。
実施例12
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン20.0g(0.104mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド21.1g(0.104mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.0g(2.5mol%)およびアセトニトリル267.0gを混合し、50℃で23時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール19.4g(0.120mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル13.0gを加え、50℃でメタノール 140.0gを滴下した。0℃に冷却し、6.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン35.8g(収率82%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン20.0g(0.104mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド21.1g(0.104mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)1.0g(2.5mol%)およびアセトニトリル267.0gを混合し、50℃で23時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール19.4g(0.120mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル13.0gを加え、50℃でメタノール 140.0gを滴下した。0℃に冷却し、6.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン35.8g(収率82%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
実施例13
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン40.0g(0.208mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド42.3g(0.208mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)3.8g(5mol%)およびアセトニトリル534.0gを混合し、45℃で17時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール38.8g(0.239mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。次いで、アセトニトリル26.0gを加え、50℃でメタノール 280.0gを滴下した。0℃に冷却し、12時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン71.1g(収率81%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン40.0g(0.208mol)、(S)−N−グリシジルフタルイミド42.3g(0.208mol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)3.8g(5mol%)およびアセトニトリル534.0gを混合し、45℃で17時間撹拌した。得られた混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール38.8g(0.239mol)を加え、75℃で2時間撹拌した。次いで、アセトニトリル26.0gを加え、50℃でメタノール 280.0gを滴下した。0℃に冷却し、12時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン71.1g(収率81%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.7%)。
実施例14
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン60.0g(0.142mol)とアセトニトリル337.2gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)48.7g(0.626mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル30.0gおよびイソプロピルアルコール72.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸54.0gをpHが1.7になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、9.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩43.5g(収率93.0%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):98.2%)。
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン60.0g(0.142mol)とアセトニトリル337.2gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)48.7g(0.626mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル30.0gおよびイソプロピルアルコール72.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸54.0gをpHが1.7になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、9.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩43.5g(収率93.0%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):98.2%)。
実施例15
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.0g(0.071mol)とアセトニトリル168.6gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)24.2g(0.313mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル9.0gおよびメタノール36.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸28.5gをpHが1.6になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、14.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩20.2g(収率86.5%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の合成
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン30.0g(0.071mol)とアセトニトリル168.6gとの混合物に、25℃でメチルアミン水溶液(40%)24.2g(0.313mol)を滴下した。次いで、60℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル9.0gおよびメタノール36.0gを加え、55℃に冷却後、35%塩酸28.5gをpHが1.6になるまで滴下し、0.5時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、14.5時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、90%アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩20.2g(収率86.5%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.6%)。
実施例16
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩15.0g(0.046mol)、水10.5gおよびアセトニトリル75.0gを室温で混合し、25℃でトリエチルアミン12.2g(0.120mol)を滴下した。10℃に冷却後、10℃で約35%濃度の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液32.0g(0.062mol)およびトルエン4.8gを滴下し、20℃に加熱した後、2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した後、アセトニトリル10.5gを加え、0℃に冷却し、11時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、アセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド18.0g(収率90%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.95%以上)。
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩15.0g(0.046mol)、水10.5gおよびアセトニトリル75.0gを室温で混合し、25℃でトリエチルアミン12.2g(0.120mol)を滴下した。10℃に冷却後、10℃で約35%濃度の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドのトルエン溶液32.0g(0.062mol)およびトルエン4.8gを滴下し、20℃に加熱した後、2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した後、アセトニトリル10.5gを加え、0℃に冷却し、11時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、アセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド18.0g(収率90%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.95%以上)。
参考例4
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド15.0g(0.034mol)に、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す。)67.5gを加え、60℃に加熱し、活性炭0.5gを添加して、70℃に加熱し、0.5時間撹拌した。次いで濾過により分離された固体をDMSO10.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液およびDMSO4.5gを45℃で、メタノール82.5gおよび5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gの混合物にゆっくり滴下した後、60℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、5℃に冷却し9.5時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.3g(収率95%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.97%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの再結晶
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド15.0g(0.034mol)に、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す。)67.5gを加え、60℃に加熱し、活性炭0.5gを添加して、70℃に加熱し、0.5時間撹拌した。次いで濾過により分離された固体をDMSO10.5gで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液およびDMSO4.5gを45℃で、メタノール82.5gおよび5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの結晶0.02gの混合物にゆっくり滴下した後、60℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、5℃に冷却し9.5時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温50℃の減圧下で乾燥させ、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド14.3g(収率95%)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件2):99.97%以上、光学純度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
本発明により、医薬品として有用なリバーロキサバンの製造中間体である化合物(3)および化合物(4)の塩酸塩、ならびにリバーロキサバンを効率よく製造することができる。
Claims (6)
- トリフルオロメタンスルホナートが、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)またはトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(III)である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018031603 | 2018-02-26 | ||
JP2018031603 | 2018-02-26 | ||
PCT/JP2019/005969 WO2019163731A1 (ja) | 2018-02-26 | 2019-02-19 | オキサゾリジノン化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019163731A1 true JPWO2019163731A1 (ja) | 2021-02-04 |
JP7205529B2 JP7205529B2 (ja) | 2023-01-17 |
Family
ID=67687660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020501763A Active JP7205529B2 (ja) | 2018-02-26 | 2019-02-19 | オキサゾリジノン化合物の製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7205529B2 (ja) |
CN (1) | CN111699184B (ja) |
IL (1) | IL275443B (ja) |
TW (1) | TW201936603A (ja) |
WO (1) | WO2019163731A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7339754B2 (ja) * | 2019-03-27 | 2023-09-06 | ダイト株式会社 | 中間体の製造方法 |
CN111039937B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-08-31 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005524660A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-08-18 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | N−アリール−2−オキサゾリジノン−5−カルボキサミドおよびその誘導体ならびに抗細菌剤としてのそれらの使用 |
JP2007517816A (ja) * | 2004-01-15 | 2007-07-05 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 製造方法 |
JP2010530385A (ja) * | 2007-06-20 | 2010-09-09 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
WO2014155259A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
US20150038704A1 (en) * | 2012-02-24 | 2015-02-05 | China National Medicines Guorui Pharmaceutical Co. | Method for preparing rivaroxaban intermediate |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016199027A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Mehta Api Pvt. Ltd. | An improved process for preparation of rivaroxaban |
-
2019
- 2019-02-19 JP JP2020501763A patent/JP7205529B2/ja active Active
- 2019-02-19 WO PCT/JP2019/005969 patent/WO2019163731A1/ja active Application Filing
- 2019-02-19 CN CN201980012405.8A patent/CN111699184B/zh active Active
- 2019-02-19 IL IL275443A patent/IL275443B/en unknown
- 2019-02-21 TW TW108105843A patent/TW201936603A/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005524660A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-08-18 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | N−アリール−2−オキサゾリジノン−5−カルボキサミドおよびその誘導体ならびに抗細菌剤としてのそれらの使用 |
JP2007517816A (ja) * | 2004-01-15 | 2007-07-05 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 製造方法 |
JP2010530385A (ja) * | 2007-06-20 | 2010-09-09 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 |
US20150038704A1 (en) * | 2012-02-24 | 2015-02-05 | China National Medicines Guorui Pharmaceutical Co. | Method for preparing rivaroxaban intermediate |
WO2014155259A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FATTAH, TANZEELA A. ET AL.: "A review on the synthetic approaches of rivaroxaban: An anticoagulant drug", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 28, no. 4, JPN6019014702, 2017, pages 485 - 504, XP085010267, ISSN: 0004931814, DOI: 10.1016/j.tetasy.2017.02.010 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201936603A (zh) | 2019-09-16 |
IL275443B (en) | 2022-07-01 |
CN111699184A (zh) | 2020-09-22 |
CN111699184B (zh) | 2023-05-23 |
WO2019163731A1 (ja) | 2019-08-29 |
IL275443A (en) | 2020-08-31 |
JP7205529B2 (ja) | 2023-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1513812B1 (en) | Substituted indoles | |
JP4667044B2 (ja) | 5−クロロ−n−({(5s)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}−メチル)−2−チオフェンカルボキサミドの製造方法 | |
US10626091B2 (en) | Process for the preparation of enzalutamide | |
JP2014518886A (ja) | 関節炎の治療に有用な新規イミダゾール誘導体 | |
JP2015520189A (ja) | ある種の2−(ピリジン−3−イル)チアゾール類の製造方法 | |
US9856215B2 (en) | Preparation method of Nintedanib | |
KR20130004257A (ko) | 제조 방법 | |
JP5827407B2 (ja) | 4−[5−(ピリジン−4−イル)−1h−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリルの製造方法および中間体 | |
EP3168220B1 (en) | Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one | |
JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
AU2015323817A1 (en) | 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as SGRM modulators | |
CZ2012114A3 (cs) | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu | |
JP7205529B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
TW201925211A (zh) | 用於製備苯并噻吩-2-基硼酸酯之方法 | |
TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
JP2019536746A (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
CN109608432B (zh) | 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物 | |
JP2018525395A (ja) | オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用 | |
AU2014221468B2 (en) | Substituted (R)-3-(4-methylcarbamoyl-3-fluorophenylamino)tetrahydrofuran-3-enecarboxylic acid (variants) and ester thereof, method for producing and using same | |
JP5279449B2 (ja) | 5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2,4−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
JP4194856B2 (ja) | 2−フェニル−4−(1−ナフチル)イミダゾール | |
CN103848817B (zh) | 二肽基肽酶抑制剂的碘代制法、氯代、碘代中间体及制法 | |
JP2000095751A (ja) | スルフェンアミド化合物及びその製造方法 | |
KR101206598B1 (ko) | 제조 방법 | |
TWI373468B (en) | Method for preparation of amido pyrazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221129 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221212 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 7205529 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |