CN113511979A - 一种普萘洛尔的合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普萘洛尔的合成方法与应用。主要包括:起始原料1‑萘酚与环氧氯丙烷反应后通过减压蒸馏得到化合物1,而后化合物1与异丙胺反应减再通过压蒸馏得到普萘洛尔粗品;在经过甲苯和正己烷重结晶得到纯品普萘洛尔。本发明提供了一种简单的普萘洛尔的制备及纯化方法。该制备方法可以有效的克服中间体纯度、收率低及纯化设备要求严苛的缺陷。为大规模的工业化生产盐酸普萘洛尔提供了强有力的支撑。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种普萘洛尔的合成方法与应用。
背景技术
盐酸普萘洛尔是由科学家詹姆斯布莱克等发明的第一种应用于β受体阻断剂,其作用机理是能竞争性抑制儿茶酚胺,常用于防治心律失常、心绞痛,对治疗高血压、心肌梗死、冠心病等具有较好的疗效,属于重磅式药物。随着临床应用的增加,近年来发现,该药有不少新的用途,还能用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、以及预防食道静脉曲张破裂等,临床应用极为广泛。现有的合成普萘洛尔合成方法主要包括用1-萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80℃条件下反应,控制温度100℃,保温数小时,用稀盐酸调节pH至中性,去离子水洗涤后减压蒸馏出醚化物,加异丙胺,反应8小时,冷却结晶过滤。该方法收率53.1%。 然后用活性炭脱色,过滤,干燥后回收,收率88%,终产率为46.73%。其存在的缺点在于中间体纯度较低,产品收率低,同时所需要的纯化设备要求非常严苛。
发明内容
为克服现有技术存在的缺陷,本发明提供了一种简单合成普萘洛尔的方法。
为了实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
普萘洛尔它具有如下的结构:
普萘洛尔的合成方法,按如下的步骤进行:
1)起始原料1-萘酚与环氧氯丙烷反应,反应条件温度为40-65℃,时间为8小时;减压蒸馏得到化合物1;所述的起始原料1-萘酚:环氧氯丙烷的摩尔比为1:1-4;
2)化合物1与异丙胺反应,反应条件温度为40-80℃,时间为3小时;减压蒸馏得到普萘洛尔粗品;所述的化合物1:异丙胺的摩尔比为1:1-6;
3)普萘洛尔粗品重结晶,得到普萘洛尔纯品;重结晶溶剂为:甲苯、环己烷及其混合物;所述的混合物指的是:甲苯/环己烷体积比为3:1到1:3。
本发明更详细的描述如下:
普萘洛尔的合成方法主要包括:
1)起始原料1-萘酚与环氧氯丙烷反应,反应条件温度为65℃,时间为8小时;减压蒸馏得到化合物1;所述的起始原料1-萘酚:环氧氯丙烷的摩尔比为1:4;
2)化合物1与异丙胺经开环反应,重结晶得到普萘洛尔;所述起始原料1-萘酚:异丙胺的摩尔比为1:6。所述的重结晶溶剂为:甲苯、环己烷及其混合物;所述的混合物指的是:甲苯/环己烷体积比为3:1到1:3。
本发明更进一步公开了制备普萘洛尔在用于生产盐酸普萘洛尔方面的应用。实验结果显示该合成方法简单,有效。所采用的合成普萘洛尔方法可以有效的为生产提供关键中间体纯度和收率低及纯化设备要求严苛的缺陷。
本发明典型的萘洛尔合成方法如下:
1)依次取起始原料1-萘酚、三乙胺, 环氧氯丙烷反应,减压蒸馏得到化合物1;所述起始原料1-萘酚:环氧氯丙烷的摩尔比为1:4;
2)将水滴加到化合物1,异丙胺的混合液中,反应完后。减压蒸馏,并用重结晶得到普萘洛尔;所述的化合物1:异丙胺摩尔比为1:6。
普萘洛尔合成路线如下:
1)依次取起始原料1-萘酚、环氧氯丙烷、三乙胺反应,减压蒸馏的化合物1;
2)将水滴入化合物1和异丙胺中,反应完后。减压蒸馏掉异丙胺,并用重结晶得到普萘洛尔。
本发明所述的合成方法中,优选步骤1)反应条件温度为65℃,时间8小时。
本发明所述的合成方法中,优选步骤1)减压蒸馏温度为100℃。
本发明所述的合成方法中,优选化合物2:异丙胺比例为1:6。
本发明所述的合成方法中,步骤2)重结晶所用溶剂优选为甲苯:环己烷=2:1。
本发明公开的生产普萘洛尔的杂质的合成方法所具有的积极效果在于:
本发明提供了一种简单的普萘洛尔的合成方法。所采用的合成普萘洛尔方法的关键中间体纯度高和收率高,合成方法简单,有效。对大规模的工业化生产盐酸普萘洛尔提供了强有力的支撑。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的,下文恰当的省略了公知技术的描述,以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例,对本发明一种在生产普萘洛尔的合成方法加以进一步的说明,特别加以说明1-萘酚可以通过从市场上买到;所用到的环氧氯丙烷,异丙胺,三乙胺均有市售。
实施例1
一种在生产普萘洛尔的合成方法,包括以下步骤:
1)分别向装有温度计,回流管,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中依次加入230 g(1.59 mol) 1-萘酚, 612.5 g(6.65 mol)环氧氯丙烷,8 mL 三乙胺,保温65 ℃,保温反应8 小时,TLC监测反应,反应结束后,100℃蒸除反应液中的环氧氯丙烷。得到320 g化合物1,HPLC:94.7%。
2) 向装有温度计,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中加入320 g (理论得量为318 g,1.6 mol) 化合物1,将640 mL水在30分钟内滴加到反应中,反应3小时,TLC监测反应,反应结束后。将异丙胺蒸干。将物料的用1280 mL的甲苯/环己烷=3/1得混合溶剂溶解,搅拌30分钟。降到10℃,过滤,滤饼用少量的苯/环己烷=3/1淋洗,将滤饼烤干。得到普萘洛尔295 g,收率73.7%, HPLC:99.3%。
实施例2
1)分别向装有温度计,回流管,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中依次加入230 g(1.59 mol) 1-萘酚, 612.5 g(6.65 mol)环氧氯丙烷,8 mL 三乙胺,保温65 ℃,保温反应8 小时,TLC监测反应,反应结束后,在100℃减压蒸除反应液中的环氧氯丙烷。得到324 g化合物1,HPLC:94.8%。
2) 向装有温度计,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中加入336 g (理论得量为318 g,1.6 mol) 化合物1,将640 mL水在30分钟内滴加到反应中,反应3小时,TLC监测反应,反应结束后。将异丙胺蒸干,将物料的用1280 mL的甲苯/环己烷=2/1得混合溶剂溶解,搅拌30分钟。降到10℃,过滤,滤饼用少量的苯/环己烷=2/1淋洗,将滤饼烤干。得到普萘洛尔355 g,收率88.7%,HPLC:99.9%。
实施例3
1)分别向装有温度计,回流管,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中依次加入230 g(1.59 mol) 1-萘酚, 612.5 g(6.65 mol)环氧氯丙烷,8 mL 三乙胺,保温65 ℃,保温反应8 小时,TLC监测反应,反应结束后,在100℃减压蒸除反应液中的环氧氯丙烷。得到325 g化合物1,HPLC:94.1%。
2) 向装有温度计,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中加入336 g (理论得量为318 g,1.6 mol) 化合物1,将640 mL水在30分钟内滴加到反应中,反应3小时,TLC监测反应,反应结束后。将异丙胺蒸干,将物料的用1280 mL的甲苯/环己烷=1/1得混合溶剂溶解,搅拌30分钟。降到10℃,过滤,滤饼用少量的苯/环己烷=1/1淋洗,将滤饼烤干。得到普萘洛尔364.5g, 收率91.1%,HPLC:97.5%。
实施例4
1)分别向装有温度计,回流管,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中依次加入230 g(1.59 mol) 1-萘酚, 612.5 g(6.65 mol)环氧氯丙烷,8 mL 三乙胺,保温65 ℃,保温反应8 小时,TLC监测反应,反应结束后,在100℃减压蒸除反应液中的环氧氯丙烷。得到323 g化合物1,HPLC:94.2%。
2) 向装有温度计,机械搅拌的2.0 L的三口瓶中加入336 g (理论得量为318 g,1.6 mol) 化合物1,将640 mL水在30分钟内滴加到反应中,反应3小时,TLC监测反应,反应结束后。将异丙胺蒸干,将物料的用1280 mL的甲苯/环己烷=1/2得混合溶剂溶解,搅拌30分钟。降到10℃,过滤,滤饼用少量的苯/环己烷=1/2淋洗,将滤饼烤干。得到普萘洛尔371 g,收率92.7%,HPLC:96.5%。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,1H),7.81(d,1H),7.44-7.50(m,3H), 7.37(t,1H), 6.83(d,1H), 4.18-4.23(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H),3.01,3.02(dd,1H), 2.84-2.93(m,4H), 1.13(d,6H). [M+H]+=260.1。
按照上述配方可以高效的合成普萘洛尔。达到80%,且纯度高,具有高可操作性。为生产盐酸普萘洛尔提供了一种实用的合成方法。
实施例5
对比实验
结论:普萘洛尔常规工艺反应一般需要较高温度,较长时间,副反应较多, 后处理繁琐,收率较低。开发合成普萘洛尔的新工艺,提高反应收率,优化合成工艺;提高反应的转化率和选择性,减少副反应的发生,提高质量;减小环境污染,降低成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。
在详细说明较佳的实施例之后,熟悉该项技术人员可清楚的了解,在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改,凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改,等同变化与修饰,均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
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