JP4913589B2 - 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
(a)水中で4−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を反応させて第1の混合物を生成させ;
(b)第1の混合物を酸で酸性とし、これに1,2−ジクロロエタンを加えて第2の混合物を生成させ、第2の混合物から水層を除去して1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸と1,2−ジクロロエタンを含む第3の混合物を生成させ;
(c)第3の混合物から水を留去して第4の混合物を生成させ、第4の混合物にクロルスルホン酸を加えて反応させて生成した第5の混合物に塩基を加えて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第6の混合物を生成させ;
(d)第6の混合物に塩化ホスホリル(別名:オキシ塩化リン)を加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホニルクロリドを含む第7の混合物を生成させ;
(e)第7の混合物にアンモニアを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを含む第8の混合物を生成させ;そして
(f)1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを単離することからなる製造法が提供される。
(a)での反応は好ましくはキレート剤の存在下で行われて第1の混合物を生成させる。
好ましくは、(b)において第1の混合物を酸性とする前に第1の混合物を1,2−ジクロロエタンで洗浄する。
(i)1,2−ジクロロエタン中で1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸とクロルスルホン酸を反応させて生成した第1の混合物に塩基を加えて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第2の混合物を生成させ;
(ii)第2の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホニルクロリドを含む第3の混合物を生成させ;
(iii)第3の混合物にアンモニアを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを含む第4の混合物を生成させ;そして
(iv)1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて(i)から(iii)の工程すべてが中間体を固体として単離することなく単一の反応容器で行われることからなる製造法を提供する。
さらに、本発明によれば、1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸の製造方法であって、4−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を水中で反応させ、ついで該反応混合物を酸で酸性化することからなる製造方法が提供される。
「ヒドロキシルアミン」は、市販のヒドロキシルアミン水溶液であってもよいが、反応容器中でヒドロキシルアミンの酸付加塩と塩基を反応させて生成させたものが好ましい。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。その中では水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。通常、これらの塩基は水溶液として用いられる。
「ヒドロキシルアミンの酸付加塩」の具体例としては、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硝酸ヒドロキシルアミン、リン酸ヒドロキシルアミンなどが挙げられ、その中では硫酸ヒドロキシルアミンが好ましい。
「キレート剤」の例としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩、エチレンジアミン四酢酸のアンモニウム塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸のアルカリ金属塩、ジヒドロキシエチルエチレンジアミン二酢酸のアルカリ金属塩、1,3−プロパンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸のアルカリ金属塩、トリエチレンテトラミン六酢酸のアルカリ金属塩、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸のアルカリ金属塩およびこれらの水和物などが挙げられる。好ましいキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のカリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のアンモニウム塩、およびこれらの水和物が挙げられる。その中ではエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩およびその水和物がさらに好ましい。
(b)の1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸と1,2−ジクロロエタンの第3の混合物には水分が含まれているので、クロルスルホン酸との反応の前に、この混合物から水を留去する操作を行う。
1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸とクロルスルホン酸の反応は、ジオキサン存在下またはジオキサン非存在下で進行する。反応温度は、通常、60℃〜80℃である。
1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を生成させるときは、通常、塩基の水溶液が用いられるので、次の塩化ホスホリルとの反応前に、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む混合物から水を留去する。
1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩と塩化ホスホリルの反応には、トリエチルアミンなどの3級アミンを加えるのが好ましい。反応温度は、通常、75℃〜85℃である。
「アンモニア」はアンモニアガスが好ましく、反応温度は30℃〜60℃が好ましい。
(f)で単離された1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドは再結晶によって純度が高められる。再結晶溶媒としては、例えば、含水エタノール、含水イソプロパノールなどが挙げられ、この中では含水イソプロパノールが好ましく、45〜55vol%含水イソプロパノールがさらに好ましい。再結晶するときに1,2−ジクロロエタンを共沸蒸留で除く操作を加えると、1,2−ジクロロエタンの残留溶媒濃度が5ppm以下の1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの結晶が得られる。
2)前記の1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸と1,2−ジクロロエタンとの混合物から水を留去した後、この溶液にクロルスルホン酸(15.5g)を内温が63℃〜79℃になるように滴下した。滴下終了後、混合物を63℃〜79℃に維持しながら90分間撹拌した。冷却後、反応混合物に25%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを11以上に調整した。反応混合物中の水分を留去し、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸ナトリウムと1,2−ジクロロエタンの混合物を得た。この混合物にトリエチルアミン(2.4g)および塩化ホスホリル(17.5g)を加え、77℃〜83℃で6時間撹拌した。冷却後、反応混合物に1,2−ジクロロエタン(80ml)を加え、温度を30℃〜60℃に保ちながらアンモニアガスを飽和するまで吹き込んだ。反応混合物を濃縮し、水を加えて撹拌後、結晶を濾取、水洗し、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの粗結晶を得た。この粗結晶の純度は96%だった。
3)前記粗結晶を50%含水イソプロパノールから再結晶し、80℃で16時間乾燥して純度99%の1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの結晶を得た。
Claims (5)
- 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの製造法であって;
(a)水中で4−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を反応させて第1の混合物を生成させ;
(b)第1の混合物を酸で酸性とし、これに1,2−ジクロロエタンを加えて第2の混合物を生成させ、第2の混合物から水層を除去して1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸と1,2−ジクロロエタンを含む第3の混合物を生成させ;
(c)第3の混合物から水を留去して第4の混合物を生成させ、第4の混合物にクロルスルホン酸を加えて反応させて生成した第5の混合物に塩基を加えて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第6の混合物を生成させ;
(d)第6の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホニルクロリドを含む第7の混合物を生成させ;
(e)第7の混合物にアンモニアを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを含む第8の混合物を生成させ;
(f)1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて(a)から(d)の工程のすべてが中間体を固体として単離することなく行なわれることを特徴とする1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの製造法。 - 請求項1の1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの製造方法であって、(a)での反応がキレート剤の存在下で行われて第1の混合物を生成させることからなる製造方法。
- 請求項2の1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドの製造方法であって、さらに(b)において第1の混合物を酸性とする前に第1の混合物を1,2−ジクロロエタンで洗浄することからなる製造方法。
- 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法であって:
(i)1,2−ジクロロエタン中で1,2−ベンズイソキサゾール−3−酢酸とクロルスルホン酸を反応させて生成した第1の混合物に塩基を加えて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第2の混合物を生成させ;
(ii)第2の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホニルクロリドを含む第3の混合物を生成させ;
(iii)第3の混合物にアンモニアを加えて反応させて1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを含む第4の混合物を生成させ;そして
(iv)1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて(i)から(iii)すべてが中間体を固体として単離することなく単一の反応容器で行われることからなる製造法。 - 塩基が水酸化ナトリウムであり、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホン酸ナトリウムであり、アンモニアがアンモニアガスである請求項4に記載のワンポット製造法。
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