CN111699184B - 噁唑烷酮化合物的制造方法 - Google Patents
噁唑烷酮化合物的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111699184B CN111699184B CN201980012405.8A CN201980012405A CN111699184B CN 111699184 B CN111699184 B CN 111699184B CN 201980012405 A CN201980012405 A CN 201980012405A CN 111699184 B CN111699184 B CN 111699184B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hours
- mol
- acetonitrile
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
通过包含工序1和工序2的式(3)表示的化合物的制造方法,可以高效制造作为药品有用的利伐沙班的制造中间体即噁唑烷酮化合物(3)。工序1:在乙腈中,使式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序;工序2:使工序1中得到的混合物与1,1’‑羰基二咪唑反应,得到式(3)表示的化合物的工序。另外,由所得的式(3)表示的化合物制造式(4)表示的化合物的盐酸盐的方法,以及由式(4)表示的化合物的盐酸盐制造式(6)表示的化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及噁唑烷酮化合物的制造方法。
背景技术
利伐沙班、即式(6)表示的化合物(以下记载为化合物(6))是直接抑制Xa因子的口服抗凝药之一。
AU2004313694B中,作为化合物(6)的制造方法,记载了下述方法:使式(1)表示的化合物(以下记载为化合物(1))与式(2)表示的化合物(以下记载为化合物(2))反应,然后使碳酰氯等效物(phosgene equivalent)反应,由此制造作为制造中间体的噁唑烷酮化合物即式(3)表示的化合物(以下记载为化合物(3)),由化合物(3)经由式(4)表示的化合物(以下记载为化合物(4))的盐酸盐制造利伐沙班。另外,作为制造中间体的化合物(3)的制造方法具体地公开了下述方法:作为第1工序,使化合物(1)与化合物(2)在乙醇与水的混合溶剂中反应,将产生的式(7)表示的化合物(以下记载为化合物(7))分离后,作为第2工序,在N-甲基吡咯烷酮或甲苯中使用1,1’-羰基二咪唑将化合物(7)环化得到化合物(3);使化合物(3)与甲胺在乙醇中反应制成化合物(4),加入盐酸得到化合物(4)的盐酸盐;以及由化合物(4)的盐酸盐得到化合物(6)。
但是,对于该方法而言,在化合物(3)的制造中,尽管在第2工序中使用具有与水反应而分解的性质的1,1’-羰基二咪唑,但因为在第1工序中使用乙醇与水的混合溶剂作为溶剂,所以在第1工序的反应结束后为了除去水而需要对产生的化合物(7)进行分离并使其充分干燥。另外,在第1工序中所用的化合物(2)在水存在下缓缓分解,所以分解物本身会变成杂质,并且由于分解物可能与目标物或其他杂质反应而产生新杂质,因此对于作为药品的利伐沙班的制造而言是不优选的。
并且,因为在获得化合物(3)的第2工序与由化合物(3)获得化合物(4)的工序中所用的溶剂不同,所以在上述第2工序中也必须对化合物(3)进行分离。
发明内容
本发明提供作为药品有用的利伐沙班的制造中间体即化合物(3)的制造中不使用水作为溶剂的高效的制造方法、以及使用其的化合物(4)的盐酸盐以及利伐沙班的高效的制造方法。
本发明如下所述。
[1]化合物(3)的制造方法,其包含工序1与工序2,
工序1:在乙腈中,使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序;
工序2:使在工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应得到化合物(3)的工序。
[2]化合物(4)的盐酸盐的制造方法,所述制造方法除了[1]所述的工序1与工序2之外还包含工序3和工序4,
工序3:使化合物(3)与甲胺反应,得到化合物(4)的工序;
工序4:使化合物(4)与氯化氢反应得到化合物(4)的盐酸盐的工序。
[3]化合物(4)的盐酸盐的制造方法,其包含工序1、工序2’、工序3’和工序4,
工序1:在乙腈中,使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序;
工序2’:使在工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应的工序;
工序3’:使在工序2’中得到的混合物与甲胺反应得到化合物(4)的工序;
工序4:使化合物(4)与氯化氢反应得到化合物(4)的盐酸盐的工序。
[4]化合物(6)的制造方法,其包含[2]或[3]所述的化合物(4)的盐酸盐的制造方法以及工序5,
工序5:使化合物(4)的盐酸盐与式(5)表示的化合物(以下记载为化合物(5))在碱存在下反应,得到化合物(6)。
[5]如[1]~[4]中任一项所述的制造方法,其中,三氟甲磺酸盐是三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)或三氟甲磺酸铝(III)。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
工序1
对工序1进行说明。工序1中,在乙腈中使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应。
作为三氟甲磺酸盐,可以举出例如三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸铝(III)、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铁(II)、三氟甲磺酸铜(II)和三氟甲磺酸铋(III)等三氟甲磺酸金属盐、以及三乙基硅烷三氟甲磺酸酯,优选三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铝(III),较优选三氟甲磺酸锌(II)和三氟甲磺酸镱(III)。三氟甲磺酸盐可以为无水物(anhydride),也可以为水合物,可以直接使用市售品。
三氟甲磺酸盐的使用量相对于化合物(1)1摩尔通常为0.01摩尔~0.20摩尔,优选为0.02摩尔~0.07摩尔。
化合物(2)的使用量相对于化合物(1)1摩尔通常为1摩尔~1.5摩尔,优选为1.00摩尔~1.05摩尔。
工序1中使用的乙腈较优选含水量少。乙腈的含水量多时,存在化合物(2)被水分解之虞,另外,工序2中使用的1,1’-羰基二咪唑被水解,故而不优选。因此,工序1中使用的乙腈的含水量通常为0%~0.05%,优选为0%~0.02%,较优选为0%~0.01%。乙腈的含水量可以通过卡尔费歇法测定。
乙腈的使用量相对于化合物(1)1重量份为3重量份以上即可,通常为5重量份~20重量份,优选为7重量份~15重量份。
反应通过混合化合物(1)、化合物(2)、三氟甲磺酸盐以及乙腈来进行。化合物(1)、化合物(2)、三氟甲磺酸盐和乙腈的混合中,混合顺序没有特别限定,例如可以通过下述方法实施:混合乙腈、化合物(1)和化合物(2)后,添加三氟甲磺酸盐;混合化合物(1)、化合物(2)和三氟甲磺酸盐后添加乙腈。
反应温度通常在1℃~80℃的范围内,优选为5℃~55℃的范围内。
反应时间通常为1小时~60小时。
通过该反应可以得到含有化合物(7)的混合物。
工序1中得到的混合物可以直接用于工序2。
工序2
对工序2进行说明。工序2中,使工序1得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应得到化合物(3)。
1,1’-羰基二咪唑的使用量相对于工序1中使用的化合物(1)1摩尔通常为1摩尔~3摩尔,优选为1.0摩尔~1.5摩尔。
反应通过对在工序1得到的混合物和1,1’-羰基二咪唑进行混合来进行。从操作性的观点来看,优选在工序1得到的混合物中添加1,1’-羰基二咪唑。在工序1得到的混合物中添加1,1’-羰基二咪唑时可以一次性地添加全部量的1,1’-羰基二咪唑,也可以将1,1’-羰基二咪唑分份,分成多次进行添加。
添加通常在1℃~80℃的范围内、优选在5℃~55℃的范围内进行。
反应温度通常在1℃~80℃的范围内、优选在40℃~80℃的范围内进行。
反应时间通常为1分钟~10小时。
工序2的反应结束后,可以通过例如使反应混合物与不良溶剂混合,由此使化合物(3)析出进行分离。
作为不良溶剂,可以举出例如庚烷、甲苯、二甲苯等烃溶剂;单氯苯等卤代烃溶剂;二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚溶剂;甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂;以及水,优选使用甲苯、甲醇或乙醇。
作为不良溶剂的使用量,相对于在工序1中使用的化合物(1)1重量份,通常为2重量份~20重量份,优选为5重量份~15重量份。
所述混合通常在1℃~60℃的范围内、优选在20℃~60℃的范围内进行。从操作性的观点来看,优选通过在反应混合物中添加不良溶剂来实施。
通过所述混合,通常化合物(3)以结晶的形式析出。为了促进化合物(3)的析出,可以根据需要添加化合物(3)的晶种。
添加晶种时,其添加量相对于在工序1中使用的化合物(1)1重量份为0.001重量份~0.01重量份,添加通常在1℃~70℃的范围内、优选在20℃~60℃的范围内进行。
结晶的析出如下进行:将反应混合物与不良溶剂、以及根据需要添加的晶种混合后,通常在-20℃~60℃、优选在-5℃~20℃,通常保持1分钟~24小时,优选保持1小时~15小时。
析出的化合物(3)可以通过固液分离的方法来获得。具体而言,可以举出过滤、倾析等固液分离操作。通过固液分离操作得到的化合物(3)可以根据需要用溶剂进行清洗。作为用于清洗的溶剂,例如可以举出庚烷、甲苯、二甲苯等烃溶剂;以及甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂,优选使用甲苯、甲醇或乙醇。
化合物(3)的干燥可以在常压或减压下进行。
所得的化合物(3)的纯度通常为99%以上。纯度可以通过气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)等分析方法来确认。
所得的化合物(3)可以通过与所述不良溶剂混合搅拌来进一步进行浆料清洗。
另外,工序2的反应结束后,化合物(3)还可以在不经纯化的情况下用于工序3。即,工序2得到的混合物可以直接用于工序3。
工序2’
对工序2’进行说明。在工序2’中,使工序1得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应。反应可以与工序2相同地实施。工序2的反应结束后得到的混合物可以在不经纯化的情况下用于工序3’。即,工序2’得到的混合物可以直接用于工序3’。
工序2’得到的混合物包含化合物(3)。
工序3
对工序3进行说明。在工序3中,使化合物(3)与甲胺反应,得到化合物(4)。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂,例如可以举出甲苯、二甲苯等烃溶剂;单氯苯等卤代烃溶剂;甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂;四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂;丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂;乙腈、丙腈等腈溶剂;以及水,可以优选使用甲醇、乙醇、乙腈或水。
化合物(3)可以是工序2的反应中得到的混合物。将工序2中得到的混合物直接用于工序3时,可以直接使用工序2中所用的溶剂,但也可以混合前述溶剂进行使用。
甲胺通常与溶剂混合以液态组合物的形式使用。作为所述溶剂,例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇和水,可以优选使用甲醇或水。也可以直接使用甲胺水溶液等市售的液态组合物。
甲胺的使用量相对于化合物(3)1摩尔通常为1摩尔~10摩尔,优选为3摩尔~7摩尔。
反应通过混合化合物(3)与甲胺来进行。前述混合中,混合顺序没有特别限定,例如可以举出下述方法:在化合物(3)与溶剂的混合物中添加甲胺;在甲胺与溶剂的混合物中添加化合物(3)。
反应温度通常在10℃~80℃的范围内。
反应时间通常在1分钟~6小时的范围内。
反应结束后,化合物(4)可以在不经纯化的情况下用于工序4。即,工序3中得到的混合物可以直接用于工序4。
化合物(4)可以通过通常的方法进行分离、纯化。反应结束后,例如,将反应混合物浓缩;对反应混合物和水进行混合,实施分液后,将所得的有机层进行清洗、干燥、浓缩等,由此可以分离化合物(4)。
工序3’
对工序3’进行说明。工序3’中,使工序2’中得到的混合物与甲胺反应,得到化合物(4)。
反应可以使用(包含化合物(3))的工序2’中得到的混合物,与工序3相同地实施。但是,工序3’中的甲胺的使用量相对于工序1中使用的化合物(1)1摩尔,通常为1摩尔~10摩尔,优选为3摩尔~7摩尔。
工序4
对工序4进行说明。工序4中,使化合物(4)与氯化氢反应得到化合物(4)的盐酸盐。
反应在溶剂中或不存在溶剂的情况下进行。作为溶剂,例如可以举出甲苯、二甲苯等烃溶剂;单氯苯等卤代烃溶剂;甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂;四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂;丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂;乙腈、丙腈等腈溶剂;以及水,可以优选使用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水。
化合物(4)可以是在工序3或工序3’中得到的混合物。将工序3或工序3’中得到的混合物直接用于工序4时,也可以直接使用在工序3中使用的溶剂,但也可以进一步混合前述溶剂进行使用。
作为氯化氢,通常可以使用盐酸(氯化氢的水溶液)或氯化氢气体。
使用盐酸时,其浓度没有限定,但可以优选使用5重量%~35重量%盐酸。
反应通过将化合物(4)与氯化氢混合来进行。前述混合中,混合顺序没有特别限定。具体而言,可以举出下述方法:在化合物(4)中添加盐酸;在化合物(4)与溶剂的混合物中吹入氯化氢气体;在盐酸中添加化合物(4),优选在化合物(4)中添加盐酸。
对于氯化氢的使用量,以使反应混合物的pH通常成为0~5、优选成为1~4的量进行混合,相对于化合物(4)1摩尔,通常为3摩尔~7摩尔。
反应温度通常在10℃~70℃的范围内。
反应时间通常为1分钟~5小时的范围内。
反应结束后,例如将反应混合物浓缩;将反应混合物在-20℃~70℃、优选-5℃~60℃保持1分钟~20小时,由此化合物(4)的盐酸盐得以析出。
析出的化合物(4)的盐酸盐可以根据固液分离的方法来获得。具体而言,可以举出过滤、倾析等固液分离操作。通过固液分离操作得到的化合物(4)的盐酸盐可以根据需要用溶剂进行清洗。作为用于清洗的溶剂,例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水和乙腈水溶液,优选乙腈或乙腈水溶液。
化合物(4)的干燥可以在常压或减压下进行。
工序5
对工序5进行说明。工序5中,使化合物(4)的盐酸盐与化合物(5)在碱存在下反应,得到化合物(6)。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂,例如可以举出甲苯、二甲苯等烃溶剂;单氯苯等卤代烃溶剂;N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺溶剂;1-甲基咪唑等杂环式芳香族溶剂;四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂;丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂;乙腈、丙腈等腈溶剂;以及水,可以优选使用甲苯、乙腈或水。
反应可以通过对化合物(4)的盐酸盐、化合物(5)和碱进行混合来实施。前述混合中,混合顺序没有特别限定,例如可以举出下述方法:在化合物(4)的盐酸盐、化合物(5)和溶剂的混合物中添加碱;在化合物(4)的盐酸盐、碱和溶剂的混合物中添加化合物(5)。
化合物(5)通常与溶剂混合以液态组合物的形式使用。作为所述溶剂,可以举出与上述反应中使用的溶剂相同的溶剂(但是,不包括水。)。
化合物(5)的使用量相对于化合物(4)的盐酸盐1摩尔通常为1摩尔~1.5摩尔。
作为碱,例如可以举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一碳烯(DBU)以及吡啶,可以优选使用三乙胺。
碱的使用量相对于化合物(4)的盐酸盐1摩尔,通常为2摩尔~4摩尔。
反应温度通常在0℃~60℃的范围内。
反应时间通常在1分钟~4小时的范围内。
反应结束后,例如将反应混合物浓缩;将反应混合物在-20℃~50℃、优选-5~30℃保持1分钟~15小时,由此析出化合物(6)。
析出的化合物(6)可以通过固液分离的方法来得到。具体而言,可以举出过滤、倾析等固液分离操作。通过固液分离操作得到的化合物(6)可以根据需要用溶剂进行清洗。作为用于清洗的溶剂,例如可以举出甲醇、乙醇、乙腈和水,可以优选使用乙腈或水。
化合物(6)的干燥可以在常压或减压下进行。
所得的化合物(6)的纯度通常为99%以上。纯度可以通过气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)等分析方法进行确认。
所得的化合物(6)可以使用二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丁醇、1-戊醇、乙腈、乙酸、水等溶剂或上述溶剂的混合溶剂进行重结晶,由此可以进一步提高纯度。通过重结晶得到的化合物(6)可以根据需要用溶剂进行清洗。作为用于清洗的溶剂,例如可以举出甲醇、乙醇、乙腈和水,可以优选使用甲醇或水。
实施例
以下通过实施例进一步详细地说明本发明,但本发明并不限定于这些例子。
在以下的例子中,只要没有特别记载,与浓度有关的“%”均是指重量%。
在以下的例子中,没有特别记载时,化合物的纯度使用高效液相色谱(以下记载为HPLC。)进行分析,用面积百分率法求出。其分析条件如以下所述。
[HPLC分析条件1]
测定仪器:岛津制作所制LC-10Avp
流动相:A液:乙腈,B液:乙腈
色谱柱:CHIRALPAK(注册商标)IC,粒径5μm,4.6mmI.D.×250mm(株式会社大赛璐制)
UV测定波长:250nm
流量:0.7mL/分钟
柱温箱:30℃
[HPLC分析条件2]
测定仪器:岛津制作所制LC-10Avp
流动相:A液:0.1%三氟乙酸水溶液,B液:含有0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度条件:下表1
色谱柱:L-column2ODS,粒径3μm,4.6mmI.D.×150mm(一般财团法人化学物质评价研究机构制)
UV测定波长:240nm
流量:1.0mL/分钟
柱温箱:35℃
<梯度条件>
表1
实施例1
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺15.9g(0.078摩尔)、三氟甲磺酸镱(III)水合物1.2g(2.5摩尔%)以及乙腈105.0g,于40℃搅拌20小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑17.1g(0.105摩尔),于75℃搅拌7.5小时。于50℃滴加甲醇105.0g,搅拌0.5小时后,冷却至0℃,搅拌6小时后,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮28.8g(收率88%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.6%)。
实施例2
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺15.9g(0.078摩尔)、三氟甲磺酸镱(III)水合物1.2g(2.5摩尔%)和乙腈105.0g,于30℃搅拌25小时。在所得的混合物加入1,1’-羰基二咪唑15.8g(0.098摩尔),于75℃搅拌4.5小时。于50℃滴加甲醇105.0g,搅拌0.5小时后,冷却至-10℃,搅拌1.5小时后,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮29.3g(收率89%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.7%)。
实施例3
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺15.9g(0.078摩尔)、三氟甲磺酸镱(III)水合物2.4g(5摩尔%)和乙腈105.0g,于10℃搅拌54小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑17.1g(0.105摩尔),于75℃搅拌2小时。于50℃滴加水105.0g,搅拌0.5小时后,冷却至0℃,搅拌7小时后,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用水清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮27.9g(收率85%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.7%)。
实施例4
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺15.9g(0.078摩尔)、三氟甲磺酸镱(III)水合物1.2g(2.5摩尔%)和乙腈150.0g,于30℃搅拌48小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑17.7g(0.109摩尔),于75℃搅拌3小时。冷却后,将反应混合物在减压下浓缩,蒸馏除去130g乙腈。然后,于50℃添加甲醇180.0g,搅拌0.5小时后,冷却至0℃,搅拌8小时后,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮28.9g(收率88%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.7%)。
实施例5
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺5.3g(0.026摩尔)、三氟甲磺酸镱(III)水合物1.2g(2.5摩尔%)和乙腈105.0g,于30℃搅拌5小时。然后,添加(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺5.3g(0.026摩尔),于30℃搅拌5小时后,进一步添加(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺5.3g(0.026摩尔),于30℃搅拌20小时。在相同温度下向得到的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑14.6g(0.090摩尔),于75℃搅拌1小时。冷却至50℃后,将反应混合物在减压下浓缩,蒸馏除去乙腈75g。然后,于50℃添加甲苯180.0g,搅拌0.5小时后冷却至0℃,对析出的固体通过过滤进行分离。将所得的固体用甲苯清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到粗制的2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。混合所得的粗制的2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、甲苯150.0g和乙醇15.0g,于25℃搅拌1小时后,进一步冷却至0℃,搅拌8小时,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用甲苯清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮30.5g(收率93%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.6%)。
实施例6
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮15.0g(0.078摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺15.9g(0.078摩尔)、三氟甲磺酸锌(II)1.4g(5摩尔%)和乙腈200.3g,于40℃搅拌28小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑17.08g(0.105摩尔),于75℃搅拌2.5小时。冷却到50℃后,将反应混合物在减压下浓缩,蒸馏除去乙腈170g。然后,于50℃添加甲醇180.0g,搅拌0.5小时后,进一步冷却到0℃,搅拌8小时,对析出的结晶通过过滤分离。将所得的结晶用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮28.1g(收率86%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.5%)。
实施例7
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成
在2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮30.0g(0.071摩尔)与乙腈177.6g的混合物中于25℃滴加甲胺水溶液(40%)24.3g(0.313摩尔)。然后,加热至60℃,搅拌4小时。在所得的混合物中加入异丙醇36.0g,冷却至55℃后,滴加20%盐酸46.0g直至pH达到1.5,搅拌0.5小时。然后,冷却至20℃,搅拌13.5小时后,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用90%乙腈水溶液、接着用乙腈清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐18.1g(收率77.6%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.8%)。
参考例1
5-氯噻吩-2-碳酰氯的合成
在5-氯噻吩-2-甲酸12.4g(0.076摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺0.1g(1.779m摩尔)的混合物中加入甲苯32.4g,加热至60℃。于60℃经3小时滴加氯化亚砜9.1g(0.076摩尔),搅拌6小时。冷却至室温后,将反应混合物在浴温60℃以下的减压下浓缩,蒸馏除去氯化亚砜和甲苯,直至得到约40%以上的5-氯噻吩-2-碳酰氯的甲苯溶液(甲苯的浓度通过气相色谱确认。)。冷却后,添加甲苯得到约35%的5-氯噻吩-2-碳酰氯的甲苯溶液39.5g。
实施例8
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
室温混合4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐15.0g(0.046摩尔)、水10.5g和乙腈75.0g,于25℃滴加三乙胺11.6g(0.114摩尔)。冷却至10℃后,于10℃滴加浓度为约35%的5-氯噻吩-2-碳酰氯的甲苯溶液29.6g(0.057摩尔)和甲苯4.8g,加热至20℃后,搅拌2小时。然后,将所得的混合物加热至50℃,搅拌3小时后,冷却至25℃,搅拌11.5小时,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用乙腈和水依次清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺18.5g(收率93%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.96%以上)。
参考例2
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的重结晶
在5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺15.0g(0.034摩尔)中加入二甲基亚砜(以下记载为DMSO。)60.0g,加热至70℃,添加活性炭0.5g,搅拌0.5小时。然后,将过滤得到的固体用DMSO22.5g清洗,得到滤液与清洗液的混合液。在所得的混合液中于50℃缓慢滴加甲醇82.5g后,添加5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的结晶0.02g。然后,冷却至5℃,搅拌14小时,对析出的结晶进行过滤。将所得的结晶用甲醇和水依次清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺14.2g(收率94%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学纯度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
参考例3
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的重结晶
在5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺31.0g(0.071摩尔)中加入DMSO124.0g,加热至70℃,添加活性炭0.9g,搅拌0.5小时。然后,将过滤得到的固体用DMSO46.5g清洗,得到滤液与清洗液的混合液。
在所得的混合液94.7g(含有约0.034摩尔的5-氯N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺)中于50℃缓慢滴加甲醇4.2g后,添加5-氯N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的结晶0.02g,搅拌4小时。然后,于50℃缓慢滴加甲醇78.3g,冷却至5℃,搅拌10.5小时,对析出的结晶进行过滤。将所得的结晶用甲醇和水依次清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺14.2g(收率95%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.96%以上、光学纯度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
将所得的结晶用近红外(NIR)分析法分析的结果是与日本专利第5416408号公报记载的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的变体(modification)I一致。
实施例9
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮20.0g(0.104摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺21.1g(0.104摩尔)、三氟甲磺酸锌(II)1.9g(5摩尔%)和乙腈267.0g,于45℃搅拌18小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑19.4g(0.120摩尔),于75℃搅拌2小时。冷却到25℃后,于25℃滴加甲胺水溶液(40%)35.4g(0.458摩尔)。然后,加热至60℃,搅拌4小时,在得到的混合物中加入乙腈13.2g和异丙醇52.6g,冷却至55℃后,滴加20%盐酸110.9g直至pH为2.0,搅拌0.5小时。然后,冷却到20℃,搅拌11小时,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用90%乙腈水溶液、接着用乙腈清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐19.1g(收率56.1%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.8%)。
实施例10
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮40.0g(0.208摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺42.3g(0.208摩尔)、三氟甲磺酸锌(II)3.8g(5摩尔%)和乙腈534.0g,于45℃搅拌17小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑38.8g(0.239摩尔),于75℃搅拌2小时。冷却至25℃后,于25℃滴加甲胺水溶液(40%)70.7g(0.915摩尔)。然后,加热至60℃,搅拌4小时。在所得的混合物中加入乙腈12.0g和异丙醇48.0g,冷却至55℃后,滴加35%盐酸128.6g直至pH达到1.8,搅拌0.5小时。然后,冷却至20℃,搅拌11.5小时,对析出的结晶通过过滤进行分离。将所得的结晶用90%乙腈水溶液、接着用乙腈清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐51.3g(收率74.3%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):97.7%)。
实施例11
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮8.0g(0.042摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺8.5g(0.042摩尔)、三氟甲磺酸铝(III)0.7g(3.5摩尔%)和乙腈80.0g,于40℃搅拌21小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑7.8g(0.048摩尔),于75℃搅拌1.5小时。于50℃滴加甲醇40.0g,冷却至20℃,搅拌1小时,对得到的结晶通过过滤进行分离,用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮13.0g(收率74%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.9%)。
实施例12
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉3-酮20.0g(0.104摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺21.1g(0.104摩尔)、三氟甲磺酸锌(II)1.0g(2.5摩尔%)和乙腈267.0g,于50℃搅拌23小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑19.4g(0.120摩尔),于75℃搅拌2小时。在所得的混合物中加入乙腈13.0g,于50℃滴加甲醇140.0g。冷却至0℃,搅拌6.5小时,对得到的结晶通过过滤进行分离,用甲醇清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮35.8g(收率82%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.7%)。
实施例13
2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
混合4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮40.0g(0.208摩尔)、(S)-N-缩水甘油基邻苯二甲酰亚胺42.3g(0.208摩尔)、三氟甲磺酸锌(II)3.8g(5摩尔%)和乙腈534.0g,于45℃搅拌17小时。在所得的混合物中加入1,1’-羰基二咪唑38.8g(0.239摩尔),于75℃搅拌2小时。然后,加入乙腈26.0g,于50℃滴加甲醇280.0g。冷却到0℃,搅拌12小时,对得到的结晶通过过滤进行分离,用甲醇清洗,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮71.1g(收率81%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.7%)。
实施例14
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成
在2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮60.0g(0.142摩尔)与乙腈337.2g的混合物中于25℃滴加甲胺水溶液(40%)48.7g(0.626摩尔)。然后,加热至60℃,搅拌4小时。在所得的混合物中加入乙腈30.0g和异丙醇72.0g,冷却至55℃后,滴加35%盐酸54.0g直至pH变为1.7,搅拌0.5小时。然后,冷却至0℃,搅拌9.5小时,对得到的结晶通过过滤进行分离,用90%乙腈水溶液、接着用乙腈清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐43.5g(收率93.0%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):98.2%)。
实施例15
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成
在2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚1,3(2H)-二酮30.0g(0.071摩尔)与乙腈168.6g的混合物中于25℃滴加甲胺水溶液(40%)24.2g(0.313摩尔)。然后,加热至60℃,搅拌4小时。在所得的混合物中加入乙腈9.0g和甲醇36.0g,冷却至55℃后,滴加35%盐酸28.5g直至pH达到1.6,搅拌0.5小时。然后,冷却至0℃,搅拌14.5小时,对得到的结晶通过过滤进行分离,用90%乙腈水溶液、接着用乙腈清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐20.2g(收率86.5%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.6%)。
实施例16
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
室温混合4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐15.0g(0.046摩尔)、水10.5g和乙腈75.0g,于25℃滴加三乙胺12.2g(0.120摩尔)。冷却至10℃后,于10℃滴加浓度为约35%的5-氯噻吩-2-碳酰氯的甲苯溶液32.0g(0.062摩尔)和甲苯4.8g,加热至20℃后,搅拌2小时。然后,将所得的混合物加热至50℃,搅拌2小时后,加入乙腈10.5g,冷却至0℃,对搅拌11小时所得的结晶通过过滤进行分离,用乙腈和水依次清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺18.0g(收率90%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.95%以上)。
参考例4
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的重结晶
在5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺15.0g(0.034摩尔)中加入二甲基亚砜(以下记载为DMSO。)67.5g,加热至60℃,添加活性炭0.5g,加热至70℃,搅拌0.5小时。然后,将过滤分离得到的固体用DMSO10.5g进行清洗,得到滤液与清洗液的混合液。将所得的混合液和DMSO4.5g于45℃缓慢滴加到甲醇82.5g和5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺的结晶0.02g的混合物中后,加热至60℃,搅拌2小时。然后,冷却至5℃,搅拌9.5小时,过滤析出的结晶。将所得的结晶用甲醇和水依次清洗后,在浴温50℃的减压下使其干燥,得到5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺14.3g(收率95%)(HPLC纯度(HPLC分析条件2):99.97%以上,光学纯度(HPLC分析条件1):99.99%以上)。
产业上的可利用性
根据本发明,可以高效地制造作为药品有用的利伐沙班的制造中间体即化合物(3)和化合物(4)的盐酸盐、以及利伐沙班。
Claims (5)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-031603 | 2018-02-26 | ||
JP2018031603 | 2018-02-26 | ||
PCT/JP2019/005969 WO2019163731A1 (ja) | 2018-02-26 | 2019-02-19 | オキサゾリジノン化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111699184A CN111699184A (zh) | 2020-09-22 |
CN111699184B true CN111699184B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=67687660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980012405.8A Active CN111699184B (zh) | 2018-02-26 | 2019-02-19 | 噁唑烷酮化合物的制造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7205529B2 (zh) |
CN (1) | CN111699184B (zh) |
IL (1) | IL275443B (zh) |
TW (1) | TW201936603A (zh) |
WO (1) | WO2019163731A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7339754B2 (ja) * | 2019-03-27 | 2023-09-06 | ダイト株式会社 | 中間体の製造方法 |
CN111039937B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-08-31 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016199027A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Mehta Api Pvt. Ltd. | An improved process for preparation of rivaroxaban |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
DE102007028320A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
CN103288814B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
WO2014155259A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
-
2019
- 2019-02-19 WO PCT/JP2019/005969 patent/WO2019163731A1/ja active Application Filing
- 2019-02-19 JP JP2020501763A patent/JP7205529B2/ja active Active
- 2019-02-19 CN CN201980012405.8A patent/CN111699184B/zh active Active
- 2019-02-19 IL IL275443A patent/IL275443B/en unknown
- 2019-02-21 TW TW108105843A patent/TW201936603A/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016199027A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Mehta Api Pvt. Ltd. | An improved process for preparation of rivaroxaban |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2019163731A1 (ja) | 2021-02-04 |
TW201936603A (zh) | 2019-09-16 |
IL275443A (en) | 2020-08-31 |
JP7205529B2 (ja) | 2023-01-17 |
IL275443B (en) | 2022-07-01 |
WO2019163731A1 (ja) | 2019-08-29 |
CN111699184A (zh) | 2020-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6181166B2 (ja) | ある種の2−(ピリジン−3−イル)チアゾール類の製造方法 | |
US10626091B2 (en) | Process for the preparation of enzalutamide | |
JP2009542752A (ja) | 置換イソオキサゾリン、それを含有する医薬組成物、それを調製する方法、及びその使用 | |
KR20130004257A (ko) | 제조 방법 | |
JP6325978B2 (ja) | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 | |
AU2011300365A1 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
EP3168220B1 (en) | Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one | |
EP2710001A1 (en) | Process for obtaining rivaroxaban and intermediate thereof | |
CN111699184B (zh) | 噁唑烷酮化合物的制造方法 | |
AU2015320137B2 (en) | Preparation method for benzoxazoleoxazine ketone compound and intermediate and crystal form thereof | |
JP6523334B2 (ja) | 置換サイクロセリンの調製のための方法 | |
JP2020536948A (ja) | 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体 | |
CN109134395A (zh) | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 | |
JP2020518573A (ja) | 2−([1,2,3]トリアゾール−2−イル)−安息香酸誘導体の製造 | |
JP5977289B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
MX2010013952A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos inhibidores de rho-quinasa. | |
JP2003531146A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体及び中間体の製造方法 | |
EP3906235B1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
TW201827420A (zh) | 二氮呯衍生物之製備方法 | |
JP5279449B2 (ja) | 5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2,4−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
KR101037052B1 (ko) | 5-클로로-n-(((5s)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4h)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 | |
JP4913589B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
KR20090112758A (ko) | 아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
JP2006213602A (ja) | 1,2,4−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法 | |
JP2011225491A (ja) | 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−n−〔〔4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の新規な結晶およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |