JPH08231521A - ２−アミノ− １，３− チアゼピン及びこれを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用する方法 - Google Patents
２−アミノ− １，３− チアゼピン及びこれを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用する方法Info
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- JPH08231521A JPH08231521A JP7325903A JP32590395A JPH08231521A JP H08231521 A JPH08231521 A JP H08231521A JP 7325903 A JP7325903 A JP 7325903A JP 32590395 A JP32590395 A JP 32590395A JP H08231521 A JPH08231521 A JP H08231521A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２- アミノ- １，３- チアゼピン及びこ
れを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用するこ
と。 【解決手段】 本発明は一酸化窒素- 合成酵素の阻害物
質である一般式Ｉ 【化１】 （式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 ＸはＣＲ20 Ｒ21 、ＹはＣＲ
22 Ｒ23、ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ20，
Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は請求項１に記載した
意味を有する。）の２- アミノ- １，３- チアゼピン、
及びこれを増加した一酸化窒素レベルが原因の疾病に使
用することに関する。
れを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用するこ
と。 【解決手段】 本発明は一酸化窒素- 合成酵素の阻害物
質である一般式Ｉ 【化１】 （式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 ＸはＣＲ20 Ｒ21 、ＹはＣＲ
22 Ｒ23、ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ20，
Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は請求項１に記載した
意味を有する。）の２- アミノ- １，３- チアゼピン、
及びこれを増加した一酸化窒素レベルが原因の疾病に使
用することに関する。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ
【化９】 のチアジンに関し、これは内因性一酸化窒素- 産生を調
節するその能力により、一酸化窒素レベルが妨害される
ことによって特徴づけられる症状の予防及び制御に有用
な薬剤である。
節するその能力により、一酸化窒素レベルが妨害される
ことによって特徴づけられる症状の予防及び制御に有用
な薬剤である。
【従来の技術】一酸化窒素（ＮＯ）は、種々の生理学的
処理で重要な役割を果たしている（例えば R. Henning,
Nachr. Chem. Tech. Lab. 41(1993), 413; J.F. Kerwi
n, M.Heller, Med. Res. Rev. 14(1994), 23 参照) 。
これは、例えば血管平滑筋を弛緩させ、この方法で血圧
の調節に実質上関係する。これはまた血小板凝集の阻害
を経て凝固を制御し、例えば脳内で神経伝達物質として
長い期間にわたる記憶の形成に関係する。末梢神経系の
ＮＡＮＣ- 神経において、ＮＯは伝達物質としても作用
する。ＮＯの細胞毒性作用は、感染を防御するためのマ
クロファージによって利用される。内因性一酸化窒素
は、アルギニンから少なくとも３個の異なるＮＯ合成酵
素イソ酵素によって生成される。すべてのイソ酵素は補
助因子としてＮＡＤＰＨ、フラビン アデニン ジヌク
レオチド、フラビン モノヌクレオチドを必要とする。
これらは、生体内でその局在化に関して、Ｃａ2+ ／カ
ルモジュリンによるその制御可能性に関して及びエンド
トキシン及びサイトカインによるその誘発性に関して相
違する。本質的なカルシウム依存ＮＯ合成酵素は、例え
ば内皮細胞中で及び脳内で見出され、そこで血圧及び凝
固の制御に又は伝導処理に影響する。サイトカイン誘発
される、カルシウム依存イソ型は、例えばマクロファー
ジ、平滑筋細胞及び肝細胞中に存在する。長い間にわた
って比較多量のＮＯが産生され、炎症作用及びマクロフ
ァージの細胞毒性活性の原因となる。ＮＯ代謝の妨害
は、困難な障害及び損傷を生じる。敗血性又は出血性シ
ョックにおけるＮＯの過剰の産生は、かなり病的な血圧
低下を生じる。過剰に増加したＮＯ産生は、タイプ１の
糖尿病及びアテローム動脈硬化症に影響し、脳虚血の後
グルタマート誘発された神経毒の原因となって現れる。
更に、高いＮＯ濃度はチトシンの脱アミノ化によってＤ
ＮＡ損傷を生じる。これらの症状の治療にＮＯ産生を調
節する試みが、今日までアルギニン同族体を用いて行わ
れてきた（英国特許公開第２２４００４１号公報；ＷＯ
-Ａ- ９３／１３０５５；ＷＯ -Ａ- ９３／２４１２
６；ＷＯ -Ａ- ９４／０２４５３；ＷＯ -Ａ- ９４／０
７４８２）。文献中に記載されている他の潜在生ＮＯ合
成酵素阻害剤はＮ- イミノエチルオルニチンである（Ｍ
ｃＣａ１１等，Br. J. Pharmacol. 102(1991), 234) 、
アミノグアニジン(T.P. Misko 等, Eur. J. Pharmacol.
233(1993), 119; ヨーロッパ特許公開第５４７５８８
号公報）、メチルグアニジン（米国特許第５２４６９７
１号明細書）、ニトロ- 及びシアノアリール類（ＷＯ -
Ａ- １２１６３）及びまたピリミジン類、ピリジン類、
プテリジノン類及びインダゾール類（ＷＯ -Ａ- ９４／
１４７８０）である。ＮＯ合成酵素でイソチオ尿素の阻
害反応はＷＯ -Ａ- ９４／１２１６５中に記載されてい
る。そこで主に研究されている開放鎖のイソチオ尿素に
加えて、２- アミノ -１，３- チアゾール誘導体も開示
されている。
処理で重要な役割を果たしている（例えば R. Henning,
Nachr. Chem. Tech. Lab. 41(1993), 413; J.F. Kerwi
n, M.Heller, Med. Res. Rev. 14(1994), 23 参照) 。
これは、例えば血管平滑筋を弛緩させ、この方法で血圧
の調節に実質上関係する。これはまた血小板凝集の阻害
を経て凝固を制御し、例えば脳内で神経伝達物質として
長い期間にわたる記憶の形成に関係する。末梢神経系の
ＮＡＮＣ- 神経において、ＮＯは伝達物質としても作用
する。ＮＯの細胞毒性作用は、感染を防御するためのマ
クロファージによって利用される。内因性一酸化窒素
は、アルギニンから少なくとも３個の異なるＮＯ合成酵
素イソ酵素によって生成される。すべてのイソ酵素は補
助因子としてＮＡＤＰＨ、フラビン アデニン ジヌク
レオチド、フラビン モノヌクレオチドを必要とする。
これらは、生体内でその局在化に関して、Ｃａ2+ ／カ
ルモジュリンによるその制御可能性に関して及びエンド
トキシン及びサイトカインによるその誘発性に関して相
違する。本質的なカルシウム依存ＮＯ合成酵素は、例え
ば内皮細胞中で及び脳内で見出され、そこで血圧及び凝
固の制御に又は伝導処理に影響する。サイトカイン誘発
される、カルシウム依存イソ型は、例えばマクロファー
ジ、平滑筋細胞及び肝細胞中に存在する。長い間にわた
って比較多量のＮＯが産生され、炎症作用及びマクロフ
ァージの細胞毒性活性の原因となる。ＮＯ代謝の妨害
は、困難な障害及び損傷を生じる。敗血性又は出血性シ
ョックにおけるＮＯの過剰の産生は、かなり病的な血圧
低下を生じる。過剰に増加したＮＯ産生は、タイプ１の
糖尿病及びアテローム動脈硬化症に影響し、脳虚血の後
グルタマート誘発された神経毒の原因となって現れる。
更に、高いＮＯ濃度はチトシンの脱アミノ化によってＤ
ＮＡ損傷を生じる。これらの症状の治療にＮＯ産生を調
節する試みが、今日までアルギニン同族体を用いて行わ
れてきた（英国特許公開第２２４００４１号公報；ＷＯ
-Ａ- ９３／１３０５５；ＷＯ -Ａ- ９３／２４１２
６；ＷＯ -Ａ- ９４／０２４５３；ＷＯ -Ａ- ９４／０
７４８２）。文献中に記載されている他の潜在生ＮＯ合
成酵素阻害剤はＮ- イミノエチルオルニチンである（Ｍ
ｃＣａ１１等，Br. J. Pharmacol. 102(1991), 234) 、
アミノグアニジン(T.P. Misko 等, Eur. J. Pharmacol.
233(1993), 119; ヨーロッパ特許公開第５４７５８８
号公報）、メチルグアニジン（米国特許第５２４６９７
１号明細書）、ニトロ- 及びシアノアリール類（ＷＯ -
Ａ- １２１６３）及びまたピリミジン類、ピリジン類、
プテリジノン類及びインダゾール類（ＷＯ -Ａ- ９４／
１４７８０）である。ＮＯ合成酵素でイソチオ尿素の阻
害反応はＷＯ -Ａ- ９４／１２１６５中に記載されてい
る。そこで主に研究されている開放鎖のイソチオ尿素に
加えて、２- アミノ -１，３- チアゾール誘導体も開示
されている。
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、特に一般
式Ｉのチアジン誘導体が誘発性ＮＯ合成酵素に対して極
めて適する阻害剤であり、ＮＯ産生をＷＯ- Ａ- ９４／
１２１６５に記載されたチアゾール誘導体よりも実質上
強く阻害することを見出した。したがってこれは、内因
性ＮＯ産生の調節に適し、有効物質として薬剤中で過剰
に高いＮＯレベルが特徴である疾病の治療に使用するこ
とができる。一般式Ｉのチアゼピンのほんの僅かの代表
物しか従来文献中に記載されておらず、一般式Ｉの化合
物の薬理学的性質又は医薬用途については従来全く開示
されていない。
式Ｉのチアジン誘導体が誘発性ＮＯ合成酵素に対して極
めて適する阻害剤であり、ＮＯ産生をＷＯ- Ａ- ９４／
１２１６５に記載されたチアゾール誘導体よりも実質上
強く阻害することを見出した。したがってこれは、内因
性ＮＯ産生の調節に適し、有効物質として薬剤中で過剰
に高いＮＯレベルが特徴である疾病の治療に使用するこ
とができる。一般式Ｉのチアゼピンのほんの僅かの代表
物しか従来文献中に記載されておらず、一般式Ｉの化合
物の薬理学的性質又は医薬用途については従来全く開示
されていない。
【問題を解決するための手段】本発明は、薬理学的有効
物質として一般式Ｉ
物質として一般式Ｉ
【化１０】 〔式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるはＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ10１
個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又はＲ
1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ3 又
は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合す
る炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるはＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ10１
個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又はＲ
1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ3 又
は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合す
る炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ
【化１１】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
類似の自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-
Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ
9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子から成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘ
テロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳
香族であってもよい──を示し、この際アルキル- 、ア
ルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテ
ロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上
によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフ
チルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメ
チル、シアン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示
す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル) アミノより成る群から選ばれた同一又は異なる
残基１〜３個によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ
5'は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル─
─これはアルキル鎖が酸素原子１〜３個によって中断さ
れていてもよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-
Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ
10)-アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル -ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルコキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ
- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式
ＩＩＩ
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
類似の自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-
Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ
9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子から成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘ
テロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳
香族であってもよい──を示し、この際アルキル- 、ア
ルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテ
ロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上
によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフ
チルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメ
チル、シアン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示
す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル) アミノより成る群から選ばれた同一又は異なる
残基１〜３個によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ
5'は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル─
─これはアルキル鎖が酸素原子１〜３個によって中断さ
れていてもよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-
Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ
10)-アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル -ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルコキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ
- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式
ＩＩＩ
【化１２】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
【化１３】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキ
ソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又は
Ｐ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-
シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
-Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基─
─これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換
されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14
を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1
及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味
を有するか；ＹはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ24及びＲ25は
基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示し
た意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合
を介して連結されていてもよく、それによって二環系又
は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３- チアゼ
ピン、その互変異性体及びその薬理学的に相容な塩に関
する。一般式Ｉの化合物（式中基Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺ中の
置換基は自由原子価であり、これはこれらの基と直接結
合する原子の自由原子価と一緒になって環内二重結合を
形成する。）は特に式Ｖａ〜Ｖｆの化合物である。
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキ
ソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又は
Ｐ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-
シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
-Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基─
─これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換
されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14
を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1
及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味
を有するか；ＹはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ24及びＲ25は
基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示し
た意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合
を介して連結されていてもよく、それによって二環系又
は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３- チアゼ
ピン、その互変異性体及びその薬理学的に相容な塩に関
する。一般式Ｉの化合物（式中基Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺ中の
置換基は自由原子価であり、これはこれらの基と直接結
合する原子の自由原子価と一緒になって環内二重結合を
形成する。）は特に式Ｖａ〜Ｖｆの化合物である。
【化１４】 ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子、
好ましくはフッ素- 又は塩素原子である。アルキル基は
直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、アルキル
基が他の基、たとえばアルコキシ- 、アルキルメルカプ
ト- 、アルキリデン- 、アルコキシカルボニル- 又はア
ルカノイル基中にある場合も適用される。本発明に従っ
て使用される一般式Ｉの化合物においてそのままの形
で、すなわち（Ｃ1-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)- 又は（Ｃ1-Ｃ
10)-アルキルとして存在するかあるいは他の基中に存在
することができるアルキル基の例は、メチル、エチル、
ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチ
ル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、３- メチ
ルブチル、２，２- ジメチルプロピル、ｎ- ヘキシル、
ｎ- ペプチル、ｎ- オクチル、ｎ- ノニル又はｎ- デシ
ルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ-
プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル及び
ｔ- ブチルである。アルケニル- 及びアルキニル基も直
鎖状又は分枝状であってよい。アルケニル基の例はビニ
ル、１- プロペニル、アリル、ブテニル、３- メチル -
２- ブテニルであり、アルキニル基の例は、エチニル、
１- プロピニル、プロパルジル又は５- ヘキシニルであ
る。（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル基はたとえばシクロプ
ロピル- 、シクロブチル-、シクロペンチル- 、シクロ
ヘキシル- 又はシクロペンチル基である。好ましいシク
ロアルキル基は、シクロペンチル- 及びシクロヘキシル
基である。窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る
群から選ばれたヘテロ原子１，２，３又は４個を有する
ヘテロ環状残基は、一部が又は全体が飽和された芳香族
であってよく、融合されていてもよい。ヘテロ環類の好
ましい環の大きさは、５-員環、６- 員環及び７- 員環
である。ヘテロ環類──これから残基が導かれる──
は、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、
ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾ
ール、１，２，３- トリアゾール、１，２，４- トリア
ゾール、テトラゾール、テトラヒドロフラン、フラン、
１，３- ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオ
フエン、ベンゾチオフエン、１，３- ジチオラン、１，
３- オキサゾリン、１，３- オキサゾール、１，３，４
- オキサジアゾール、フラザン、１，３- チアゾリジ
ン、１，３- チアゾール、ピペリジン、１，２，５，６
- テトラヒドロピリジン、１，４- ジヒドロピリジン、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピペラジン、１，２，３- トリアジン、１，
３，５- トリアジン、パーヒドロピラン、１，３- ジオ
キサン、１，４- ジオキサン、１，３- ジチアン、パー
ヒドロピラン、１，３-ジオキサン、１，４- ジオキサ
ン、１，３- ジチアン、ジヒドロ -１，３- オキサジ
ン、モルホリン、パーヒドロ -１，４- チアジン、５，
６- ジヒドロ -４Ｈ- １，３- チアジン、パーヒドロア
ゼピン、プテリジン及びその誘導体である。これらの残
基は、任意の位置で結合していてもよく、ピリジル残基
の場合たとえば２- 、３- 又は４- 位で結合していてよ
い。窒素含有ヘテロ環類は窒素原子を介して結合してい
てもよい。アルキル基及び他の残基に存在することがで
きる置換基としてたとえばフエニル、ピリジル、メトキ
シ、ヒドロキシ、アセトキシ、アセチル、２- オキソプ
ロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メチルメルカプト、メタンスルホニル、フッ
素原子、アミノカルボニル、ジメチルアミノ及びグアニ
ジノである。置換されたアルキル基の例は、ベンジル、
２- フエニルエチル、ヒドロキシメチル、メトキシカル
ボニルメチル、アミノカルボニルメチル及びジエチルア
ミノメチルである。モノ置換されたフエニル基におい
て、置換基は２- 、３- 又は４- 位にある。フエニルが
２回置換されている場合、置換基は２，３- 、２，４-
、２，５- 、２，６- 、３，４- 又は３，５- 位にあ
ってよい。ナフチル基は１- ナフチル- 及び２- ナフチ
ル基として存在し、同様に任意の位置で置換されていて
よい。アリール残基として好ましいフエニル基の置換さ
れた誘導体の例は、２- 、３- 又は４- メチルフエニ
ル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３- 又は４- メト
キシ- フエニル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３-
又は４- メトキシフエニル、３- エトキシフエニル、
２，３- 、３，４- 又は３，５- ジメトキシフエニル、
３，４，５- トリメトキシフエニル、３- アミノフエニ
ル、３- 又は４- ジメチルアミノフエニル、４- アセチ
ルアミノフエニル、２- 、３- 又は４- フルオロフエニ
ル、２，３- 又は３，４- ジフルオロフエニル、２- 、
３- 又は４- クロロフエニル、２，３- 、３，４- 、
３，５- 又は２，６- ジクロロフエニル、５- ブロモフ
エニル、４- ヒドロキシフエニル、３- ヒドロキシ -４
- メトキシフエニル、２- 、３- 又は４- ニトロフエニ
ル、３- 又は４- トリフルオロメチルフエニル、２- 、
３- 又は４- シアノフエニルである。Ｒ5 が意味するア
ルキル鎖──これは酸素原子によって中断されている─
─は、たとえば２- メトキシエチル、２- エトキシエチ
ル、２-(２- メトキシエトキシ）エチル又は２-(２-(２
- メトキシエトキシ）エトキシ）エチルである。一般式
ＩＶの残基の例は、１- アゼチジニル、ピロリジノ、
２，５- ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、２，６- ジ
メチルピペリジノ、２，２- ジメチルピペリジノ、モル
ホリノ、１，４- チアジン -４- イル、３，３- ジメチ
ル -１，４- チアジン -４- イル、ピペラジノ、４- メ
チルピペラジノ、４- アセチルピペラジノ、４- メチル
スルホニルピペラジノ、４- フエニルピペラジノ又はア
ゼピノである。一般式Ｉの化合物は種々の互変異性体の
形で及び種々の立体異性体の形で存在していてよく、し
たがって一般式ＶＩの互変異性体の形で存在する。
好ましくはフッ素- 又は塩素原子である。アルキル基は
直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、アルキル
基が他の基、たとえばアルコキシ- 、アルキルメルカプ
ト- 、アルキリデン- 、アルコキシカルボニル- 又はア
ルカノイル基中にある場合も適用される。本発明に従っ
て使用される一般式Ｉの化合物においてそのままの形
で、すなわち（Ｃ1-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)- 又は（Ｃ1-Ｃ
10)-アルキルとして存在するかあるいは他の基中に存在
することができるアルキル基の例は、メチル、エチル、
ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチ
ル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、３- メチ
ルブチル、２，２- ジメチルプロピル、ｎ- ヘキシル、
ｎ- ペプチル、ｎ- オクチル、ｎ- ノニル又はｎ- デシ
ルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ-
プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル及び
ｔ- ブチルである。アルケニル- 及びアルキニル基も直
鎖状又は分枝状であってよい。アルケニル基の例はビニ
ル、１- プロペニル、アリル、ブテニル、３- メチル -
２- ブテニルであり、アルキニル基の例は、エチニル、
１- プロピニル、プロパルジル又は５- ヘキシニルであ
る。（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル基はたとえばシクロプ
ロピル- 、シクロブチル-、シクロペンチル- 、シクロ
ヘキシル- 又はシクロペンチル基である。好ましいシク
ロアルキル基は、シクロペンチル- 及びシクロヘキシル
基である。窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る
群から選ばれたヘテロ原子１，２，３又は４個を有する
ヘテロ環状残基は、一部が又は全体が飽和された芳香族
であってよく、融合されていてもよい。ヘテロ環類の好
ましい環の大きさは、５-員環、６- 員環及び７- 員環
である。ヘテロ環類──これから残基が導かれる──
は、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、
ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾ
ール、１，２，３- トリアゾール、１，２，４- トリア
ゾール、テトラゾール、テトラヒドロフラン、フラン、
１，３- ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオ
フエン、ベンゾチオフエン、１，３- ジチオラン、１，
３- オキサゾリン、１，３- オキサゾール、１，３，４
- オキサジアゾール、フラザン、１，３- チアゾリジ
ン、１，３- チアゾール、ピペリジン、１，２，５，６
- テトラヒドロピリジン、１，４- ジヒドロピリジン、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピペラジン、１，２，３- トリアジン、１，
３，５- トリアジン、パーヒドロピラン、１，３- ジオ
キサン、１，４- ジオキサン、１，３- ジチアン、パー
ヒドロピラン、１，３-ジオキサン、１，４- ジオキサ
ン、１，３- ジチアン、ジヒドロ -１，３- オキサジ
ン、モルホリン、パーヒドロ -１，４- チアジン、５，
６- ジヒドロ -４Ｈ- １，３- チアジン、パーヒドロア
ゼピン、プテリジン及びその誘導体である。これらの残
基は、任意の位置で結合していてもよく、ピリジル残基
の場合たとえば２- 、３- 又は４- 位で結合していてよ
い。窒素含有ヘテロ環類は窒素原子を介して結合してい
てもよい。アルキル基及び他の残基に存在することがで
きる置換基としてたとえばフエニル、ピリジル、メトキ
シ、ヒドロキシ、アセトキシ、アセチル、２- オキソプ
ロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メチルメルカプト、メタンスルホニル、フッ
素原子、アミノカルボニル、ジメチルアミノ及びグアニ
ジノである。置換されたアルキル基の例は、ベンジル、
２- フエニルエチル、ヒドロキシメチル、メトキシカル
ボニルメチル、アミノカルボニルメチル及びジエチルア
ミノメチルである。モノ置換されたフエニル基におい
て、置換基は２- 、３- 又は４- 位にある。フエニルが
２回置換されている場合、置換基は２，３- 、２，４-
、２，５- 、２，６- 、３，４- 又は３，５- 位にあ
ってよい。ナフチル基は１- ナフチル- 及び２- ナフチ
ル基として存在し、同様に任意の位置で置換されていて
よい。アリール残基として好ましいフエニル基の置換さ
れた誘導体の例は、２- 、３- 又は４- メチルフエニ
ル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３- 又は４- メト
キシ- フエニル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３-
又は４- メトキシフエニル、３- エトキシフエニル、
２，３- 、３，４- 又は３，５- ジメトキシフエニル、
３，４，５- トリメトキシフエニル、３- アミノフエニ
ル、３- 又は４- ジメチルアミノフエニル、４- アセチ
ルアミノフエニル、２- 、３- 又は４- フルオロフエニ
ル、２，３- 又は３，４- ジフルオロフエニル、２- 、
３- 又は４- クロロフエニル、２，３- 、３，４- 、
３，５- 又は２，６- ジクロロフエニル、５- ブロモフ
エニル、４- ヒドロキシフエニル、３- ヒドロキシ -４
- メトキシフエニル、２- 、３- 又は４- ニトロフエニ
ル、３- 又は４- トリフルオロメチルフエニル、２- 、
３- 又は４- シアノフエニルである。Ｒ5 が意味するア
ルキル鎖──これは酸素原子によって中断されている─
─は、たとえば２- メトキシエチル、２- エトキシエチ
ル、２-(２- メトキシエトキシ）エチル又は２-(２-(２
- メトキシエトキシ）エトキシ）エチルである。一般式
ＩＶの残基の例は、１- アゼチジニル、ピロリジノ、
２，５- ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、２，６- ジ
メチルピペリジノ、２，２- ジメチルピペリジノ、モル
ホリノ、１，４- チアジン -４- イル、３，３- ジメチ
ル -１，４- チアジン -４- イル、ピペラジノ、４- メ
チルピペラジノ、４- アセチルピペラジノ、４- メチル
スルホニルピペラジノ、４- フエニルピペラジノ又はア
ゼピノである。一般式Ｉの化合物は種々の互変異性体の
形で及び種々の立体異性体の形で存在していてよく、し
たがって一般式ＶＩの互変異性体の形で存在する。
【化１５】 本発明はすべての互変異性体の使用ばかりかすべての立
体異性体の使用、すなわちたとえば純粋な対掌体、対掌
体混合物及びラセミ体、純粋なジアステレオマー及びジ
アステレオマー混合物の又はシス／トランス又はＥ／Ｚ
異性体も包含する。一般式Ｉの化合物の薬理学的に容認
される酸付加塩の生成に適する酸は次の通りである：塩
化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフ
タリン -１，５- ジスルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、
シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香
酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、クエン酸又
はアジピン酸、酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤
又は希釈剤中で成分を一緒にして製造することができ
る。酸性基、たとえばカルボン酸基を有する一般式Ｉの
化合物は、これと無機又は有機塩基との塩を生成するこ
とができる。適する薬理学的に容認される塩は、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモ
ニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノールアミン又
はアミノ酸との塩である。一般式Ｉのチアゼピン（式中
Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは同時にＣＨ2-基を示す。）の本発明
による使用が好ましい。一般式Ｉのチアゼピンのいくつ
かの代表物はそれ自体公知である。(J. Lessel, Pharma
zie 48(1993), 812; L.I. Kirkovskii, Metalloorg. Kh
im.3(1990), 1115; T. Kato等, Heterocycles 15(198
1), 399; J.B. Bream 及びJ. Schmutz, Helv. Chim. A
cta 60(1977), 2872; 特公昭４６−０２１７１３号；
ドイツ特許公開第１９６５３０９号公報；Y. Migalina
等, Ukr. Khim. Zh.35(1969), 526 及び H.W. Schubert
及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750 参
照。) 本発明の対象は、一般式Ｉの従来開示されていない化合
物、それ自体、すなわち一般式Ｉ
体異性体の使用、すなわちたとえば純粋な対掌体、対掌
体混合物及びラセミ体、純粋なジアステレオマー及びジ
アステレオマー混合物の又はシス／トランス又はＥ／Ｚ
異性体も包含する。一般式Ｉの化合物の薬理学的に容認
される酸付加塩の生成に適する酸は次の通りである：塩
化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフ
タリン -１，５- ジスルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、
シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香
酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、クエン酸又
はアジピン酸、酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤
又は希釈剤中で成分を一緒にして製造することができ
る。酸性基、たとえばカルボン酸基を有する一般式Ｉの
化合物は、これと無機又は有機塩基との塩を生成するこ
とができる。適する薬理学的に容認される塩は、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモ
ニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノールアミン又
はアミノ酸との塩である。一般式Ｉのチアゼピン（式中
Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは同時にＣＨ2-基を示す。）の本発明
による使用が好ましい。一般式Ｉのチアゼピンのいくつ
かの代表物はそれ自体公知である。(J. Lessel, Pharma
zie 48(1993), 812; L.I. Kirkovskii, Metalloorg. Kh
im.3(1990), 1115; T. Kato等, Heterocycles 15(198
1), 399; J.B. Bream 及びJ. Schmutz, Helv. Chim. A
cta 60(1977), 2872; 特公昭４６−０２１７１３号；
ドイツ特許公開第１９６５３０９号公報；Y. Migalina
等, Ukr. Khim. Zh.35(1969), 526 及び H.W. Schubert
及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750 参
照。) 本発明の対象は、一般式Ｉの従来開示されていない化合
物、それ自体、すなわち一般式Ｉ
【化１６】 〔式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるはＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ10１
個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又はＲ
1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ3 又
は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合す
る炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるはＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ10１
個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又はＲ
1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ3 又
は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合す
る炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ
【化１７】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-
アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アル
キニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベ
ンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ
原子から成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子
１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残
基──これは一部が又は全体が飽和された芳香族であっ
てもよい──を示し、この際アルキル- 、アルケニル-
、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残
基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって
置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであ
り、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコ
キシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シ
アノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル
- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミ
ノより成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個
によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアル
キル鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていてもよ
い──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロ
アルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和され
た芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルタノイ
ル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、（Ｃ
1-Ｃ10)-アルコキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-
（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-
アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アル
キニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベ
ンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ
原子から成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子
１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残
基──これは一部が又は全体が飽和された芳香族であっ
てもよい──を示し、この際アルキル- 、アルケニル-
、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残
基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって
置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであ
り、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコ
キシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シ
アノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル
- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミ
ノより成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個
によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアル
キル鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていてもよ
い──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロ
アルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和され
た芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルタノイ
ル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、（Ｃ
1-Ｃ10)-アルコキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-
（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
【化１８】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
【化１９】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキ
ソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又は
Ｐ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-
シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
-Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基─
─これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換
されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14
を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1
及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味
を有するか；ＹはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ24及びＲ25は
基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示し
た意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合
を介して結合されていてもよく、それによって二環系又
は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３- チアゼ
ピン又はその互変異性体あるいは薬理学的有効物質とし
てその薬理学的に相容な塩。但し ａ） Ｒ20及びＲ21が水素原を示す場合、 ａ１）同時にＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は
水素原子を示してはならない； ａ２）同時にＲ22, Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ23はカ
ルボキシル基、Ｒ1及びＲ2 は一緒になって＝０を示し
てはならない； ａ３）同時にＲ22, Ｒ23及びＲ24は水素原子、Ｒ25はブ
ロモメチル、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を示して
はならない； ａ４）同時にＲ1,Ｒ2,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ22及
びＲ23は一緒になって＝０を示してはならない； ａ５）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 はブチル、Ｒ22, Ｒ
23, Ｒ24及びＲ25はこれらが結合する２つの炭素原子と
一緒になって２- オキソ -１，２-ジヒドロキノリン -
３，４- ジイル- 残基を形成してはならない； ｂ） Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ23がこれらが結合する２
つの炭素原子と一緒になって１，２- フエニレン残基又
は４- クロロ -１，２- フエニレン残基を形成する場
合、 ｂ１）同時にＲ1,Ｒ2 及びＲ24は水素原子、Ｒ25はフエ
ニルを示してはならない； ｂ２）同時にＲ1,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ2 はフエ
ニルを示してはならない； ｂ３）同時にＲ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を、Ｒ24
及びＲ25は一緒になって＝０を示してはならない。〕 の２- アミノ -１，３- チアゼピン又はその互変異性体
あるいはその薬理学的に相容な塩である。チアゼピン誘
導体それ自体中の置換基、たとえばハロゲン原子、アル
キル基等に関しても上記のことが適用される。一般式Ｉ
の化合物の合成は、たとえば次式に対応して行うことが
できる：
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキ
ソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又は
Ｐ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は相互に独
立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-
シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
-Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基─
─これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換
されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14
を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1
及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味
を有するか；ＹはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を示し、Ｒ24及びＲ25は
基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示し
た意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合
を介して結合されていてもよく、それによって二環系又
は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３- チアゼ
ピン又はその互変異性体あるいは薬理学的有効物質とし
てその薬理学的に相容な塩。但し ａ） Ｒ20及びＲ21が水素原を示す場合、 ａ１）同時にＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は
水素原子を示してはならない； ａ２）同時にＲ22, Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ23はカ
ルボキシル基、Ｒ1及びＲ2 は一緒になって＝０を示し
てはならない； ａ３）同時にＲ22, Ｒ23及びＲ24は水素原子、Ｒ25はブ
ロモメチル、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を示して
はならない； ａ４）同時にＲ1,Ｒ2,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ22及
びＲ23は一緒になって＝０を示してはならない； ａ５）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 はブチル、Ｒ22, Ｒ
23, Ｒ24及びＲ25はこれらが結合する２つの炭素原子と
一緒になって２- オキソ -１，２-ジヒドロキノリン -
３，４- ジイル- 残基を形成してはならない； ｂ） Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ23がこれらが結合する２
つの炭素原子と一緒になって１，２- フエニレン残基又
は４- クロロ -１，２- フエニレン残基を形成する場
合、 ｂ１）同時にＲ1,Ｒ2 及びＲ24は水素原子、Ｒ25はフエ
ニルを示してはならない； ｂ２）同時にＲ1,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ2 はフエ
ニルを示してはならない； ｂ３）同時にＲ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を、Ｒ24
及びＲ25は一緒になって＝０を示してはならない。〕 の２- アミノ -１，３- チアゼピン又はその互変異性体
あるいはその薬理学的に相容な塩である。チアゼピン誘
導体それ自体中の置換基、たとえばハロゲン原子、アル
キル基等に関しても上記のことが適用される。一般式Ｉ
の化合物の合成は、たとえば次式に対応して行うことが
できる：
【化２０】 出発化合物は、一般式ＶＩＩのδ- アミノアルコール
（式中Ｗ，Ｘ，Ｔ及びＺは上述の意味を有する。）であ
る。公知方法に従って、これから一般式ＶＩＩＩの化合
物を製造することができる。この際Ｅ- は親核置換反応
中で置き換える基を示す。Ｅ- はたとえばＣｌ- , Ｂｒ
- ，Ｉ- ，ＣＨ3 ＳＯ2 Ｏ- ，Ｃ6 Ｈ5 ＳＯ2 Ｏ- ，置
換されたベンゾスルホニルオキシ- 残基、たとえばニト
ロベンゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオ
キシ又はヒドロキシ基の他の活性化された形を示す。Ｖ
ＩＩ中のヒドロキシ基の変換を、通常の条件下でたとえ
ばチオニルクロライド又は -ブロマイドを用いて、ハロ
ゲン化リン、たとえば五塩化リン、三塩化リン又は三臭
化リンを用いて、水素化臭素又は -ヨウ素を用いて又は
脂肪族又は芳香族スルホン酸クロライドを用いて実施す
ることができる。一般式ＶＩＩＩの化合物をｔ- ブチル
イソチオシアナートを用いて直接一般式Ｘのチオ尿素へ
変えるか又は試剤、たとえばチオホスゲン又はＮ，Ｎ'-
チオカルボニルジイミダゾールを用いて先ず一般式ＩＸ
のイソチオシアナートに変え、これはｔ- ブチルアミン
と共に一般式Ｘのチオ尿素を生じ、これは結晶化して、
一般式ＸＩの２- ｔ- ブチルアミノ -１，３- チアゼピ
ンとなすことができる。ｔ- ブチル基の離脱によって、
たとえば希塩酸と共に煮沸することによってこれから一
般式Ｉの化合物が得られる。一般式ＶＩＩのδ- アミノ
アルコールから出発して、先ずｔ- ブチルイソチオシア
ナートを用いて一般式ＸＩＩ
（式中Ｗ，Ｘ，Ｔ及びＺは上述の意味を有する。）であ
る。公知方法に従って、これから一般式ＶＩＩＩの化合
物を製造することができる。この際Ｅ- は親核置換反応
中で置き換える基を示す。Ｅ- はたとえばＣｌ- , Ｂｒ
- ，Ｉ- ，ＣＨ3 ＳＯ2 Ｏ- ，Ｃ6 Ｈ5 ＳＯ2 Ｏ- ，置
換されたベンゾスルホニルオキシ- 残基、たとえばニト
ロベンゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオ
キシ又はヒドロキシ基の他の活性化された形を示す。Ｖ
ＩＩ中のヒドロキシ基の変換を、通常の条件下でたとえ
ばチオニルクロライド又は -ブロマイドを用いて、ハロ
ゲン化リン、たとえば五塩化リン、三塩化リン又は三臭
化リンを用いて、水素化臭素又は -ヨウ素を用いて又は
脂肪族又は芳香族スルホン酸クロライドを用いて実施す
ることができる。一般式ＶＩＩＩの化合物をｔ- ブチル
イソチオシアナートを用いて直接一般式Ｘのチオ尿素へ
変えるか又は試剤、たとえばチオホスゲン又はＮ，Ｎ'-
チオカルボニルジイミダゾールを用いて先ず一般式ＩＸ
のイソチオシアナートに変え、これはｔ- ブチルアミン
と共に一般式Ｘのチオ尿素を生じ、これは結晶化して、
一般式ＸＩの２- ｔ- ブチルアミノ -１，３- チアゼピ
ンとなすことができる。ｔ- ブチル基の離脱によって、
たとえば希塩酸と共に煮沸することによってこれから一
般式Ｉの化合物が得られる。一般式ＶＩＩのδ- アミノ
アルコールから出発して、先ずｔ- ブチルイソチオシア
ナートを用いて一般式ＸＩＩ
【化２１】 のチオ尿素を製造することができ、これを次いで上述の
様にヒドロキシ基を基Ｅに変換することによって一般式
Ｘの化合物に変える。他の合成法に対する出発化合物
は、一般式ＸＩＩＩの化合物
様にヒドロキシ基を基Ｅに変換することによって一般式
Ｘの化合物に変える。他の合成法に対する出発化合物
は、一般式ＸＩＩＩの化合物
【化２２】 〔式中Ｇはアミノ基と置換反応又は付加反応で反応する
基、たとえばカルボキシ- 、アルコキシカルボニル- 、
アリールオキシカルボニル- 、シアノ- 又はホルミル
基、基 -ＣＯＲ1 又は基 -ＣＲ1 Ｒ2-Ｅ’（式中Ｒ1 及
びＲ2 は上述の意 味を有する。）を示し、Ｅ及びＥ’
は同一又は異なる基を示し、これは一般式 ＶＩＩＩ中
のＥと同様に──親核置換反応で置き換えることができ
る、すなわ ちたとえば塩素、臭素、ヨウ素又は脂肪族
又は芳香族スルホニルオキシ基を示 す。〕である。一
般式ＸＩＩＩの化合物──これがたとえばγ- ハロゲン
カルボニル化合物であるか又は一般式ＸＩＩＩ中のＧ-
が -Ｗ- Ｅ’である場合、α，δ- ジブロマイド、α，
δ- ジクロライド又はα，δ- ジスルホナートである─
─は、チオ尿素と共に通常の条件下で直ちに一般式Ｉの
チアゼピンを生じる。他の合成法は、チオ尿素と一般式
ＸＩＶの化合物との反応
基、たとえばカルボキシ- 、アルコキシカルボニル- 、
アリールオキシカルボニル- 、シアノ- 又はホルミル
基、基 -ＣＯＲ1 又は基 -ＣＲ1 Ｒ2-Ｅ’（式中Ｒ1 及
びＲ2 は上述の意 味を有する。）を示し、Ｅ及びＥ’
は同一又は異なる基を示し、これは一般式 ＶＩＩＩ中
のＥと同様に──親核置換反応で置き換えることができ
る、すなわ ちたとえば塩素、臭素、ヨウ素又は脂肪族
又は芳香族スルホニルオキシ基を示 す。〕である。一
般式ＸＩＩＩの化合物──これがたとえばγ- ハロゲン
カルボニル化合物であるか又は一般式ＸＩＩＩ中のＧ-
が -Ｗ- Ｅ’である場合、α，δ- ジブロマイド、α，
δ- ジクロライド又はα，δ- ジスルホナートである─
─は、チオ尿素と共に通常の条件下で直ちに一般式Ｉの
チアゼピンを生じる。他の合成法は、チオ尿素と一般式
ＸＩＶの化合物との反応
【化２３】 であり、この際、基Ｚと隣接する炭素原子の間の二重結
合を電子- 誘引置換基によって活性化し、その結果とし
てチオ尿素Ｚ中のイオウ原子の付加が行われ、Ｇは式Ｘ
ＩＩＩで記載された意味を有する。J.B. Bream 及び
J. Schmutz, Helv.Chim. Acta 60(1977), 2872; 特公
昭４６−０２１７１３号公報及び H.W. Schubert 及び
O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750 中の一般式
Ｉの化合物の合成に関する記載は、全部本発明で開示さ
れた成分である。一般式Ｉの化合物による本発明のＮＯ
- 遊離阻害を、活性検定法によって測定することがで
き、この検定法は Bredt 及び Snyder 並びに Schmidt
等の研究に従う (D. S. Bredt 及び S. S. Snyder, Iso
lation of nitric oxode synthase,a calmodulin-requi
ring enzyme, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 87(1990),
682;H.H.H.W.Schmidt 等、Purification of a soluble
isoform of guanylyl cyclase-activating factor synt
hase, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 88(1991), 365参
照) 。この検定法で精製されたＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）
に関してＮＯ形成の間に得られる共生成物Ｌ- シトルリ
ンを定量的に測定する。これは酵素反応の基質として 3
Ｈ- 放射能標識されたＬ- アルギニン──これが反応し
て 3Ｈ-Ｌ- シトルリンとＮＯを生じる──の使用によ
って達成される。酵素インキュベーションの終了後、生
じるＬ- シトルリンを未使用のＬ- アルギニンからイオ
ン交換クロマトグラフィーによって反応混合物から除去
する。その時、液体シンチレーション測定法によって測
定された 3Ｈ- 活性は、Ｌ- シトルリンの量に相当す
る。一般式Ｉの化合物によるＮＯ- 遊離の阻害マクロフ
ァージ中でオキシヘモグロビンを用いるＮＯ測定によっ
て次の様に測定することもできる：菌株ＲＡＷ２６４．
７のマウスマクロファージ（ＭＭ）をペトリ皿（直径１
０ｃｍ）中で培養する。栄養培地として、ＤＭＥＭ（Si
gma 社、Ｎｏ．Ｄ５４０５）──これは４ｍＭ ｌ- グ
ルタミン、３．５ｇＤ- グルコース／ｌ、５０Ｕ／５０
μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及び１０％ＦＫＳで調整される
──を、５％ＣＯ2、９５％大気湿度、３７℃で使用す
る。サブ融合された細胞をセルスクラッパーで削り、培
地中に取り、細胞数を測定し（トリパンブルー溶液０．
２％中で数える）、２４- ウエルプレート（１×１０6
細胞／ｍｌ、１ｍｌ／ウエル）に植菌する。植菌約１８
時間後に、十分に付着されたマウスマクロファージをＬ
ＰＳ（大腸菌セロタイプＯ１１１：Ｂ４、シグマＮｏ．
Ｌ２６３０からのリポポリサッカライド）及びγ- イン
ターフエロン（γＩＦＮ、マウス組換え体、ベーリンガ
ーマンハイムＮｏ．１２７６９０５）を用いて刺激す
る、このために培地から細胞を吸引濾取し、１ｍｌ／ウ
エル（２４- ウエルプレート）インキュベーション培地
（フエノールレッド不含ＭＥＭ（Biochrom F0385) ──
これは４ｍＭグルタミン、３．５ｇグルコース／ｌ、
３．７ｇ ＮａＨＣＯ3 ／ｌ、１１０ｍｇピルビン酸ナ
トリウム／ｌ、５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及
び５％ＦＫＳで調整されている──を加える。インキュ
ベーション培地ｍｌにつき、１μｌ ＬＰＳ及び１ｍｌ
γＩＦＮをピペット添加する。これから刺激剤の次の濃
度が得られる： １４０ｎｇＬＰＳ／ｍｌ＋５ＵγＩＦＮ／ｍｌ ４時間の刺激の間、ＮＯ- 産生酵素ＮＯ合成酵素（ｉＮ
ＯＳ）の新合成を誘発する。このインキュベーション期
間の後、インキュベーション培地を吸引濾取し、各ウエ
ルを２回新鮮なインキュベーション培地で洗浄する。テ
スト培地〔ＳＯＰ（３０Ｕ／ｍｌ）、カタラーゼ（２９
０Ｕ／ｍｌ）、インドメタシン（３．５μｇ／ｍｌ）、
オキシＨｂ（約８μｍ）及びテスト物質（０．０５−２
５０μＭ）から成る〕をウエル中に加える（２４- ウエ
ルプレートで１ｍｌ／ウエル）。コントロールとして調
整されたテスト培地にテスト物質の溶剤だけを加える。
テスト培地でおおわれたプレートを１２０分間、３７
℃、５％ＣＯ2 及び９５％大気湿度でインキュベーター
中でインキュベートする。１２０分のインキュベーショ
ンの後、合成樹脂セミマイクロキュベット中にピペット
添加し、吸光差５７６−５９２ｎｍをＤＵ７０で測定す
る。２個のウエルごとにテスト物質を装入し（ｎ＝
２）、各プレート上で１つのコントロールは刺激され
ず、刺激コントロール及び陽性コントロール（ニトロ -
Ｌ- アルギニン、５００μＭ）をテスト物質と比較して
調べる。テスト物質の測定尺度として、吸光差５７６−
５９２ｎｍを百分率で刺激コントロールと比較する。テ
スト物質を添加されたテスト培地の、時間０での吸光差
５７６−５９２ｎｍを測定し、ｐＨ- 値及び浸透圧を測
定する。テスト培地のピペット添加後、テスト物質の細
胞毒性を試験する（細胞生存率）。増加するＮＯ- レベ
ルによって生じ、そして一般式Ｉの化合物を用いて本発
明に従って治療することができるか又はこの化合物を用
いて予防することができる疾病は、特に病的な血圧低下
であり、これはたとえば敗血症又は出血性ショックで、
サイトカインを用いる腫瘍- 又は癌治療で又は肝梗変症
で生じる。更に、炎症性疾患、たとえばリューマチ性関
節炎及び特に潰瘍性結腸炎並びにインスリン依存真性糖
尿病及び移植- 拒絶反応である。しかし次の疾患も、一
酸化窒素の増加した産生と共に生じ、本発明に従って治
療又は予防することができる。心臓血管系の領域で、こ
れらは動脈硬化症、虚血後の組織損傷及び梗塞損傷、連
続潅流損傷、コクサッキーウィルス感染が原因の心筋炎
及び心筋症であり、神経系／中枢神経系の領域で、種々
の病因の神経炎（神経炎の状態）、脳脊髄炎、ウィルス
性神経変性疾患、アルツハイマー病、痛覚過敏、てんか
ん、片頭痛並びに甲状腺- 炎症症候群であり；腎性領域
で急性腎臓欠陥並びに種々の病因の腎炎、特に糸球体腎
炎である。その上、一般式Ｉの化合物は胃及び子宮／胎
盤の領域での治療に適用され、また精子の運動性に影響
を与えるために適用される。一般式Ｉの化合物及びその
薬理学的に容認される塩を、研究及び診断法で生化学及
び薬理学試験において助剤として使用することができ、
そしてこれを動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに薬剤
として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の
形で投与することができる。この調製物は経口又は非経
口投与することができ、有効成分として一般式Ｉの化合
物又はその塩、少なくとも１種の有効薬用量を通常の薬
学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有す
る。薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣
丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エ
マルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の
形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液の
形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行う
ことができる。薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共
に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２種又はそれ以上の一般式Ｉなる化合
物又はその薬理学的に容認される塩及び１又は数種のそ
の他の治療上有効な物質を含有することもできる。この
様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ- 受容体遮
断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、メト
プロロール；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメ
ン；鎮痛薬、たとえばバルビツール酸誘導体、１，４-
ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿薬、たとえ
ばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス製剤；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
ラミプリル、プラゾシン、クロニジン、ラウオルフィア
ーアルカロイド；血中の脂肪酸濃度を低下させる剤、た
とえばベザフィブラート、フエノフィブラート；血栓症
予防剤、たとえばフエンプロコウモン；炎症阻害物質、
たとえばコルチコステロイド、サリチラート又はプロピ
オン酸誘導体、たとえばイブプロフエン；抗生物質、ペ
ニシリン又はセファロスポリン；ＮＯ- 供与体、たとえ
ば有機ニトラート又はシドノンイミン又はフルオキサン
である。薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫
々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で
一日薬用量約０．５〜１００ｍｇ／ヒト、好ましくは１
〜２０ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切
である。他の適用法に於て一日薬用量は同様な量範囲で
一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトである。一日薬用量
は２又はそれ以上、たとえば２〜４回の投与に分ける。
薬学的調製物を製造するために、薬学的に不活性な無機
又は有機担体物質の使用することができる。丸剤、錠
剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、と
うもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチ
ンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂質、ロウ、半固
体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。
溶液及びシロップの製造に対する賦形剤としてはたとえ
ば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適
当である。注射溶液の製造に対する賦形剤としてはたと
えば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油
等々が適当である。
合を電子- 誘引置換基によって活性化し、その結果とし
てチオ尿素Ｚ中のイオウ原子の付加が行われ、Ｇは式Ｘ
ＩＩＩで記載された意味を有する。J.B. Bream 及び
J. Schmutz, Helv.Chim. Acta 60(1977), 2872; 特公
昭４６−０２１７１３号公報及び H.W. Schubert 及び
O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750 中の一般式
Ｉの化合物の合成に関する記載は、全部本発明で開示さ
れた成分である。一般式Ｉの化合物による本発明のＮＯ
- 遊離阻害を、活性検定法によって測定することがで
き、この検定法は Bredt 及び Snyder 並びに Schmidt
等の研究に従う (D. S. Bredt 及び S. S. Snyder, Iso
lation of nitric oxode synthase,a calmodulin-requi
ring enzyme, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 87(1990),
682;H.H.H.W.Schmidt 等、Purification of a soluble
isoform of guanylyl cyclase-activating factor synt
hase, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 88(1991), 365参
照) 。この検定法で精製されたＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）
に関してＮＯ形成の間に得られる共生成物Ｌ- シトルリ
ンを定量的に測定する。これは酵素反応の基質として 3
Ｈ- 放射能標識されたＬ- アルギニン──これが反応し
て 3Ｈ-Ｌ- シトルリンとＮＯを生じる──の使用によ
って達成される。酵素インキュベーションの終了後、生
じるＬ- シトルリンを未使用のＬ- アルギニンからイオ
ン交換クロマトグラフィーによって反応混合物から除去
する。その時、液体シンチレーション測定法によって測
定された 3Ｈ- 活性は、Ｌ- シトルリンの量に相当す
る。一般式Ｉの化合物によるＮＯ- 遊離の阻害マクロフ
ァージ中でオキシヘモグロビンを用いるＮＯ測定によっ
て次の様に測定することもできる：菌株ＲＡＷ２６４．
７のマウスマクロファージ（ＭＭ）をペトリ皿（直径１
０ｃｍ）中で培養する。栄養培地として、ＤＭＥＭ（Si
gma 社、Ｎｏ．Ｄ５４０５）──これは４ｍＭ ｌ- グ
ルタミン、３．５ｇＤ- グルコース／ｌ、５０Ｕ／５０
μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及び１０％ＦＫＳで調整される
──を、５％ＣＯ2、９５％大気湿度、３７℃で使用す
る。サブ融合された細胞をセルスクラッパーで削り、培
地中に取り、細胞数を測定し（トリパンブルー溶液０．
２％中で数える）、２４- ウエルプレート（１×１０6
細胞／ｍｌ、１ｍｌ／ウエル）に植菌する。植菌約１８
時間後に、十分に付着されたマウスマクロファージをＬ
ＰＳ（大腸菌セロタイプＯ１１１：Ｂ４、シグマＮｏ．
Ｌ２６３０からのリポポリサッカライド）及びγ- イン
ターフエロン（γＩＦＮ、マウス組換え体、ベーリンガ
ーマンハイムＮｏ．１２７６９０５）を用いて刺激す
る、このために培地から細胞を吸引濾取し、１ｍｌ／ウ
エル（２４- ウエルプレート）インキュベーション培地
（フエノールレッド不含ＭＥＭ（Biochrom F0385) ──
これは４ｍＭグルタミン、３．５ｇグルコース／ｌ、
３．７ｇ ＮａＨＣＯ3 ／ｌ、１１０ｍｇピルビン酸ナ
トリウム／ｌ、５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及
び５％ＦＫＳで調整されている──を加える。インキュ
ベーション培地ｍｌにつき、１μｌ ＬＰＳ及び１ｍｌ
γＩＦＮをピペット添加する。これから刺激剤の次の濃
度が得られる： １４０ｎｇＬＰＳ／ｍｌ＋５ＵγＩＦＮ／ｍｌ ４時間の刺激の間、ＮＯ- 産生酵素ＮＯ合成酵素（ｉＮ
ＯＳ）の新合成を誘発する。このインキュベーション期
間の後、インキュベーション培地を吸引濾取し、各ウエ
ルを２回新鮮なインキュベーション培地で洗浄する。テ
スト培地〔ＳＯＰ（３０Ｕ／ｍｌ）、カタラーゼ（２９
０Ｕ／ｍｌ）、インドメタシン（３．５μｇ／ｍｌ）、
オキシＨｂ（約８μｍ）及びテスト物質（０．０５−２
５０μＭ）から成る〕をウエル中に加える（２４- ウエ
ルプレートで１ｍｌ／ウエル）。コントロールとして調
整されたテスト培地にテスト物質の溶剤だけを加える。
テスト培地でおおわれたプレートを１２０分間、３７
℃、５％ＣＯ2 及び９５％大気湿度でインキュベーター
中でインキュベートする。１２０分のインキュベーショ
ンの後、合成樹脂セミマイクロキュベット中にピペット
添加し、吸光差５７６−５９２ｎｍをＤＵ７０で測定す
る。２個のウエルごとにテスト物質を装入し（ｎ＝
２）、各プレート上で１つのコントロールは刺激され
ず、刺激コントロール及び陽性コントロール（ニトロ -
Ｌ- アルギニン、５００μＭ）をテスト物質と比較して
調べる。テスト物質の測定尺度として、吸光差５７６−
５９２ｎｍを百分率で刺激コントロールと比較する。テ
スト物質を添加されたテスト培地の、時間０での吸光差
５７６−５９２ｎｍを測定し、ｐＨ- 値及び浸透圧を測
定する。テスト培地のピペット添加後、テスト物質の細
胞毒性を試験する（細胞生存率）。増加するＮＯ- レベ
ルによって生じ、そして一般式Ｉの化合物を用いて本発
明に従って治療することができるか又はこの化合物を用
いて予防することができる疾病は、特に病的な血圧低下
であり、これはたとえば敗血症又は出血性ショックで、
サイトカインを用いる腫瘍- 又は癌治療で又は肝梗変症
で生じる。更に、炎症性疾患、たとえばリューマチ性関
節炎及び特に潰瘍性結腸炎並びにインスリン依存真性糖
尿病及び移植- 拒絶反応である。しかし次の疾患も、一
酸化窒素の増加した産生と共に生じ、本発明に従って治
療又は予防することができる。心臓血管系の領域で、こ
れらは動脈硬化症、虚血後の組織損傷及び梗塞損傷、連
続潅流損傷、コクサッキーウィルス感染が原因の心筋炎
及び心筋症であり、神経系／中枢神経系の領域で、種々
の病因の神経炎（神経炎の状態）、脳脊髄炎、ウィルス
性神経変性疾患、アルツハイマー病、痛覚過敏、てんか
ん、片頭痛並びに甲状腺- 炎症症候群であり；腎性領域
で急性腎臓欠陥並びに種々の病因の腎炎、特に糸球体腎
炎である。その上、一般式Ｉの化合物は胃及び子宮／胎
盤の領域での治療に適用され、また精子の運動性に影響
を与えるために適用される。一般式Ｉの化合物及びその
薬理学的に容認される塩を、研究及び診断法で生化学及
び薬理学試験において助剤として使用することができ、
そしてこれを動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに薬剤
として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の
形で投与することができる。この調製物は経口又は非経
口投与することができ、有効成分として一般式Ｉの化合
物又はその塩、少なくとも１種の有効薬用量を通常の薬
学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有す
る。薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣
丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エ
マルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の
形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液の
形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行う
ことができる。薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共
に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２種又はそれ以上の一般式Ｉなる化合
物又はその薬理学的に容認される塩及び１又は数種のそ
の他の治療上有効な物質を含有することもできる。この
様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ- 受容体遮
断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、メト
プロロール；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメ
ン；鎮痛薬、たとえばバルビツール酸誘導体、１，４-
ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿薬、たとえ
ばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス製剤；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
ラミプリル、プラゾシン、クロニジン、ラウオルフィア
ーアルカロイド；血中の脂肪酸濃度を低下させる剤、た
とえばベザフィブラート、フエノフィブラート；血栓症
予防剤、たとえばフエンプロコウモン；炎症阻害物質、
たとえばコルチコステロイド、サリチラート又はプロピ
オン酸誘導体、たとえばイブプロフエン；抗生物質、ペ
ニシリン又はセファロスポリン；ＮＯ- 供与体、たとえ
ば有機ニトラート又はシドノンイミン又はフルオキサン
である。薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫
々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で
一日薬用量約０．５〜１００ｍｇ／ヒト、好ましくは１
〜２０ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切
である。他の適用法に於て一日薬用量は同様な量範囲で
一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトである。一日薬用量
は２又はそれ以上、たとえば２〜４回の投与に分ける。
薬学的調製物を製造するために、薬学的に不活性な無機
又は有機担体物質の使用することができる。丸剤、錠
剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、と
うもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチ
ンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂質、ロウ、半固
体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。
溶液及びシロップの製造に対する賦形剤としてはたとえ
ば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適
当である。注射溶液の製造に対する賦形剤としてはたと
えば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油
等々が適当である。
【実施例】以下に本発明を例によって説明する。 〔例１〕２- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -
１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド ａ）２- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，
３- チアゼピン- ヒドロクロライドを H. W. Schubert
及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968),750に従って
製造する。物理学的データはそこの記載に相当する。１
Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１．６７ｐｐ
ｍ（五重線，２Ｈ，Ｈ- ６）；１．９４（五重線，２
Ｈ，Ｈ- ５）；３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ-
７）；３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｈ- ４）；９．２０（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ）；９．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．３
４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 ｂ）薬理学的有効性を、上述の様にマクロファージ上で
オキシヘモクロビンを用いてＮＯ- 測定によって測定す
る。ＩＣ50- 値は１．３・１０-6Ｍである。 〔例２〕３- アミノ -１，５- ジヒドロベンゾ〔ｅ〕
〔１，３〕チアゼピン- ハイドロクロライド ａ）２- アミノメチルベンジルアルコール- ハイドロク
ロライド テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中に２- ヒドロキシメチ
ル安息香酸アミド２０ｇ（０．１３モル）を、テトラヒ
ドロフラン５００ｍｌ中に水素化アルミニウムリチウム
を有する沸騰懸濁液に滴下する。混合物を５時間還流加
熱し、一晩室温で攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液９１ｍ
ｌを滴加する。沈澱を吸引濾取し、テトラヒドロフラン
を洗滌する。一緒にされた濾液を蒸発する。残留物をイ
ソプロパノール１００ｍｌ中に取り、エーテル性塩酸を
加え、生じた沈澱を吸引濾取し、イソプロパノールから
再結晶する。 収量：１９．２ｇ、 融点 ２２５℃。 ｂ）３- アミノ -１，５- ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，
３〕チアゼピン- ハイドクロライド ２- アミノメチルベンジルアルコール- ハイドロクロラ
イド７ｇ（４０モル）をエタノール８０ｍｌ中に懸濁
し、エタノール１０ｍｌ中にカリウムエトキシドを有す
る溶液を加え、混合物を１０分５０℃に加熱する。次い
で５℃に冷却し、析出した塩化カリウムを吸引濾取す
る。濾液にｔ- ブチルイソチオシアナート４．６４ｇ
（４０モル）を滴下し、反応混合物を４時間還流加熱す
る。一晩攪拌後、回転蒸発器で蒸発し、残留物を水性臭
化水素酸（４８％）３０ｍｌ中に取り、混合物を２時間
還流加熱する。この方法で得られた反応混合物を濾過
し、回転蒸発器で蒸発し、シリカゲルでジクロロメタン
／メタノール／水／酢酸（８５／１５／２／２）を用い
てクロマトグラフィー分離する。主な分画をエタノール
から再結晶する。 収量：白色結晶０．８８ｇ、 融点 ２４６℃（分
解）。 〔例３〕２- アミノ -５- フエニル -４，５，６，７-
テトラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライ
ド ａ）４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロク
ロライド 水素化アルミニウムリチウム１２．７ｇ（０．３３モ
ル）をジエチルエーテル２５０ｍｌ中に予め加え、混合
物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶
解された４- ニトロ -３- フエニル酪酸メチルエステル
２５ｇ（０．１１モル）（M.J. Leonard等, J. Am. Che
m. Soc. 73(1951), 857)を滴下する。次いで混合物を２
時間還流加熱し、飽和炭酸カリウム溶液で加水分解し、
水を加え、１時間室温で攪拌する。沈澱を吸引濾取し、
ジクロロメタンと共に煮沸する。一緒にされた有機相を
蒸発する。残留物を１Ｎ塩酸中に取り、ジエチルエーテ
ルで抽出する。水性相を苛性ソーダ溶液で塩基性に調整
し、ジクロロメタンで抽出する。蒸発後に残存する残留
物をテトラヒドロフラン中に取り、エーテル性塩酸の添
加によってハイドロクロライドを沈澱させる。ハイドロ
クロライド１０．４ｇが得られ、これは精製することな
く次の反応に使用される。 ｂ）４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロ
クロライド クロロホルム１００ｍｌ中に五塩化リン１４．１ｇ（６
８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム５．２ｇ（５２ｍｍｏ
ｌ）を有する懸濁液に、０℃でクロロホルム５０ｍｌ中
に４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロクロ
ライド１０．４ｇ（５２ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下
する。次いで塩を濾過し、濾液を蒸発し、残存する残留
物を精製することなく次の反応に使用する。 ｃ）４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナー
ト ４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロクロ
ライド１１．４ｇ（５２ｍｍｏｌ）に、次々に水５０ｍ
ｌ、エチレンクロライド５０ｍｌ及び炭酸カルシウム１
０．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を加える。冷却下に１０℃
でエチレンクロライド１０ｍｌ中のチオホスゲン６．９
ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下する。１６時間室温で混合物
を攪拌し、最終的に塩を吸引濾取する。濾液の相を分離
する。有機相を乾燥し、溶剤を除去した後、高減圧で蒸
留する。 収量：弱い黄色油状物３．２ｇ、融点（０．０１２ミリ
バール）１３０℃。 ｄ）２- アミノ -５- フエニル -４，５，６，７- テト
ラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド キシレン５ｍｌ中に溶解された４- クロロ -２- フエニ
ルイソチオシアナート３．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）を、キ
シレン１５ｍｌ中にｔ- ブチルアミン２．０ｇ（２８ｍ
ｍｏｌ）を有する溶液に滴下し、２時間還流加熱する。
次いで析出した塩を濾過し、濾液を３回夫々２Ｎ塩酸１
０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を反応が終了す
るまで還流加熱する。後処理のために、回転蒸発器で蒸
発し、シリカゲルでブタノール／酢酸／水（８／２／
２）（有機相）を用いてクロマトグラフィー分離した
後、残留物をエタノール／酢酸エチルエステル／ヘキサ
ンから結晶化する。 収量：白色結晶０．５ｇ、 融点 ２３４−２３５℃。 〔例４〕２- アミノ -６- フエニル -４，５，６，７-
テトラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライ
ド ａ）４- ニトロ -２- フエニル酪酸エチルエステル ｔ- ブタノール２００ｍｌ中に有するニトロメタン１７
９．８ｇ（２．９５モル）に、トリトンＢ（メタノール
性溶液）１４７．７ｇ（０．３４モル）を滴下し、３０
分室温で攪拌する。この混合物に、ｔ- ブタノール３０
ｍｌ中に溶解された２- フエニル- アクリル酸エチルエ
ステル（Chem. Ber. 119(1986), 3694)８６．５ｇ
（０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間７０℃で攪拌す
る。後処理のために、回転蒸発器で蒸発し、ジクロロメ
タン中に取り、水洗し、新たに蒸発する。残留物をヘキ
サン／酢酸エチルエステル（２１ｌ）でシリカゲルを介
して濾過し、最後に高減圧で分別蒸留する。無色油状物
２６．７ｇ、融点（０．５ｍｍ）１４８℃。 ｂ）４- アミノ -２- フエニルブタノール- ハイドロク
ロライド ４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロクロラ
イドの製造（例３ａ）に対応して４- ニトロ -２- フエ
ニル酪酸エチルエステル９２．６ｇ（０．３９モル）及
び水素化リチウムアルミニウム４７．２ｇ（１．２４モ
ル）から生成物４２ｇが得られる。 ｃ）４- クロロ -３- フエニルブチルアミン- ハイドロ
クロライド ４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロクロ
ライドの製造（例３ｂ）に対応して、４- アミノ -２-
フエニルブタノール- ハイドロクロライド１９．３ｇ
（９６ｍｍｏｌ）から粗生成物２２．２ｇが得られ、こ
れは更に精製することなく次の反応に使用される。 ｄ）４- クロロ -３- フエニルブチルイソチオシアナー
ト ４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナートの
製造（例３ｃ）に対応して、４- クロロ -３- フエニル
ブチルアミン- ハイドロクロライド２２．２ｇ（０．１
モル）から生成物３．９４ｇが得られる。 融点（０．０４ミリバール）１４０℃。 ｅ）２- アミノ -６- フエニル ４，５，６，７- テト
ラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド キシレン２０ｍｌ中にｔ- ブチルアミン２．６４ｇ（３
６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、４- クロロ -３- フエニ
ルブチルイソチオシアナート３．７ｇ（１６ｍｍｏｌ）
を滴下し、８時間還流加熱する。室温で１６時間攪拌
後、吸引濾取し、濾液を３回２Ｎ塩酸で抽出し、一緒に
された抽出物を２時間還流加熱する。反応混合物を回転
蒸発器で蒸発し、シリカゲルでジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸（５０／１０／１）でクロマトグラフィー分
離する。主な分画を蒸発し、２Ｎ塩酸中に取り、凍結乾
燥する。残存する油状物をジエチルエーテルで摩砕しな
がら結晶化する。 収量：ベージュ色結晶０．３３ｇ、 融点 １２７℃
（分解）。 〔例５〕２- アミノ -４，７- ジヒドロ -１，３- チア
ゼピン- ハイドロクロライド ａ）４- クロロブト -２- エニルイソチオシアナート ４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナートの
製造（例３ｃ）に対応して、４- クロロブト -２- エニ
ルアミン- ハイドロクロライド（Synthesis(1988), 34
7)３０ｇ（０．２１モル）、チオホスゲン２７．９ｇ
（０．２４モル）及び炭酸カルシウム４２．３ｇ（０．
４２モル）から無色油状物の形で生成物２２．１ｇが得
られる。融点（２ｍｍ）８０℃。 ｂ）２- アミノ -４，７- ジヒドロ -１，３- チアゼピ
ン- ハイドロクロライドの製造（例３ｄ）に対応して、
４- クロロブト -２- エニルイソチオシアナート２０．
７ｇ（０．１４モル）及びｔ- ブチルアミン２０．５ｇ
（０．２８モル）から半濃塩酸でｔ- ブチル基を離脱後
生成物３．３ｇが得られる。 ベージュ色結晶 融点 １２３−１２５℃。 次の例は薬学的調製物に関する。 例Ａ カプセル１個あたり有効物質１００ｍｇを含有するゼラチン軟カプセル： カプセル１個あたり 有効物質 １００ｍｇ ヤシ油から分留されたトリグリセリド- 混合物 ４００ｍｇ カプセル内容物 ５００ｍｇ 例Ｂ １ｍｌあたり有効物質２．０ｍｇを含有する注射溶液： ｍｌあたり 有効物質 ２．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ５．０ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ 例Ｃ ５ｍｌあたり有効物質６０ｍｇを含有するエマルジョン： エマルジョン１００ｍｌあたり 有効物質 １．２ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレン- ステアラート 適宜 グリセリン純粋 ０．２ないし２．０ｇ 風味料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｄ 坐剤１個あたり有効物質４０ｍｇを含有する直腸用薬剤： 坐剤あたり 有効物質 ４０ｍｇ 坐剤基剤 全量 ２ｇ 例Ｅ １錠あたり有効物質４０ｍｇを含有する錠剤： １錠あたり 有効物質 ４０ｍｇ ラクトース ６００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ 可溶性でんぷん ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４０ｍｇ 例Ｆ １個あたり有効物質５０ｍｇを含有する糖衣丸： 糖衣丸１個あたり 有効物質 ５０ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ コロイド状ケイ酸 ５ｍｇ ２６０ｍｇ 例Ｇ 硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために次の処方が適する： ａ）有効物質 １００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ ─────── ４００ｍｇ ｂ）有効物質 １４０ｍｇ 乳糖 １８０ｍｇ トウモロコシでんぷん １８０ｍｇ ─────── ５００ｍｇ 例Ｈ 滴剤を次の処方に従って製造することができる（１ｍｌ＝２０滴中に有効物質 １００ｍｇ）： 有効物質 １０ ｇ 安息香酸メチルエステル ０．０７ｇ 安息香酸エチルエステル ０．０３ｇ エタノール９６％ ５ ｍｌ 脱塩水 全量 １００ ｍｌ
１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド ａ）２- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，
３- チアゼピン- ヒドロクロライドを H. W. Schubert
及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1968),750に従って
製造する。物理学的データはそこの記載に相当する。１
Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１．６７ｐｐ
ｍ（五重線，２Ｈ，Ｈ- ６）；１．９４（五重線，２
Ｈ，Ｈ- ５）；３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ-
７）；３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｈ- ４）；９．２０（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ）；９．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．３
４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 ｂ）薬理学的有効性を、上述の様にマクロファージ上で
オキシヘモクロビンを用いてＮＯ- 測定によって測定す
る。ＩＣ50- 値は１．３・１０-6Ｍである。 〔例２〕３- アミノ -１，５- ジヒドロベンゾ〔ｅ〕
〔１，３〕チアゼピン- ハイドロクロライド ａ）２- アミノメチルベンジルアルコール- ハイドロク
ロライド テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中に２- ヒドロキシメチ
ル安息香酸アミド２０ｇ（０．１３モル）を、テトラヒ
ドロフラン５００ｍｌ中に水素化アルミニウムリチウム
を有する沸騰懸濁液に滴下する。混合物を５時間還流加
熱し、一晩室温で攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液９１ｍ
ｌを滴加する。沈澱を吸引濾取し、テトラヒドロフラン
を洗滌する。一緒にされた濾液を蒸発する。残留物をイ
ソプロパノール１００ｍｌ中に取り、エーテル性塩酸を
加え、生じた沈澱を吸引濾取し、イソプロパノールから
再結晶する。 収量：１９．２ｇ、 融点 ２２５℃。 ｂ）３- アミノ -１，５- ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，
３〕チアゼピン- ハイドクロライド ２- アミノメチルベンジルアルコール- ハイドロクロラ
イド７ｇ（４０モル）をエタノール８０ｍｌ中に懸濁
し、エタノール１０ｍｌ中にカリウムエトキシドを有す
る溶液を加え、混合物を１０分５０℃に加熱する。次い
で５℃に冷却し、析出した塩化カリウムを吸引濾取す
る。濾液にｔ- ブチルイソチオシアナート４．６４ｇ
（４０モル）を滴下し、反応混合物を４時間還流加熱す
る。一晩攪拌後、回転蒸発器で蒸発し、残留物を水性臭
化水素酸（４８％）３０ｍｌ中に取り、混合物を２時間
還流加熱する。この方法で得られた反応混合物を濾過
し、回転蒸発器で蒸発し、シリカゲルでジクロロメタン
／メタノール／水／酢酸（８５／１５／２／２）を用い
てクロマトグラフィー分離する。主な分画をエタノール
から再結晶する。 収量：白色結晶０．８８ｇ、 融点 ２４６℃（分
解）。 〔例３〕２- アミノ -５- フエニル -４，５，６，７-
テトラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライ
ド ａ）４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロク
ロライド 水素化アルミニウムリチウム１２．７ｇ（０．３３モ
ル）をジエチルエーテル２５０ｍｌ中に予め加え、混合
物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶
解された４- ニトロ -３- フエニル酪酸メチルエステル
２５ｇ（０．１１モル）（M.J. Leonard等, J. Am. Che
m. Soc. 73(1951), 857)を滴下する。次いで混合物を２
時間還流加熱し、飽和炭酸カリウム溶液で加水分解し、
水を加え、１時間室温で攪拌する。沈澱を吸引濾取し、
ジクロロメタンと共に煮沸する。一緒にされた有機相を
蒸発する。残留物を１Ｎ塩酸中に取り、ジエチルエーテ
ルで抽出する。水性相を苛性ソーダ溶液で塩基性に調整
し、ジクロロメタンで抽出する。蒸発後に残存する残留
物をテトラヒドロフラン中に取り、エーテル性塩酸の添
加によってハイドロクロライドを沈澱させる。ハイドロ
クロライド１０．４ｇが得られ、これは精製することな
く次の反応に使用される。 ｂ）４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロ
クロライド クロロホルム１００ｍｌ中に五塩化リン１４．１ｇ（６
８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム５．２ｇ（５２ｍｍｏ
ｌ）を有する懸濁液に、０℃でクロロホルム５０ｍｌ中
に４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロクロ
ライド１０．４ｇ（５２ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下
する。次いで塩を濾過し、濾液を蒸発し、残存する残留
物を精製することなく次の反応に使用する。 ｃ）４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナー
ト ４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロクロ
ライド１１．４ｇ（５２ｍｍｏｌ）に、次々に水５０ｍ
ｌ、エチレンクロライド５０ｍｌ及び炭酸カルシウム１
０．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を加える。冷却下に１０℃
でエチレンクロライド１０ｍｌ中のチオホスゲン６．９
ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下する。１６時間室温で混合物
を攪拌し、最終的に塩を吸引濾取する。濾液の相を分離
する。有機相を乾燥し、溶剤を除去した後、高減圧で蒸
留する。 収量：弱い黄色油状物３．２ｇ、融点（０．０１２ミリ
バール）１３０℃。 ｄ）２- アミノ -５- フエニル -４，５，６，７- テト
ラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド キシレン５ｍｌ中に溶解された４- クロロ -２- フエニ
ルイソチオシアナート３．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）を、キ
シレン１５ｍｌ中にｔ- ブチルアミン２．０ｇ（２８ｍ
ｍｏｌ）を有する溶液に滴下し、２時間還流加熱する。
次いで析出した塩を濾過し、濾液を３回夫々２Ｎ塩酸１
０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を反応が終了す
るまで還流加熱する。後処理のために、回転蒸発器で蒸
発し、シリカゲルでブタノール／酢酸／水（８／２／
２）（有機相）を用いてクロマトグラフィー分離した
後、残留物をエタノール／酢酸エチルエステル／ヘキサ
ンから結晶化する。 収量：白色結晶０．５ｇ、 融点 ２３４−２３５℃。 〔例４〕２- アミノ -６- フエニル -４，５，６，７-
テトラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライ
ド ａ）４- ニトロ -２- フエニル酪酸エチルエステル ｔ- ブタノール２００ｍｌ中に有するニトロメタン１７
９．８ｇ（２．９５モル）に、トリトンＢ（メタノール
性溶液）１４７．７ｇ（０．３４モル）を滴下し、３０
分室温で攪拌する。この混合物に、ｔ- ブタノール３０
ｍｌ中に溶解された２- フエニル- アクリル酸エチルエ
ステル（Chem. Ber. 119(1986), 3694)８６．５ｇ
（０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間７０℃で攪拌す
る。後処理のために、回転蒸発器で蒸発し、ジクロロメ
タン中に取り、水洗し、新たに蒸発する。残留物をヘキ
サン／酢酸エチルエステル（２１ｌ）でシリカゲルを介
して濾過し、最後に高減圧で分別蒸留する。無色油状物
２６．７ｇ、融点（０．５ｍｍ）１４８℃。 ｂ）４- アミノ -２- フエニルブタノール- ハイドロク
ロライド ４- アミノ -３- フエニルブタノール- ハイドロクロラ
イドの製造（例３ａ）に対応して４- ニトロ -２- フエ
ニル酪酸エチルエステル９２．６ｇ（０．３９モル）及
び水素化リチウムアルミニウム４７．２ｇ（１．２４モ
ル）から生成物４２ｇが得られる。 ｃ）４- クロロ -３- フエニルブチルアミン- ハイドロ
クロライド ４- クロロ -２- フエニルブチルアミン- ハイドロクロ
ライドの製造（例３ｂ）に対応して、４- アミノ -２-
フエニルブタノール- ハイドロクロライド１９．３ｇ
（９６ｍｍｏｌ）から粗生成物２２．２ｇが得られ、こ
れは更に精製することなく次の反応に使用される。 ｄ）４- クロロ -３- フエニルブチルイソチオシアナー
ト ４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナートの
製造（例３ｃ）に対応して、４- クロロ -３- フエニル
ブチルアミン- ハイドロクロライド２２．２ｇ（０．１
モル）から生成物３．９４ｇが得られる。 融点（０．０４ミリバール）１４０℃。 ｅ）２- アミノ -６- フエニル ４，５，６，７- テト
ラヒドロ -１，３- チアゼピン- ハイドロクロライド キシレン２０ｍｌ中にｔ- ブチルアミン２．６４ｇ（３
６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、４- クロロ -３- フエニ
ルブチルイソチオシアナート３．７ｇ（１６ｍｍｏｌ）
を滴下し、８時間還流加熱する。室温で１６時間攪拌
後、吸引濾取し、濾液を３回２Ｎ塩酸で抽出し、一緒に
された抽出物を２時間還流加熱する。反応混合物を回転
蒸発器で蒸発し、シリカゲルでジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸（５０／１０／１）でクロマトグラフィー分
離する。主な分画を蒸発し、２Ｎ塩酸中に取り、凍結乾
燥する。残存する油状物をジエチルエーテルで摩砕しな
がら結晶化する。 収量：ベージュ色結晶０．３３ｇ、 融点 １２７℃
（分解）。 〔例５〕２- アミノ -４，７- ジヒドロ -１，３- チア
ゼピン- ハイドロクロライド ａ）４- クロロブト -２- エニルイソチオシアナート ４- クロロ -２- フエニルブチルイソチオシアナートの
製造（例３ｃ）に対応して、４- クロロブト -２- エニ
ルアミン- ハイドロクロライド（Synthesis(1988), 34
7)３０ｇ（０．２１モル）、チオホスゲン２７．９ｇ
（０．２４モル）及び炭酸カルシウム４２．３ｇ（０．
４２モル）から無色油状物の形で生成物２２．１ｇが得
られる。融点（２ｍｍ）８０℃。 ｂ）２- アミノ -４，７- ジヒドロ -１，３- チアゼピ
ン- ハイドロクロライドの製造（例３ｄ）に対応して、
４- クロロブト -２- エニルイソチオシアナート２０．
７ｇ（０．１４モル）及びｔ- ブチルアミン２０．５ｇ
（０．２８モル）から半濃塩酸でｔ- ブチル基を離脱後
生成物３．３ｇが得られる。 ベージュ色結晶 融点 １２３−１２５℃。 次の例は薬学的調製物に関する。 例Ａ カプセル１個あたり有効物質１００ｍｇを含有するゼラチン軟カプセル： カプセル１個あたり 有効物質 １００ｍｇ ヤシ油から分留されたトリグリセリド- 混合物 ４００ｍｇ カプセル内容物 ５００ｍｇ 例Ｂ １ｍｌあたり有効物質２．０ｍｇを含有する注射溶液： ｍｌあたり 有効物質 ２．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ５．０ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ 例Ｃ ５ｍｌあたり有効物質６０ｍｇを含有するエマルジョン： エマルジョン１００ｍｌあたり 有効物質 １．２ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレン- ステアラート 適宜 グリセリン純粋 ０．２ないし２．０ｇ 風味料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｄ 坐剤１個あたり有効物質４０ｍｇを含有する直腸用薬剤： 坐剤あたり 有効物質 ４０ｍｇ 坐剤基剤 全量 ２ｇ 例Ｅ １錠あたり有効物質４０ｍｇを含有する錠剤： １錠あたり 有効物質 ４０ｍｇ ラクトース ６００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ 可溶性でんぷん ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４０ｍｇ 例Ｆ １個あたり有効物質５０ｍｇを含有する糖衣丸： 糖衣丸１個あたり 有効物質 ５０ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ コロイド状ケイ酸 ５ｍｇ ２６０ｍｇ 例Ｇ 硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために次の処方が適する： ａ）有効物質 １００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ ─────── ４００ｍｇ ｂ）有効物質 １４０ｍｇ 乳糖 １８０ｍｇ トウモロコシでんぷん １８０ｍｇ ─────── ５００ｍｇ 例Ｈ 滴剤を次の処方に従って製造することができる（１ｍｌ＝２０滴中に有効物質 １００ｍｇ）： 有効物質 １０ ｇ 安息香酸メチルエステル ０．０７ｇ 安息香酸エチルエステル ０．０３ｇ エタノール９６％ ５ ｍｌ 脱塩水 全量 １００ ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 オトマール・クリングラー ドイツ連邦共和国、63110 ロートガウ、 ライプツイガー・リング、363 (72)発明者 ウルズラ・シントラー ドイツ連邦共和国、65812 バート・ゾー デン、ローベルト− シユトルツ− スト ラーセ、56 (72)発明者 カール・シエーンアフインガー ドイツ連邦共和国、63755 アルツエンア ウ、ホルンダーウエーク、８ (72)発明者 ゲルトハルト・ツオーラー ドイツ連邦共和国、61137 シエーネック、 ヘーエンストラーセ、８
Claims (10)
- 【請求項１】 薬理学的有効物質として一般式Ｉ 【化１】 〔式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1 及
びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ
3 又は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結
合する炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ 【化２】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
類似の自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-
Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ
9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子から成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘ
テロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳
香族であってもよい──を示し、この際アルキル- 、ア
ルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテ
ロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上
によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフ
チルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメ
チル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示
す。）、 アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル)
アミノより成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜
３個によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互
に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これは
アルキル鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていて
もよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シ
クロアルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原
子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同
一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７
- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカ
ノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルコキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ 【化３】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ 【化４】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、 ヒドロキシイミノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ
9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，
Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)
又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキ
ル、ベンジル、フエニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ａはメチレン基──これは同一又は異なる基Ｒ10１
又は２個によって置換されていてよい──、酸素原子、
イオウ原子又はＮＲ14を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、
Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1
及びＲ2 で示した意味を有する；ＹはＣＲ22Ｒ23を示
し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係に
Ｒ1 及びＲ2 で示した意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を
示し、Ｒ24及びＲ25は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係
にＲ1 及びＲ2 で示した意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，
Ｙ及びＺの残基は結合を介して連結されていてもよく、
それによって二環系又は三環系を形成する。〕の２- ア
ミノ -１，３- チアゼピン、その互変異性体及びその薬
理学的に相容な塩。 - 【請求項２】 一般式Ｉに於てＷ，Ｘ，Ｙ及びＺはＣＨ
2-基である、請求項１記載の２- アミノ -１，３- チア
ゼピン。 - 【請求項３】 増加した一酸化窒素レベルによって引き
起こされる疾病の予防及び治療に、請求項１記載の２-
アミノ -１，３- チアゼピンを使用する方法。 - 【請求項４】 特に敗血性ショック及びサイトカインを
用いる癌治療で病的な血圧低下の治療及び予防のため
の、請求項３記載の使用方法。 - 【請求項５】 炎症性疾患、特に潰瘍性結腸炎の治療及
び予防のための、請求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項６】 梗塞損傷及び（又は）再潅流(Reperfusi
on) 損傷の治療及び予防のための、請求項１又は２記載
の使用方法。 - 【請求項７】 移植拒絶反応の治療及び予防のための、
請求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項８】 アルツハイマー病、てんかん及び片頭痛
の疾患から成る神経系障害の治療及び予防のための、請
求項３記載の使用方法。 - 【請求項９】 薬理学的有効物質として一般式Ｉ 【化５】 〔式中ＷはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるはＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ10１
個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又はＲ
1 及びＲ2 は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＨ、ＮＲ3 又
は＝ＮＯＨを示すか又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合す
る炭素原子と一緒になって一般式ＩＩ 【化６】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値のうちの１つである。）の残基──これは全体
が又は一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ
融合されていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１
個又はそれ以上によって置換されていてもよい──を形
成するか又はＲ1 及びＲ2 は、自由原子価であり、これ
はＲ1 及びＲ2 を有する炭素原子に直接結合する原子の
類似の自由原子価と二重結合を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-
Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ
9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子から成る郡から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘ
テロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳
香族であってもよい──を示し、この際アルキル- 、ア
ルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテ
ロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上
によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフ
チルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメ
チル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキル- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示
す。）、 アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル)
アミノより成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜
３個によって置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互
に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これは
アルキル鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていて
もよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シ
クロアルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原
子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同
一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７
- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルタ
ノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- Ｃ
Ｏ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩ
Ｉ 【化７】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ 【化８】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基、───これは一部が又は全体が飽和
された芳香族であってよい───、Ｒ4 、ハロゲン原
子、ＯＲ5、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又
は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、 ヒドロキシイミノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ
9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，
Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)
又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキ
ル、ベンジル、フエニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示
す；Ａはメチル基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又
は２個によって置換されていてよい──、酸素原子、イ
オウ原子又はＮＲ14を示す；ＸはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ
20及びＲ21は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及
びＲ2 で示した意味を有するか；ＹはＣＲ22Ｒ23を示
し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係に
Ｒ1 及びＲ2 で示した意味を有する；ＺはＣＲ24Ｒ25を
示し、Ｒ24及びＲ25は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係
にＲ1 及びＲ2 で示した意味を有する；この際Ｗ，Ｘ，
Ｙ及びＺの残基は結合を介して連結されていてもよく、
それによって二環系又は三環系を形成する。〕 但し ａ） Ｒ20及びＲ21が水素原を示す場合、 ａ１）同時にＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は
水素原子を示してはならない； ａ２）同時にＲ22, Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ23はカ
ルボキシ基、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を示して
はならない； ａ３）同時にＲ22, Ｒ23及びＲ24は水素原子、Ｒ25はブ
ロモメチル、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を示して
はならない； ａ４）同時にＲ1,Ｒ2,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ22及
びＲ23は一緒になって＝０を示してはならない； ａ５）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 はブチル、Ｒ22, Ｒ
23, Ｒ24及びＲ25はこれらが結合する２つの炭素原子と
一緒になって２- オキソ -１，２-ジヒドロキノリン -
３，４- ジイル- 残基を形成してはならない； ｂ） Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ23がこれらが結合する２
つの炭素原子と一緒になって１，２- フエニレン残基又
は４- クロロ -１，２- フエニレン残基を形成する場
合、 ｂ１）同時にＲ1,Ｒ2 及びＲ24は水素原子、Ｒ25はフエ
ニルを示してはならない； ｂ２）同時にＲ1,Ｒ24及びＲ25は水素原子、Ｒ2 はフエ
ニルを示してはならない； ｂ３）同時にＲ1 及びＲ2 は一緒になって＝０を、Ｒ24
及びＲ25は一緒になって＝０を示してはならない。〕 の２- アミノ -１，３- チアゼピン、その互変異性体及
びその薬理学的に相容な塩。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載の一般式
Ｉの２- アミノ -１，３- チアゼピン１種又はそれ以上
又はその薬理学的に容認される塩１種又はそれ以上を薬
学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場合により更
に他の薬理学的有効物質１種又はそれ以上と共に含有す
ることを特徴とする、薬学的調製物。
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