CN115368317A - 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿立哌唑合成技术领域，具体涉及一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，该杂质结构的确定明确了杂质的产生机理，为更好地控制该杂质提供了思路并对该杂质后续衍生的杂质做出相应判断，对后续中间体和成品质量研究提供了帮助；本发明通过过滤和盐析的手段取代现有的多次重结晶工艺，可以有效简化操作，大大减少有机溶剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及阿立哌唑合成技术领域，具体涉及一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法。
背景技术
阿立哌唑是一种新二聚体型的非典型抗精神分裂症药物，结构如下所示：
在合成阿立哌唑过程中，需要首先合成中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，反应方程式如下：
其中中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成中会引入杂质，相关杂质会影响产品的质量，为了更加准确控制1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐产品质量，确保以其起始原料或中间体制备的最终药物阿立哌唑的质量，有必要对1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺中的杂质进行研究。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法，所述方法使得可以制备具有低含量二聚体杂质的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
具体地，在第一方面中，本发明提供一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)粗品制备：
向烧瓶中加入2,3-二氯苯胺，NMP，双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，搅拌，加热反应，反应结束后，一次冷却，加入无水乙醇，二次冷却，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼；
2)水溶过滤：
取步骤1)中反应得到的含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加水溶解，然后过滤得到滤液；
3)氯化钠盐析：
向步骤2)中所得的滤液中加入氯化钠进行盐析，析晶，然后进行过滤，得到基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
进一步地，其中所述步骤1)中2,3-二氯苯胺:NMP:双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的重量比为90:450:144。
进一步地，其中所述步骤1)中2,3-二氯苯胺与无水乙醇的重量体积比g/ml为3:10。
进一步地，其中所述步骤1)中加热反应的温度为135℃，加热反应时间为29小时。
进一步地，其中所述步骤1)中一次冷却的温度为75～80℃。
进一步地，其中所述步骤1)中二次冷却的温度为0-5℃。
进一步地，其中所述步骤2)中水的体积用量(ml)为含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐重量(g)的1-4倍，优选为3倍。
进一步地，其中所述步骤2)中的溶解温度为常温或者加热至50℃。
进一步地，其中所述步骤3)中盐析氯化钠质量浓度＞5％，优选为5％-10％，所述步骤3)中的盐析温度为0-10℃。
进一步地，其中所述步骤3)中析晶时间为2-3小时。
另一方面，本发明提供作为新化学实体的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供分离的式(I)二聚体杂质在确定阿立哌唑的样品或其前体中所述杂质的身份和/或量的方法中作为“参考标志物”和/或“参考标准物”的用途。
本发明的有益效果：
1)该杂质结构的确定明确了杂质的产生机理，为更好地控制该杂质提供了思路并对该杂质后续衍生的杂质做出相应判断，对后续中间体和成品质量研究提供了帮助。
2)通过过滤和盐析的手段取代现有的多次重结晶工艺，可以有效简化操作。
3)该杂质去除方法简单方便，大大减少有机溶剂的使用，该方法对于其它产品杂质的去除也是一种很好的借鉴。
4)相关杂质的确定以及去除，为控制以其起始原料或中间体制备的最终药物如阿立哌唑的质量提供有力保障。
附图说明
图1为实施例1中二聚体杂质化合物(I)的质谱图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，该说明并不能用于限制本发明的保护范围。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例1
取大生产过程中的二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐100g，然后加入400ml水，25℃下溶解，过滤，烘干即得二聚体杂质化合物(I)，液相检测其纯度为96.6％，图1为二聚体杂质化合物(I)的质谱图。
实施例2
取100ml水，温度25℃，边搅拌边加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，直到不能溶清为止，测得1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的溶解度为227mg/ml；取100ml水，温度25℃，边搅拌边加入二聚体杂质化合物(I)，直到不能溶清为止，测得二聚体杂质化合物(I)的溶解度＜0.01mg/ml。
实施例3
向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼29.7g，然后加入160ml水，25℃下溶解，过滤，滤液加入55ml饱和氯化钠溶液，控制温度0℃下析晶3小时过滤，烘干即得20.8g1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率70％，纯度99.6％，二聚体杂质化合物(I)的含量0.20％。
实施例4
向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼31.4g，然后加入160ml水，25℃下溶解，过滤，滤液加入60ml饱和氯化钠溶液，控制温度10℃下析晶3小时过滤，烘干即可19.3g1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率65％，纯度99.6％，二聚体杂质化合物(I)的含量0.23％。
对比例1
分别向500ml三口烧瓶中加入18g 2,3-二氯苯胺，90g NMP，28.8g双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，开搅拌，加热至135℃，反应29小时，反应结束后，冷却至75～80℃，加入60ml无水乙醇，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼27.8g。加入200ml无水乙醇加热到75-80℃下溶清，然后降温到0℃下析晶3小时，过滤，滤饼再用200ml无水乙醇重结晶一次，过滤得17.2g 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，收率58％，纯度96.6％，二聚体杂质化合物(I)的3.39％。
Claims (10)
1.一种制备基本上不含以下二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)粗品制备：
向烧瓶中加入2,3-二氯苯胺，NMP，双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，搅拌，加热反应，反应结束后，一次冷却，加入无水乙醇，二次冷却，搅拌2小时，过滤，无水乙醇洗涤得滤饼；
2)水溶过滤：
取步骤1)中反应得到的含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加水溶解，然后过滤得到滤液；
3)氯化钠盐析：
向步骤2)中所得的滤液中加入氯化钠进行盐析，析晶，然后进行过滤，得到基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
2.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中2,3-二氯苯胺:NMP:双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的重量比为90:450:144。
3.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中2,3-二氯苯胺与无水乙醇的重量体积比g/ml为3:10。
4.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中加热反应的温度为135℃，加热反应时间为29小时。
5.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中一次冷却的温度为75～80℃；
6.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤1)中二次冷却的温度为0-5℃。
7.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于步骤2)中水的体积用量(ml)为含有二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐重量(g)的1-4倍，优选为3倍。
8.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤2)中的溶解温度为常温或者加热至50℃。
9.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤3)中盐析氯化钠质量浓度＞5％，优选为5％-10％，所述步骤3)中的盐析温度为0-10℃。
10.根据权利要求1所述一种制备基本上不含二聚体杂质化合物(I)的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤3)中析晶时间为2-3小时。
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