KR100852962B1 - 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 화학식으로 표시되는 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 유도체 또는 이의 염, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 또는 이의 염의 대량 생산에 효율적인 제조방법을 제공한다.
2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체, 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산

Description

2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의 제조방법{Manufacturing method of 2-hydroxy-5-phenylalkylaminobenzoic acid derivatives and their salts}
본 발명은 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 유도체들, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 또는 그의 염은 허혈성 신경손상(ischemia), 저산소증(hypoxia), 저혈당증(hypoglycemia), 뇌의 외상(traumatic brain injury), 척추 외상(traumatic spinal cord injury), 간질(epilepsy), 헌팅톤씨 병(Huntington's disease), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 등의 중추신경계(CNS) 손상에 매우 유용한 것으로 알려져 있다(미국특허 등록번호 제6,964,982호 참조).
이러한 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산의 합성방법으로는 아미노살리실산과 2-(4-나이트로페닐)에틸브로마이드 또는 3-(4-나이트로페닐)프로필 브로마이드 화합물을 트리에틸아민과 디메틸포름아마이드 용매 하에서 반응시켜 치환 반응 메커니즘으로 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 화합물을 제조하는 방법이 알려져 있다(대한민국 공개특허 제2003-0058934호).
그러나 상기 방법으로 제조되는 경우 출발물질인 2-(4-나이트로페닐)에틸브로마이드 또는 3-(4-나이트로페닐)프로필브로마이드 화합물이 아미노살리실산 중의 아민기가 염기로 작용하여 5-(4-나이트로페네틸)아미노살리실산 또는 3-(4-나이트로페닐)프로필브로마이드가 치환 반응이 아닌 수소화 브롬으로 제거되는 반응이 일어나 나이트로스티렌(4-nitrostyrene) 혹은 1-알릴-4-나이트로벤젠(1-allyl-4-nitrobenzene)으로 생성되는 문제점이 있다. 또한 이와 같이 생성된 불순물은 일반적인 재결정법으로는 제거가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
상기 방법 이외에 다른 방법 또한 알려져 있으나 지금까지 알려진 방법들은 모두 대량 생산에 적당하지 않다는 문제점이 있었다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 또는 이의 염의 대량 생산에 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페닐알킬 메탄설포네이트 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 5-아미노살리실레이트를 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007080763814-pat00001
<화학식 2>
Figure 112007080763814-pat00002
Figure 112007080763814-pat00003
Figure 112007080763814-pat00004
상기 화학식 1~4에서, n은 1~4의 정수이며, R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1~4의 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 탄소수 1~4의 알킬, 아릴, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 아민이고, A는 수소 또는 탄소수 1~3의 알킬이며, B는 수소 또는 아세틸이다.
바람직하게, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페닐알킬 메탄설포네이트 화합물과 화학식 2로 표시되는 알킬 5-아미노살리실레이트 화합물의 반응온도가 60~90℃인 것을 특징으로 하는 방법을 제공하며, 더욱 바람직하게, 상기 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물의 반응온도는 70~80℃이다.
반응온도가 상기 범위보다 높은 경우에는 목적하는 반응뿐만 아니라 다른 부반응을 야기시켜 화합물의 순도가 떨어지고 수율이 낮아질 우려가 있으며, 상기 온도 범위보다 낮은 경우에는 반응 속도가 떨어져 제조시간이 매우 오래 걸린다는 단 점이 있다.
본 발명은 또한 상기 방법에 있어 화학식 3으로 표시되는 알킬 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조에이트를 황산 수용액을 포함하는 용매하에서 가수분해하여 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 황산화물(sulfate)를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 방법에 있어 형성된 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 황산화물 (sulfate)을 pH 3~3.5로 조절하여 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 비용매화물, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 비용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 형성된 상기 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 황산화물, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 황산화물 (sulfate)일 경우에는 구조 내에 아미노 그룹과 카르복실 그룹을 포함하고 있는데 상기 pH 범위를 벗어나는 경우 부산물인 암모니움 또는 카복실레이트를 형성하여 목적하는 화합물의 순도가 떨어질 우려가 있다.
상기 화학식 4의 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 유도체는 상기 형성된 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산을 출발물질로 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 화학식 3의 알킬 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조에이트를 추가 반응 없이 단순 정제하여 제조할 수도 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아미노벤조산 유도체, 특히 화학식 4 중 A와 B가 모두 수소인 2-하이드록시-5-(치환된)페닐알킬아 미노벤조산의 염을 제조하는 방법으로는 상기 화합물을 저급 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 등과 기타 유기성 용매 하에서 알카리 금속을 제공할 수 있는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 시약(inorganic reagent)을 이용하여 목적하는 염 형태의 화합물을 제조할 수 있으며, 아민 염 제조는 알콜 용매 하에서 상기 화학식 4의 화합물을 녹인 후 디에틸아민, 트리에틸아민 등을 부가하여 유기 염을 제조할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 금속염의 경우 직접 결정화법으로 수득하는 방법이 사용될 수 있으며, 동결건조를 통하여 수득하는 방법으로도 목적하는 상기 화학식 4의 염을 제조할 수 있다.
본 발명은 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 또는 그의 염, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 또는 그의 염의 대량 생산에 적합한 효율적인 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예 들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.
<실시예> 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산의 제조
하기 반응식 1에 따라 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산을 제조하였다.
<반응식 1>
Figure 112007080763814-pat00005
단계 I: 축합( Condensation )
50 L의 유리 반응기에 7.00 kg의 메틸 5-아미노살리실레이트 (41.9 mol), 11.23 kg의 화합물 A (2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 메탄설포네이트, 41.9 mol), 5.11 kg의 트리에틸아민 (50.6 mol) 및 26 L 톨루엔을 질소 보호하에서 넣어 혼합하였다. 혼합물을 교반하며 약 70~80℃로 약 28~32시간 동안 반응시켰다. 반응시작 20시간 후부터 4시간 간격으로 반응기에서 샘플을 취하여 HPLC로 반응의 완결 여부를 판단하였으며, 화합물 A의 농도가 0.5% 이하일 때 반응이 종결된 것으로 평가하였다. 그 후, 반응 혼합물은 45℃로 냉각되었고, 20 L rotary evaporator로 옮겨져 약 0.09 MPa 진공, 60~75℃의 조건으로 톨루엔이 제거될 때까지 농축되었다. 검은 오일 상의 산물 (22.31 kg)이 얻어졌으며, 이것은 에탄올에 용해되었고, 50% 황산을 이용해 산성화되었다. 혼합물은 충분한 침전을 위하여 10℃ 아래로 냉각되었다. 여과 후에, 50% 에탄올로 세척되었다. 13.99 kg의 화합물 B (메틸 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조에이트) 황산화물 (sulfate)을 얻었다 (건조 기준으로 74.8%, 90.73% HPLC 순도). 수율은 58.4%이었다.
단계 II : 가수분해( Hydrolyzation )
질소 보호하에, 11.6 kg의 상기 황산화물 (건조 기준으로 9.04 kg, 21.1 mol)이 13.2 kg의 98% 황산 (sulfuric acid, 132 mol), 36 L의 정제수 및 8.2 kg의 아세트산 (136.7 mol)의 혼합물 내에서 95~100℃의 조건으로 27시간 동안 가수분해되었다. 샘플이 HPLC로 분석되었고, 반응은 화합물 B의 농도가 1% 이하일 경우 종결되었다고 판단되었다. 그 후, 반응 혼합물은 10~20℃로 냉각되었고, 여과되었다. 케이크는 6 L의 정제수로 세 번 세척되었고, 10.98 kg의 화합물 C (2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산) 황산화물이 얻어졌다 (건조 기준으로 69.4%, 97.67% HPLC 순도). 수율은 94.2%이었다.
단계 III : 정제( Purification )
단계 II에서 얻은 10.94 kg의 화합물 C 황산화물, 30 L 무수 에탄올 및 7.5 L의 정제수가 교반하며 50~65℃로 가열되었고, 그 후 맑은 용액이 얻어질 때까지 50% 황산 용액이 적하하여 첨가되었다. 용액은 여과되었고, 점진적으로 10℃ 아래로 냉각되었다. 여과 후에, 8.77 kg의 화합물 C 황산화물이 얻어졌다 (건조기준으 로 79.0%).
정제된 황산화물은 15 L의 50% 에탄올로 혼합되었고, 25% 암모니아 수용액을 이용하여 pH가 3.0~3.5으로 조절되었다. 혼합물은 여과되었고, 케이크는 뜨거운 정제수, 에탄올, 다시 뜨거운 정제수로 충분히 세척되었다. 그 후, 9.96 kg의 정제된 산물이 얻어졌고 (건조 기준으로 58.5%), 55~65℃의 온도에서 적어도 0.085 Mpa 진공 조건으로 LOD (Loss on Drying)가 0.1% 이하가 될 때까지 약 24시간 동안 건조되었다. 최종적으로 5.48 kg의 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 (99.6% HPLC 순도)을 얻었으며, 수율은 84.7%이었다.
결과물의 분석
제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산의 1H-NMR 스펙트럼 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었으며, IR 흡수 스펙트럼 분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Chemical Shift (ppm) Multiplicity Quantity of Proton
2.91 t 2
3.23 t 2
6.77 d 2
6.87 d 2
6.96 s 1
7.49 d 2
7.64 d 2
Absorption
IR (cm-1, KBr): 3402 (OH), 3070 (Aromatic C-H), 2964, 2916, 2856 (CH2), 2741，2696，2536，2486 (CH2-NH2 +), 1622 (C=O), 1508，1460 (Aromatic C＝C), 1164，1066 (C-O), 1331，1113 (C-F)、835，817 (aromatic ring 1,4-disubstituted), 690 (aromatic ring 1,3,5-trisubstituted)

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐알킬 메탄설포네이트와 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 5-아미노살리실레이트를 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112008029804814-pat00006
    <화학식 2>
    Figure 112008029804814-pat00007
    <화학식 3>
    Figure 112008029804814-pat00008
    <화학식 4>
    Figure 112008029804814-pat00009
    상기 화학식 1~4에서, n은 1~4의 정수이며, R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1~4의 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 탄소수 1~4의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 아민이고, A는 수소 또는 탄소수 1~3의 알킬이며, B는 수소 또는 아세틸임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐알킬 메탄설포네이트와 화학식 2로 표시되는 알킬 5-아미노살리실레이트의 반응온도는 60~90℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 3으로 표시되는 알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를 황산 수용액을 포함하는 용매하에서 가수분해하여 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 황산화물(sulfate)를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법은 형성된 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 황산화물 (sulfate)을 pH 3~3.5로 조절하여 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산의 제조방법:
    <반응식 1>
    Figure 112007080763814-pat00010
    .
  6. 제5항에 있어서, 상기 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 메탄설포네이트와 알메틸 5-아미노살리실레이트의 반응온도는 70~80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 방법은 메틸 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조에이트를 황산 수용액을 포함하는 용매에 용해시킨 후에 가수분해하여 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 황산화물 (sulfate)을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방법은 형성된 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]벤조산 황산화물 (sulfate)를 pH 3~3.5로 조절하여 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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