KR20090112758A - 아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090112758A
KR20090112758A KR1020097019225A KR20097019225A KR20090112758A KR 20090112758 A KR20090112758 A KR 20090112758A KR 1020097019225 A KR1020097019225 A KR 1020097019225A KR 20097019225 A KR20097019225 A KR 20097019225A KR 20090112758 A KR20090112758 A KR 20090112758A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
compound
benzo
methoxy
aroxifene
Prior art date
Application number
KR1020097019225A
Other languages
English (en)
Inventor
찰스 아서 앨트
제리드 웨이드 펜넬
더글러스 패튼 키엘
푸-야오 장
토니 얀타오 장
케빈 데일 세이버트
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39535578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090112758(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20090112758A publication Critical patent/KR20090112758A/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 아르족시펜의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009056551948-PCT00020
상기 식에서,
X는 S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 각각, -CH2CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성한다.
2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐옥시]벤조[b]티오펜-6-올, 아르족시펜, 중간체

Description

아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체 {PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING ARZOXIFENE}
본 출원은 미국 가출원 제60/895,154호 (2007년 3월 16일자로 출원됨)의 이익을 주장한다.
본 발명은 2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐옥시]벤조[b]티오펜-6-올의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐옥시]벤조[b]티오펜-6-올 화합물은 아르족시펜 (arzoxifene) (이하, "아르족시펜")으로도 알려져 있다.
아르족시펜 화합물, 아르족시펜의 제조 방법, 및 아르족시펜을 함유하는 제약 제제는 미국 특허 제5,723,474호 (본원에서, "'474 특허")에 기재되어 있다. '474 특허에 기재된 아르족시펜의 제조 방법에서는 메틸렌 클로라이드가 사용된다. 미국 노동안전보건국 (OSHA)은 메틸렌 클로라이드를 잠재적인 직업성 발암물질로 간주한다. 메틸렌 클로라이드의 사용은 생태학적으로 및 상업적으로 바람직하지 않다. 아르족시펜의 합성에서는, 올바른 부위에서의 브롬화를 지시하고 측쇄가 도입되는 단계 동안 불순물을 방지하기 위해 벤질 보호기가 사용된다. 벤질 보호기를 제거하여 아르족시펜을 생성하려면 많은 도입량의 팔라듐 촉매, 즉 중금속이 요 구된다. 따라서, 목적하는 위치에서의 브롬화를 지시하고 불순물을 방지하기 위해 사용되며, 제거시에 많은 도입량의 촉매가 필요하지 않은 보호기가 요구된다. 또한, 높은 순도 및 일정한 제약학적 품질의 아르족시펜을 지속적으로 생성하기 위한, 보다 안전하고 보다 생태학적으로 유의하며 상업적으로 가능한 방법이 요구된다. 이러한 방법이 미국 특허 제6,610,706호 및 제7,122,203호, 및 WO 200234741에 기재된 바와 같은 결정질 형태의 아르족시펜 HCl를 생성하는 것이 특히 요망된다.
본 발명은 아르족시펜의 합성에 사용되는 신규 중간체를 제공한다. 본 발명은, 처리 용매로서의 메틸렌 클로라이드가 필요하지 않고, 팔라듐 촉매의 필요량을 유의하게 감소시키고, 제약상 허용되는 품질의 아르족시펜을 지속적으로 제조하는 상업적으로 가능한 방법을 제공하고, 결정형 III 또는 결정형 V 아르족시펜을 제조하는 데 사용될 수 있는 개선된 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식의 신규 화합물을 제공한다.
Figure 112009056551948-PCT00001
상기 식에서,
X는 S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 각각, -CH2CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112009056551948-PCT00002
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, -CH2CH3 또는 페닐이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성한다.
Figure 112009056551948-PCT00003
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은
a) 화학식 II의 화합물의 술폭시드를 환원시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고,
b) 화학식 I의 화합물을 탈보호하여 아르족시펜을 형성하는 것을 포함하는, 아르족시펜의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유리 염기 형태의 아르족시펜을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 아르족시펜의 히드로클로라이드 염을 형성하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 아르족시펜을 결정형 III으로서 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 아르족시펜을 결정형 V로서 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
각각의 R1 및 R2를 위해 바람직한 치환기는 -CH2CH3이다. 바람직한 실시양태는 X가 S이고 각각의 R1 및 R2가 -CH2CH3인 경우이다. 또다른 바람직한 실시양태는 X가 S(O)이고 각각의 R1 및 R2가 -CH2CH3인 경우이다.
본 발명의 반응식, 제법, 실시예 및 절차에서 사용되는 용어 및 약어는 달리 지정되지 않는다면, 그의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용된 다음과 같은 용어는 명시된 의미를 갖는다: "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고, "Et3N"은 트리에틸아민을 나타내고, "DMAP"는 N,N-디메틸-4-피리딘아민을 나타내고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "AcOH"는 아세트산을 나타내고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 나타내고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "IPrOH"는 이소프로필 알콜을 나타내고, "Pd/C"는 탄소상 팔라듐을 나타내고, "ESI"는 질량 분광법-전자분무 이온화를 나타내고, "모르폴리노"는 모르폴린 또는 1-옥사-4-아자 시클로헥산 치환기를 나타낸다. 아르족시펜 이외에도, 제법 및 실시예는 ISIS/Draw 버전 2.5 SP1의 오토놈 (AutoNom) 2000에 의해 명명되었다.
본원에서 사용된 "아르족시펜"이란 용어는 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
Figure 112009056551948-PCT00004
시드 (seed) 결정은 기재된 절차에 의해 시딩 없이 화합물을 합성함으로써 얻어진다. 보호기가 용이하게 제거되며 방법에 필요한 촉매의 양이 유의하게 감소되기 때문에, R1 및 R2가 각각 -CH2CH3인 본 발명의 화합물 및 방법이 특히 바람직하다.
Figure 112009056551948-PCT00005
반응식 I은 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올의 6-OH가 보호되는 제1 합성 단계를 기술한다. 상기 반응식에서, 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올은 용매, 염기 및 촉매 중에서 N,N-이치환 카르바밀 클로라이드 (화학식 VII의 화합물)와 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성한다. 화학식 VII의 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH2CH3 또는 페닐일 수 있거나, 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 -CH2CH3이다. 바람직하게는, 용매는 THF이고, 염기는 트리에틸아민이고, 촉매는 DMAP이다.
Figure 112009056551948-PCT00006
반응식 II는, 화학식 V의 화합물이 할로겐화를 통해 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 할로겐화는 NBS를 사용하여 수행된다.
Figure 112009056551948-PCT00007
반응식 III은, 벤조티오펜 고리의 황이 화합물 III의 술피닐로 산화되는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 산화는 H2O2, H2SO4 및 술포란의 존재 하에 수행된다.
Figure 112009056551948-PCT00008
반응식 IV는, 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페놀이 용매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 커플링되어 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 용매는 DMF이고, 염기는 칼륨 t-부톡시드이다.
Figure 112009056551948-PCT00009
반응식 V에서, 화학식 II의 화합물의 술피닐은 화학식 I의 화합물의 황으로 환원된다. 술피닐은 H2를 이용한 수소화 (촉매로서 Pd/C를 사용함)에 의해 환원되거나 Na2S2O3을 사용함으로써 환원될 수 있다.
Figure 112009056551948-PCT00010
반응식 VI에서, 화학식 I의 화합물은 탈보호되어 유리 염기 형태의 아르족시펜을 생성한 후, 이는 아르족시펜 HCl로 전환된다.
제법 1
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 (10.00 g, 39.01 mmol), DMAP (478 mg, 3.87 mmol) 및 THF (100 mL)를 질소 하에 배합한 후, 트리에틸아민 (4.19 g, 41.03 mmol) 및 디에틸카르바모일 클로라이드 (5.73 g, 40.99 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 6시간 동안 유지시킨다. 반응물을 50 ℃로 냉각시킨다. 물 (20 mL) 및 아세트산 (0.67 mL, 11.68 mmol)의 혼합물을 첨가한다. 상들을 분리하고, 수성 상을 버린다. 이로써 THF 중 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 용액이 얻어진다.
제법 2
디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
상온에서 NBS (7.37 g, 40.99 mmol)를 THF 중 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 용액에 첨가한다. 혼합물을 20분간 교반한다. 생성된 용액을 47 mL로 증류시킨다. 메탄올 (15 mL)을 증류된 용액에 첨가하고, 용액을 50 ℃로 냉각시킨다. 실시예 2의 시드 결정 (340 mg, 0.8 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 물 (35 mL)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상온에서 1시간 동안 방치한다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 수성 THF (30 mL, 2 물: 1 THF)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 얻는다. 수득량 15.75 g (36.26 mmol, 이론값의 93%).
제법 3
디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티 오펜-6-일 에스테르
Figure 112009056551948-PCT00011
-10 ℃에서 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (85.0 g, 195.8 mmol; 제한 시약)를 술포란 (510 mL) 및 황산 (255 mL, 4783.9 mmol)의 용액에 첨가한다. 3시간 동안 과산화수소 (30%; 20.25 mL; 1.02 eq.)를 적가하면서 온도를 약 -10 ℃에서 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 샘플을 채취하고, 반응 완료 여부에 대해 분석한다. 반응이 완료되면, 임의의 잔류 산화제를 5% 아황산나트륨 수용액 (85 mL; 60.4 mmol)으로 켄칭한다. 아세트산 (127.5 mL; 1.5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 10 ℃로 조정한 후, 물 (127.5 mL; 1.5 vol)을 첨가한다. 온도를 20 내지 25 ℃로 조정한다. 혼합물에 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (2.5 g; 3 wt%)를 시딩하고, 2시간 동안 교반하여 결정의 성장을 촉진한다. 2시간 후, 물 (550 mL; 6.5 vol)을 3시간에 걸쳐 첨가하여 결정화를 완료한다. 슬러리를 2시간 이상 교반하고, 여과한다. 여과 케이크를 물 (85 mL; 3 vol), 암모늄 히드록시드 (14%; 85 mL; 3 vol) 및 물 (85 mL; 3 vol)로 세척한다.
생성된 습윤 케이크를 71 ℃에서 에틸 아세테이트 (340 mL; 4 vol) 및 물 (127.5 mL; 1.5 vol)의 2상 용액에 용해시킨다. 용해된 생성물을 최소 15분간 교 반한다. 이후, 하부 수성 층을 분리한다. 용액을 63 내지 67 ℃로 냉각시키고, 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (2.5 g; 3 wt%)를 시딩한다. 시드를 30 내지 60분간 숙성시킨 후, 슬러리를 2 내지 3시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 차가운 (0 내지 5 ℃) 에틸 아세테이트 (85 mL; 1 vol)로 세척한다. 생성물을 50 내지 60 ℃에서 가열 및 진공 하에 건조시킨다.
제법 4
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
용기에 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 (1.000 mol, 256.3 g), 99% DMAP (0.100 mol, 12.34 g) 및 THF (10.0 L/kg, 2.56 L)를 도입한다. 99% 트리에틸아민 (1.050 mol, 107.3 g) 및 97% 디에틸카르바밀 클로라이드 (DEC-Cl) (1.050 mol, 146.8 g)를 첨가한다. 반응기의 내용물을 환류 온도/66 ℃로 가열한다. 4시간 동안 교반하거나, HPLC에 의해 측정시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 교반한다. 50 ℃로의 냉각을 개시하고, 탈이온수 (3.0 L/kg, 769 mL) 및 빙초산 (0.300 mol, 18.02 g)으로 구성된 아세트산 용액을 첨가한다. 50 ℃에서 층들을 분리하고, 저부 수성 층을 분리한다. 유기 층을 -5 내지 0 ℃ (-20 ℃ 내지 상온이 허용가능함)로 냉각시킨다. 유기 층은 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 용액을 함유하며, 이는 다음 단계인 브롬화 단계에서 직접 사용하기에 가장 편리하다.
질량 분광법 (구배 ESI+): 실측값: 356.1307 (M+H), 계산값: 356.1320, 및 실측값: 378.1122 (M+Na), 계산값: 378.1139.
제법 5
디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 함유하는 유기 층 (실시예 4에 기재되어 있음)에 고체 99% NBS (1.070 mol, 192.4 g)를 첨가한다. 15분 이상 교반하여 반응이 완료되도록 한다 (HPLC에 의해 확인함) (0.5% 미만의 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르).
반응물을 탈이온수 (0.5 L/kg, 128 mL), 중탄산나트륨 (0.075 mol, 6.30 g) 및 99% 나트륨 티오술페이트 5수화물 (0.050 mol, 12.5 g)의 용액으로 켄칭한다. 15분간 교반하여 잉여량의 NBS 및 HBr를 켄칭한다. 대기 증류에 의해 부피를 5.0 L/kg, 1.28 L로 감소시킨다. 55 내지 60 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (2.0 L/kg, 513 mL)을 첨가한다. 50 ℃로 냉각시킨다. 2.0 mol% 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (0.020 mol, 8.69 g)를 시딩하고, 대략 15분간 교반한다. 탈이온수 (3.5 L/kg, 897 mL)를 70분에 걸쳐 첨가한다. 1시간에 걸쳐 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과한다. 2:1 물:THF (3.0 L/kg, 769 mL)로 세척하고, 50-80 ℃/FV에서 건조시킨다.
제법 6
디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티 오펜-6-일 에스테르
-10 ℃에서 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (85.0 g, 195.8 mmol)를 술포란 (510 mL) 및 황산 (255 mL, 4783.9 mmol)의 사전-냉각된 용액에 첨가한다. 과산화수소 (30%; 20.25 mL; 1.02 eq.)를 3시간에 걸쳐 적가하면서 온도를 약 -10 ℃에서 유지시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 샘플을 채취하고, 반응 완료 여부를 결정하기 위해 분석한다. 반응이 완료되면, 임의의 잔류 산화제를 5% 아황산나트륨 수용액 (85 mL; 60.4 mmol)으로 켄칭한다. 이후, 반응 혼합물에 50% 아세트산 용액 (255 mL; 3.05 vol)을 첨가하고, 온도를 20 내지 25 ℃로 조정한다. 반응물에 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (2.5 g; 3 wt%)를 시딩하고, 2시간 동안 교반하여 결정의 성장을 촉진한다. 2시간 후, 물 (550 mL; 6.5 vol)을 3시간에 걸쳐 첨가하여 결정화를 완료한다. 슬러리를 2시간 이상 교반하고, 여과한다. 여과 케이크를 물 (255 mL; 3 vol), 암모늄 히드록시드 (14%; 255 mL; 3 vol) 및 물 (255 mL; 3 vol)로 세척하여 습윤 케이크를 얻는다.
생성된 습윤 케이크를 71 ℃에서 에틸 아세테이트 (340 mL; 4 vol) 및 물 (127.5 mL; 1.5 vol)의 2상 용액에 용해시킨다. 용해된 생성물을 최소 15분간 교반한다. 이후, 하부 수성 층을 분리하고, 용액을 63 내지 67 ℃로 냉각시키고, 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (2.5 g; 3 wt%)를 시딩한다. 시드를 30 내지 60분간 숙성시킨 후, 슬러 리를 2 내지 3시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 차가운 (0 내지 5 ℃) 에틸 아세테이트 (85 mL; 1 vol)로 세척한다. 생성물을 50 내지 60 ℃에서 가열 및 진공 하에 건조시킨다.
실시예 1
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
Figure 112009056551948-PCT00012
1.08 eq (1.08 mol, 239.0 g)의 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페놀을 용기에 도입한 후, THF 중 칼륨 t-부톡시드의 1 몰 용액 1.03 eq (1.03 mol, 1.03 L)을 동일한 용기에 도입하였다. 이어서, 도입물을 500 mL 미만의 DMF 플러싱액 (총 DMF 도입량으로부터 취해진 부피)으로 플러싱하였다. 용액을 대략 15분간 교반하여 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페놀의 탈양성자화가 완료되도록 하였다.
1.0 mol (450.35 g)의 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 보충물 (make-up) 탱크에 도입하고, 반응 용기 (탈양성자화된 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페놀을 함유함)에 옮기기 위해 500 내지 1000 mL 이하의 DMF를 사용하여 물질을 슬러리화시킨 후, 뱃치 (batch)를 반응 용기에 옮겼다. 나머지 DMF를 사용하여 도입 용기를 세정하고 (최초 플러싱 및 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 슬러리화를 위한 총 DMF 도입량은 1.688 L를 초과하지 않음), 반응기에 도입하였다.
반응기를 50 ℃로 가열하고, 50 ℃에서 3시간 동안 숙성시키거나 반응 완료 분석시에 디에틸-카르밤산 3-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르가 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르로 더이상 전환되지 않는 것으로 나타날 때까지 숙성시켰다.
별도의 보충물 탱크에서, 물 11.258 L, NaCl 900 g 및 50 wt% NaOH 용액 67.5 g을 도입하는 방식으로 가성 소다-함유 8% 염수 용액을 제조하였다. 용액을 철저하게 혼합하여 염화나트륨이 완전히 용해되도록 하였다. 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르에 12.5 L/kg (5.629 L)의 n-부틸 알콜을 도입한 후에 20% (2.34 L)의 가성 소다/염수 용액을 도입하였다. 10분간 진탕시키고, 10 내지 15분간 침강시키거나 두 상이 완전히 분리될 때까지 침강시켰다. 하부 수성 층의 분리량이 최초 염수/가성 소다 도입량의 대략 절반이 될 것으로 예상되었다. 하부 수성 층을 분리하면서, 래그 (rag) 층을 뱃치와 함께 유지시켰다. 최종 5번째 추출 분리시까지, 래그 층을 뱃치와 함께 유지시키면서 가성 소다/염수 보충물의 20%를 이용한 추출을 4회 더 반복하였다.
질량 분광법 (구배 ESI+): 실측값: 591.2533 (M+H), 계산값: 591.2528.
실시예 2
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르
Figure 112009056551948-PCT00013
pH가 2.0 미만이 될 때까지, 75% 인산을 잔류 유기 층에 도입하였다 (대략 340 mL의 인산 용액이 예상됨). 산성화된 용액을 수소화기에 옮기고, 존슨 매티 (Johnson Matthey) 타입의 촉매 (0.004 eq, 4.3 g 건량 기준)인 10% Pd/C를 도입하였다. 이어서, 촉매를 0.5 L/kg 탈이온수 (225 mL)로 플러싱하여 수소화기에 직접 도입하였다. 110 ℃에서 65 PSIG 수소 압력 하에 수소화시켰다.
수소화기로부터 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 함유하는 용액을 분리하고, 여과 조제 상에서 촉매를 여과하였다. 적절히 세정되도록 충분한 n-부탄올로 촉매 케이크를 세정하였다 (뱃치 부피의 20% 만큼이 세정액으로 허용될 수 있음). n-BuOH 세정액을 뱃치 층에 직접 도입하였다.
질량 분광법 (구배 ESI+): 실측값: 575.2588 (M+H), 계산값: 575.2579.
실시예 3
2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 아르족시펜 유리 염기
수성 층을 분리하여 잉여량의 인산을 희석시켰다. 이후, 5.0 L/kg의 탈이온수 (2251 mL)를 도입하였다. KOH 펠렛을 사용하여 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 n-부탄올 용액의 pH를 8.0 초과의 pH로 조정하였다. 대략 330 g의 85% KOH가 예상되었다. 8.0 초과의 pH가 달성된 후, 추출하고, 하부 수성 층을 분리하면서 래그 층을 뱃치와 함께 유지시켰다.
5.5 eq (360 g, 85%)의 KOH를 반응기에 도입하고, 108 ℃로 가열하였다. 92.5 ℃에서 많은 부피의 증류액이 생성되기 시작할 것으로 예상되었다. 108 ℃에 도달시, 전체 환류를 위한 응축기를 설정하고, 투입열을 감소시켜 온도를 유지시키고, 탈보호가 완료되어 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 0.10% 미만이 남을 때까지 108 ℃에서 계속 숙성시켰다. 2시간 후, 반응 완료 여부의 확인을 위해 샘플을 채취하고, 이후에는 매 시간마다 샘플을 채취하였다.
탈보호가 완료되었을 때, 뱃치를 50 ℃ 미만으로 냉각시키고, n-부탄올을 16.5 부피의 용매에 역첨가하였다 (총 부피: 7.43 L). 5.0 L/kg의 탈이온수를 반응 용기에 도입하였다. 침강시키고, 하부 수성 층을 분리하면서 래그 층을 뱃치와 함께 유지시켰다. 유기 층을 0.5 부피의 n-부탄올 세정액과 함께 결정화 용기에 옮겼다.
6.6 L/kg 탈이온수를 반응기에 도입하고, 80 ℃로 가열하였다. 이 온도에서, 진한 HCl을 사용하여 pH를 7.5 내지 8.0으로 조정하였다. 대략 1.18 eq (105 mL)을 사용하면 중성 pH에 도달할 것으로 예상되었다. 50 wt% 가성 NaOH를 이용하여 과도한 상태를 조정하였다. 10분간 교반한 후에 침강시키고, 하부 수성 층을 분리하면서 뱃치 온도를 85 ℃에서 유지시켰다. 래그 층을 폐기되는 수성 층 쪽으로 분리하였다. 잔류 뱃치를 117 ℃로 가열하고, 10 부피의 용매 (4.50 L)를 도입하였다. 92.5 ℃에서 많은 부피의 증류액이 생성되기 시작할 것으로 예상되었다. 온도를 증가시키면서 부피를 유지시키기 위해 필요한 만큼 새로운 n-부탄올을 1 부피 단위로 역도입하였다. 달성된 온도 및 부피에서, 뱃치를 2시간을 넘는 시간에 걸쳐 40 ℃로 냉각시켰다. 중간 내지 진한 슬러리의 형성 여부를 확인하였다. 뱃치를 80 ℃로 다시 가열하고, 80 ℃에서 30분간 숙성시켰다. 시드 물질의 잔존 여부를 확인하였다. 뱃치를 4시간에 걸쳐 -5.0 ℃로 서서히 냉각시켰다. 평형이 되도록 -5.0 ℃에서 2시간 넘게 숙성시켰다. 뱃치를 -5.0 ℃에서 여과하고, 케이크를 -5.0 ℃ n-부탄올 (2 부피, 900 mL)로 세척한 후에 2 부피 (900 mL)의 -5.0 ℃ 이소프로필 알콜로 세척하였다. 건조될 때까지, 진공 하에서 60 ℃ 가열에 의해 건조시켰다.
질량 분광법 (구배 ESI+): 실측값: 476.1900 (M+H), 계산값: 476.1895.
실시예 4
2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜- 6-올 히드로클로라이드 (또는 아르족시펜 히드로클로라이드) 결정형 III의 제조
14.3 mL의 이소프로필 알콜, 8.4 mL의 탈이온수 및 10.0 g (21 mmol)의 아르족시펜 유리 염기를 도입하였다. 반응기를 50 ℃로 가열하고, 1.12 eq (23.6 mmol, 2.0 mL)의 진한 염산을 첨가하였다. 가열에 의해 용해시킨 후 (약 65 ℃), 58 내지 60 ℃로 냉각시켰다.
6.3 mL의 탈이온수를 도입하고, 뱃치에 3.0 wt% (3.0 g)의 아르족시펜 HCl을 시딩하였다. 30분간 숙성시켰다.
56.7 mL의 탈이온수를 4시간에 걸쳐 도입하여 생성물을 결정화시켰다. 5 내지 10 ℃로 냉각시켰다.
여과하고, 습윤 케이크를 50 mL의 탈이온수/이소프로필 알콜 용액 (4:1)으로 세척하였다. 건조될 때까지, 진공 하에서 50 ℃ 가열에 의해 건조시켰다.
결정형 III의 X-선 분말 회절
30 kV 및 30 mA에서 작동하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)이 장착된 D8 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 분석을 수행하였다. 샘플을 4 내지 35˚의 2-세타 각에서 0.007˚의 간격 크기 및 간격 당 0.5초의 스캔 시간으로 스캔하였다. 방법 오차는 +/-0.2˚인 것으로 종래에 밝혀졌다. 샘플 변위는, 이스트먼 코닥 (Eastman Kodak)에 의해 제공되며 미국 펜실베이니아주 스테이트 칼리지의 더 젬 덕아웃 (The Gem Dugout)에 의해 특성 분석된 저각 내부 표준인 은 베헤네이트 (Silver Behenate)를 이용하여 보정하였다. D8의 환경 챔버 (30 ℃ 및 35% 상대 습도)에서의 평형화 후에 샘플을 분석하였다.
Figure 112009056551948-PCT00014
Figure 112009056551948-PCT00015
상기 X-선 회절 패턴은 생성된 물질이 결정형 III임을 입증한다.
실시예 5
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 또다른 제법
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (실시예 1) (4.0 g, 6.8 mmol)를 80 mL n-프로필 알콜에 용해시키면서 교반한 후, 생성된 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 37% 염산 (6.7 g, 67.9 mmol)을 -10 ℃에서 10분 내에 적가하였다. 혼합물을 상온으로 가온한 후, Na2S2O3·5H2O (6.7 g, 27.0 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 상온에서 반응을 수행하였다. 11H NMR에 의해 반응 완료 여부를 모니터링하였다. 100 mL의 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨 후, 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 100 mL CH2Cl2를 첨가하고, 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척 (연속 세척)하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조질의 생성물 3.4 g을 점성 물질로서 얻었다. 100% 석유 에테르 (30 내지 60 ℃) 및 100% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 점성 물질을 소형 실리카 겔 패드에 통과시켰다. 에틸 아세테이트 상을 수집하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물 3.2 g을 연황색 점성 물질로서 얻었다. 20 mL의 헥산을 첨가하고, 혼합물을 밤새 4 ℃에서 유지시키고, 40 ℃/2 mmHg에서 건조시킨 후에 목적하는 생성물 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 백색 고체 (2.9 g, 수율 74%, NMR 순도 >96%)로서 얻었다.
실시예 6
디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르의 또다른 제법
500 mL 플라스크 (교반 막대가 장착됨)에 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-1람다*4*-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 (8.46 mmol; 5.00 g) 및 메탄올 (50.00 mL)을 상온에서 첨가하였다. 생성된 황색 슬러리에 36.5% 염화수소 (67.71 mmol; 5.82 mL; 6.76 g)를 10분에 걸쳐 적가하여 황색 용액을 형성하였다. 이후, 고체 나트륨 티오술페이트 (25.39 mmol; 4.06 g)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 30분간 30 ℃에서 교반한 후, 100 mL의 EtOAc 및 200 mL의 0.5 N NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고, 유기 층을 분리하고, 유기 층을 100 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 진한 오일을 얻었다. 진한 오일을 20 mL의 t-부틸 메틸 에테르 (MTBE)에 용해시킨 후, 50 mL의 헵탄을 첨가하였다. 백색 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, 50 mL의 헵탄으로 세척하였다. 진공 오븐에서 5시간 동안 50 ℃에서 건조시켜 3.6 g의 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]: 575.2.
2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 히드로클로라이드 (또는 아르족시펜 히드로클로라이드) 결정형 V의 제조
(1 몰 기준)
2.00 L/kg (951 mL)의 메틸 알콜 및 0.35 L/kg (166 mL)의 물을 적합한 크기의 반응기에 도입하였다. 1.10 eq의 진한 HCl (98.5 mL)을 반응기에 도입하고, 내용물을 50 ℃로 가열하였다. 1.0 eq (1.000 mol, 475.6 g)의 아르족시펜 유리 염기를 반응기에 도입하였다. 고체는 바로 완전히 용해될 것이다. 반응기의 내용물을 거의 환류 온도 (68 내지 70 ℃)로 가열하고, 고체의 완전 용해 여부를 확인하였다. 용액을 여과하였다.
사전-시딩된 MeOH (2.50 L/kg, 1190 mL)를 반응기에 도입하고, 반응기의 내용물을 60 ℃로 냉각시켰다. 이 온도 (60 ℃)에서, 반응기에 3.0 wt% (14.3 g)의 순수한 아르족시펜 HCl 결정형 V를 시딩하였다. 시드를 30분간 숙성시켰다.
다음과 같은 프로파일을 이용하여 반응기 내용물을 냉각시켰다: 1시간에 걸쳐 52 ℃로 냉각시킨 후에 1시간에 걸쳐 40 ℃로 냉각시키고, 최종적으로 2시간 이상에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시킴. -5 ℃에서 1시간 이상 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 사전-냉각된 (-5 ℃) MeOH (2 L/kg, 951 mL)로 세척하였다. 건조될 때까지, 55 ℃에서 진공 하에 건조시켰다.
결정형 V의 X-선 분말 회절
50 kV 및 40 mA에서 작동하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)이 장착된 브루커 (Bruker) D4 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 분석을 수행하였다. 샘플을 4 내지 35˚의 2-세타 각에서 0.009˚의 간격 크기 및 간격 당 0.5초의 스캔 시간으로 스캔하였다. 방법 오차는 +/-0.2˚인 것으로 종래에 밝혀졌다. 샘플 변위는, 이스트먼 코닥에 의해 제공되며 미국 펜실베이니아주 스테이트 칼리지의 더 젬 덕아웃에 의해 특성 분석된 저각 내부 표준인 은 베헤네이트를 이용하여 보정하였다.
Figure 112009056551948-PCT00016

Claims (16)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009056551948-PCT00017
    상기 식에서,
    X는 S 또는 S(O)이고;
    R1 및 R2는 각각, -CH2CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 S(O)인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH3인 화합물.
  5. 디에틸-카르밤산 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르인 화합물.
  6. a) 화학식
    Figure 112009056551948-PCT00018
    의 중간체 술폭시드 화합물 (식 중, R1 및 R2는 각각, -CH2CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 모르폴리노를 형성함)을 환원시켜 화학식
    Figure 112009056551948-PCT00019
    의 화합물을 형성하고,
    b) 술피드 화합물을 탈보호하여 아르족시펜을 형성하는 것을 포함하는, 아르족시펜의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 아르족시펜을 유리 염기로서 제조하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 아르족시펜을 염화(salination)시켜 히드로클로라이드 염을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 아르족시펜을 결정형 III 아르족시펜으로서 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 아르족시펜을 결정형 V 아르족시펜으로서 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Na2S2O3을 사용하여 중간체 술폭시드 화합물을 환원시키는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, Na2S2O3/HCl을 사용하여 중간체 술폭시드 화합물을 환원시키는 것인 방법.
  13. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, H2를 사용하여 중간체 술폭시드 화합물을 환원시키는 것인 방법.
  14. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소상 Pd를 촉매로서 사용하여 중간체 술폭시드 화합물을 환원시키는 것인 방법.
  15. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호가 이소프로판올 세척을 포함하는 것인 방법.
  16. 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH3인 방법.
KR1020097019225A 2007-03-16 2008-03-03 아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체 KR20090112758A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89515407P 2007-03-16 2007-03-16
US60/895,154 2007-03-16
PCT/US2008/055626 WO2008115686A1 (en) 2007-03-16 2008-03-03 Process and intermediates for preparing arzoxifene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090112758A true KR20090112758A (ko) 2009-10-28

Family

ID=39535578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097019225A KR20090112758A (ko) 2007-03-16 2008-03-03 아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8124776B2 (ko)
EP (1) EP2125774A1 (ko)
JP (1) JP2010521475A (ko)
KR (1) KR20090112758A (ko)
AR (1) AR065770A1 (ko)
AU (1) AU2008229183A1 (ko)
BR (1) BRPI0808740A2 (ko)
CA (1) CA2681478A1 (ko)
CL (1) CL2008000753A1 (ko)
CR (1) CR10970A (ko)
DO (1) DOP2009000218A (ko)
EA (1) EA200970863A1 (ko)
EC (1) ECSP099630A (ko)
IL (1) IL199785A0 (ko)
MX (1) MX2009009858A (ko)
PE (1) PE20081886A1 (ko)
TN (1) TN2009000372A1 (ko)
TW (1) TW200902521A (ko)
WO (1) WO2008115686A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE44597A1 (es) 1995-02-28 1997-10-13 Lilly Co Eli Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0808740A2 (pt) 2014-08-12
IL199785A0 (en) 2010-04-15
ECSP099630A (es) 2009-10-30
TW200902521A (en) 2009-01-16
PE20081886A1 (es) 2008-12-27
AR065770A1 (es) 2009-07-01
JP2010521475A (ja) 2010-06-24
US8124776B2 (en) 2012-02-28
DOP2009000218A (es) 2009-09-30
EP2125774A1 (en) 2009-12-02
MX2009009858A (es) 2009-10-20
TN2009000372A1 (en) 2010-12-31
CR10970A (es) 2009-11-02
WO2008115686A1 (en) 2008-09-25
EA200970863A1 (ru) 2010-02-26
US20100137602A1 (en) 2010-06-03
AU2008229183A1 (en) 2008-09-25
CA2681478A1 (en) 2008-09-25
CL2008000753A1 (es) 2008-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2608904A1 (en) Improved process for the preparation of letrozole
EP3490973B1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
CN112047888B (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
US20110130576A1 (en) Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane
WO2018025722A1 (ja) ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
EP4284805A1 (en) Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
WO2006010620A2 (en) Olanzapine salts and their conversion to olanzapine free base
RU2436773C2 (ru) Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
KR20090112758A (ko) 아르족시펜의 제조를 위한 방법 및 중간체
CH616418A5 (ko)
US20060142595A1 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI
EP1730153B1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
KR100900177B1 (ko) 트리테르펜 유도체의 제조 방법
KR100911720B1 (ko) 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법
IT201800006337A1 (it) Procedimento per la preparazione di lifitegrast
JP2018024643A (ja) ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
WO2006070387A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
JP2000095780A (ja) カーバメート体類結晶の製造方法
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法
JP2021181407A (ja) アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法
CN115368317A (zh) 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法
FR2530240A1 (fr) Nouveaux esters alkyliques d&#39;acides n-(hydroxy protege ethyl) dithiocarbamiques
KR20040081236A (ko) 토라세미드 변형체 i의 정제 방법
KR20070113197A (ko) 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application