CN111103372A - 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 - Google Patents
一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111103372A CN111103372A CN201911422086.6A CN201911422086A CN111103372A CN 111103372 A CN111103372 A CN 111103372A CN 201911422086 A CN201911422086 A CN 201911422086A CN 111103372 A CN111103372 A CN 111103372A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- substance
- isopropylamino
- butyryl
- benzyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 45
- -1 (2-isopropylamino) butyryl Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 33
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 9
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 15
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 13
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 11
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- KLDOMCRKOPUTOR-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)butyl]-2-oxo-1H-quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride Chemical group Cl.OC(C(CC)NC(C)C)C1=C2C=CC(NC2=C(C=C1)C(=O)O)=O KLDOMCRKOPUTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/86—Signal analysis
- G01N30/8624—Detection of slopes or peaks; baseline correction
- G01N30/8631—Peaks
- G01N30/8637—Peak shape
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法，具体步骤如下：a、供试品溶液制备：取8‑苄氧基‑5‑((2‑异丙氨基)丁酰基)喹啉‑2(1H)‑酮，加乙腈水溶液溶解；b、系统适用性溶液的制备：取8‑苄氧基‑5‑((2‑异丙氨基)丁酰基)喹啉‑2(1H)‑酮对照品和有关物质对照品，用乙腈水溶液溶解；c采用高效液相色谱法检测供试品溶液和对照品溶液。本发明检测方法可以将8‑苄氧基‑5‑((2‑异丙氨基)丁酰基)喹啉‑2(1H)‑酮与其有关物质峰有效分离，准确测定有关物质含量，测定结果稳定可靠，专属性强。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法，具体涉及8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮中有关物质的检测，属于医药领域。
背景技术
随着环境的恶化以及病毒的快速变异，世界范围内支气管哮喘和慢性支气管炎类疾病增长趋势明显，治疗此类疾病的止咳平喘类药需求快速增长。目前，世界医药市场止咳平喘药物销售增加最快的为β2受体兴奋剂。盐酸丙卡特罗为第三代β2受体激动剂，系目前临床上一线止咳平喘药。与第一第二代β2受体激动剂相比，其特点选择性高、作用时间长、几乎无不良反应。作为平喘药物，还有止咳、化痰、抗过敏的作用。盐酸丙卡特罗对支气管平滑肌的β2肾上腺素受体有较高的选择性，能够舒张支气管平滑肌，并具有一定的抗过敏作用和促进呼吸道纤毛运动作用，已被批准用于于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢阻肺等疾病的治疗。
盐酸丙卡特罗的化学名称为5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羧基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式为C16H22N2O3·HCl·1/2H2O，结构式如下：
化学名称为8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的物质是合成盐酸丙卡特罗原料药的关键中间体，为确保盐酸丙卡特罗API的质量，需要控制中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的有关物质，以免其含有的有关物质过大，参与下步反应而形成副产物，造成盐酸丙卡特罗API有关物质超标。
8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的化学结构式如下：
解析盐酸丙卡特罗中间体的化学结构和其合成工艺发现：该中间体至少含有A、B、C三个有关物质，开发该3个有关物质的分析检测方法，并进行定性定量分析，可严格控制中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的质量品质，从而保证终产品盐酸丙卡特罗API的质量符合要求。
发明内容
为了有效控制盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的质量品质，进而控制盐酸丙卡特罗的质量，本发明提供了一种盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮有关物质的检测方法，它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
a、供试品溶液制备：取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮，加乙腈水溶液溶解，即得；
b、系统适用性溶液的制备：取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品和有关物质对照品，用乙腈水溶液溶解，即得；
c、分别吸取供试品溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以0.01～1.0％三氟乙酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；
梯度洗脱程序为：0～15min，95～85％→80～60％A，15～25min，80～60％→30～10％A，25～31min，30～10％A，31.01～40min，95～85％A。
其中，检测波长：240～260nm；
流速为0.5～1.5ml/min；
柱温为30～40℃。
进一步地，步骤a)所述8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮与乙腈水溶液的质量体积比为0.3～1.0mg：1ml。
更进一步地，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为35：65。
进一步地，步骤b)所述有关物质为杂质A、杂质B和/或杂质C；所述系统适用性溶液每1ml含杂质A、杂质B或杂质C1～5μg，8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮0.3-0.8mg。
进一步地，所述色谱柱为Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5um；所述流动相A为0.05～0.08％三氟乙酸水溶液，优选0.05％三氟乙酸水溶液。
进一步地步骤c)所述检测波长为259nm，进样量20ul，流速为0.5～1.5ml/min；柱温为30～40℃，优选：流速为1.0～1.5ml/min，柱温为35℃。
更进一步地，所述流速为1.0或1.1ml/min。
进一步地，步骤c)所述梯度洗脱程序为：0～15min，90％→65％A，15～25min，65％→20％A，25～31min，20％A，31.01～40min，90％A。
进一步地，所述供试品溶液的色谱图中呈现与系统适用性溶液色谱图中有关物质色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即供试品中含有相应有关物质。
本发明还提供了一种盐酸丙卡特罗有关物质的含量测定方法，具体操作步骤如下：
1)按前述方法检测；
2)计算有关物质含量，计算公式如下：
其中，Xi％：供试品中有关物质的含量，Ai：供试品溶液中有关物质峰面积，A：供试品溶液中所有峰面积之和，fi:有关物质的校正因子。
进一步地，所述有关物质为杂质A，其校正因子为1.48，有关物质为杂质B，其校正因子为0.39，有关物质为杂质C，其校正因子为0.52。
本发明检测方法可以将8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮与其有关物质峰有效分离，准确测定有关物质含量，测定结果稳定可靠，专属性强，方法学验证结果表明，本发明符合《中国药典》2015年版对分析方法学的要求，从而可有效控制盐酸丙卡特罗中间体的质量，提高盐酸丙卡特罗原料药的质量品质，同时可有效监控盐酸丙卡特罗的中间体合成过程和盐酸丙卡特罗原料药的合成过程。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1供试品溶液HPLC图
图2实施例2供试品溶液HPLC图
图3实施例3供试品溶液HPLC图
图4对比例1分离度溶液HPLC图
图5空白溶液HPLC图
图6 8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮系统适用性溶液HPLC图
具体实施方式
(1)材料
8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品(成都惟邦药业有限公司提供，批号WB50030501，WB50030502，WB50030601)
有关物质A对照品(成都惟邦药业有限公司提供，批号WBZ005A)
有关物质B对照品(成都惟邦药业有限公司提供，批号WBZ006A)
有关物质C对照品(成都惟邦药业有限公司提供，批号WBZ007A)
(2)主要仪器
高效液相色谱仪：岛津LC-20AT，色谱柱：Inertsil ODS-3 4.6×250mm，5um。
实施例1盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的含量测定
a、供试品溶液制备：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品(批号WB50030501)，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成0.5mg/ml的溶液，即得；
b、系统适用性溶液的制备：分别称取有关物质A，B，C对照品，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成浓度为100μg/ml的溶液，作为有关物质储备液。精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品25mg于50ml量瓶中，精密加入有关物质储备液1.25ml，加稀释液稀释定容，即得；
c、分别吸取供试品溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5μm；
流动相：流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈，检测波长：259nm
柱温箱：35℃，色谱柱流量：1ml/min，进样量20μl
梯度洗脱条件为：
| 时间(min) | 流动相B(％) | 流动相A(％) |
| 0.01 | 10 | 90 |
| 15 | 35 | 65 |
| 25 | 80 | 20 |
| 31 | 80 | 20 |
| 31.01 | 10 | 90 |
| 40 | 10 | 90 |
d、根据色谱图(图1)计算有关物质含量，计算方式如下：
其中，Xi％：供试品中有关物质的含量，Ai：供试品溶液中有关物质峰面积，A：供试品溶液中所有峰面积之和，fi:有关物质的校正因子。
计算结果：8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品批号WB50030501的有关物质含量分别为：有关物质A＝0.16％，有关物质B＝1.2％，有关物质C＝0.20％。(fA＝1.48，fB＝0.39，fC＝0.52)
实施例2盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的有关物质测定
a、供试品溶液制备：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品(批号WB50030502)，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成0.5mg/ml的溶液，即得；
b、系统适用性溶液的制备：分别称取有关物质A，B，C对照品，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成浓度为100μg/ml的溶液，作为有关物质储备液。精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品25mg于50ml量瓶中，精密加入有关物质储备液1.25ml，加稀释液稀释定容，即得；
c、分别吸取供试品溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5μm；
流动相：流动相A：0.06％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈，检测波长：259nm，柱温箱：35℃，色谱柱流量：1ml/min，进样量20μl
梯度洗脱条件为：
| 时间(min) | 流动相B(％) | 流动相A(％) |
| 0.01 | 12 | 88 |
| 15 | 35 | 65 |
| 25 | 82 | 18 |
| 31 | 80 | 20 |
| 31.01 | 12 | 88 |
| 40 | 12 | 88 |
d、根据色谱图(图2)计算有关物质含量，计算方式如下：
其中，Xi％：供试品中有关物质的含量，Ai：供试品溶液中有关物质峰面积，A：供试品溶液中所有峰面积之和，fi:有关物质的校正因子。
计算结果：8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品批号WB50030502的有关物质含量分别为：有关物质A＝0.16％，有关物质B＝1.1％，有关物质C＝0.20％。(fA＝1.48，fB＝0.39，fC＝0.52)
实施例3盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的有关物质测定
a、供试品溶液制备：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品(批号WB50030601)，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成0.5mg/ml的溶液，即得；
b、系统适用性溶液的制备：分别称取有关物质A，B，C对照品，加体积比35：65的乙腈和水的混合溶液溶解，配制成浓度为100μg/ml的溶液，作为有关物质储备液。精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品25mg于50ml量瓶中，精密加入有关物质储备液1.25ml，加稀释液稀释定容，即得；
c、分别吸取供试品溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5um；
流动相：流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈，检测波长：259nm，柱温箱：35℃，色谱柱流量：1.1ml/min，进样量20ul
梯度洗脱条件为：
| 时间(min) | 流动相B(％) | 流动相A(％) |
| 0.01 | 10 | 90 |
| 15 | 32 | 68 |
| 25 | 80 | 20 |
| 31 | 82 | 18 |
| 31.01 | 12 | 88 |
| 40 | 10 | 90 |
d、根据色谱图(图3)计算有关物质含量，计算方式如下：
其中，Xi％：供试品中有关物质的含量，Ai：供试品溶液中有关物质峰面积，A：供试品溶液中所有峰面积之和，fi:有关物质的校正因子。
计算结果：8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮样品批号WB50030601的有关物质含量分别为：有关物质A＝0.16％，有关物质B＝1.2％，有关物质C＝0.21％。(fA＝1.48，fB＝0.39，fC＝0.52)
对比例1盐酸丙卡特罗中间体8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮的有关物质测定
a、空白溶液(下述稀释液)：乙腈：水＝35:65(v/v)
b、有关物质储备液：精密称取有关物质A，B，C各10mg于100ml量瓶中，稀释液溶液并定容(有关物质A：100ug/ml，有关物质B：100ug/ml，有关物质C：100ug/ml)。
c、系统适用性溶液：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品25mg于50ml量瓶中，精密加入有关物质储备液1.25ml，加稀释液稀释定容。(8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮0.5mg/ml，有关物质A，B，C各2.5ug/ml)
d、分别吸取空白溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5um；
流动相：流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈，检测波长：259nm，柱温箱：35℃，色谱柱流量：1.0ml/min，进样量20ul
梯度洗脱条件为：
| 时间(min) | 流动相B(％) | 流动相A(％) |
| 0.01 | 20 | 80 |
| 15 | 35 | 65 |
| 25 | 80 | 20 |
| 31 | 80 | 20 |
| 31.01 | 20 | 80 |
| 40 | 20 | 80 |
结果：色谱图(图4)中出现未知杂质干扰杂质C的检测，在梯度洗脱程序为：0～15min，95～85％→80～60％A，15～25min，80～60％→30～10％A，25～31min，30～10％A，31.01～40min，95～85％A范围外进行洗脱，分离效果不好，影响检测的准确性。
以下通过试验例的方式进一步说明本发明的有益效果：
实验例1系统适用性
仪器：岛津LC-20AT，色谱柱：Inertsil ODS-3 4.6×250mm，5um，流速：1.0ml/min，色谱柱温度：35℃，进样量20ul，检测器波长：259nm，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液流动相B：乙腈，梯度洗脱条件如下：
(1)空白溶液(下述稀释液)：乙腈：水＝35:65(v/v)
(2)有关物质储备液：精密称取有关物质A，B，C各10mg于100ml量瓶中，稀释液溶液并定容(有关物质A：100ug/ml，有关物质B：100ug/ml，有关物质C：100ug/ml)。
(3)系统适用性溶液：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品25mg于50ml量瓶中，精密加入有关物质储备液1.25ml，加稀释液稀释定容。(8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮0.5mg/ml，有关物质A，B，C各2.5ug/ml)
(4)有关物质定位溶液：分别称取有关物质A，B，C各1.25mg分别置于100ml量瓶，加稀释液溶解定容。(有关物质A：25ug/ml，有关物质B：25ug/ml，有关物质C：25ug/ml)
(5)供试品溶液：精密称取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮25mg于50ml量瓶中，加稀释液溶液定容。
按色谱条件进样空白溶液，系统适用性溶液，样品溶液，记录色谱过程，结果见表1。图5-6。
表1系统适用性
实验例2专属性
实验条件，液相色谱方法和溶液配制如实验例1
方法专属性考察峰鉴别和选择性，分别进样空白溶液，有关物质定位溶液，记录色谱图，结果见表2。
表2专属性
实验例3检测限和定量限
实验条件，液相色谱方法和溶液配制如实验例1
对于已知有关物质，检测限(LOD)和定量限(LOQ)根据信噪比来确定。把已知浓度的有关物质储备液稀释到低浓度进样，检测信噪比S/N≥10确定为定量限，S/N＝2～4确定为检测限。对于未知有关物质，用8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮代替考察单个未知有关物质的检测限和定量限。测试结果见表3。
表3定量限和检测限
实验例4线性和范围
实验条件，液相色谱方法和溶液配制如实验例1
对于已知有关物质，在LOQ浓度至不低于150％指标浓度范围内取6个点进行研究，
线性关系以测得的响应信号(峰面积)对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至少报告相关系数R2来证实良好的线性关系,要求该线性回归系数R2应不小于0.990。
对于未知有关物质，采用8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮来代替未知有关物质的线性和范围，结果见表4。
表4线性与范围
有关物质校正因子
| 名称 | 线性方程斜率 | 校正因子 |
| 主成分(既未知杂质) | 39659 | 1.00(未知杂质默认为1.00) |
| 有关物质A | 26801 | 1.48 |
| 有关物质B | 102124 | 0.39 |
| 有关物质C | 76318 | 0.52 |
实验例5精密度
实验条件，液相色谱方法和溶液配制如实验例1
取分离度溶液作为供试品溶液，平行配制6份，依次进样，重复性结果见表5
表5重复性
| 序列 | 有关物质A | 有关物质B | 有关物质C | Max未知单杂 |
| 1 | 0.48 | 0.51 | 0.49 | 0.23 |
| 2 | 0.48 | 0.49 | 0.5 | 0.24 |
| 3 | 0.49 | 0.5 | 0.5 | 0.24 |
| 4 | 0.47 | 0.51 | 0.51 | 0.25 |
| 5 | 0.48 | 0.51 | 0.49 | 0.24 |
| 6 | 0.48 | 0.51 | 0.51 | 0.23 |
| RSD％ | 1.32 | 1.66 | 1.79 | 3.16 |
中间精密度采用相同操作方法，由不同人员在不同仪器上进行，结果见表6
表6中间精密度
实验例6准确度
实验条件，液相色谱方法和溶液配制如实验例1
准确度是通过在供试品中加入指标的80％，100％，120％三个不同浓度有关物质，测定有关物质的回收率所得。已知有关物质的准确度是加入已知量的有关物质，再测定加样样品中已知有关物质的含量和理论值之间的比值(回收率)，以百分率％表达。未知有关物质是用8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮来代替的。结果见表7
表7准确度
实验例1～5的研究结果表明，本发明一种测定8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮有关物质的方法具有很好的专属性，精密度良好，准确度高和灵敏度高，可适用于原料药合成中有关物质的质量控制。
综上，本发明符合《中国药典》2015年版对分析方法学的要求，从而可有效控制盐酸丙卡特罗中间体的质量，提高盐酸丙卡特罗原料药的质量品质，同时可有效监控盐酸丙卡特罗的中间体合成过程和盐酸丙卡特罗原料药的合成过程。
Claims (11)
1.一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法，其特征在于：它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
a、供试品溶液制备：取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮，加乙腈水溶液溶解，即得；
b、系统适用性溶液的制备：取8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮对照品和有关物质对照品，用乙腈水溶液溶解，即得；
c、分别吸取供试品溶液和系统适用性溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以0.01～0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；
梯度洗脱程序为：0～15min，95～85％→80～60％A，15～25min，80～60％→30～10％A，25～31min，30～10％A，31.01～40min，95～85％A；
检测波长：240～260nm。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤a)所述8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮与乙腈水溶液的质量体积比为0.3～1.0mg：1ml。
3.如权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于：所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为35：65。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤b)所述有关物质为杂质A、杂质B和/或杂质C；所述系统适用性溶液每1ml含杂质A、杂质B或杂质C1～5μg，8-苄氧基-5-((2-异丙氨基)丁酰基)喹啉-2(1H)-酮0.3～0.8mg。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述色谱柱为Inertsil ODS-3，规格4.6×250mm，5μm；所述流动相A为0.05～0.08％三氟乙酸水溶液，优选0.05％三氟乙酸水溶液。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c)所述检测波长为259nm，进样量20ul，流速为0.5～1.5ml/min；柱温为30～40℃，优选：流速为1.0～1.5ml/min，柱温为35℃。
7.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于：所述流速为1.0或1.1ml/min。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：步骤c)所述梯度洗脱程序为：0～15min，90％→65％A，15～25min，65％→20％A，25～31min，20％A，31.01～40min，90％A。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：所述供试品溶液的色谱图中呈现与系统适用性溶液色谱图中有关物质色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即供试品中含有相应有关物质。
10.一种盐酸丙卡特中间体有关物质的含量测定方法，其特征在于：具体操作步骤如下：
1)按权利要求1～9任意一项所述方法检测；
2)计算有关物质含量，计算公式如下：
其中，Xi％：供试品中有关物质的含量，Ai：供试品溶液中有关物质峰面积，A：供试品溶液中所有峰面积之和，fi:有关物质的校正因子。
11.根据权利要求10所述的测定方法，其特征在于：所述有关物质为杂质A，其校正因子为1.48，有关物质为杂质B，其校正因子为0.39，有关物质为杂质C，其校正因子为0.52。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911422086.6A CN111103372B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911422086.6A CN111103372B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111103372A true CN111103372A (zh) | 2020-05-05 |
| CN111103372B CN111103372B (zh) | 2022-08-26 |
Family
ID=70426525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911422086.6A Active CN111103372B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111103372B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112198260A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-08 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 |
| CN113504320A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-15 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种高效液相色谱梯度法同时测定盐酸丙卡特罗及其有关物质的方法 |
| CN113740476A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 布瓦西坦药物中杂质l-2-氨基丁酰胺盐酸盐含量的检测方法 |
| CN114105872A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-01 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114195712A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-18 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114213323A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 |
| CN114636771A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-06-17 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 一种检测血液中丙卡特罗含量的方法及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108037192A (zh) * | 2017-10-18 | 2018-05-15 | 华中农业大学 | 一种能同时检测动物可食性产品和饲料中五类药物的液相色谱-串联质谱法 |
-
2019
- 2019-12-31 CN CN201911422086.6A patent/CN111103372B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108037192A (zh) * | 2017-10-18 | 2018-05-15 | 华中农业大学 | 一种能同时检测动物可食性产品和饲料中五类药物的液相色谱-串联质谱法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| D. SCOTT WRIGHT 等: "Sensitive high-performance liquid chromatographic method for procaterol in human urine", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY》 * |
| 王祥 等: "盐酸丙卡特罗及其片剂含量测定方法的研究", 《中国医药工业杂志》 * |
| 贾淑琴 等: "高效液相色谱法测定盐酸丙卡特罗颗粒剂含量研究", 《天津药学》 * |
| 齐鼎铭 等: "盐酸丙卡特罗滴丸的制备及质量控制", 《中国药物与临床》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113740476A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 布瓦西坦药物中杂质l-2-氨基丁酰胺盐酸盐含量的检测方法 |
| CN112198260A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-08 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 |
| CN113504320A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-15 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种高效液相色谱梯度法同时测定盐酸丙卡特罗及其有关物质的方法 |
| CN114105872A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-01 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114195712A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-18 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114213323A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 |
| CN114195712B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-05-16 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114105872B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-05-23 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 |
| CN114213323B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-02 | 四川美域高生物医药科技有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 |
| CN114636771A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-06-17 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 一种检测血液中丙卡特罗含量的方法及应用 |
| CN114636771B (zh) * | 2022-05-07 | 2022-08-12 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 一种检测血液中丙卡特罗含量的方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111103372B (zh) | 2022-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111103372B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 | |
| CN112198260B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 | |
| CN107543872B (zh) | 通过手性高效液相色谱法分离测定甲苯磺酸依度沙班水合物与其异构体杂质的方法 | |
| CN111579706B (zh) | 一种布瓦西坦水解杂质的检测方法 | |
| CN110455944A (zh) | 一种同时检测长春西汀中阿朴长春胺酸与长春胺酸的方法 | |
| CN111208221B (zh) | 一种盐酸洛美沙星有关物质的检测方法 | |
| CN113237988B (zh) | 一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法 | |
| CN115453012A (zh) | 一种同时测定氢溴酸伏硫西汀中多个位置异构体的反相hplc方法 | |
| CN113484430A (zh) | 一种采用高效液相色谱法测定l-丙氨酸异丙酯盐酸盐有关物质的方法 | |
| CN114280191A (zh) | 一种双半胱氨酸及其制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN113514588A (zh) | 注射用双半胱乙酯有关物质的高效液相色谱分析方法 | |
| CN111060629B (zh) | 一种利非司特有关物质的检测方法 | |
| CN107976489B (zh) | 一种测定普瑞巴林中残留吡啶的方法 | |
| CN112394112B (zh) | 一种检测硫酸羟氯喹中羟氯喹氮氧化物杂质含量的方法 | |
| CN114235972B (zh) | 一种测定利格列汀杂质rbp-1含量的方法 | |
| CN114354780B (zh) | 一种氨溴特罗口服溶液中杂质含量的检测方法 | |
| CN115825292B (zh) | 一种r-丁酸缩水甘油酯中s-缩水甘油的检测方法 | |
| CN115792047B (zh) | 一种磷酸特地唑胺中间体有关物质的检测方法 | |
| CN113917043B (zh) | 一种马来酸阿法替尼遗传毒性杂质的检测方法 | |
| CN115436541B (zh) | 一种水合氯醛的含量检测方法 | |
| CN112362778B (zh) | 一种奈他地尔中间体有关物质的检测方法 | |
| CN115754077A (zh) | 一种测定吡嗪酰胺中有关物质的方法 | |
| CN114280190A (zh) | 一种用于检测双半胱氨酸有关物质的试剂盒 | |
| CN112394110A (zh) | 一种检测硫酸羟氯喹中羟氯喹硫酸酯杂质含量的方法 | |
| CN117630202A (zh) | 盐酸丁螺环酮中间体杂质的检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20200505 Assignee: Sichuan meiyugao Biomedical Technology Co.,Ltd. Assignor: CHENGDU WEIBANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980054097 Denomination of invention: A detection method for substances related to the intermediate of procaterol hydrochloride Granted publication date: 20220826 License type: Common License Record date: 20231227 |