CN114213323A - 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗的合成工艺。本发明提供一种盐酸丙卡特罗的合成方法，所述方法依次包括下述步骤：步骤1：8‑丁酰氧基喹诺酮和丁酰氯进行Fries重排反应得混合物；步骤2：步骤1得混合物直接与苄基化合物和碱反应得混合物；步骤3：步骤2得混合物与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应得5‑(2‑溴丁酰基)‑8‑苄氧基喹诺酮；步骤4：步骤3产物与异丙胺在四氢呋喃中进行氨解反应；步骤5：步骤4产物在醇溶剂中进行还原反应得到5‑(2‑异丙胺‑1‑羟基丁基)‑8‑苄氧基喹诺酮；步骤6：步骤5得产物在催化剂的催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到盐酸丙卡特罗。

Description

一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗的合成工艺。
背景技术
丙卡特罗(Procaterol Hydrochloride)的化学名为5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羟基喹 诺酮，其盐酸盐作为一种选择性β2受体激动剂类支气管扩张药，用于治疗因支气管哮喘、 慢性阻塞性肺病、喘息性支气管炎、急性支气管炎、慢性支气管炎等引起呼吸困难的疾病。 1980年以来陆续有片剂、口服液、粉雾剂和气雾剂等剂型被批准上市。2019版国家医保 中将颗粒剂、口服液、片剂和胶囊制品列入了乙类医保。
关于该产品合成工艺的公开专利文献很较少，1976年，Yoshizaki,Shiro等公开了盐酸 丙卡特罗的原研合成工艺路线。
丙卡特罗6的合成工艺有两个。一是等报道以8-羟基喹诺酮1为起始原料的原研工艺， 丙卡特罗与盐酸反应得到盐酸丙卡特罗，反应过程如下：
Figure RE-GDA0003470083660000011
二是以8-羟基喹啉为起始原料合成8-羟基喹诺酮1。与原研工艺主要不同之处是2-溴 丁酰溴代替2-溴丁酰氯作为酰基化试剂，其余过程相似，反应过程如下：
Figure RE-GDA0003470083660000012
两种合成工艺各有优缺点，从工艺相对简单、原料来源综合考虑，作者认为原研公开 的技术路线比较适合于工业化生产，但是研究发现原研路线中存在难以解决的问题，即1 与2在无水三氯化铝催化下反应不能得到关键中间体3。
发明内容
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺，采用8-丁酰氧基喹诺酮为原料，避免 了使用不稳定、引起副反应较多的原料2-溴丁酰氯或2-溴丁酰溴试剂，还避免了中间体分 离提纯的过程，使盐酸丙卡特罗合成工艺过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业 生产。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种盐酸丙卡特罗的合成方法，所述方法依次包括下述步骤：
步骤1：8-丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5- 丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物；
步骤2：将步骤1所得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物；
步骤3：将步骤2所得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B) 的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮 (4A)；
步骤4：将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)与异丙胺在四氢呋喃中进行氨解反 应得到5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)；
步骤5：将5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)在醇溶剂中用还原剂进行还原 反应，得到5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)；
步骤6：将5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)在催化剂的催化下进行加 氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到盐酸丙卡特罗。
进一步，步骤2)中，5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混合物与苄基化合物的摩尔比为1∶(1.1～1.4)，优选的1∶(1.2～1.3)。
进一步，步骤2)中，所述混合物与碱的摩尔比为1∶(1.5～3.0)，优选的1∶(2～2.5)。
进一步，步骤2)中，所述反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
进一步，步骤2)中，所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h，优选的3-4.5h。
进一步，步骤2)中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
进一步，步骤2)中，所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。
进一步，步骤3)中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺 酮(3B)的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶(1～1.3)，优选的1∶(1.1～1.2)。
进一步，步骤3)中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺 酮(3B)的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶(8～12)mL，优选的1g∶(9～11)mL。
进一步，步骤3)中，所述反应温度为10～70℃，优选的15～40℃。
进一步，步骤3)中，所述反应时间为2～6h，优选的3～5h。
进一步，步骤4)中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺摩尔比为1∶ (10～25)，优选1∶(16～20)。
进一步，步骤4)中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和四氢呋喃的质量体积比为1∶(8～12)，优选1∶(10～11)。
进一步，步骤4)中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺的反应温度为30～60℃，优选的40～50℃。
进一步，步骤4)中，所述式5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)和异丙胺的反应时间为4～10h，优选的6～8h。
进一步，步骤4)中，所述氨解反应为：先将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)、四氢呋喃和异丙胺搅拌反应，然后浓缩，再用溶剂析晶，最后进行过滤和干燥；其中，所 述溶剂为正己烷、正己烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，正己烷与甲基叔丁基醚的体积为1～10：1(优选为3：1)。
进一步，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶(1～1.6)，优选的1∶(1.2～1.3)。
进一步，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶(2～5)，1∶(2.5～3.0)。
进一步，步骤1)中，所述催化剂为Lewis酸，优选的无水三氯化铝。
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或二氧六环。
进一步，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与所述有机溶剂比例为1g∶(8～14)mL，优选的1g∶(10～12)mL；
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应温度为60～120℃，优选的80～100℃。
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应时间为5～14h，优选的6～10。
进一步，步骤5)中，所述还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
进一步，步骤5)中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步，步骤5)中，所述5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)和还原剂的摩尔比为1∶(2～4)，优选的1∶(2.5～3)。
进一步，步骤5)中，所述5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)和溶剂的比例为1g∶(8～15)mL，优选的1g∶(10～12)mL。
进一步，步骤5)中，所述反应温度为10～40℃，优选的15～25℃；
进一步，步骤5)中，所述反应时间为3～6，优选的4～5h。
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应是5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮 (6A)在催化剂的催化下在醇和水的混合溶剂中进行的。
进一步，步骤6)中，所述催化剂选自雷尼Ni和钯炭。
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与催化剂 的质量比为1∶(0.1～0.01)，优选的1∶(0.04～0.02)。
进一步，步骤6)中，所述混合溶剂选自甲醇与水、乙醇与水或异丙醇与水的混合物， 醇与水体积比为(90～99)∶(10～1)。
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与所述混 合溶剂的质量体积比为1∶(5～12)，优选的1∶(9～11)。
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应的温度为25～80℃，优选的35～40℃。
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应的压力为0.8～3MPa。
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应时间为4～6h。
进一步，步骤6)中，所述盐酸的浓度为4～10mol/L。
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)与盐酸的 比例为1g∶(0.8～1.4)mL，优选的1g∶(1～1.2)mL。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种盐酸丙卡特罗，其采用上述方法制得。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺，采用8-丁酰氧基喹诺酮为原料，避免 了使用不稳定、引起副反应较多的原料2-溴丁酰氯或2-溴丁酰溴试剂，还避免了中间体分 离提纯的过程，使盐酸丙卡特罗合成过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业生产。
附图说明：
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺，可通过以下步骤实施：
步骤1：在催化剂的存在下，将如式Ⅰ所示的8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯经Fries反应获得式Ⅱ所示5-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2A)和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮(2B)的混 合物；
步骤2：将所述式Ⅱ(2A和2B的混合物)不分离与溴化苄在碱性条件反应获得式Ⅲ所 示5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3A)和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮(3B)的混合物；
步骤3：将所述式Ⅲ(3A和3B混合物)不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃溶剂中反应获得式Ⅳ所示的5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(4A)；
步骤4：将所述式Ⅳ(4A)与异丙胺在四氢呋喃溶剂中进行氨解反应得到式Ⅴ所示的5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮(5A)；
步骤5：将所述式Ⅴ(5A)在醇溶液中用还原剂进行还原反应，得到式Ⅵ所示的 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮(6A)；
步骤6：将所述式Ⅵ(6A)在催化剂催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到式Ⅶ所示的盐酸丙卡特罗；
各步骤中的结构式分别如下所示：
式(Ⅰ)：
Figure BDA0003434470740000051
式(Ⅱ)：
Figure BDA0003434470740000052
式(Ⅲ)：
Figure BDA0003434470740000061
式(Ⅳ)：
Figure BDA0003434470740000062
式(Ⅴ)：
Figure BDA0003434470740000063
式(Ⅵ)
Figure BDA0003434470740000064
式(Ⅶ)
Figure BDA0003434470740000067
盐酸丙卡特罗。
本发明采用以8-丁酰氧基喹诺酮为起始原料合成丙卡特罗的合成路线如下所示：
Figure BDA0003434470740000066
Figure BDA0003434470740000071
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实 施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明 一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在 没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
在反应瓶中依次加入式I所示8-丁酰氧基喹诺酮(54.43g，0.26mol)，氯仿350.0mL和无水三氯化铝(103.81g，0.78mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(33.25g，0.32mol)，然后升温到80℃反应8h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(300.0mL，5mol/L)中，过 滤，用300mL去离子水洗涤，干燥得式Ⅱ所示物质(2A和2B的混合物，不分离进行下 一步反应)，收率96.0％，LC-MS在2.67min和3.17min两个物质的[M+H]+核质比均为 232.1。
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和式Ⅱ所示的2A和2B的混合物(54.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(47.95g，0.28mol)反应3h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己 烷/乙酸乙酯混合溶剂析晶，干燥得到式Ⅲ所示3A和3B的混合物，不分离进行下一步反 应)，收率93.5％。
在反应瓶中依次加入式Ⅲ所示3A和3B的混合物(53.97g，0.17mol)、四氢呋喃(530.0 mL，10V)、三溴吡啶化鎓(64.53g，0.20mol)和三氟化硼乙醚(12.01g，0.08mol)，于室温搅拌反应4h，过滤。滤液用饱和食盐水200.0mL洗涤，浓缩得到粗品。粗品加入150.0 mL乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到式Ⅳ(即4A：5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮)，收 率50.4％，HPLC检测纯度大于98％。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱检测结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.08(s,1H,H1),8.38(d,J＝10.1Hz,1H,H3),7.86(d,J＝8.2Hz,1H,H4),7.60(d,J＝7.0Hz,2H,H7),7.38(d,J＝7.4Hz,2H,H8),7.31(dd,J＝14.9,7.6Hz,2H,H9,H5),6.68(d,J＝10.1Hz,1H,H2),5.66(s,1H,H10),5.43(s,2H,H6),2.22–1.85(m,2H,H11),1.01(t,J＝6.9Hz,3H,H12)。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振碳谱检测结果：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：195.04,161.14,148.27,137.67,136.48,130.82,128.88,128.57,128.44,125.48, 125.32,124.99,118.54,111.17,70.59,53.58,27.12,12.14。
5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱检测结果：ESI-MS，m/z(C20H18BrNO3)[M+H]+理论值401.3，实测值401.1。
实施例2 5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成：
在反应瓶中依次加入式Ⅰ所示8-丁酰氧基喹诺酮(54.43g，0.26mol)，二氯乙烷450.0 mL和无水三氯化铝(109.1g，0.82mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(37.41g，0.36mol)， 然后升温到85℃反应9h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(300.0mL，5mol/L)中，过 滤，用300mL去离子水洗涤，干燥得式Ⅱ(2A和2B的混合物，不分离进行下一步反应)，收率96.5％。
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和式Ⅱ所示2A和2B的混合物(54.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(51.37g，0.30mol)反应5h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己 烷/乙酸乙酯混合溶剂析晶，干燥得到式Ⅲ(3A和3B的混合物，不分离进行下一步反应)， 收率93.0％。
在反应瓶中依次加入式Ⅲ所示混合物(53.97g，0.17mol)、四氢呋喃(530.0mL，10V)、 三溴吡啶化鎓(70.98g，0.22mol)和三氟化硼乙醚(12.01g，0.08mol)，50℃搅拌反应5 h，过滤。滤液用饱和食盐水200.0mL洗涤，浓缩得到粗品。粗品加入150.0mL乙酸乙酯 打浆，过滤，干燥得到式Ⅳ(即4A：5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮)，收率48.6％， HPLC检测纯度大于98.5％。
对比例1
将制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮过程的第一步(Fries重排反应)和第二步
Figure BDA0003434470740000081
在反应瓶中依次加入水215.0mL和碳酸钾(63.45g，0.46mol)，搅拌下加入乙腈325.0 mL和8-羟基喹诺酮(37.00g，0.23mol)，加热到80℃滴加溴化苄(47.95g，0.28mol)反应3h。反应物中加水100.0mL，用乙酸乙酯150.0mL萃取，浓缩，正己烷/乙酸乙酯混 合溶剂析晶，干燥得到8-苄氧基喹诺酮，收率96.2％。
在反应瓶中依次加入8-苄氧基喹诺酮(27.20g，0.13mol)，氯仿175.0mL和无水三氯化铝(50.65g，0.39mol)，室温下搅拌均匀后滴加丁酰氯(16.50g，0.16mol)，然后升 温到80℃反应8h，将反应物缓慢地加入冰冻的盐酸(150.0mL，5mol/L)中，过滤，用 150mL去离子水洗涤，干燥得不到式Ⅲ(3A和3B)的混合物，经分析为未反应的8-苄氧 基喹诺酮、脱掉苄基的8-羟基喹诺酮和8-丁酰氧基喹诺酮的混合物。
反应结果是第一步反应顺利，第二反应不能得到预期的式Ⅲ(3A和3B)，实际反应结 果如下：
Figure BDA0003434470740000091
可见，对比例1制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮失败。
对比例2
用丁酸酐代替丁酰氯经进行ries重排反应制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮： 反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将丁酰氯用丁酸酐代替，结果发现丁 酸酐与式Ⅰ(8-丁酰氧基喹诺酮)不反应，即得不到式Ⅱ(2A和2B)的混合物，对比例2 制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮失败。
对比例3
用丁酰溴代替丁酰氯经进行ries重排反应制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮： 反应过程与条件与实施例1和实施例2方案相同，仅将丁酰氯用丁酰溴代替，结果发现丁 酰溴与式Ⅰ(8-丁酰氧基喹诺酮)反应，但是副产物多难以分离纯化。
对比例4
用液溴代替三溴吡啶化鎓制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与 实施例1和实施例2方案相同，仅将三溴吡啶化鎓用液溴代替，结果发现液溴与式Ⅲ反应 产物复杂，目标化合物很少，难以分离提纯，因此对比例4制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基 喹诺酮方案失败。
对比例5
用其他溶剂代替四氢呋喃溶剂制备5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条 件与实施例1和实施例2方案相同，仅将采用3A和3B混合物制备4A步骤中的四氢呋喃溶剂用二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇或二氯乙烷代替，结果发现三溴吡啶化鎓与式Ⅲ 要么不反应，要么副产物多、不能分离出所需产品，因此对比例5制备5-(2-溴丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮方案实际上失败。
实施例3 5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
反应瓶中依次加入实施例1所得式Ⅳ(30.00g，0.075mol)、四氢呋喃300.0mL和异丙胺(88.50g，1.5mol)，50℃搅拌反应8h，浓缩，用正己烷180.0mL和甲基叔丁基醚 60.0mL组成的混合溶剂析晶，过滤，干燥得式Ⅴ(5A：5-(2-异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺 酮)25.3g，收率89.2％，HPLC检测纯度大于97％。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(s,1H,H1),8.57(d,J＝10.0Hz,1H,H3),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,H4),7.68–7.55(m,2H,H7),7.44–7.37(m,2H,H8),7.36–7.30(m,2H,H9和H5),6.74(t,J＝8.9Hz,1H,H2),5.50–5.37(m,2H,H6),4.02(q,J＝7.1Hz,1H,H10),3.27(s,1H,H14),1.98(s,1H,H13),1.29(dt,J＝28.9,14.4Hz,6H,H15),1.20–1.13(m,2H,H11),0.77(t,J＝7.5Hz,3H,H12)。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮碳谱：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：197.22,161.07,149.29,137.20,136.34,131.12,128.90,128.62,128.48,127.69,125.60,123.75,118.27, 111.20,70.75,60.46,49.82,24.26,19.82,19.22,9.21。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱：ESI-MS，m/z(C23H26N2O3)[M+H]+，理论值379.5，实测值379.5。
实施例4 5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
反应瓶中依次加入实施例2所得式Ⅳ(30.00g，0.075mol)、四氢呋喃300.0mL和异丙胺(66.10g，1.12mol)，50℃搅拌反应8h，浓缩，用正己烷180.0mL和甲基叔丁基醚 60.0mL组成的混合溶剂析晶，过滤，干燥得式Ⅴ(5A：5-(2-异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺 酮)25.3g，收率89.2％，HPLC检测纯度大于97％。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(s,1H,H1),8.57(d,J＝10.0Hz,1H,H3),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,H4),7.68–7.55(m,2H,H7),7.44–7.37(m,2H,H8),7.36–7.30(m,2H,H9和H5),6.74(t,J＝8.9Hz,1H,H2),5.50–5.37(m,2H,H6),4.02(q,J＝7.1Hz,1H,H10),3.27(s,1H,H14),1.98(s,1H,H13),1.29(dt,J＝28.9,14.4Hz,6H,H15),1.20–1.13(m,2H,H11),0.77(t,J＝7.5Hz,3H,H12)。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：197.22,161.07,149.29,137.20,136.34,131.12,128.90,128.62,128.48,127.69,125.60, 123.75,118.27,111.20,70.75,60.46,49.82,24.26,19.82,19.22,9.21。
5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮质谱：ESI-MS，m/z(C23H26N2O3)[M+H]+，理论值379.5，实测值379.5。
对比例6
采用其他溶剂代替实施例3或实施例4方案制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例3和实施例4方案相同，仅将四氢呋喃用乙酸乙酯、二氯 甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇或二氯乙烷代替，结果发现异丙胺与式Ⅳ要么不反应，要么 产物复杂、颜色深、不能分离提纯，因此对比例6制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺 酮方案失败。
对比例7
对比例7是采用其他溶剂代替实施例3或实施例4方案制备5-(2-异丙胺丁酰基)-8- 苄氧基喹诺酮：反应过程与条件与实施例3和实施例4方案相同，仅将打浆过程所用溶剂正己烷与甲基叔丁基醚混合物用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醇、二氯乙烷 或甲基叔丁基醚代替，结果发现只能得到黄色澄清溶液，分离提纯5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮失败。
实施例5 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
三口瓶中加入实施例3所得5A(15.0g，0.04mol)和异丙醇150mL，分三次加 入硼氢化钠(3.78g，0.1mol)，20℃搅拌反应4h，加入100.0mL水淬灭反应，用 200mL乙酸乙酯萃取两次合并，浓缩得到式Ⅵ(6A：5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧 基喹诺酮)，收率91.5％，HPLC检测纯度大于99％。
5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：10.60(s,1H,H1),8.16(d,J＝10.0Hz,1H,H3),7.60–7.50(m,2H,H7),7.41–7.34(m,2H,H8),7.34–7.27(m,1H,H9),7.22–7.13(m,2H,H4和H5),6.55(t,J＝8.6Hz,1H,H2),5.29(s,2H,H6),4.92(s,1H,H10),1.42(tdd,J＝20.6,12.4,8.4Hz,1H,H16),1.29–1.14(m,2H,H13),0.87(t,J＝7.6Hz,3H,H14),0.80-0.67(m,6H,H17)；
5--(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：161.34,143.34,137.58,137.17,133.80,129.62,128.76,128.29,121.84, 120.78,117.54,112.47,71.62,70.33,61.81,45.85,24.04,23.46,23.11,10.99。
5--(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的质谱：ESI-MS，m/z(C23H28N2O3)[M+H]+， 理论值380.2，实测值381.2。
实施例6 5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮的合成
三口瓶中依次加入实施例4所得5A(15.0g，0.04mol)、乙醇170mL和醋酸硼 氢化钠(11.5g，0.12mol)，25℃搅拌反应5h，加入100.0mL水淬灭反应，用200mL 乙酸乙酯萃取两次合并，浓缩得到式Ⅵ(6A：5-(1-羟基-2-异丙胺丁基)-8-苄氧基喹诺酮)， 收率90.3％，HPLC检测纯度大于98％。
实施例7盐酸丙卡特罗的合成
向反应釜中加入实施例5所得式Ⅵ的物质(10.00g，26.3mmol)、甲醇95.0mL、水5mL和钯碳(1.00g，10％wt)后，通入H2保持釜内压力1.5MPa，温度40℃反应4小时。 过滤，向滤液中加入盐酸(24g，5mol·L-1)，过滤，用0℃的95％甲醇水溶液洗涤，干燥 得到式Ⅶ盐酸丙卡特罗，69.4％，HPLC检测纯度大于99％。
盐酸丙卡特罗的核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ/ppm：8.15(d,J＝9.9Hz,1H,H3),7.10(d,J＝8.2Hz,1H,H5),6.92(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H,H4),6.50(d,J＝9.9Hz,1H,H2),4.92(d,J＝5.3Hz,1H,H6),2.59(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H,H8),2.56–2.51(m,1H,H9),1.55–1.33(m,1H,H13),1.33–0.96(m,2H,H10),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,H11),0.77(t,J＝6.9Hz,6H,H14)。
盐酸丙卡特罗的核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6，δ/ppm)，161.28,143.14, 137.62,131.45,128.82,121.57,121.12,117.65,114.31,71.42,61.77,46.00,23.81,23.30,22.82, 11.07。
盐酸丙卡特罗的核磁共振质谱：ESI-MS，m/z(C16H22N2O3)[M+H]+，理论值290.2， 实测值291.2。
实施例8盐酸丙卡特罗的合成
向反应釜中加入实施例6所得式Ⅵ(10.00g，26.3mmol)、乙醇110mL、水5.8mL和 瑞尼镍1.20g后，通入H2保持釜内压力2.5MPa，温度60℃反应5小时。过滤，向滤液中 加入盐酸(24g，6mol·L-1)，过滤，用0℃的95％甲醇水溶液洗涤，干燥得到式Ⅶ盐酸丙 卡特罗，68.6％，HPLC检测纯度大于99％。
本实施例中，镍金属残留量符合ICH指导原则要求。

Claims (10)

1.一种盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，所述方法依次包括下述步骤：
步骤1：8-丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物；
步骤2：将步骤1所得5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物；
步骤3：将步骤2所得5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮；
步骤4：将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮与异丙胺在四氢呋喃中进行氨解反应得到5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮；
步骤5：将5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮在醇溶剂中用还原剂进行还原反应，得到5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮；
步骤6：将5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮在催化剂的催化下进行加氢还原反应，再与盐酸成盐反应，得到盐酸丙卡特罗。
2.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤2)中，5-丁酰基-8-羟基喹诺酮和7-丁酰基-8-羟基喹诺酮的混合物与苄基化合物的摩尔比为1∶1.1～1.4；
进一步，步骤2)中，所述混合物与碱的摩尔比为1∶1.5～3.0。
进一步，步骤2)中，所述反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h；
进一步，步骤2)中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠；
进一步，步骤2)中，所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。
4.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶1～1.3；
进一步，步骤3)中，所述5-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮和7-丁酰基-8-苄氧基喹诺酮的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶(8～12)mL。
5.根据权利要求1～4任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述反应温度为10～70℃；
进一步，步骤3)中，所述反应时间为2～6h。
6.根据权利要求1～5任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和异丙胺摩尔比为1∶10～25；
进一步，步骤4)中，所述5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和四氢呋喃的比例为：1∶8～12；
进一步，步骤4)中，所述反应温度为30～60℃；
进一步，步骤4)中，所述反应时间为4～10h；
进一步，步骤4)中，所述氨解反应为：先将5-(2-溴丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮、四氢呋喃和异丙胺搅拌反应，然后浓缩，再用溶剂析晶，最后进行过滤和干燥；其中，所述溶剂为正己烷、正己烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，正己烷与甲基叔丁基醚的体积为1～10：1。
7.根据权利要求1～6任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶1～1.6；
进一步，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶2～5；
进一步，步骤1)中，所述催化剂为Lewis酸，优选为无水三氯化铝；
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或二氧六环；
进一步，步骤1)中，所述8-丁酰氧基喹诺酮与所述有机溶剂比例为1g∶(8～14)mL；
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应温度为60～120℃
进一步，步骤1)中，所述Fries重排反应时间为5～14h。
8.根据权利要求1～7任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
进一步，步骤5)中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；
进一步，步骤5)中，所述5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和还原剂的摩尔比为1∶2～4；
进一步，步骤5)中，所述5-(2-异丙胺丁酰基)-8-苄氧基喹诺酮和溶剂的比例为1g∶8～15；
进一步，步骤5)中，所述反应温度为10～40℃；
进一步，步骤5)中，所述反应时间为3～6。
9.根据权利要求1～8任一项所述的盐酸丙卡特罗的合成方法，其特征在于，步骤6)中，所述加氢还原反应是5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮在催化剂的催化下在醇和水的混合溶剂中进行的；
进一步，步骤6)中，所述催化剂选自雷尼Ni和钯炭；
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮与催化剂的质量比为1∶0.1～0.01；
进一步，步骤6)中，所述混合溶剂选自甲醇与水、乙醇与水或异丙醇与水的混合物，醇与水体积比为90～99∶10～1；
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮与所述混合溶剂的质量体积比为1∶5～12；
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应的温度为25～80℃；
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应的压力为0.8～3MPa；
进一步，步骤6)中，所述加氢还原反应时间为4～6h；
进一步，步骤6)中，所述盐酸的浓度为4～10mol/L；
进一步，步骤6)中，所述5-(2-异丙胺-1-羟基丁基)-8-苄氧基喹诺酮与盐酸的比例为1g∶0.8～1.4mL。
10.一种盐酸丙卡特罗，其采用权利要求1～9任一项所述的合成方法方法制得。
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