JP2000273041A - グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤 - Google Patents
グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、チアゾリジンジオン化合物を有効成
分として含有する、グルタミン酸細胞毒性による神経細
胞死の阻害剤を提供する。 【解決手段】チアゾリジンジオン化合物を有効成分とし
て含有する、グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の
阻害剤。
分として含有する、グルタミン酸細胞毒性による神経細
胞死の阻害剤を提供する。 【解決手段】チアゾリジンジオン化合物を有効成分とし
て含有する、グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の
阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾリジンジオ
ン化合物を有効成分として含有する、グルタミン酸細胞
毒性による神経細胞死の阻害剤に関する。
ン化合物を有効成分として含有する、グルタミン酸細胞
毒性による神経細胞死の阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸は中枢神経系において興奮
性情報伝達を担う主要な神経伝達物質であるが、一方
で、様々な神経系の疾患における神経細胞死に関与する
ことが報告されている。
性情報伝達を担う主要な神経伝達物質であるが、一方
で、様々な神経系の疾患における神経細胞死に関与する
ことが報告されている。
【０００３】例えば、虚血障害（例えば、脳卒中、脳出
血、脳梗塞）、炎症性脳疾患（例えば、脳炎後遺症、急
性散在性脳髄膜炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、ウィ
ルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎）、神経変性疾患（例
えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻痺、ハンチ
ントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、エイ
ズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調
症）などの神経系の疾患における神経細胞死への関与が
報告されている［J. Cereb.Blood Flow Metab., 19, 58
3-591 (1999); Trends Neurosci., 18, 57-58 (1995);
Nature, 399, Supp A7-14 (1999); Science, 262, 689-
695 (1993); Trends Pharmacol. Sci.,11,379-387(199
0), N. Engl. J. Med., 330, 613-622(1994)］。
血、脳梗塞）、炎症性脳疾患（例えば、脳炎後遺症、急
性散在性脳髄膜炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、ウィ
ルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎）、神経変性疾患（例
えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻痺、ハンチ
ントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、エイ
ズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調
症）などの神経系の疾患における神経細胞死への関与が
報告されている［J. Cereb.Blood Flow Metab., 19, 58
3-591 (1999); Trends Neurosci., 18, 57-58 (1995);
Nature, 399, Supp A7-14 (1999); Science, 262, 689-
695 (1993); Trends Pharmacol. Sci.,11,379-387(199
0), N. Engl. J. Med., 330, 613-622(1994)］。
【０００４】脳卒中における低酸素・低グルコース条件
下で虚血状態となった神経細胞は、アデノシン５’-三
リン酸(ATP)の枯渇により脱分極して過剰なグルタミン
酸を放出する。この過剰量のグルタミン酸によりグルタ
ミン酸受容体を介してカルシウムが神経細胞内に流入
し、神経細胞死が惹起されることが知られている［N. E
ngl. J. Med., 341, 1543-1544 (1999);Trends Neurosc
i., 22, 451-458 (1999);Ann. Neurol., 19, 105-111
(1986);Trends Neurosci., 11, 465-469(1988);Trends
Pharmacol. Sci., 11, 462-468 (1990)］。また、アル
ツハイマー病においては、病理学的な特徴である神経原
繊維変化はグルタミン酸作動性神経細胞に主として生じ
ること［J. Neurosci., 5, 2801-2808 (1985); Proc. N
atl. Acad.Sci. U. S. A., 82, 4531-4534 (1985)］
や，もう一つの病理学的な特徴である老人斑の構成成分
であるβアミロイドによって神経細胞のグルタミン酸感
受性が高まるとの報告もされている［Brain Res., 533,
315-320 (1990); J. Neurosci., 12, 376-389 (199
2)］。さらに、サルへの１−メチル−４−フェニル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(MPTP)投与による
黒質ドーパミン作動性神経細胞の脱落は、従来パーキン
ソン病モデルとして広く用いられてきたが、この神経細
胞脱落をグルタミン酸受容体アンタゴニストが抑制する
と報告されている［J. Neurochem., 59, 733-739 (199
2); Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 348, 58
6-592 (1993)］ことなどからパーキンソン病へのグルタ
ミン酸の関与も提唱されている。またさらに、筋萎縮性
側索硬化症においては、グルタミン酸合成・放出の亢進
［J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 54, 984-988 (1
991)］やグルタミン酸取りこみ障害［N. Engl. J. Me
d., 326, 1464-1468 (1992)］に基づくと考えられるグ
ルタミン酸代謝異常が認められること［Ann.Neurol., 2
2,575-579 (1987)］などから、病態へのグルタミン酸の
関与が報告されている。したがって、グルタミン酸によ
る神経細胞死を抑制することは、これら疾患を始めとす
る神経系の疾患の予防又は治療に有用であると考えられ
る。
下で虚血状態となった神経細胞は、アデノシン５’-三
リン酸(ATP)の枯渇により脱分極して過剰なグルタミン
酸を放出する。この過剰量のグルタミン酸によりグルタ
ミン酸受容体を介してカルシウムが神経細胞内に流入
し、神経細胞死が惹起されることが知られている［N. E
ngl. J. Med., 341, 1543-1544 (1999);Trends Neurosc
i., 22, 451-458 (1999);Ann. Neurol., 19, 105-111
(1986);Trends Neurosci., 11, 465-469(1988);Trends
Pharmacol. Sci., 11, 462-468 (1990)］。また、アル
ツハイマー病においては、病理学的な特徴である神経原
繊維変化はグルタミン酸作動性神経細胞に主として生じ
ること［J. Neurosci., 5, 2801-2808 (1985); Proc. N
atl. Acad.Sci. U. S. A., 82, 4531-4534 (1985)］
や，もう一つの病理学的な特徴である老人斑の構成成分
であるβアミロイドによって神経細胞のグルタミン酸感
受性が高まるとの報告もされている［Brain Res., 533,
315-320 (1990); J. Neurosci., 12, 376-389 (199
2)］。さらに、サルへの１−メチル−４−フェニル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(MPTP)投与による
黒質ドーパミン作動性神経細胞の脱落は、従来パーキン
ソン病モデルとして広く用いられてきたが、この神経細
胞脱落をグルタミン酸受容体アンタゴニストが抑制する
と報告されている［J. Neurochem., 59, 733-739 (199
2); Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 348, 58
6-592 (1993)］ことなどからパーキンソン病へのグルタ
ミン酸の関与も提唱されている。またさらに、筋萎縮性
側索硬化症においては、グルタミン酸合成・放出の亢進
［J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 54, 984-988 (1
991)］やグルタミン酸取りこみ障害［N. Engl. J. Me
d., 326, 1464-1468 (1992)］に基づくと考えられるグ
ルタミン酸代謝異常が認められること［Ann.Neurol., 2
2,575-579 (1987)］などから、病態へのグルタミン酸の
関与が報告されている。したがって、グルタミン酸によ
る神経細胞死を抑制することは、これら疾患を始めとす
る神経系の疾患の予防又は治療に有用であると考えられ
る。
【０００５】本願発明の先行技術としては、以下のもの
がある。
がある。
【０００６】（１）ＵＳＰ５３２６７７０号公報 本公報には、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）
阻害作用を有する化合物として以下一般式（Ａ）
阻害作用を有する化合物として以下一般式（Ａ）
【０００７】
【化１】 ［上記式中、Ａは１乃至２個の置換基で置換されてもよ
い５乃至１０員ヘテロ環基であり、Ｘは酸素原子であ
り、ａは単結合であり、Ｙは水素原子であり、ｍは０乃
至６であり、ｎは１乃至６である。］を有する化合物が
開示されており、上記作用により改善される疾病として
「アルツハイマー病等の神経変性疾患」が開示されてい
る。
い５乃至１０員ヘテロ環基であり、Ｘは酸素原子であ
り、ａは単結合であり、Ｙは水素原子であり、ｍは０乃
至６であり、ｎは１乃至６である。］を有する化合物が
開示されており、上記作用により改善される疾病として
「アルツハイマー病等の神経変性疾患」が開示されてい
る。
【０００８】本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ａ）がＭＡＯ−Ｂ阻害作用に
よって神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の
記載があるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑制す
ることにより神経細胞死を阻害するという作用は開示も
示唆もされておらず、ＭＡＯ−Ｂ阻害作用からグルタミ
ン酸細胞毒性の抑制作用を関連させるような事実も知ら
れていない。
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ａ）がＭＡＯ−Ｂ阻害作用に
よって神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の
記載があるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑制す
ることにより神経細胞死を阻害するという作用は開示も
示唆もされておらず、ＭＡＯ−Ｂ阻害作用からグルタミ
ン酸細胞毒性の抑制作用を関連させるような事実も知ら
れていない。
【０００９】（２）ＷＯ９７／４００１７号公報 本公報には、ホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用
を有する化合物として以下一般式（Ｂ）
を有する化合物として以下一般式（Ｂ）
【００１０】
【化２】 ［上記式中、Ｌは式Ａ1−Ｙ1−（Ｗ1）−Ｘ−（Ｗ2）−
Ｙ2−を有する基であり、Ａ1は置換されてもよいヘテロ
アリール基であり、Ｘは単結合であり、Ｙ1及びＹ2は単
結合、−Ｏ−であり、ＸはＣ1−Ｃ6アルキレン基であ
り、Ｗ1及びＷ2は単結合であり、Ａｒ1はアリール基で
あり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、Ａは２，４
−ジオキソチアゾリジニル基である。］を有する化合物
が開示されており、上記作用により改善される疾病とし
て「アルツハイマー病等の脳における疾患」が開示され
ている。
Ｙ2−を有する基であり、Ａ1は置換されてもよいヘテロ
アリール基であり、Ｘは単結合であり、Ｙ1及びＹ2は単
結合、−Ｏ−であり、ＸはＣ1−Ｃ6アルキレン基であ
り、Ｗ1及びＷ2は単結合であり、Ａｒ1はアリール基で
あり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、Ａは２，４
−ジオキソチアゾリジニル基である。］を有する化合物
が開示されており、上記作用により改善される疾病とし
て「アルツハイマー病等の脳における疾患」が開示され
ている。
【００１１】本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｂ）がホスファターゼ（ＰＴ
Ｐａｓｅ）阻害作用を有することによって脳疾患を予防
または治療に有用である旨の記載があるのみであり、グ
ルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を
阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、ホス
ファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用からグルタミン酸
細胞毒性の抑制作用を関連させるような事実も知られて
いない。
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｂ）がホスファターゼ（ＰＴ
Ｐａｓｅ）阻害作用を有することによって脳疾患を予防
または治療に有用である旨の記載があるのみであり、グ
ルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を
阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、ホス
ファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用からグルタミン酸
細胞毒性の抑制作用を関連させるような事実も知られて
いない。
【００１２】（３）ＷＯ９７／４６２３８号公報 本公報には、内皮細胞活性を改善する作用を有する化合
物として以下一般式（Ｃ）
物として以下一般式（Ｃ）
【００１３】
【化３】 ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はＣ1−Ｃ5アルキル
基であり、Ｒ3は水素原子であり、ＷはＣＨ2であり、Ｙ
及びＺは酸素原子であり、ｎは１乃至３の整数であ
る。］を有する化合物が開示されており、上記作用によ
り改善される疾病として「アルツハイマー病のような神
経変性疾患」が開示されている。
基であり、Ｒ3は水素原子であり、ＷはＣＨ2であり、Ｙ
及びＺは酸素原子であり、ｎは１乃至３の整数であ
る。］を有する化合物が開示されており、上記作用によ
り改善される疾病として「アルツハイマー病のような神
経変性疾患」が開示されている。
【００１４】本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｃ）が内皮細胞活性の改善作
用によって神経変性疾患を予防または治療に有用である
旨の記載があるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑
制することにより神経細胞死を阻害するという作用は開
示も示唆もされておらず、更に内皮細胞は血管内に存在
する細胞であるので神経細胞とは全く異なり、内皮細胞
活性の改善作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を
関連させるような事実も知られていない。
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｃ）が内皮細胞活性の改善作
用によって神経変性疾患を予防または治療に有用である
旨の記載があるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑
制することにより神経細胞死を阻害するという作用は開
示も示唆もされておらず、更に内皮細胞は血管内に存在
する細胞であるので神経細胞とは全く異なり、内皮細胞
活性の改善作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を
関連させるような事実も知られていない。
【００１５】（４）ＷＯ９８／３９９６７号公報 本公報には、血中インスリンレベルの低下作用を有する
化合物としてチアゾリジンジオン化合物が開示されてお
り、上記作用により改善される疾病として「アルツハイ
マー病」が開示されている。
化合物としてチアゾリジンジオン化合物が開示されてお
り、上記作用により改善される疾病として「アルツハイ
マー病」が開示されている。
【００１６】本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、チアゾリジンジオン化合物が上記血中イン
スリンレベルの低下作用によってアルツハイマー病を予
防または治療に有用である旨の記載があるのみであり、
グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死
を阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、更
に血中インスリンレベルの低下作用がＮＴＰ（Neural T
reated Protein）活性を阻害する作用は開示されている
が、血中インスリンレベルの低下作用からグルタミン酸
細胞毒性の抑制作用を関連させるような記載は全くな
く、事実も知られていない。
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、チアゾリジンジオン化合物が上記血中イン
スリンレベルの低下作用によってアルツハイマー病を予
防または治療に有用である旨の記載があるのみであり、
グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死
を阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、更
に血中インスリンレベルの低下作用がＮＴＰ（Neural T
reated Protein）活性を阻害する作用は開示されている
が、血中インスリンレベルの低下作用からグルタミン酸
細胞毒性の抑制作用を関連させるような記載は全くな
く、事実も知られていない。
【００１７】また、本公報には、改善される疾病として
はアルツハイマー病のみが開示されているが、本願発明
のチアゾリジンジオン化合物によって改善される疾病と
してはアルツハイマー病を含め、虚血障害や炎症性脳疾
患をも含有する。
はアルツハイマー病のみが開示されているが、本願発明
のチアゾリジンジオン化合物によって改善される疾病と
してはアルツハイマー病を含め、虚血障害や炎症性脳疾
患をも含有する。
【００１８】（５）ＷＯ９９／２５３４６号公報 本公報には、アポトーシス抑制作用を有する化合物とし
て、以下一般式（Ｄ）
て、以下一般式（Ｄ）
【００１９】
【化４】 ［上記式中、Ｒは置換されてもよい複素環基であり、Ｙ
は−ＣＯ−で示される基であり、ｍ及びｎは０であり、
Ｒ1は水素原子であり、ＸはＣＨであり、Ａは結合手で
あり、Ｌ及びＭは水素原子であり、Ｑは硫黄原子であ
る。］を有する化合物及びインスリン感受性増強作用を
有する化合物が神経変性疾患の治療剤又は予防剤として
開示されている。
は−ＣＯ−で示される基であり、ｍ及びｎは０であり、
Ｒ1は水素原子であり、ＸはＣＨであり、Ａは結合手で
あり、Ｌ及びＭは水素原子であり、Ｑは硫黄原子であ
る。］を有する化合物及びインスリン感受性増強作用を
有する化合物が神経変性疾患の治療剤又は予防剤として
開示されている。
【００２０】本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｄ）又はインスリン感受性増
強作用を有する化合物がアポトーシス抑制作用によって
神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の記載が
あるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑制すること
により神経細胞死を阻害するという作用は開示も示唆も
されていない。
有する医薬組成物は、グルタミン酸細胞毒性を抑制する
ことにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、
本公報には、上記化合物（Ｄ）又はインスリン感受性増
強作用を有する化合物がアポトーシス抑制作用によって
神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の記載が
あるのみであり、グルタミン酸細胞毒性を抑制すること
により神経細胞死を阻害するという作用は開示も示唆も
されていない。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、チアゾ
リジンジオン化合物の医薬としての用途について鋭意研
究を行った結果、チアゾリジンジオン化合物が優れたグ
ルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を
阻害することを見出し、本発明を完成した。
リジンジオン化合物の医薬としての用途について鋭意研
究を行った結果、チアゾリジンジオン化合物が優れたグ
ルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を
阻害することを見出し、本発明を完成した。
【００２２】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１） チア
ゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する、グル
タミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤に関する。
ゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する、グル
タミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤に関する。
【００２３】好適には、（２） チアゾリジンジオン化
合物がピオグリタゾンである、（１）に記載の神経細胞
死の阻害剤、（３） チアゾリジンジオン化合物がロジ
グリタゾンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害
剤、（４） チアゾリジンジオン化合物がトログリタゾ
ンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、（５）
チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−（２−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンである、
（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、（６） チアゾリ
ジンジオン化合物が、５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキシクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、
（７） チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−（６
−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソ
クロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオンである、（１）に記載の神経細胞死の
阻害剤、（８） 神経系の疾患の予防又は治療のため
の、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記
載の神経細胞死の阻害剤、（９） 神経系の疾患が虚血
障害である、（８）に記載の神経細胞死の阻害剤、（１
０） 神経系の疾患が脳卒中である、（８）に記載の神
経細胞死の阻害剤、（１１） 神経系の疾患が炎症性脳
疾患である、（８）に記載の神経細胞死の阻害剤、（１
２） 神経系の疾患が神経変性疾患である、（８）に記
載の神経細胞死の阻害剤、（１３） 神経変性疾患がア
ルツハイマー病である、（１２）に記載の神経細胞死の
阻害剤、（１４） 神経変性疾患がパーキンソン病であ
る、（１２）に記載の神経細胞死の阻害剤を挙げること
ができる。
合物がピオグリタゾンである、（１）に記載の神経細胞
死の阻害剤、（３） チアゾリジンジオン化合物がロジ
グリタゾンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害
剤、（４） チアゾリジンジオン化合物がトログリタゾ
ンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、（５）
チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−（２−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンである、
（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、（６） チアゾリ
ジンジオン化合物が、５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキシクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオンである、（１）に記載の神経細胞死の阻害剤、
（７） チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−（６
−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソ
クロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオンである、（１）に記載の神経細胞死の
阻害剤、（８） 神経系の疾患の予防又は治療のため
の、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記
載の神経細胞死の阻害剤、（９） 神経系の疾患が虚血
障害である、（８）に記載の神経細胞死の阻害剤、（１
０） 神経系の疾患が脳卒中である、（８）に記載の神
経細胞死の阻害剤、（１１） 神経系の疾患が炎症性脳
疾患である、（８）に記載の神経細胞死の阻害剤、（１
２） 神経系の疾患が神経変性疾患である、（８）に記
載の神経細胞死の阻害剤、（１３） 神経変性疾患がア
ルツハイマー病である、（１２）に記載の神経細胞死の
阻害剤、（１４） 神経変性疾患がパーキンソン病であ
る、（１２）に記載の神経細胞死の阻害剤を挙げること
ができる。
【００２４】上記における「チアゾリジンジオン化合
物」としては、例えば、５−［４−（２−（５−エチル
ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（以下、ピオグリタゾンという。）
が記載されている特開昭５５−２２６３６号公報（ＥＰ
０００８２０３Ａ）、５−［４−（６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以
下、トログリタゾンという。）が記載されている特開昭
６０−５１１８９号公報（ＥＰ０１２９４２１Ａ）、特
開昭６１−２７１２８７号公報（ＥＰ０２０７６０５
Ａ）、５−［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン
−２−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（以下、ロジグリタゾンという。）
が記載されている特開平１−１３１１６９号公報（ＥＰ
０３０６２２８Ａ）、特開平６−２４７９４５号公報
（ＥＰ０６０４９８３Ａ）、５−［４−（６−メトキシ
−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメ
トキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンが記
載されている特開平９−２９５９７０号公報（ＥＰ０７
４５６００Ａ）等の公報に、糖尿病治療薬として記載さ
れた化合物、特開昭６４−３８０９０号公報（ＥＰ０２
７７８３６Ａ）に記載されている一般式（Ｉ）を有する
化合物の範囲に含有される化合物を挙げることができ、
好適な化合物としては、ロジグリタゾン、ピオグリタゾ
ン、トログリタゾン、５−［４−（２−メチル−６−ニ
トロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（６−
アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキ
シクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン又は５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ンであり、更に好適には、ロジグリタゾン、トログリタ
ゾン、５−［４−（２−メチル−６−ニトロ−４−オキ
ソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキシクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、又は５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンであり、
最も好適には、トログリタゾン、５−［４−（２−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、５−
［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−
４−ヒドロキシクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、又は５−［４−
（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオンである。
物」としては、例えば、５−［４−（２−（５−エチル
ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（以下、ピオグリタゾンという。）
が記載されている特開昭５５−２２６３６号公報（ＥＰ
０００８２０３Ａ）、５−［４−（６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以
下、トログリタゾンという。）が記載されている特開昭
６０−５１１８９号公報（ＥＰ０１２９４２１Ａ）、特
開昭６１−２７１２８７号公報（ＥＰ０２０７６０５
Ａ）、５−［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン
−２−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（以下、ロジグリタゾンという。）
が記載されている特開平１−１３１１６９号公報（ＥＰ
０３０６２２８Ａ）、特開平６−２４７９４５号公報
（ＥＰ０６０４９８３Ａ）、５−［４−（６−メトキシ
−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメ
トキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンが記
載されている特開平９−２９５９７０号公報（ＥＰ０７
４５６００Ａ）等の公報に、糖尿病治療薬として記載さ
れた化合物、特開昭６４−３８０９０号公報（ＥＰ０２
７７８３６Ａ）に記載されている一般式（Ｉ）を有する
化合物の範囲に含有される化合物を挙げることができ、
好適な化合物としては、ロジグリタゾン、ピオグリタゾ
ン、トログリタゾン、５−［４−（２−メチル−６−ニ
トロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（６−
アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキ
シクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン又は５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ンであり、更に好適には、ロジグリタゾン、トログリタ
ゾン、５−［４−（２−メチル−６−ニトロ−４−オキ
ソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−ヒドロキシクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、又は５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンであり、
最も好適には、トログリタゾン、５−［４−（２−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、５−
［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−
４−ヒドロキシクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、又は５−［４−
（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオンである。
【００２５】上記「チアゾリジンジオン化合物」は、ア
ミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応さ
せることにより、又、カルボキシ基のような酸性基を有
する場合には塩基と反応させることにより、各々塩にす
ることができるのでその塩も含有する。
ミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応さ
せることにより、又、カルボキシ基のような酸性基を有
する場合には塩基と反応させることにより、各々塩にす
ることができるのでその塩も含有する。
【００２６】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。
【００２７】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。そのような塩として
は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。そのような塩として
は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
【００２８】上記「チアゾリジンジオン化合物」は、大
気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水
分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があ
り、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水
分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があ
り、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００２９】上記「チアゾリジンジオン化合物」は、そ
の分子内に不斉炭素原子が存在する場合があるので、種
々の異性体を有する。本発明はこれらの異性体およびこ
れらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むもの
である。
の分子内に不斉炭素原子が存在する場合があるので、種
々の異性体を有する。本発明はこれらの異性体およびこ
れらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むもの
である。
【００３０】上記における「神経細胞死」には、ネクロ
ーシスとアポトーシスの二つのタイプがある。
ーシスとアポトーシスの二つのタイプがある。
【００３１】ネクローシスとは、虚血などのように病的
状態で一団の細胞に生じる死を示す。すなわち、様々な
外的要因により細胞の崩壊及び自己融解が起こる。
状態で一団の細胞に生じる死を示す。すなわち、様々な
外的要因により細胞の崩壊及び自己融解が起こる。
【００３２】一方、アポトーシスとは、動物の健常組織
における細胞のターンオーバーや種々の臓器の発生段階
において不要な細胞を除去する際など、様々な原因によ
り細胞が自発的に自分自身を殺す機構を活性化して死ん
でいく状態である。
における細胞のターンオーバーや種々の臓器の発生段階
において不要な細胞を除去する際など、様々な原因によ
り細胞が自発的に自分自身を殺す機構を活性化して死ん
でいく状態である。
【００３３】神経細胞死は、様々な神経系の疾患を引き
起こす。神経細胞死を起こす原因としては、例えば、グ
ルタミン酸により誘発される神経毒性（グルタミン酸細
胞毒性）やカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３、カスパ
ーゼ９を挙げることができる。）活性化が挙げられ、特
に、グルタミン酸細胞毒性はアポトーシス及びネクロー
シス両方、つまり全般的な神経細胞死の危険因子として
知られている。
起こす。神経細胞死を起こす原因としては、例えば、グ
ルタミン酸により誘発される神経毒性（グルタミン酸細
胞毒性）やカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３、カスパ
ーゼ９を挙げることができる。）活性化が挙げられ、特
に、グルタミン酸細胞毒性はアポトーシス及びネクロー
シス両方、つまり全般的な神経細胞死の危険因子として
知られている。
【００３４】上記における「神経系の疾患」としては、
例えば、虚血障害（例えば、脳卒中、脳出血、脳梗
塞）、炎症性脳疾患（例えば、脳炎後遺症、急性散在性
脳髄膜炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄膜
炎、ウイルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎）、神経変性
疾患（例えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻
痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソ
ン病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、小脳失調症）を挙げることができる。
例えば、虚血障害（例えば、脳卒中、脳出血、脳梗
塞）、炎症性脳疾患（例えば、脳炎後遺症、急性散在性
脳髄膜炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄膜
炎、ウイルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎）、神経変性
疾患（例えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻
痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソ
ン病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、小脳失調症）を挙げることができる。
【００３５】
【発明の実施の形態】チアゾリジンジオン化合物を上記
治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或
は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混
合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しく
はシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口的に投与することができる。
治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或
は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混
合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しく
はシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口的に投与することができる。
【００３６】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００３７】その使用量は、症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ
（好適には、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、
５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日
下限０．０１ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５０
０ｍｇ（好適には、２００ｍｇ）を成人に対して、１日
当り１または数回に分けて、症状に応じて投与すること
が望ましい。
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ
（好適には、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、
５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日
下限０．０１ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５０
０ｍｇ（好適には、２００ｍｇ）を成人に対して、１日
当り１または数回に分けて、症状に応じて投与すること
が望ましい。
【００３８】
【実施例】以下に、実施例、製造例及び製剤例を示し、
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
に限定するものではない。
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
に限定するものではない。
【００３９】実施例１．グルタミン酸細胞毒性の抑制作
用（１） グルタミン酸細胞毒性により起こる神経細胞死の抑制作
用を、以下の方法を用いて評価した［赤池昭紀，日薬理
誌, 103, 198-201 (1994)］。
用（１） グルタミン酸細胞毒性により起こる神経細胞死の抑制作
用を、以下の方法を用いて評価した［赤池昭紀，日薬理
誌, 103, 198-201 (1994)］。
【００４０】本試験方法は、神経細胞に化合物を加えた
直後にグルタミン酸を添加し、その細胞毒性が抑制され
ているかどうか評価する方法である。
直後にグルタミン酸を添加し、その細胞毒性が抑制され
ているかどうか評価する方法である。
【００４１】すなわち、胎生１８日齡のWistar系ラット
より脳を取り出し，氷冷下で大脳皮質を切り出した。こ
の大脳皮質をＤＭＥＭ培地（岩城硝子社製）中でピペッ
ティングで細分化し、ウシ胎児血清（ＰＡＡ社製）を添
加して１０００ｒｐｍで５分間遠心した後、上清を捨
て、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地を加えて組
織を分散させ、７０μmナイロンメッシュ（ファルコン
社製）に通した。血球計算盤で細胞数を計数した後、ポ
リリジンでコーティングされた９６穴プレート（住友ベ
ークライト社製）に３−４×１０4細胞／穴の密度でま
き、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養した。
培養１時間後に神経細胞培養液（住友ベークライト社
製）に交換した。１４日目にグルタミン酸による神経細
胞死試験を実施した。すなわち、神経細胞培養液を交換
し、本願発明の化合物、０．３ｍＭのグルタミン酸の順
に添加した後、２４時間培養した。神経細胞死を起こし
た細胞から漏出したＬＤＨ量（ＬＤＨ遊離量）をＬＤＨ
ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）で測定した。本願発
明の化合物はＤＭＳＯに溶解させ、更にphosphate-buff
ered saline （ＰＢＳ）で所定濃度に希釈して用いた。
対照としてはＤＭＳＯのみを同様にＰＢＳで希釈したも
の（ＰＢＳ群）を用いた。
より脳を取り出し，氷冷下で大脳皮質を切り出した。こ
の大脳皮質をＤＭＥＭ培地（岩城硝子社製）中でピペッ
ティングで細分化し、ウシ胎児血清（ＰＡＡ社製）を添
加して１０００ｒｐｍで５分間遠心した後、上清を捨
て、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地を加えて組
織を分散させ、７０μmナイロンメッシュ（ファルコン
社製）に通した。血球計算盤で細胞数を計数した後、ポ
リリジンでコーティングされた９６穴プレート（住友ベ
ークライト社製）に３−４×１０4細胞／穴の密度でま
き、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養した。
培養１時間後に神経細胞培養液（住友ベークライト社
製）に交換した。１４日目にグルタミン酸による神経細
胞死試験を実施した。すなわち、神経細胞培養液を交換
し、本願発明の化合物、０．３ｍＭのグルタミン酸の順
に添加した後、２４時間培養した。神経細胞死を起こし
た細胞から漏出したＬＤＨ量（ＬＤＨ遊離量）をＬＤＨ
ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）で測定した。本願発
明の化合物はＤＭＳＯに溶解させ、更にphosphate-buff
ered saline （ＰＢＳ）で所定濃度に希釈して用いた。
対照としてはＤＭＳＯのみを同様にＰＢＳで希釈したも
の（ＰＢＳ群）を用いた。
【００４２】本願発明の化合物の細胞死抑制率を以下の
計算式により求めた。 細胞死抑制率（％）＝(ク゛ルタミン酸群のLDH遊離量−ク゛ルタミン
酸及び本願発明の化合物群のLDH遊離量)×100／(ク゛ルタミン
酸群のLDH遊離量−PBS群のLDH遊離量)
計算式により求めた。 細胞死抑制率（％）＝(ク゛ルタミン酸群のLDH遊離量−ク゛ルタミン
酸及び本願発明の化合物群のLDH遊離量)×100／(ク゛ルタミン
酸群のLDH遊離量−PBS群のLDH遊離量)
【００４３】
【表１】 本願発明の化合物 細胞死抑制率（％） トログリタゾン(20μg/ml) ７９ 。
【００４４】上記の結果、本願発明の化合物は優れたグ
ルタミン酸細胞毒性による神経細胞死阻害作用を示し
た。
ルタミン酸細胞毒性による神経細胞死阻害作用を示し
た。
【００４５】実施例２．グルタミン酸細胞毒性の抑制作
用（２） 本試験方法は、神経細胞にグルタミン酸を１５分間添加
した後、グルタミン酸フリーの状態にして７５分後に化
合物を加え、神経細胞死が阻害されているかどうか評価
する方法である。
用（２） 本試験方法は、神経細胞にグルタミン酸を１５分間添加
した後、グルタミン酸フリーの状態にして７５分後に化
合物を加え、神経細胞死が阻害されているかどうか評価
する方法である。
【００４６】すなわち、生後７−８日齢のWistarラット
をエーテル深麻酔後、小脳を摘出した。パパイン ( 9 U
/ml) にて３７℃、１５分処理によって分散させた細胞
懸濁液をpoly-L-lysine ( 25 μg/ml ) でコ−トした培
養プレ−トに 4-8 x 105 cells/cm2 の密度で播種して
培養液（10% ウシ胎仔血清，20 mM KClを含むMEM）中３
７℃、5% CO2/95% airで培養した。翌日に20 μM cytos
ine arabinofuranoside を含む等量の培養液を追加し、
必要に応じて培養10日目にグルコースを添加した。小脳
顆粒細胞培養11‐12日目にグルタミン酸による神経細胞
死試験を実施した。すなわち、培養液をマグネシウム不
含Hanks' Balanced Salt Solutions (1.26 mM CaCl2, 2
0 mM HEPESを含む）に交換し、0.3 mMグルタミン酸添加
後15分間室温インキュベーションし、5% 透析済みウシ
胎仔血清、 20 mM HEPES、 25 mMKClを含むMEMに培地を
交換し、その75分後に本願発明の化合物を添加した。24
時間培養後、神経細胞死を起こした細胞から遊離したLa
ctose Dehydrogenase量 （LDH遊離量）を測定した。本
願発明の化合物はDMSOに溶解し、更に0.1% 牛血清アル
ブミン（BSA）を含むPBSで所定濃度に希釈して用いた。
対照としてはDMSOのみを同様に希釈したもの（PBS群）
を用いた。
をエーテル深麻酔後、小脳を摘出した。パパイン ( 9 U
/ml) にて３７℃、１５分処理によって分散させた細胞
懸濁液をpoly-L-lysine ( 25 μg/ml ) でコ−トした培
養プレ−トに 4-8 x 105 cells/cm2 の密度で播種して
培養液（10% ウシ胎仔血清，20 mM KClを含むMEM）中３
７℃、5% CO2/95% airで培養した。翌日に20 μM cytos
ine arabinofuranoside を含む等量の培養液を追加し、
必要に応じて培養10日目にグルコースを添加した。小脳
顆粒細胞培養11‐12日目にグルタミン酸による神経細胞
死試験を実施した。すなわち、培養液をマグネシウム不
含Hanks' Balanced Salt Solutions (1.26 mM CaCl2, 2
0 mM HEPESを含む）に交換し、0.3 mMグルタミン酸添加
後15分間室温インキュベーションし、5% 透析済みウシ
胎仔血清、 20 mM HEPES、 25 mMKClを含むMEMに培地を
交換し、その75分後に本願発明の化合物を添加した。24
時間培養後、神経細胞死を起こした細胞から遊離したLa
ctose Dehydrogenase量 （LDH遊離量）を測定した。本
願発明の化合物はDMSOに溶解し、更に0.1% 牛血清アル
ブミン（BSA）を含むPBSで所定濃度に希釈して用いた。
対照としてはDMSOのみを同様に希釈したもの（PBS群）
を用いた。
【００４７】本願発明の化合物の細胞死抑制率を以下の
計算式により求めた。 細胞死抑制率 (%) = （グルタミン酸群のLDH遊離量―グ
ルタミン酸及び本願発明の化合物群のLDH遊離量）ｘ100
/（グルタミン酸群のLDH遊離量―PBS群のLDH遊離量）
計算式により求めた。 細胞死抑制率 (%) = （グルタミン酸群のLDH遊離量―グ
ルタミン酸及び本願発明の化合物群のLDH遊離量）ｘ100
/（グルタミン酸群のLDH遊離量―PBS群のLDH遊離量）
【００４８】
【表２】 本願発明の化合物 細胞死抑制率（％） トログリタゾン(20μg/ml) ５８ トログリタゾン(5μg/ml) ３８ 製造例１の化合物(5μg/ml) ４７ 製造例２の化合物(5μg/ml) ４７ 製造例３の化合物(5μg/ml) ７２ 。
【００４９】上記の結果、本願発明の化合物は優れたグ
ルタミン酸細胞毒性の抑制作用を示した。
ルタミン酸細胞毒性の抑制作用を示した。
【００５０】製造例１５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン （１ａ）５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジ
ル］−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−
ジオン ５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメ
チルチアゾリジン−２，４−ジオン１２０ｇ、炭酸セシ
ウム１２６ｇ及びアセトン２．５ｌの混合物にブロモア
セトン３５ｍｌを室温で滴下した後に、２．５時間撹拌
した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
抽出液より酢酸エチルを留去し、得られた油状の残渣を
酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエー
テルを加えた後に超音波処理して結晶化した。結晶を濾
取し、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル次い
でｎ−ペンタンで洗浄することにより淡黄色粉末の目的
化合物１１８．３ｇが得られた。 融点：１３５℃−１４０℃。
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン （１ａ）５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジ
ル］−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−
ジオン ５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメ
チルチアゾリジン−２，４−ジオン１２０ｇ、炭酸セシ
ウム１２６ｇ及びアセトン２．５ｌの混合物にブロモア
セトン３５ｍｌを室温で滴下した後に、２．５時間撹拌
した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
抽出液より酢酸エチルを留去し、得られた油状の残渣を
酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエー
テルを加えた後に超音波処理して結晶化した。結晶を濾
取し、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル次い
でｎ−ペンタンで洗浄することにより淡黄色粉末の目的
化合物１１８．３ｇが得られた。 融点：１３５℃−１４０℃。
【００５１】（１ｂ）５−［４−（２−オキソプロポキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン ５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］−３−
トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン１１
８ｇ、１，４−ジオキサン２００ｍｌ及び７０％酢酸水
溶液１０００ｍｌの混合物を７０℃で１．５時間撹拌し
た。反応混合物より溶剤を留去し、得られた油状の残渣
に酢酸エチル５０ｍｌ、ジエチルエーテル２５０ｍｌ及
びジイソプロピルエーテル５００ｍｌを加え一晩放置し
た。析出物を濾取した後にジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル次いでｎ−ヘキサンで洗浄することによ
り淡黄色固体の目的化合物４９．３ｇが得られた。 融点：１４９℃−１５２℃。
シ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン ５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］−３−
トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン１１
８ｇ、１，４−ジオキサン２００ｍｌ及び７０％酢酸水
溶液１０００ｍｌの混合物を７０℃で１．５時間撹拌し
た。反応混合物より溶剤を留去し、得られた油状の残渣
に酢酸エチル５０ｍｌ、ジエチルエーテル２５０ｍｌ及
びジイソプロピルエーテル５００ｍｌを加え一晩放置し
た。析出物を濾取した後にジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル次いでｎ−ヘキサンで洗浄することによ
り淡黄色固体の目的化合物４９．３ｇが得られた。 融点：１４９℃−１５２℃。
【００５２】（１ｃ）酢酸 ２，３，５−トリメチルフ
ェニルエステル ２，３，５−トリメチルフェノール１００ｇ、無水トリ
エチルアミン１２２ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１
０００ｍｌの混合物にアセチルクロリド６２．７ｍｌを
氷冷下で滴下した。室温で３０分撹拌後、一晩放置し
た。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より
酢酸エチルを留去することにより褐色油状の粗精製目的
化合物１４９ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／３０）：Ｒｆ値＝０．３２。
ェニルエステル ２，３，５−トリメチルフェノール１００ｇ、無水トリ
エチルアミン１２２ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１
０００ｍｌの混合物にアセチルクロリド６２．７ｍｌを
氷冷下で滴下した。室温で３０分撹拌後、一晩放置し
た。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より
酢酸エチルを留去することにより褐色油状の粗精製目的
化合物１４９ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／３０）：Ｒｆ値＝０．３２。
【００５３】（１ｄ）２’−ヒドロキシ−３’，４’，
６’−トリメチルアセトフェノン 酢酸 ２，３，５−トリメチルフェニルエステル１４９
ｇと１，２−ジクロロエタン１．２ｌの混合物に四塩化
チタン１９０ｍｌを氷冷下で滴下した後に１時間加熱還
流した。２日間室温で放置後反応混合物を氷水中に加
え、１，２−ジクロロエタン層を分取し、さらに水層を
１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を合わせ、
水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。１，２−ジクロロエタンを留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２０）に付し、黄
色固体の目的化合物１２３ｇが得られた。 融点：３５℃−３７℃。
６’−トリメチルアセトフェノン 酢酸 ２，３，５−トリメチルフェニルエステル１４９
ｇと１，２−ジクロロエタン１．２ｌの混合物に四塩化
チタン１９０ｍｌを氷冷下で滴下した後に１時間加熱還
流した。２日間室温で放置後反応混合物を氷水中に加
え、１，２−ジクロロエタン層を分取し、さらに水層を
１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を合わせ、
水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。１，２−ジクロロエタンを留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２０）に付し、黄
色固体の目的化合物１２３ｇが得られた。 融点：３５℃−３７℃。
【００５４】（１ｅ）２’−ヒドロキシ−５’−ニトロ
−３’，４’，６’−トリメチルアセトフェノン ２’−ヒドロキシ−３’，４’，６’−トリメチルアセ
トフェノン１２３ｇ及び酢酸２５０ｍｌの混合物に濃硝
酸４３ｍｌの酢酸溶液２５０ｍｌを２０℃以下で滴下し
た後に、室温で３０分撹拌した。反応混合液を氷水中に
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（３回）、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より酢
酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶剤：ベンゼン）に付し、黄色
固体の目的化合物９４．６ｇが得られた。 融点：７２℃−７５℃。
−３’，４’，６’−トリメチルアセトフェノン ２’−ヒドロキシ−３’，４’，６’−トリメチルアセ
トフェノン１２３ｇ及び酢酸２５０ｍｌの混合物に濃硝
酸４３ｍｌの酢酸溶液２５０ｍｌを２０℃以下で滴下し
た後に、室温で３０分撹拌した。反応混合液を氷水中に
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（３回）、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より酢
酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶剤：ベンゼン）に付し、黄色
固体の目的化合物９４．６ｇが得られた。 融点：７２℃−７５℃。
【００５５】（１ｆ）５−［４−（６−ニトロ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ２’−ヒドロキシ−５’−ニトロ−３’，４’，６’−
トリメチルアセトフェノン１２．４４ｇ、５−［４−
（２−オキソプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン１２ｇ及びベンゼン１５０ｍｌの混合物
にピロリジン９．２ｍｌを室温で加えた後に２．５時間
加熱還流した。反応混合物を水に加え、２規定塩酸水溶
液で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。抽出液より酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝２／３）に付し淡褐色ガラス状の
目的化合物１０．４ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．２１。
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ２’−ヒドロキシ−５’−ニトロ−３’，４’，６’−
トリメチルアセトフェノン１２．４４ｇ、５−［４−
（２−オキソプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン１２ｇ及びベンゼン１５０ｍｌの混合物
にピロリジン９．２ｍｌを室温で加えた後に２．５時間
加熱還流した。反応混合物を水に加え、２規定塩酸水溶
液で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。抽出液より酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝２／３）に付し淡褐色ガラス状の
目的化合物１０．４ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．２１。
【００５６】（１ｇ）５−［４−（６−アミノ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ５−［４−（６−ニトロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン０．５ｇ、１０％パ
ラジウム−炭素０．５ｇ及び酢酸５ｍｌの混合物に水素
ガスを室温で２時間さらに８０℃で４．５時間導入し
た。窒素置換後一晩放置した後に１０％パラジウム−炭
素を濾去した。濾液より酢酸を留去し残渣を水中に加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後に酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）に付し黄
色ガラス状粉末の目的化合物０．１８ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝３／２）：Ｒｆ値＝０．４９。
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ５−［４−（６−ニトロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン０．５ｇ、１０％パ
ラジウム−炭素０．５ｇ及び酢酸５ｍｌの混合物に水素
ガスを室温で２時間さらに８０℃で４．５時間導入し
た。窒素置換後一晩放置した後に１０％パラジウム−炭
素を濾去した。濾液より酢酸を留去し残渣を水中に加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後に酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）に付し黄
色ガラス状粉末の目的化合物０．１８ｇが得られた。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝３／２）：Ｒｆ値＝０．４９。
【００５７】製造例２５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−ヒドロキシクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン ５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン３ｇ、水素化ホウ素
ナトリウム０．６２ｇ及び無水テトラヒドロフラン４０
ｍｌの混合物にメタノール０．８ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン溶液１０ｍｌを室温でゆっくり滴下（３０分）
した後に、室温で１．５時間撹拌した。一晩放置後氷水
中に加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液よ
り酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１０／１）に付し、淡黄色ガラス状粉末の目的
化合物０．５１ｇが得られた。 軟化点：９３℃−９８℃。
ル−４−ヒドロキシクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン ５−［４−（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン３ｇ、水素化ホウ素
ナトリウム０．６２ｇ及び無水テトラヒドロフラン４０
ｍｌの混合物にメタノール０．８ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン溶液１０ｍｌを室温でゆっくり滴下（３０分）
した後に、室温で１．５時間撹拌した。一晩放置後氷水
中に加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液よ
り酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１０／１）に付し、淡黄色ガラス状粉末の目的
化合物０．５１ｇが得られた。 軟化点：９３℃−９８℃。
【００５８】製造例３５−［４−（２−メチル−６−ニトロ−４−オキソクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン （３ａ）２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトフェノ
ン ２’−ヒドロキシアセトフェノン１５．０ｇの酢酸溶液
３００ｍｌに、氷冷下濃硝酸７．０ｍｌ及び酢酸１００
ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下し、４０℃で５時間
撹拌し、一晩室温で放置した。反応溶液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去
したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→４／１→２／
１）に付して精製すると白色結晶が得られ、これにｎ−
ヘキサンを加えて濾取すると白色結晶の目的化合物８．
８６ｇが得られた。 融点：９２℃−９３℃。
マン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン （３ａ）２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトフェノ
ン ２’−ヒドロキシアセトフェノン１５．０ｇの酢酸溶液
３００ｍｌに、氷冷下濃硝酸７．０ｍｌ及び酢酸１００
ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下し、４０℃で５時間
撹拌し、一晩室温で放置した。反応溶液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去
したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→４／１→２／
１）に付して精製すると白色結晶が得られ、これにｎ−
ヘキサンを加えて濾取すると白色結晶の目的化合物８．
８６ｇが得られた。 融点：９２℃−９３℃。
【００５９】（３ｂ）５−［４−（２−メチル−６−ニ
トロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン ２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトフェノン３．５
０ｇ、５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン３．８０ｇ、ピロリジン
３．２３ｍｌ及びベンゼン１００ｍｌの混合物を２．５
時間加熱還流した。室温で一晩放置した後、反応溶液を
水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より
溶剤を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付
して精製し、褐色泡沫状粉末１．５６ｇが得られた。 融点：４５℃−５５℃（軟化点）。
トロ−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン ２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトフェノン３．５
０ｇ、５−［４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン３．８０ｇ、ピロリジン
３．２３ｍｌ及びベンゼン１００ｍｌの混合物を２．５
時間加熱還流した。室温で一晩放置した後、反応溶液を
水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より
溶剤を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付
して精製し、褐色泡沫状粉末１．５６ｇが得られた。 融点：４５℃−５５℃（軟化点）。
【００６０】製剤例１． 散剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ８９５ｇ及びトウモロコ
シデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散剤
が得られる。
シデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散剤
が得られる。
【００６１】製剤例２． 顆粒剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ８６５ｇ及び低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを
加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒
し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
ドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを
加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒
し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【００６２】製剤例３． カプセル剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 １１５ｇおよびトウモロ
コシデンプン ５８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填すると、カプセル剤が得られる。
コシデンプン ５８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填すると、カプセル剤が得られる。
【００６３】製剤例４． 錠剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ９０ｇおよびトウモロコ
シデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
シデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
【００６４】
【発明の効果】チアゾリジンジオン化合物は、グルタミ
ン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤として有用であ
る。
ン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 原田 淳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 金子 勲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC62 CC79 DD12 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BC82 GA02 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZC41
Claims (14)
- 【請求項１】チアゾリジンジオン化合物を有効成分とし
て含有する、グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の
阻害剤。 - 【請求項２】チアゾリジンジオン化合物がピオグリタゾ
ンである、請求項１に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項３】チアゾリジンジオン化合物がロジグリタゾ
ンである、請求項１に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項４】チアゾリジンジオン化合物がトログリタゾ
ンである、請求項１に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項５】チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−
（２−メチル−６−ニトロ−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ンである、請求項１に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項６】チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−
（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−ヒ
ドロキシクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオンである、請求項１に記載の神
経細胞死の阻害剤。 - 【請求項７】チアゾリジンジオン化合物が、５−［４−
（６−アミノ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオンである、請求項１に記載の神経細
胞死の阻害剤。 - 【請求項８】神経系の疾患の予防又は治療のための、請
求項１乃至７から選択されるいずれか１項に記載の神経
細胞死の阻害剤。 - 【請求項９】神経系の疾患が虚血障害である、請求項８
に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項１０】神経系の疾患が脳卒中である、請求項８
に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項１１】神経系の疾患が炎症性脳疾患である、請
求項８に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項１２】神経系の疾患が神経変性疾患である、請
求項８に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項１３】神経変性疾患がアルツハイマー病であ
る、請求項１２に記載の神経細胞死の阻害剤。 - 【請求項１４】神経変性疾患がパーキンソン病である、
請求項１２に記載の神経細胞死の阻害剤。
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|---|---|---|---|
| JP2000009586A JP2000273041A (ja) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-10354 | 1999-01-19 | ||
| JP1035499 | 1999-01-19 | ||
| JP2000009586A JP2000273041A (ja) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000273041A true JP2000273041A (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=26345612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000009586A Pending JP2000273041A (ja) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000273041A (ja) |
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-
2000
- 2000-01-19 JP JP2000009586A patent/JP2000273041A/ja active Pending
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