CN112409201B - 2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成方法技术领域，涉及2‑羟基‑5‑[2‑(4‑(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法。该方法包括保护、缩合和水解等步骤，通过筛选针对起始原料2‑(4‑三氟甲基)苯乙醇的羟基保护试剂，并配合其他工艺参数的优化，有效控制了目标产物中间位异构体杂质及二取代杂质的含量，使产品质量得到显著改善，同时反应收率也大幅提高，改进后的产品质量可以满足制剂研究的相关要求。

Description

2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备 方法
技术领域
本发明属于药物合成方法技术领域，涉及一种抗阿尔茨海默病药物的合成，特别涉及2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸是韩国NEUROTECH公司开发的一种能有效治疗阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经性疾病的新型细胞坏死抑制剂，在临床上获得了良好的评价。
目前，有关该化合物的合成方法的报道较少，且涉及的工艺复杂，原料价格昂贵，实用性不强。吴瑜亮等人报道了一种可工业化放大的合成路线(吴瑜亮,卢鑫等,抗阿尔茨海默病药物2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的合成[J],中国新药杂志,2012,21(16):1930-1932)，该路线通过2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯(化合物4)与5-氨基水杨酸甲酯(化合物6)缩合、水解来制备目标产物，并在大规模生产中得到了应用。
但是，该路线存在的最大问题是2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯的稳定性较差，熔点较低(27～28℃)，不易精制纯化，尤其是间位异构体杂质2-(3-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯难以去除，缩合反应产生的二取代杂质(2-羟基-5-[N,N-二(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基]苯甲酸甲酯)含量偏高，并且其水解物会带到最终成品中，进而影响成品质量。随着当前原料药质量控制的标准越来越高，通过2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯进行合成存在较多的问题。
针对当前工艺中存在的问题，希望寻找一个合适的中间体来代替2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯，以解决上述问题，获得高质量的产品。
发明内容
发明要解决的问题
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种以高收率、高纯度制备2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的方法。
用于解决问题的方案
具体而言，本发明提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：
(1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，
Figure BDA0002824161660000021
(2)化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，得到化合物III，
Figure BDA0002824161660000022
(3)化合物III经水解反应，得到目标化合物IV，
Figure BDA0002824161660000023
其中，R为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和乙酰基中的任意一种，优选对甲基苯磺酰基或苯磺酰基，更优选对甲基苯磺酰基。
在上述制备方法中，所述保护反应的温度为0～30℃，优选20～25℃。
在上述制备方法中，所述保护反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿中的至少一种，优选甲苯。
优选地，在上述制备方法中，步骤(1)还包括精制化合物II粗品的步骤。
更优选地，在上述制备方法中，所述精制通过结晶来完成，所述结晶在40～80℃进行溶解，在0～40℃进行保温析晶，优选在50～60℃进行溶解，在20～30℃进行保温析晶；所述结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种，优选正庚烷。
在上述制备方法中，所述缩合反应的温度为30～100℃，优选80～90℃。
在上述制备方法中，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。
在上述制备方法中，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和吡啶中的至少一种，优选三乙胺。
优选地，在上述制备方法中，步骤(2)还包括化合物III粗品与酸或其水溶液成盐的步骤。
更优选地，在上述制备方法中，所述成盐使用无机酸来完成，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的任意一种，优选硫酸。
在上述制备方法中，所述水解反应的温度为60～100℃，优选80～85℃。
在上述制备方法中，所述水解反应在酸的存在下进行，所述酸为硫酸。
在上述制备方法中，所述水解反应在氮气鼓泡的条件下进行。
发明的效果
本发明的方法通过使用特定的保护试剂对化合物I(即2-(4-三氟甲基)苯乙醇)中的羟基进行保护，并配合其他工艺参数的优化，能够有效地去除步骤(1)中的间位异构体杂质和步骤(2)中的二取代杂质，由此以高收率、高纯度的方式获得2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸，从而满足制剂研究对原料药质量高标准的要求。
附图说明
图1示出了实施例1中制得的目标产品的HPLC谱图。
图2示出了实施例2中制得的目标产品的HPLC谱图。
图3示出了实施例3中制得的目标产品的HPLC谱图。
图4示出了实施例4中制得的目标产品的HPLC谱图。
图5示出了对照例中制得的目标产品的HPLC谱图。
具体实施方式
以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。
除非另有说明，本发明中所使用的术语“化合物”包括化合物的所有立体异构体形式、几何异构体形式、互变异构体形式和同位素标记物形式。
除非另有说明，本发明中所使用的“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
除非另有说明，本发明中所使用的“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。
除非另有说明，本发明中所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
除非另有说明，本发明中所使用的“多(个/种)”表示具有两个/种或两个/种以上的情况。
以下，针对本发明的内容进行详细说明。
本发明提供一种以高收率、高纯度制备2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的方法。
所述方法包括如下步骤：
(1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，
Figure BDA0002824161660000051
(2)化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，得到化合物III，
Figure BDA0002824161660000052
(3)化合物III经水解反应，得到目标化合物IV，即2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸，
Figure BDA0002824161660000053
其中，R为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和乙酰基中的任意一种，优选对甲基苯磺酰基或苯磺酰基，更优选对甲基苯磺酰基。
步骤(1)
步骤(1)是使化合物I(即2-(4-三氟甲基)苯乙醇)与保护试剂进行保护反应，从而得到化合物II(即2-(4-三氟甲基)苯乙基磺酸酯或羧酸酯)的步骤。
在步骤(1)中，保护基的选择对本步骤中间位异构体杂质的去除以及步骤(2)中二取代杂质的控制起到关键作用。
在本发明的一项实施方案中，步骤(1)中用于保护化合物I的保护试剂可以为对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、乙酰氯、苯磺酰氯和对硝基苯磺酰氯中的任意一种，也可以为相应的酸酐中的任意一种。相应地，化合物II中的保护基(即基团R)可以为对甲基苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基、苯磺酰基和对硝基苯磺酰基中的任意一种。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(1)中用于保护化合物I的保护试剂可以为对甲基苯磺酰氯或苯磺酰氯。
在本发明的一项更优选的实施方案中，步骤(1)中用于保护化合物I的保护试剂可以为对甲基苯磺酰氯。
现有技术中使用的中间体2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯的稳定性较差，熔点较低，不易精制纯化，尤其是异构体杂质难以去除，缩合反应中二取代杂质含量偏高，并且会影响最终成品的质量。而本发明通过使用上述保护试剂，得到的中间体分别为2-(4-三氟甲基)苯乙基对甲基苯磺酸酯、2-(4-三氟甲基)苯乙基三氟甲磺酸酯、2-(4-三氟甲基)苯乙基乙酸酯、2-(4-三氟甲基)苯乙基苯磺酸酯和2-(4-三氟甲基)苯乙基对硝基苯磺酸酯，克服了2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯的上述缺点。因此，能够以高纯度和高收率制得最终成品2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。
在本发明的一项实施方案中，步骤(1)中的保护反应在低温下进行。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(1)中的保护反应在0～30℃下进行。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(1)中的保护反应在20～25℃下进行。
在本发明的一项实施方案中，步骤(1)中的保护反应可以在溶剂中进行。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(1)中的保护反应可以在有机溶剂中进行。该有机溶剂可以为甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿中的至少一种。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(1)中的保护反应可以在甲苯中进行。
当步骤(1)中的保护反应完成后，可以向体系中加入水，并搅拌分层，然后将分离的有机相减压浓缩，获得化合物II粗品，并进一步精制，以便获得纯度较高的化合物II。
在本发明的一项实施方案中，步骤(1)还可以包括精制化合物II粗品的步骤。通常，精制步骤可以通过结晶的方式来完成。并且，结晶使用的溶剂的选择对步骤(1)中间位异构体的去除影响较大。
在本发明的一项优选的实施方案中，结晶使用的溶剂可以为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种。
在本发明的一项更优选的实施方案中，结晶使用的溶剂可以为正庚烷。
另外，当利用结晶的方式精制化合物II粗品时，还可以控制结晶的温度，以有利于杂质去除和目标产物析出。若结晶的温度过高，则会影响收率，而温度过低，又会导致化合物II的纯度降低。
在本发明的一项实施方案中，结晶可以在40～80℃进行溶解，在0～40℃进行保温析晶。
在本发明的一项优选的实施方案中，结晶可以在50～60℃进行溶解，在20～30℃进行保温析晶。
步骤(2)
步骤(2)是使化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，从而得到化合物III(即2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯)的步骤。
在步骤(2)中，反应温度对二取代杂质的影响较大，温度升高会导致二取代杂质含量明显升高。
在本发明的一项实施方案中，步骤(2)中的缩合反应的温度可以为30～100℃。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(2)中的缩合反应的温度可以为80～90℃。
在本发明的一项实施方案中，步骤(2)中的缩合反应可以在溶剂中进行。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(2)中的缩合反应可以在有机溶剂中进行。该有机溶剂可以为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的一项更优选的实施方案中，步骤(2)中的缩合反应可以在甲苯中进行。
在本发明的一项实施方案中，步骤(2)中的缩合反应可以在碱的存在下进行。该碱可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和哌啶中的至少一种。
在本发明的一项实施方案中，步骤(2)中的缩合反应可以在三乙胺的存在下进行。
当步骤(2)中的缩合反应完成后，可以向体系中加入水，并搅拌分层，然后将分离的有机相减压浓缩，获得化合物III粗品。
由于化合物III粗品通常难以固体形式存在，无法直接进行结晶，因此需要将其转化成盐的形式，成盐将有利于获得固体，并通过结晶的方式实现分离纯化的目的。
在本发明的一项实施方案中，步骤(2)还包括化合物III粗品与酸(或其溶液，优选水溶液)成盐的步骤。通常，成盐步骤可以使用无机酸或有机酸来完成，常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，常见的有机酸包括(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸。
在本发明的一项优选的实施方案中，成盐使用的酸可以为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的任意一种或其任意浓度的水溶液。
在本发明的一项更优选的实施方案中，成盐使用的酸可以为硫酸或其任意浓度的水溶液。
相应地，当成盐使用的酸为硫酸时，化合物III的酸加成盐优选为半硫酸盐。
步骤(3)
步骤(3)是使化合物III(即2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙氨基)]苯甲酸甲酯)或其酸加成盐(如半硫酸盐)进行水解反应，从而得到目标化合物IV(即2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸)的步骤。
在本发明的一项实施方案中，步骤(3)中的水解反应的温度可以为60～100℃。
在本发明的一项优选的实施方案中，步骤(3)中的水解反应的温度可以为80～85℃。
在本发明的一项实施方案中，步骤(3)中的水解反应可以在酸的存在下进行。该酸可以为硫酸或其任意浓度的水溶液。
在本发明的一项实施方案中，水解使用的酸可以为硫酸。
为了使制得的化合物IV纯度更高，还可以加入活性炭进行脱色处理。
在本发明的一项实施方案中，步骤(3)中的水解反应可以在氮气鼓泡的条件下进行。该操作可以明显地缩短反应时间和提高反应转化率。
另外，需要特别说明的是，除非另有限定，本发明的制备方法中的各个步骤均以HPLC方法检测反应终点；反应原料一般按照化学反应计量比进行反应，也可以过量进行反应；反应溶剂和/或催化剂的用量可以根据反应原料的用量进行调整，反应原料较多，则增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少，则减少反应溶剂和催化剂的用量。
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
(1)2-(4-三氟甲基)苯乙基对甲基苯磺酸酯的制备：
Figure BDA0002824161660000091
在500mL容量瓶中，加入甲苯(230g)、对甲基苯磺酰氯(100g，0.53mol)，搅拌溶清，备用。在1L反应瓶中，加入甲苯(140g)、40wt％氢氧化钠水溶液(140g，1.4mol)、2-(4-三氟甲基)苯乙醇(95g，0.5mol)，降温至0～10℃，滴加对甲基苯磺酰氯的甲苯溶液。加毕，在20～25℃反应6小时，GC监控。反应结束，加入饮用水，搅拌分层。减压浓缩有机相，得到浓缩粗品。升温至50～60℃，滴加正庚烷(170g)，加毕，降温至20～25℃，析晶，抽滤，干燥，得到目标化合物干品(163g)，HPLC纯度99.6％，间位异构体杂质含量0.03％，收率95％。
(2)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯半硫酸盐的制备：
Figure BDA0002824161660000101
在1L反应瓶中，投入2-(4-三氟甲基)苯乙基对甲基苯磺酸酯(68g，0.20mol)、5-氨基水杨酸甲酯(35g，0.21mol)、甲苯(200g)、三乙胺(24g，0.24mol)。升温至80～90℃，保温反应14小时，取样检测合格后，结束反应。加入饮用水搅拌分层，有机相减压浓缩至无馏分。加入甲醇(160g)，搅拌溶清，升温至35～40℃，滴加50wt％硫酸水溶液(23g，0.12mol)。加毕，搅拌15分钟，缓慢降温至25～30℃，保温析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物III半硫酸盐(67g，0.17mol)，HPLC纯度99％，收率86.3％。
(3)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备：
Figure BDA0002824161660000102
在500mL反应瓶中，加入40wt％硫酸水溶液(300g)、冰乙酸(100g)和化合物III半硫酸盐(77g)。升温至80～85℃，同时向反应液中通入氮气，鼓泡反应4小时，取样检测合格后，加入活性炭脱色，过滤。滤液缓慢降温至-5～5℃，保温1小时，抽滤，干燥，得到化合物IV干品(58.4g)，HPLC纯度99.957％，二取代杂质以及间位异构体杂质未检出(如图1所示)，收率93％。
实施例2：
(1)2-(4-三氟甲基)苯乙基苯磺酸酯的制备：
Figure BDA0002824161660000111
在500mL容量瓶中，加入甲苯(230g)，苯磺酰氯(93g，0.53mol)，搅拌溶清，备用。在1L反应瓶中，加入甲苯(140g)、40wt％氢氧化钠水溶液(140g，1.4mol)、2-(4-三氟甲基)苯乙醇(95g，0.5mol)，降温至0～10℃，滴加苯磺酰氯的甲苯溶液。加毕，在20～25℃反应8小时，GC监控。反应结束，加入饮用水，搅拌分层。减压浓缩有机相，得到浓缩粗品。升温至50～60℃，滴加乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(150g)，加毕，降温20～25℃，析晶，抽滤，干燥，得到目标化合物干品(145g，0.44mol)，HPLC纯度98％，收率89％。
(2)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯半硫酸盐的制备：
Figure BDA0002824161660000112
在1L反应瓶中，投入2-(4-三氟甲基)苯乙基苯磺酸酯(66g，0.20mol)、5-氨基水杨酸甲酯(35g，0.21mol)、甲苯(200g)、24g三乙胺(24g，0.24mol)。升温至90～100℃，保温反应12小时，取样检测合格后，结束反应。加入饮用水搅拌分层，有机相减压浓缩至无馏分。加入甲醇(168g)，搅拌溶清，升温至35～40℃，滴加50wt％硫酸水溶液(23g，0.12mol)。加毕，搅拌15分钟，缓慢降温至25～30℃，保温析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物III半硫酸盐(62g)，HPLC纯度98.5％，收率80％。
(3)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备：
在500mL反应瓶中，加入40wt％硫酸水溶液(240g)、冰乙酸(80g)和化合物III半硫酸盐(60g)。升温至80～85℃，同时向反应液中通入氮气，鼓泡反应4小时，取样检测合格后，加入活性炭脱色，过滤。滤液缓慢降温至-5～5℃，保温1小时，抽滤，干燥，得到化合物IV干品(44.5g)，HPLC纯度99.831％，二取代杂质含量0.025％，间位异构体杂质含量0.033％(如图2所示)，收率91％。
实施例3：
(1)2-(4-三氟甲基)苯乙基乙酸酯的制备：
Figure BDA0002824161660000121
在500mL容量瓶中，加入甲苯(230g)、乙酰氯(41.6g，0.53mol)，搅拌溶清，备用。在1L反应瓶中，加入甲苯(140g)、40wt％氢氧化钠水溶液(140g，1.4mol)、2-(4-三氟甲基)苯乙醇(95g，0.5mol)，降温至0～10℃，滴加乙酰氯的甲苯溶液。加毕，在20～25℃反应8小时，GC监控。反应结束，加入饮用水，搅拌分层。减压浓缩有机相，得到浓缩粗品。升温至50～60℃，滴加乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(150g)，加毕，降温20～25℃，析晶，抽滤，干燥，得到目标化合物干品(93g，0.4mol)，HPLC纯度98％，收率80％。
(2)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯半硫酸盐的制备：
Figure BDA0002824161660000122
在1L反应瓶中，投入2-(4-三氟甲基)苯乙基乙酸酯(46.4g，0.20mol)、5-氨基水杨酸甲酯(35g，0.21mol)、甲苯(200g)、24g三乙胺(24g，0.24mol)。升温至90～100℃，保温反应12小时，取样检测合格后，结束反应。加入饮用水搅拌分层，有机相减压浓缩至无馏分。加入甲醇(168g)，搅拌溶清，升温至35～40℃，滴加50wt％硫酸水溶液(23g，0.12mol)。加毕，搅拌15分钟，缓慢降温至25～30℃，保温析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物III半硫酸盐(60g，0.15mol)，HPLC纯度98.5％，收率77％。
(3)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备：
在500mL反应瓶中，加入40wt％硫酸水溶液(240g)、冰乙酸(80g)和化合物III半硫酸盐(60g)。升温至80～85℃，同时向反应液中通入氮气，鼓泡反应4小时，取样检测合格后，加入活性炭脱色，过滤。滤液缓慢降温至-5～5℃，保温1小时，抽滤，干燥，得到化合物IV干品(40g)，HPLC纯度99.639％，二取代杂质含量0.128％、间位异构体杂质含量0.097％(如图3所示)，收率82％。
实施例4：
(1)2-(4-三氟甲基)苯乙基三氟甲磺酸酯的制备：
Figure BDA0002824161660000131
在500mL容量瓶中，加入甲苯(230g)，三氟甲磺酸酐(150g，0.53mol)，搅拌溶清，备用。在1L反应瓶中，加入甲苯(140g)、三乙胺(64g，0.63mol)、2-(4-三氟甲基)苯乙醇(95g，0.5mol)，降温至0～10℃，滴加三氟甲磺酸酐的甲苯溶液。加毕，在20～25℃反应8小时，GC监控。反应结束，加入饮用水，搅拌分层。减压浓缩有机相，得到浓缩粗品。升温至50～60℃，滴加乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(150g)，加毕，降温20～25℃，析晶，抽滤，干燥，得到目标化合物干品(129g，0.4mol)，HPLC纯度98.5％，收率80％。
(2)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯半硫酸盐的制备：
Figure BDA0002824161660000141
在1L反应瓶中，投入2-(4-三氟甲基)苯乙基三氟甲磺酸酯(64.5g，0.20mol)、5-氨基水杨酸甲酯(35g，0.21mol)、甲苯(200g)、24g三乙胺(24g，0.24mol)。升温至90～100℃，保温反应12小时，取样检测合格后，结束反应。加入饮用水搅拌分层，有机相减压浓缩至无馏分。加入甲醇(168g)，搅拌溶清，升温至35～40℃，滴加50wt％硫酸水溶液(23g，0.12mol)。加毕，搅拌15分钟，缓慢降温至25～30℃，保温析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物III半硫酸盐(61g)，HPLC纯度98.5％，收率78.3％。
(3)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备：
在500mL反应瓶中，加入40wt％硫酸水溶液(240g)、冰乙酸(80g)和化合物III半硫酸盐(60g)。升温至80～85℃，同时向反应液中通入氮气，鼓泡反应4小时，取样检测合格后，加入活性炭脱色，过滤。滤液缓慢降温至-5～5℃，保温1小时，抽滤，干燥，得到化合物IV干品(40.5g)，HPLC纯度99.762％，二取代杂质含量0.023％、间位异构体杂质含量0.068％(如图4所示)，收率83％。
对照例：
(1)2-(4-三氟甲基)苯乙基甲基磺酸酯的制备：
Figure BDA0002824161660000142
在500mL容量瓶中，加入甲苯(230g)、甲基磺酰氯(60g，0.53mol)，搅拌溶清，备用。在1L反应瓶中，加入甲苯(140g)、40wt％氢氧化钠水溶液(140g，1.4mol)、2-(4-三氟甲基)苯乙醇(95g，0.5mol)，降温至0～10℃，滴加甲基磺酰氯的甲苯溶液。加毕，在20～25℃反应10小时，GC监控。反应结束，加入饮用水，搅拌分层。减压浓缩有机相，然后加入正己烷(200g)，加毕，降温至-10～0℃，析晶，抽滤，在0～10℃真空干燥，得到目标化合物干品(116g，0.43mol)，HPLC纯度97％，间位异构体含量0.3％，收率86％。
(2)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸甲酯半硫酸盐的制备：
Figure BDA0002824161660000151
在1L反应瓶中，投入2-(4-三氟甲基)苯乙基甲基磺酸酯(53.6g，0.20mol)、5-氨基水杨酸甲酯(35g，0.21mol)、甲苯(200g)、三乙胺(24g，0.24mol)。升温至80～90℃，保温反应18小时，取样检测合格后，结束反应。加入饮用水搅拌分层，有机相减压浓缩至无馏分。加入甲醇(160g)，搅拌溶清，升温至35～40℃，滴加50wt％硫酸水溶液(23g，0.12mol)。加毕，搅拌15分钟，缓慢降温至25～30℃，保温析晶1小时，抽滤，干燥，得到化合物III半硫酸盐(57g)，HPLC纯度97.3％，间位异构体含量0.24％，二取代杂质含量1.8％，收率73％。
(3)2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备：
在500mL反应瓶中，加入40％硫酸水溶液(300g)，冰乙酸(100g)和化合物III(77g)。升温至80～95℃，保温反应24小时，取样检测合格后，加入活性炭脱色，过滤。缓慢降温至-5～5℃，保温1小时，抽滤，干燥，得到化合物IV干品(52g)，HPLC纯度99.388％，二取代杂质含量0.285％，间位异构体杂质含量0.155％(如图5所示)，收率81％。
上述实施例1中，通过采用对甲基苯磺酰氯作为保护试剂(即使用对甲基苯磺酰基作为保护基)，使得最终成品中二取代杂质和间位异构体杂质均未检出，因此以99.957％的极高纯度、93％的高收率获得了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。
上述实施例2中，通过采用苯磺酰氯作为保护试剂(即使用苯磺酰基作为保护基)，使得最终成品中仅检出含量在0.04％以下的二取代杂质和间位异构体杂质，因此以99.831％的高纯度、91％的收率获得了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。
上述实施例3中，通过采用乙酰氯作为保护试剂(即使用乙酰基作为保护基)，使得最终成品中仅检出含量在0.13％以下的二取代杂质和间位异构体杂质，因此以99.639％的高纯度、82％的收率获得了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。
上述实施例4中，通过采用三氟甲磺酸酐作为保护试剂(即使用三氟甲磺酰基作为保护基)，使得最终成品中仅检出含量在0.07％以下的二取代杂质和间位异构体杂质，因此以99.762％的高纯度、83％的收率获得了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。
而对照例中，由于使用甲基磺酰氯作为保护试剂，形成了稳定性较差的中间体2-(4-三氟甲基)苯乙基甲基磺酸酯，导致最终成品中二取代杂质含量为0.285％，间位异构体杂质含量为0.155％，最终成品的纯度仅为99.388％，收率也仅为81％。
通过上述比较可知，本发明通过采用特定的保护试剂，有效控制了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸成品的异构体杂质及二取代杂质，产品质量得到显著改善，同时反应收率也大幅提高。
以上通过具体的实施方案描述了本发明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施方案。凡是不背离本发明构思的改变或者同等替代均包括在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：
1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，
Figure FDA0003791780450000011
2)化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，得到化合物III，
Figure FDA0003791780450000012
3)化合物III经水解反应，得到目标化合物IV，
Figure FDA0003791780450000013
其中，R为对甲基苯磺酰基；
所述保护反应的温度为0～30℃；
所述保护反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙苯和二甲苯中的至少一种；
步骤1)还包括精制化合物II粗品的步骤；
所述精制通过结晶来完成；
所述结晶在50～60℃进行溶解，在20～30℃进行保温析晶；
所述结晶使用的溶剂为正庚烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述保护反应的温度为20～25℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述保护反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述缩合反应的温度为30～100℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述缩合反应的温度为80～90℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述缩合反应在溶剂中进行；
所述溶剂为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述缩合反应在碱的存在下进行；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和吡啶中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述碱为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤2)还包括化合物III粗品与酸或其水溶液成盐的步骤。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
所述成盐使用无机酸来完成；
所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的任意一种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
所述无机酸为硫酸。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述水解反应的温度为60～100℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
所述水解反应的温度为80～85℃。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述水解反应在酸的存在下进行；
所述酸为硫酸。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述水解反应在氮气鼓泡的条件下进行。
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