CN114195712B - 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 - Google Patents
一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114195712B CN114195712B CN202111608840.2A CN202111608840A CN114195712B CN 114195712 B CN114195712 B CN 114195712B CN 202111608840 A CN202111608840 A CN 202111608840A CN 114195712 B CN114195712 B CN 114195712B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyloxy
- butyryl
- isopropylamine
- reaction
- quinolone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法。本发明提供提供一种中间体，所述中间体的结构式如下所示。本发明提供了一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法，以8‑丁酰氧基喹诺酮为原料，避免了使用不稳定、引起副反应较多的原料2‑溴丁酰氯或2‑溴丁酰溴试剂，即避免了溴素溴代反应条件苛刻难控、工艺稳定性和重现性较差、使用不方便的问题。当其用于制备盐酸丙卡特罗时，具有合成过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法。
背景技术
丙卡特罗(Procaterol Hydrochloride)的化学名为5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羟基喹诺酮，其盐酸盐作为一种选择性β2受体激动剂类支气管扩张药，用于治疗因支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息性支气管炎、急性支气管炎、慢性支气管炎等引起呼吸困难的疾病。1980年以来陆续有片剂、口服液、粉雾剂和气雾剂等剂型被批准上市。2019版国家医保中将颗粒剂、口服液、片剂和胶囊制品列入了乙类医保。
关于该产品合成工艺的公开专利文献很较少，1976年，Yoshizaki,Shiro等公开了盐酸丙卡特罗的原研合成工艺路线。
丙卡特罗6的合成工艺有两个。一是等报道以8-羟基喹诺酮1为起始原料的原研工艺，丙卡特罗与盐酸反应得到盐酸丙卡特罗，见流程1。
流程1丙卡特罗原研合成工艺
二是以8-羟基喹啉为起始原料合成8-羟基喹诺酮1。与原研工艺主要不同之处是2-溴丁酰溴代替2-溴丁酰氯作为酰基化试剂，其余过程相似，见流程2。
流程2 8-羟基喹啉起始原料合成丙卡特罗工艺
两种合成工艺各有优缺点，从工艺相对简单、原料来源综合考虑，作者认为原研公开的技术路线比较适合于工业化生产，但是研究发现原研路线中存在难以解决的问题，即1与2在无水三氯化铝催化下反应不能得到关键中间体3。
发明内容
本发明提供了一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体，采用8-丁酰氧基喹诺酮为原料，避免了使用不稳定、引起副反应较多的原料2-溴丁酰氯或2-溴丁酰溴试剂，还避免了中间体分离提纯的过程，所得中间体在用来制备盐酸丙卡特罗时，使盐酸丙卡特罗合成工艺过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业生产。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种中间体，所述中间体的结构式如下所示：
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述中间体的制备方法，所述制备方法依次包括下述步骤：
步骤1：8-丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5- 丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物；
步骤2：将步骤1所得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物；
步骤3：将步骤2所得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B) 的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮 (4A)；
步骤4：将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)与异丙胺在四氢呋喃中进行氨解反应得到5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)。
进一步，步骤2中，5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物与苄基化合物的摩尔比为1∶(1.1～1.4)，优选的1∶(1.2～1.3)。
进一步，步骤2中，所述混合物与碱的摩尔比为1∶(1.5～3.0)，优选的1∶(2～2.5)。
进一步，步骤2中，所述反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
进一步，步骤2中，所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h，优选的3-4.5h。
进一步，步骤2中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
进一步，步骤2中，所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。
进一步，步骤3中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶(1～1.3)，优选的1∶(1.1～1.2)。
进一步，步骤3中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶(8～12)mL，优选的1g∶(9～11)mL。
进一步，步骤3中，所述反应温度为10～70℃，优选的15～40℃。
进一步，步骤3中，所述反应时间为2～6h，优选的3～5h。
进一步，步骤4中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺摩尔比为1∶ (10～25)，优选1∶(16～20)。
进一步，步骤4中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和四氢呋喃的质量体积比为1∶(8～12)，优选1∶(10～11)。
进一步，步骤4中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺的反应温度为30～60℃，优选的40～50℃。
进一步，步骤4中，所述式5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺的反应时间为4～10h，优选的6～8h。
进一步，步骤4中，所述氨解反应为：先将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)、四氢呋喃和异丙胺搅拌反应，然后浓缩，再用溶剂析晶，最后进行过滤和干燥；其中，所述溶剂为正己烷、正己烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，正己烷与甲基叔丁基醚的体积为1～ 10：1(优选为3：1)。
进一步，步骤1中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶(1～1.6)，优选的1∶(1.2～1.3)。
进一步，步骤1中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶(2～5)，1∶ (2.5～3.0)。
进一步，步骤1中，所述催化剂为Lewis酸，优选的无水三氯化铝。
进一步，步骤1中，所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或二氧六环。
进一步，步骤1中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与所述有机溶剂比例为1g∶(8～14)mL，优选的1g∶(10～12)mL；
进一步，步骤1中，所述Fries重排反应温度为60～120℃，优选的80～100℃。
进一步，步骤1中，所述Fries重排反应时间为5～14h，优选的6～10。
本发明要解决的第三个技术问题是指出上述中间体用于制备盐酸丙卡特罗。
本发明要解决的第四个技术问题是提供上述中间体用于制备盐酸丙卡特罗的制备方法，所述方法包括下述步骤：
步骤1)：将中间体5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)在醇溶剂中用还原剂进行还原反应，得到5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)；
步骤2)：将5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)在催化剂的催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到盐酸丙卡特罗。
进一步，步骤1)中，所述还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
进一步，步骤1)中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步，步骤1)中，所述中间体5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)和还原剂的摩尔比为1∶(2～4)，优选的1∶(2.5～3)。
进一步，步骤1)中，所述中间体5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)和溶剂的比例为1g∶(8～15)mL，优选的1g∶(10～12)mL。
进一步，步骤1)中，所述反应温度为10～40℃，优选的15～25℃；
进一步，步骤1)中，所述反应时间为3～6，优选的4～5h。
进一步，步骤2)中，所述加氢还原反应是5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮 (6A)在催化剂的催化下在醇和水的混合溶剂中进行的。
进一步，步骤3)中，所述催化剂选自雷尼Ni和钯炭。
进一步，步骤2)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与催化剂的质量比为1∶(0.1～0.01)，优选的1∶(0.04～0.02)。
进一步，步骤2)中，所述混合溶剂选自甲醇与水、乙醇与水或异丙醇与水的混合物，醇与水体积比为(90～99)∶(10～1)。
进一步，步骤2)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与所述混合溶剂的质量体积比为1∶(5～12)，优选的1∶(9～11)。
进一步，步骤2)中，所述加氢还原反应的温度为25～80℃，优选的35～40℃。
进一步，步骤2)中，所述加氢还原反应的压力为0.8～3MPa。
进一步，步骤2)中，所述加氢还原反应时间为4～6h。
进一步，步骤2)中，所述盐酸的浓度为4～10mol/L。
进一步，步骤2)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与盐酸的比例为1g∶(0.8～1.4)mL，优选的1g∶(1～1.2)mL。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法，采用8-丁酰氧基喹诺酮为原料，避免了使用不稳定、引起副反应较多的原料2-溴丁酰氯或2-溴丁酰溴试剂，即避免了溴素溴代反应条件苛刻难控、工艺稳定性和重现性较差、使用不方便的问题。当其用于制备盐酸丙卡特罗时，具有合成过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业生产。
具体实施方式
本发明提供了一种能用于制备盐酸丙卡特罗的中间体的合成方法，可通过以下步骤实施：
步骤1：在催化剂的存在下，将如式Ⅰ所示的8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯经Fries反应获得式Ⅱ所示5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物；
步骤2：将所述式Ⅱ(2A和2B的混合物)不分离与溴化苄在碱性条件反应获得式Ⅲ所示5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物；
步骤3：将所述式Ⅲ(3A和3B混合物)不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃溶剂中反应获得式Ⅳ所示的5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)；
步骤4：将所述式Ⅳ(4A)与异丙胺在四氢呋喃溶剂中进行氨解反应得到式Ⅴ所示的5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)；
各步骤中的结构式分别如下所示：
式(Ⅰ)：
式(Ⅱ)：
式(Ⅲ)：
式(Ⅳ)：式(Ⅴ)：
所得中间体5A可用来进一步制备盐酸丙卡特罗，包括下述步骤：
步骤5：将所述式Ⅴ(5A)在醇溶液中用还原剂进行还原反应，得到式Ⅵ所示的 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)；
步骤6：将所述式Ⅵ(6A)在催化剂催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到式Ⅶ所示的盐酸丙卡特罗；
式(Ⅵ)式(Ⅶ)盐酸丙卡特罗。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
在反应瓶中依次加入式I所示8-丁酰氧基喹诺酮(54.43g，0.26mol)，氯仿350.0mL和无水三氯化铝(103.81g，0.78mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(33.25g，0.32mol)，然后升温到80℃反应8h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(300.0mL，5mol/L)中，过滤，用300mL去离子水洗涤，干燥得式Ⅱ所示物质(2A和2B的混合物，不分离进行下一步反应)，收率96.0％，LC-MS在2.67min和3.17min两个物质的[M+H]+核质比均为 232.1。
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和式Ⅱ所示的2A和2B的混合物(54.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(47.95g，0.28mol)反应3h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂析晶，干燥得到式Ⅲ所示3A和3B的混合物，不分离进行下一步反应)，收率93.5％。
在反应瓶中依次加入式Ⅲ所示3A和3B的混合物(53.97g，0.17mol)、四氢呋喃(530.0 mL，10V)、三溴吡啶化鎓(64.53g，0.20mol)和三氟化硼乙醚(12.01g，0.08mol)，于室温搅拌反应4h，过滤。滤液用饱和食盐水200.0mL洗涤，浓缩得到粗品。粗品加入150.0 mL乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到式Ⅳ(即4A：5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮)，收率50.4％，HPLC检测纯度大于98％。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱检测结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.08(s,1H,H1),8.38(d,J＝10.1Hz,1H,H3),7.86(d,J＝8.2Hz,1H,H4),7.60(d,J＝7.0Hz,2H,H7),7.38(d,J＝7.4Hz,2H,H8),7.31(dd,J＝14.9,7.6Hz,2H,H9,H5),6.68(d,J＝10.1Hz,1H,H2),5.66(s,1H,H10),5.43(s,2H,H6),2.22–1.85(m,2H,H11),1.01(t,J＝6.9Hz,3H,H12)。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振碳谱检测结果：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：195.04,161.14,148.27,137.67,136.48,130.82,128.88,128.57,128.44,125.48, 125.32,124.99,118.54,111.17,70.59,53.58,27.12,12.14。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱检测结果：ESI-MS，m/z(C20H18BrNO3)[M+H]+理论值401.3，实测值401.1。
进一步，在反应瓶中依次加入上述所得式Ⅳ(30.00g，0.075mol)、四氢呋喃300.0mL 和异丙胺(88.50g，1.5mol)，50℃搅拌反应8h，浓缩，用正己烷180.0mL和甲基叔丁基醚60.0mL(打浆)组成的混合溶剂析晶，过滤，干燥得式Ⅴ(5A：5-(2-异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮)25.3g，收率89.2％，HPLC检测纯度大于97％。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(s,1H,H1),8.57(d,J＝10.0Hz,1H,H3),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,H4),7.68–7.55(m,2H,H7),7.44–7.37(m,2H,H8),7.36–7.30(m,2H,H9和H5),6.74(t,J＝8.9Hz,1H,H2),5.50–5.37(m,2H,H6),4.02(q,J＝7.1Hz,1H,H10),3.27(s,1H,H14),1.98(s,1H,H13),1.29(dt,J＝28.9,14.4Hz,6H,H15),1.20–1.13(m,2H,H11),0.77(t,J＝7.5Hz,3H,H12)。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮碳谱：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：197.22,161.07,149.29,137.20,136.34,131.12,128.90,128.62,128.48,127.69,125.60,123.75,118.27, 111.20,70.75,60.46,49.82,24.26,19.82,19.22,9.21。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱：ESI-MS，m/z(C23H26N2O3)[M+H]+，理论值379.5，实测值379.5。
实施例2 5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成：
在反应瓶中依次加入式Ⅰ所示8-丁酰氧基喹诺酮(54.43g，0.26mol)，二氯乙烷450.0 mL和无水三氯化铝(109.1g，0.82mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(37.41g，0.36mol)，然后升温到85℃反应9h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(300.0mL，5mol/L)中，过滤，用300mL去离子水洗涤，干燥得式Ⅱ(2A和2B的混合物，不分离进行下一步反应)，收率96.5％。
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和式Ⅱ所示2A和2B的混合物(54.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(51.37g，0.30mol)反应5h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂析晶，干燥得到式Ⅲ(3A和3B的混合物，不分离进行下一步反应)，收率93.0％。
在反应瓶中依次加入式Ⅲ所示混合物(53.97g，0.17mol)、四氢呋喃(530.0mL，10V)、三溴吡啶化鎓(70.98g，0.22mol)和三氟化硼乙醚(12.01g，0.08mol)，50℃搅拌反应5h，过滤。滤液用饱和食盐水200.0mL洗涤，浓缩得到粗品。粗品加入150.0mL乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到式Ⅳ(即4A：5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮)，收率48.6％， HPLC检测纯度大于98.5％。
在反应瓶中依次加入式Ⅳ物质(30.00g，0.075mol)、四氢呋喃300.0mL和异丙胺(66.10 g，1.12mol)，50℃搅拌反应8h，浓缩，用正己烷180.0mL和甲基叔丁基醚60.0mL组成的混合溶剂析晶，过滤，干燥得式Ⅴ(5A：5-(2-异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮)25.3g，收率89.2％，HPLC检测纯度大于97％。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(s,1H,H1),8.57(d,J＝10.0Hz,1H,H3),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,H4),7.68–7.55(m,2H,H7),7.44–7.37(m,2H,H8),7.36–7.30(m,2H,H9和H5),6.74(t,J＝8.9Hz,1H,H2),5.50–5.37(m,2H,H6),4.02(q,J＝7.1Hz,1H,H10),3.27(s,1H,H14),1.98(s,1H,H13),1.29(dt,J＝28.9,14.4Hz,6H,H15),1.20–1.13(m,2H,H11),0.77(t,J＝7.5Hz,3H,H12)。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：197.22,161.07,149.29,137.20,136.34,131.12,128.90,128.62,128.48,127.69,125.60, 123.75,118.27,111.20,70.75,60.46,49.82,24.26,19.82,19.22,9.21。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱：ESI-MS，m/z(C23H26N2O3)[M+H]+，理论值379.5，实测值379.5。
对比例1
将制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮过程的第一步(Fries重排反应)和第二步 (8-羟基保护)反应过程颠倒一下，即改为如下合成路线：
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和8-羟基喹诺酮(37.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(47.95g，0.28mol)反应3h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂析晶，干燥得到8-苄氧基喹诺酮，收率96.2％。
在反应瓶中依次加入8-苄氧基喹诺酮(27.20g，0.13mol)，氯仿175.0mL和无水三氯化铝(50.65g，0.39mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(16.50g，0.16mol)，然后升温到80℃反应8h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(150.0mL，5mol/L)中，过滤，用 150mL去离子水洗涤，干燥得不到式Ⅲ(3A和3B)的混合物，经分析为未反应的8-苄氧基喹诺酮、脱掉苄基的8-羟基喹诺酮和8-丁酰氧基喹诺酮的混合物。
反应结果是第一步反应顺利，第二反应不能得到预期的式Ⅲ(3A和3B)，实际反应结果如下：
可见，对比例1制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮失败。
对比例2
用丁酸酐代替丁酰氯经进行ries重排反应制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将丁酰氯用丁酸酐代替，结果发现丁酸酐与式Ⅰ(8-丁酰氧基喹诺酮)不反应，即得不到式Ⅱ(2A和2B)的混合物，对比例2 制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮失败。
对比例3
用丁酰溴代替丁酰氯经进行ries重排反应制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将丁酰氯用丁酰溴代替，结果发现丁酰溴与式Ⅰ(8-丁酰氧基喹诺酮)反应，但是副产物多难以分离纯化。
对比例4
用液溴代替三溴吡啶化鎓制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将三溴吡啶化鎓用液溴代替，结果发现液溴与式Ⅲ反应产物复杂，目标化合物很少，难以分离提纯，因此对比例4制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮方案失败。
对比例5
用其他溶剂代替四氢呋喃溶剂制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将采用3A和3B混合物制备4A步骤中的四氢呋喃溶剂用二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇或二氯乙烷代替，结果发现三溴吡啶化鎓与式Ⅲ要么不反应，要么副产物多、不能分离出所需产品，因此对比例5制备5-(2-溴丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮方案实际上失败。
对比例6
采用其他溶剂代替实施例1或实施例2方案中的制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮中的溶剂：反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将四氢呋喃用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇或二氯乙烷代替，结果发现异丙胺与式Ⅳ要么不反应，要么产物复杂、颜色深、不能分离提纯，因此对比例6制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮方案失败。
对比例7
对比例7是采用其他溶剂代替实施例3或实施例4方案制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例3和实施例4方案相同，仅将打浆过程所用溶剂正己烷与甲基叔丁基醚混合物用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇、二氯乙烷或甲基叔丁基醚代替，结果发现只能得到黄色澄清溶液，分离提纯5-(2-异丙胺丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮失败。
实施例3 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
三口瓶中加入实施例1所得5A(15.0g，0.04mol)和异丙醇150mL，分三次加入硼氢化钠(3.78g，0.1mol)，20℃搅拌反应4h，加入100.0mL水淬灭反应，用 200mL乙酸乙酯萃取两次合并，浓缩得到式Ⅵ(6A：5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮)，收率91.5％，HPLC检测纯度大于99％。
5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：10.60(s,1H,H1),8.16(d,J＝10.0Hz,1H,H3),7.60–7.50(m,2H,H7),7.41–7.34(m,2H,H8),7.34–7.27(m,1H,H9),7.22–7.13(m,2H,H4和H5),6.55(t,J＝8.6Hz,1H,H2),5.29(s,2H,H6),4.92(s,1H,H10),1.42(tdd,J＝20.6,12.4,8.4Hz,1H,H16),1.29–1.14(m,2H,H13),0.87(t,J＝7.6Hz,3H,H14),0.80-0.67(m,6H,H17)；
5--(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：161.34,143.34,137.58,137.17,133.80,129.62,128.76,128.29,121.84, 120.78,117.54,112.47,71.62,70.33,61.81,45.85,24.04,23.46,23.11,10.99。
5--(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的质谱：ESI-MS，m/z(C23H28N2O3)[M+H]+，理论值380.2，实测值381.2。
实施例4 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
三口瓶中依次加入实施例2所得5A(15.0g，0.04mol)、乙醇170mL和醋酸硼氢化钠(11.5g，0.12mol)，25℃搅拌反应5h，加入100.0mL水淬灭反应，用200mL 乙酸乙酯萃取两次合并，浓缩得到式Ⅵ(6A：5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮)，收率90.3％，HPLC检测纯度大于98％。
实施例5盐酸丙卡特罗的合成
向反应釜中加入实施例3所得式Ⅵ的物质(10.00g，26.3mmol)、甲醇95.0mL、水5mL和钯碳(1.00g，10％wt)后，通入H2保持釜内压力1.5MPa，温度40℃反应4小时。过滤，向滤液中加入盐酸(24g，5mol·L-1)，过滤，用0℃的95％甲醇水溶液洗涤，干燥得到式Ⅶ盐酸丙卡特罗，69.4％，HPLC检测纯度大于99％。
盐酸丙卡特罗的核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：8.15(d,J＝9.9Hz,1H,H3),7.10(d,J＝8.2Hz,1H,H5),6.92(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H,H4),6.50(d,J＝9.9Hz,1H,H2),4.92(d,J＝5.3Hz,1H,H6),2.59(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H,H8),2.56–2.51(m,1H,H9),1.55–1.33(m,1H,H13),1.33–0.96(m,2H,H10),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,H11),0.77(t,J＝6.9Hz,6H,H14)。
盐酸丙卡特罗的核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6，δ/ppm)，161.28,143.14, 137.62,131.45,128.82,121.57,121.12,117.65,114.31,71.42,61.77,46.00,23.81,23.30,22.82, 11.07。
盐酸丙卡特罗的核磁共振质谱：ESI-MS，m/z(C16H22N2O3)[M+H]+，理论值290.2，实测值291.2。
实施例6盐酸丙卡特罗的合成
向反应釜中加入实施例4所得式Ⅵ(10.00g，26.3mmol)、乙醇110mL、水5.8mL和瑞尼镍1.20g后，通入H2保持釜内压力2.5MPa，温度60℃反应5小时。过滤，向滤液中加入盐酸(24g，6mol·L-1)，过滤，用0℃的95％甲醇水溶液洗涤，干燥得到式Ⅶ盐酸丙卡特罗，68.6％，HPLC检测纯度大于99％。
本实施例中，镍金属残留量符合ICH指导原则要求。
Claims (11)
1.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构式如下式所示：
2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法依次包括下述步骤：
步骤1：8-丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物；
步骤2：将步骤1所得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物；
步骤3：将步骤2所得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮；
步骤4：将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮与异丙胺在四氢呋喃中进行氨解反应得到5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮。
3.根据权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物与含苄化合物的摩尔比为1∶1.1～1.4；
所述混合物与碱的摩尔比为1∶1.5～3.0；
所述反应温度为60～100℃；
所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h；
所述碱为碳酸钾或碳酸钠；
所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。
4.根据权利要求2或3所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶1～1.3；
所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶8～12mL；
所述反应温度为10～70℃；
所述反应时间为2～6h。
5.根据权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶1～1.6；
所述8-丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶2～5；
所述催化剂为Lewis酸；
所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或二氧六环；
所述8-丁酰氧基喹诺酮与所述有机溶剂的比例为1g∶8～14mL；
所述Fries重排反应温度为60～120℃；
所述Fries重排反应时间为5～14h。
6.根据权利要求5所述中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为无水三氯化铝。
7.根据权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和异丙胺摩尔比为1∶10～25；
所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和四氢呋喃的质量体积比为1∶8～12；
所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和异丙胺的反应温度为30～60℃；
所述式5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和异丙胺的反应时间为4～10h。
8.根据权利要求7所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述氨解反应为：先将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮、四氢呋喃和异丙胺搅拌反应，然后浓缩，再用溶剂析晶，最后进行过滤和干燥；其中，所述溶剂为正己烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，正己烷与甲基叔丁基醚的体积为1～10：1。
9.一种中间体用于制备盐酸丙卡特罗的方法，其特征在于，所述中间体为权利要求1所述的中间体或采用权利要求2～8任一项所述的方法制得的中间体；并且所述中间体用于制备盐酸丙卡特罗的方法包括下述步骤：
步骤1)：将中间体在醇溶剂中用还原剂进行还原反应，得到5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮；
步骤2)：将5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮在催化剂的催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到盐酸丙卡特罗。
10.根据权利要求9所述的一种中间体用于制备盐酸丙卡特罗的方法，其特征在于，步骤1)中，所述还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；
所述中间体和还原剂的摩尔比为1∶2～4；
所述中间体和醇溶剂的比例为1g∶8～15mL；
所述反应温度为10～40℃；
所述反应时间为4～5h。
11.根据权利要求9所述的一种中间体用于制备盐酸丙卡特罗的方法，其特征在于，步骤2)中，所述加氢还原反应是5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮在催化剂的催化下在醇和水的混合溶剂中进行的；
所述催化剂选自雷尼Ni和钯炭；
所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮；与催化剂的质量比为1∶0.1～0.01；
所述混合溶剂选自甲醇与水、乙醇与水或异丙醇与水的混合物，醇与水体积比为90～99∶10～1；
所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮与所述混合溶剂的质量体积比为1∶5～12；
所述加氢还原反应的温度为25～80℃；
所述加氢还原反应的压力为0.8～3MPa；
所述加氢还原反应时间为4～6h；
所述盐酸的浓度为4～10mol/L；
所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮与盐酸的比例为1g∶0.8～1.4mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608840.2A CN114195712B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608840.2A CN114195712B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114195712A CN114195712A (zh) | 2022-03-18 |
| CN114195712B true CN114195712B (zh) | 2023-05-16 |
Family
ID=80656561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111608840.2A Active CN114195712B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114195712B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115825292B (zh) * | 2023-02-14 | 2023-05-02 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种r-丁酸缩水甘油酯中s-缩水甘油的检测方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008031067A (ja) * | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
| CN111103372A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-05 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 |
| CN111217746A (zh) * | 2020-03-10 | 2020-06-02 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗的制备方法 |
| CN112645875A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-04-13 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法 |
| CN113121430A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-07-16 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-27 CN CN202111608840.2A patent/CN114195712B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008031067A (ja) * | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
| CN111103372A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-05 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 |
| CN111217746A (zh) * | 2020-03-10 | 2020-06-02 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗的制备方法 |
| CN112645875A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-04-13 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法 |
| CN113121430A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-07-16 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 合成5-（2-溴丁酰基）-8-羟基喹诺酮的工艺改进;蒲凌翔 等;《合成化学》;第21卷(第6期);第739-742页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114195712A (zh) | 2022-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3450426B1 (en) | Method for synthesizing silodosin and intermediate thereof | |
| CN111646922B (zh) | 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 | |
| CN111704573B (zh) | 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| HU228204B1 (en) | New process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and use thereof for the synthesis of tianeptine | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN114409552A (zh) | 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN108033902A (zh) | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 | |
| KR20020018560A (ko) | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 | |
| CN112125864B (zh) | 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法 | |
| CN116947691B (zh) | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| CN113372274B (zh) | 一种伊伐布雷定的制备方法 | |
| CN115784922B (zh) | 一种(2s)-2-氨基-4-(环丙基/环丁基)丁酸的制备方法 | |
| US20050171145A1 (en) | Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives | |
| WO2006092086A1 (en) | A method for the preparation of dl-nebivovol and its hydrochloride salt | |
| CN115785089A (zh) | 一种利奥西呱杂质c的合成方法 | |
| CN115557891A (zh) | 一种右美沙芬的制备方法 | |
| CN115368317A (zh) | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 | |
| CN112110910A (zh) | 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |