JP2013116902A - アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）：
Figure 2013116902

（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｅは低級アルキレン等であり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり、ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１または３であり、Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル等である）で示される化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献１には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、ＮＯ合成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
特許文献２〜４、非特許文献１および非特許文献２には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー等、医薬品中間体、鎮痛剤として有用である旨記載されている。
ＢＡＣＥ−１阻害剤として特許文献５〜１３等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
国際公開第９６／０１４８４２号パンフレット 米国特許第３２３５５５１号明細書 米国特許３２２７７１３号明細書 特開平９−０６７３５５号公報 国際公開第０１／１８７２９３号パンフレット 国際公開第 ０４／０１４８４３号パンフレット 特開２００４―１４９４２９号公報 国際公開第０２／９６８９７号パンフレット 国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年） ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３巻、８号、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年）
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2013116902
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 2013116902
であり、Ａｌｋ１は低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアシルであり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１〜３であり、
各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 2013116902
（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、ｎ＋ｍが２であり、R５が水素であり、環Ａが無置換フェニルである化合物を除く。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＢＡＣＥ１阻害剤、
（ａ１）式（Ｉ）：
Figure 2013116902
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 2013116902
であり、Ａｌｋ１は低級アルキレンであり、Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアシルであり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１〜３であり、
各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 2013116902
（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、ｎ＋ｍが２であり、R５が水素であり、環Ａが無置換フェニルである化合物を除く。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＢＡＣＥ１阻害剤。
（ｂ）ＸがＳである、（ａ）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｃ）ｎが２であり、ｍが０である、（ａ）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｄ）Ｅが単結合である、（ａ）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｅ）式（Ｉ）：
Figure 2013116902
（式中、各記号は（ａ）と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物、
ii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
iii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５および環Aがフェニルである化合物、
v)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ５および環Ａが一緒になって
Figure 2013116902
（式中、Ｍｅはメチルであり、各記号は前記と同義）
を形成する化合物、
vi)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびカルバモイルから選択される１〜２個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｆ）ＸがＳである、（ｅ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ｇ）ｎが２であり、ｍが０である、（ｅ）または（ｆ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｈ）Ｒ５が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である、（ｅ）〜（ｇ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｉ）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである、（ｅ）〜（ｈ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｊ）ＮＲ２ａＲ２ｂが
Figure 2013116902
であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ＺはＯまたはＳである、（ｅ）〜（ｈ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｋ）環Ａが置換されたフェニルである、（ｅ）〜（ｊ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｌ）環Ａが
Figure 2013116902
（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＧであり、Ｇはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のＧは異なっていてもよい）
である、（ｅ）〜（ｊ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｍ）Ｇが
Figure 2013116902
であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
ｐが１または２であり、
複数のW１、複数のＷ３、複数のＲ１２が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよく、(xii)において酸素原子は置換基R１４に対してシスまたはトランスの関係であってよい、（ｌ）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｎ）環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、（ｍ）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｏ）Ｇが
Figure 2013116902
（式中、各記号は前記と同義）
である、（ｍ）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｐ）Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、（ｅ）〜（ｏ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｑ）Ｒ５がメチルである、（ｅ）〜（ｏ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｒ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである、（ｅ）〜（ｑ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｓ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である、（ｅ）〜（ｑ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（ｔ）（ｅ）〜（ｓ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
（ｕ）（ｅ）〜（ｓ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｖ）アミロイドβ産生抑制剤である、（ａ）〜（ｄ）または（ｕ）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｗ）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、（ａ）〜（ｄ）、（ｕ）または（ｖ）のいずれかに記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
（ｘ）アルツハイマー症治療剤である、（ａ）〜（ｄ）、（ｕ）または（ｖ）記載のＢＡＣＥ１阻害剤を提供する。
また、
（ｙ）上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
（ｚ）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
（ａａ）上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
（ａｂ）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
本発明に係る化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「アミノ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)、(x)で示される基（それぞれＱ１は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、(iii)、(v)、(vii)、(ix)（それぞれＱ２は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、(xii)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、アリールおよび複素環式基からなる群である。
特にＡｌｋ２における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノおよび／または低級アルキルチオ等が好ましい。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」としては、上記置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、および上記(iii)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｑ２は単結合であり、Ｗ２はＯ）、(v)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｑ２は単結合であり、Ｗ３はＯ）、(vi)（Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｗ２はＯ）または(xi)（Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｗ２はＯ）で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」並びに「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルケニル」とは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)または(x)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルケニレン）で示される基、(iii)、(v)、(vii)または(ix)（Ｑ２は置換基を有していてもよい低級アルケニレン）で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノおよび上記(ii)（Ｑ1は単結合）、(iv)（Ｑ1は単結合）、(v)（Ｑ２は単結合であり、Ｗ３はＮＲ１２）、(ix)（Ｑ２は単結合）、(xiii)または(xiv)で示される基が挙げられる。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいカルバモイルおよび上記(i)、(viii)（それぞれＱ１は単結合）または(xv)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよいアミノ」、「置換基を有していてもよいアミジノ」、「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル」、および「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「ハロゲノアシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」および「炭素環低級アルキル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アミノ」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
環Ａにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで置換基としてはアシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基としては好ましくは低級アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ、アジド、
Figure 2013116902
（Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである）
で示される基等が挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。複数のW１、複数のＷ３、複数のＲ１２等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
また、(xii)において酸素原子は置換基R１４に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
「置換されたフェニル」の置換基も上記と同様であり、好ましくは置換基群αおよび(i)〜(xv)で示される基から選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。
環Ｂにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」または「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ等）
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ（置換基として好ましくはハロゲン）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ（置換基として好ましくはアミノ）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル（置換基として好ましくはハロゲン）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基（置換基としては好ましくはハロゲン、低級アルキル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ等が挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
上記の場合以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよい複素環式基」、「置換基を有していてもよい炭素環オキシ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」、「置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい複素環オキシ」、「置換基を有していてもよいアリールスルフィニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリール」の置換基としては、上記「環Ｂにおける「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基と同様である。好ましくは低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基である。
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
「各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく」とは、ｎが２または３である場合、２または３個のＲ３ａがそれぞれ異なっていてもよく、２または３個のＲ３ｂがそれぞれ異なっていてもよいことを意味する。同様にｍが２または３である場合、２または３個のＲ４ａがそれぞれ異なっていてもよく、２または３個のＲ４ｂがそれぞれ異なっていてもよい。
Figure 2013116902
を形成する場合とは、例えば以下のような場合を包含する。
Figure 2013116902
（各記号は前記と同義）
好ましくはＲ５ａ、Ｒ５ｂが全て水素である基である。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
Figure 2013116902
本発明に係る化合物（Ｉ）は例えば非特許文献１に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ａ法
Figure 2013116902
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、Ｒ２ｂが水素である場合（Ｉ−２）を、Ｒ２ｃが水素である場合（Ｉ−１）をそれぞれ得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｂ法
Figure 2013116902
（式中、Ｌはハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｄをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
第二工程
化合物ｅにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆを得ることができる。
第三工程
化合物ｆをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｆにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｇを得ることができる。
第四工程
化合物ｇにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−３）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｃ法
Figure 2013116902
（式中、Ｒは水素またはカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｈと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
第二工程
化合物ｉにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、４−メトキシベンジルイソチオシアナート、ｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナート、あるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｊを得ることができる。
第三工程
化合物ｊをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｊにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホニル化合物に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｄ法
アミノチアゾリン環の合成 Ａ法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 Ａ法
Figure 2013116902
（式中、Lはハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、ｍは１〜３の整数であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｋに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化剤を加え、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｌを得ることができる。
第二工程
化合物ｌと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｍを得ることができる。
第三工程
化合物ｍにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｎを得ることができる。
第四工程
化合物ｎをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｎにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−５）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｅ法
アミノチアゾリン環の合成 Ｂ法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 B法
Figure 2013116902
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、nは１〜３の整数であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｏに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N−ジメチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換チオ尿素と、−２０℃〜２００℃好ましくは０℃〜１５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１２０時間反応させることにより、化合物ｐを得ることができる。
第二工程
化合物ｐをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ｑを得ることができる。
第三工程
化合物ｑにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１５０時間反応させることにより、化合物（Ｉ−６）（R2c=H）または（Ｉ−７）（R2b=H）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｆ法
Figure 2013116902
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ｒに，酢酸等の溶媒中，塩化アンモニウムを ０℃〜２００℃，好ましくは１０℃〜１００℃で０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより，化合物ｓを得ることができる。
第二工程
化合物ｓと水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔを得ることができる。
第三工程
化合物ｔに，トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、４−メトキシベンジルイソチオシアナート、ｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｕを得ることができる。
第四工程
化合物ｕをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｕにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−８）を得ることができる。
アミノジヒドロオキサジン環の合成 Ａ法
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 Ａ法
Figure 2013116902
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
アミノジヒドロチアジン環の合成D法の第三工程（ｍからｎ）で得られた化合物ｎに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖを得ることができる。
第二工程
化合物ｖに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物（Ｉ−９）を得ることができる。
アミノジヒドロオキサジン環の合成 Ｂ法
アミノオキサゾリン環の合成
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 Ｂ法
Figure 2013116902
(式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい低級アルキル（ｔ−ブチル、ベンジル等）であり、R１６は水素または低級アルキルであり、nは１〜３の整数であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｗにトルエン、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、アジ化ジフェニルホスホリル等のアジド化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｘを得ることができる。
第二工程
化合物ｘに、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルアルコール、３，４−ジメトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等のアルコールを、０℃〜３００℃、好ましくは５０℃〜２００℃で１時間〜８００時間、好ましくは５時間〜５００時間反応させることにより、化合物ｙを得ることができる。
第三工程
化合物ｙを水、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下で０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより化合物ｚを得ることができる。
第四工程
化合物ｚにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナート等の目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリド等の目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ａａを得ることができる。
第五工程
化合物ａａに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第六工程
化合物ａｂに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１０）を得ることができる。
アミノテトラヒドロピリミジン環の合成
Figure 2013116902
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ａｃをジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化剤を加え、２０℃〜１５０℃好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより化合物ａｄを得ることができる。
第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−８０℃〜２０℃好ましくは−３０℃〜０℃で化合物ａｄをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることによるか、もしくは化合物ａｄをエタノール、イソプロパノール、n-ブタノール等の溶媒中、10℃〜110℃好ましくは50℃〜80℃でラネーニッケルを加え1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることにより化合物ａｅを得ることができる。
第三工程
化合物ａｅをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、酢酸、プロピオン酸等の酸存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−５０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．１時間〜４８時間好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることによるか、または化合物ａｅをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下、またトリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下に蟻酸、酢酸等のカルボン酸と−５０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．１時間〜４８時間好ましくは０．５時間〜１６時間反応させることによりアミド誘導体を得ることができる。次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−５０℃〜６０℃好ましくは０℃〜５０℃で上述のアミド誘導体をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、１分間〜４８時間好ましくは１０分間〜１０時間反応させることにより化合物ａｆを得ることができる。
第四工程
化合物ａｅまたはａｆをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはＳ−メチルチオ尿素等と０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより化合物ａｇを得ることができる。
第五工程
化合物ａｇ（Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうち少なくとも一方は水素である）にトルエンなどの溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、Ｒ２ｂが水素である場合（Ｉ−２）を、またＲ２ｃが水素である場合（Ｉ−１）をそれぞれ得ることができる。ただしＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃがｔ−ブチルオキシカルボニル等の酸性条件下で分解しやすい構造を有する場合、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）中のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは水素へ変換されることがある。
アミノチアゾリン環の合成 C法
Figure 2013116902
（式中、Halはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａｈをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはクロロホルム−水等の混合溶媒中、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンとチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒存在下、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｉを得ることができる。
第二工程
化合物ａｉをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアまたはメチルアミン、、ジエチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアミンを加え、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１１）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体−１
Figure 2013116902
（式中、Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ｒ２ｂが水素である化合物（Ｉ−１２）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアシル化剤と−８０℃〜１００℃好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１２）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１３）および／または（Ｉ−１４）（Ｒ２ａが水素の場合）を得ることができる。
グアニジノ誘導体
Figure 2013116902
（式中、各記号は前記と同義）
Ｒ２ｂが水素である化合物（Ｉ−１２）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下または非存在下に３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはＳ−メチルイソチオ尿素等と０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１５）を得ることができる。
カルバモイル誘導体
Figure 2013116902
（式中、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９は置換基を有していてもよいカルバモイルであり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてカルボキシル基を有する化合物（Ｉ−１６）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２−アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１７）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体−２
Figure 2013116902
（式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、ＮＲ２０ＣＯＲ２１は置換基を有していてもよいアシルアミノ、置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を有するカルボキシアミノであり、その他の各記号は前記と同義）
環Ａに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水もの、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル、フェニルイソシアナート等）と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１８）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１９）を得ることができる。
アルキルアミノ誘導体
Figure 2013116902
（式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、Ｒ２２は低級アルキルである）
環Ａにアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン−２−カルボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２０）を得ることができる。
置換アルコキシ誘導体
Figure 2013116902
（式中、Ｒ２３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ａ環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ−２１）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させるか、または、化合物（Ｉ−１８）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応試薬の存在下に２−アミノエタノール等のアルコール類と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２２）を得ることができる。
パラジウムカップリングによる置換基の導入
Figure 2013116902
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｇは置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてハロゲンを有する化合物（Ｉ−２３）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィン等の配位子存在下に、目的とする化合物の置換基に対応する化合物（スチレン、プロパルギルアルコール、アリールボロン酸、一酸化炭素等）と、マイクロ波の照射下または非照射下において、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２４）を得ることができる．
オキシム誘導体
Figure 2013116902
（式中、Ｒ２４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてアシル基を有する化合物（Ｉ−２５）をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類（ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等）またはその塩と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２６）を得ることができる。
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
本発明に係る化合物（Ｉ）のうち、特にＸがＳであり、Ｅが単結合またはメチレンである、以下の化合物が好ましい。
１）式（Ｉ’）で示される化合物、
Figure 2013116902
（式中、ｔは０または１であり、その他の各記号は上記（ａ）と同義であり、ただし以下の化合物を除く。
i)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物、
ii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
iii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５および環Aがフェニルである化合物、
v)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ５および環Ａが一緒になって
Figure 2013116902
を形成する化合物、
vi)ｎ＋ｍが１または２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルバモイルおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１〜２個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物）
また、式（Ｉ’）において、以下の化合物が好ましい。
２）ｎが１であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−１である化合物とする）、
３）ｎが２であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−２である化合物とする）、
４）ｎが３であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−３である化合物とする）、
５）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである化合物、（以下、Ｒ２−１である化合物とする）
６）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルである化合物、（以下、Ｒ２−２である化合物とする）
７）ＮＲ２ａＲ２ｂが
Figure 2013116902
（各記号は前記と同義）
であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ＺはＯまたはＳである化合物（以下、Ｒ２−３である化合物とする）、
８）ＮＲ２ａＲ２ｂがＮＨ２である化合物（以下、Ｒ２−４である化合物とする）、
９）環Ａが置換されたフェニルまたは置換されたピリジルである化合物（以下、Ａ−１である化合物とする）、
１０）環Ａが
Figure 2013116902
（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＧであり、
Ｇはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のＧは異なっていてもよい）（以下、Ａ−２であるとする）
１１）環Ａが
Figure 2013116902
（Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、Ｇは上記１０）と同義）
である化合物（以下、Ａ−３である化合物とする）、
１２）環Ａが
Figure 2013116902
（Ｒ９およびＲ１０は１１）と同義であり、Ｇは上記１０）と同義）である化合物（以下、Ａ−４である化合物とする）、
１３）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよいアミノである化合物（以下、Ａ−５である化合物とする）、
１４）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノまたは置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物、
１５）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物（以下、Ａ−６である化合物とする）
１６）環Ａが１１）で定義された基であり、Ｇが
Figure 2013116902
（Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである）
であり、Ｒ９およびＲ１０は１１）と同義である化合物（以下、Ａ−７である化合物とする）、
１７）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、その他の記号は１６）と同義である化合物（以下、Ａ−８である化合物とする）、
１８）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが
Figure 2013116902
（式中、各記号は１６）と同義）
である化合物（以下、Ａ−９である化合物とする）
１９）環Ａが
Figure 2013116902
であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｒ９およびＲ１０の一方が水素であり、他方が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である化合物（以下、Ａ−１０である化合物とする）、
２０）環Ａが
Figure 2013116902
であり、Ｇが１８）で定義された基であり、その他の記号が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１１である化合物とする）、
２１）環Ａが
Figure 2013116902
であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチエニルであり、Ｒ９およびＲ１０が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１２である化合物とする）、
２２）環Ａが
Figure 2013116902
であり、Ｇが１８）で定義された基であり、環Ｂが２１）と同義であり、Ｒ９およびＲ１０が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１３である化合物とする）、
２３）環Ａが
Figure 2013116902
（式中、Ｒ９が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、環Ｂが２１）と同義であり、Ｒ１２は水素または低級アルキルである）である化合物（以下、Ａ−１４である化合物とする）
２４）Ｒ５が水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物（以下、Ｒ５−１である化合物とする）、
２５）Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物（以下、Ｒ５−２である化合物とする）、
２６）Ｒ５がメチルである化合物（以下、Ｒ５−３である化合物とする）、
２７）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである化合物（以下、Ｒ３−１である化合物とする）、
２８）Ｒ３ａが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｒ３ｂが水素であり、ｎが２であるとき１個のＲ３ａが水素であり、ｎが３であるとき１〜２個のR２ａが水素である化合物（以下、Ｒ３−２である化合物とする）
２９）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である化合物（以下、Ｒ３−３である化合物とする）、
式（Ｉ’）において、ｎ、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、環Ａ、Ｒ５、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの組み合わせ（ｎｍ、Ｒ２、Ａ、Ｒ５、Ｒ３）が以下のものである化合物。
(nm、R2、A、R5、R3)＝
(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-2),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(nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-6,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-11,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-11,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-1,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-1,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-2,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-3,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-3,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-3,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-4,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-4,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-4,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-8,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-11,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-11,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-3)。
式（Ｉ’）において、ｎ、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、環Ａ、Ｒ５、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの組み合わせ(nm、R2、A、R5、R3)が上記のいずれかであり、Ｅが単結合である化合物。
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型痴呆（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年痴呆等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
本発明に係る化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗痴呆薬等との併用が可能である。
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ イソプロピル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
化合物５８８の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(1-1)(7.98 g)を窒素雰囲気下ジエチルエーテル(330 ml)−テトラヒドロフラン(36 ml)混合溶媒に溶解し、ドライアイス―アセトン浴で冷却しながらビニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.32 mol/L, 44.8 ml)を加え、20分間撹拌した。その後反応液を氷冷下で30分間、室温で35分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(1-2)(6.00 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.63(3H, s), 2.08(1H, br), 5.20(1H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 5.31(1H, dd, J=17.1, 1.6Hz), 6.09(1H, m), 7.46(1H, m), 7.52(1H, dd, J=3.4, 2.6 Hz), 7.80(1H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 8.06(1H, br)
第二工程
化合物(1-2)(6.36 g)を酢酸(30 ml)に溶解し、チオ尿素(1.50 g)、1 mol/L塩酸酢酸溶液(20.7 ml)を加え、室温で3時間、40℃で3時間撹拌し、さらに室温で66時間、40℃で19時間撹拌した。チオ尿素(0.450 g)、1 mol/L塩酸酢酸溶液(7.53 ml)を追加し、40℃で23時間撹拌した。化合物(1-2)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化して化合物(1-3)(5.23 g)を結晶として得た。また、母液を減圧下濃縮乾固して化合物(1-3)(3.00 g)を固体の粗生成物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.09(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3 Hz), 5.94(1H, t, J=7.7 Hz), 7.50(1H, s), 7.75(1H, s), 7.87(1H, s), 9.17(3H, br), 11.46(1H, s)
第三工程
化合物(1-3)(5.23 g)をトリフルオロ酢酸(25 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸(2.14 ml)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温して3.5時間撹拌し、化合物(1-3)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水と炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して化合物(1-4)(4.90 g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.53(3H, s), 1.90(1H, m), 2.09(1H, m), 2.74(1H, m), 2.97(1H, m), 4.32(2H, br), 7.34(1H, t, J=1.6 Hz), 7.37(1H, t, J=1.8 Hz), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz)
第四工程
化合物(1-4)(4.90 g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながら二炭酸ジ-t-ブチル(2.97 g)、トリエチルアミン(1.89 ml)を加えて2時間撹拌した。反応液を室温に昇温してさらに3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して化合物(1-5)(4.62 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.72(3H, s), 2.10(1H, m), 2.41(1H, m), 2.62(1H, m), 2.75(1H, m), 7.22(1H, s), 7.48(1H, s), 8.29(1H, s)
第五工程
化合物(1-5)(1.00 g)をテトラヒドロフラン(8.7 ml)に溶解し、1 mol/L水酸化リチウム水溶液(4.43 ml)を加えて50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(1-6)(0.668 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 2.06(1H, m), 2.40(1H, m),
2.68-2.74(2H, m), 3.83(2H, br), 6.51(1H, t, J=1.8 Hz), 6.72-6.74(2H, m)
第六工程
化合物(1-6)(20.0 mg)を4 mol/L塩酸1,4-ジオキサン溶液に溶解し、16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物(588)(14.7 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.59(3H, s), 2.09-2.76(4H, m), 6.44(1H, t, J=1.6 Hz), 6.60(1H, t J=1.9 Hz), 6.71(1H, t, J=2.0 Hz), 10.4(1H, s)
化合物８３５の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(2-1)(2020 mg)をクロロホルム(20 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水(4 ml)、チオシアン酸ナトリウム(1470 mg)を加えた後、氷冷下にて硫酸(1.94 ml)を滴下した。滴下終了後反応液を室温に昇温して345分間攪拌した後、60 ℃で一晩攪拌した。TLCにより化合物(2-1)の残存を確認したため、反応液を室温まで冷却した後、チオシアン酸ナトリウム(1470 mg)、水(5 ml)、硫酸(1.94 ml)を順次加えた。反応液を60 ℃に昇温した後、1日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(2-2)(968 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
化合物(2-2)(842 mg)をエタノール(8.4 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウム(1600 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(113.2 mg)の水 (2.8 ml) 溶液を順次加えた後、同温にて30分間攪拌した。TLCにより化合物(2-2)の消失を確認した後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(2-3)(904.8mg)を粗生成物として得た。
第三工程
化合物(2-3)(900 mg)をトルエン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化チオニル(0.7 ml) のトルエン(5 ml)溶液を加えた後、同温にて1時間攪拌した。TLCにより化合物(2-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物(2-4)(1076.8 mg)を粗生成物として得た。
第四工程
化合物(2-4)(1070 mg)を室温下にて約7mol/Lのアンモニアのメタノール溶液(20ml)に溶解し、同温にて1日間攪拌した。TLCにより化合物(2-4)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物(835)(2633 mg)を粗生成物として得た。
化合物５６１の合成
Figure 2013116902
第一工程
氷冷攪拌下、テトラヒドロフラン(30 ml)中に水素化リチウムアルミニウム(0.63 g)を少しずつ加えた後、化合物(3-1)(1.94 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を滴下した。室温で20分間、加熱還流下で3時間反応させた後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-2)(0.90 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.22(3H, s), 3.08(1H, d, J =12.5 Hz), 3.34(1H, d, J =12.5 Hz), 3.85(1H, d, J =11.0 Hz), 4.11(1H, d, J =11.0 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.46-7.50(2H, m).
第二工程
化合物(3-2)(0.90 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、ｔ−ブチルイソチオシアナート(0.69 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-3)(1.33 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.12(9H, s), 1.34(3H, s), 3.15(1H, br), 3.76(1H, d, J =11.2 Hz), 3.87(1H, dd, J =14.2, 4.6 Hz), 4.13(1H, d, J =11.2 Hz), 4.23(1H, dd, J =14.2, 6.6 Hz), 5.18(1H ,br), 6.01(1H, br), 7.23-7.28(1H, m), 7.34-7.41(4H, m).
第三工程
化合物(3-3)(315 mg)をアセトニトリル(3 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(440 mg)および、四塩化炭素(520 mg)のアセトニトリル(3 ml)溶液を加えた。室温で1時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(460 mg)を加え、室温で2日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-4)(0.23 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.30(9H, s), 1.36(3H, s), 3.13(1H, d, J =12.2 Hz), 3.24(1H, dd, J =12.2, 2.3 Hz), 3.51(1H, br), 3.53(1H, d, J =15.2 Hz), 3.99(1H, dd, J =15.2, 2.3 Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
第四工程
化合物(3-4)(0.22 g)に、濃塩酸(4.5 ml)を加え、加熱還流下、2時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物561(0.16 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.33(3H, s), 3.33-3.49(2H, m), 3.65-3.96(2H, m), 7.29(1H, t. J=7.6 Hz), 7.40(2H, t. J=7.6 Hz), 7.48(2H, t. J=7.6 Hz).
化合物534の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(4-1)(0.72 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.31 g)を加えた。100℃で13時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(4-2)(0.71 g)を得た。
第二工程
化合物(4-2)(0.71 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(0.14 g)を少しずつ加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、粗生成物として化合物(4-3)(0.89 g)を得た。
第三工程
化合物(4-3)(0.89 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、ｔ−ブチルイソチオシアナート(0.56 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を加えた。室温で4時間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4-4)(0.72 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.09-2.15(2H, m), 3.37-3.44(1H, m), 3.80-3.87(1H, m), 5.97(1H, br.), 6.86(1H, br.), 7.28-7.43(5H, m).
第四工程
化合物(4-4)(120 mg)をアセトニトリル(2 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(170 mg)および、四塩化炭素(200 mg)のアセトニトリル(1 ml)溶液を加えた。室温で5時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(177 mg)を加え、室温で5日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4-5)(0.06 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.59(3H, s), 1.91(1H, ddd, J =13.5, 8.8, 5.0 Hz), 2.06(1H, dt, J =13.5, 5.0 Hz), 3.00(1H, ddd, J =15.1, 8.8, 5.0 Hz), 3.30(1H, dt, J =15.1, 5.0 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第五工程
化合物(4-5)(0.06 g)に、濃塩酸(3 ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／水により結晶化し、化合物534(0.02 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.43(3H, s), 1.77(1H, dt. J=8.4, 3.4 Hz), 2.11(1H, d. J=9.2 Hz), 2.48-2.50(1H, m), 2.83-2.99(1H, m), 6.12(1H, br), 6.65(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.31-7.37(4H, m).
化合物１００８の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(5-1)(3.00 g)をエタノール(30 ml)に溶解し、チオ尿素(1.13 g)を加え、26時間加熱還流を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンにて結晶化し化合物(5-2)(4.03 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.95(2H, quint, J=6.8 Hz), 3.13(2H, t, J=6.8 Hz), 3.21(2H, t, J=6.8 Hz), 3.85(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.8 Hz), 9.18(4H, br).
第二工程
化合物(5-2)(1.00 g)をテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐ｔ-ブチル(1.74 g)、およびトリエチルアミン(0.88 g)を加え、室温で3時間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(5-3)(1.24 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 2.07-2.17(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.8 Hz), 3.09(2H, t, J=6.3 Hz), 6.95(2H, d, J=8.9 Hz), 7.95(2H, d, J=8.9 Hz).
第三工程
化合物(5-3)(1.18 g)をテトラヒドロフラン(12 ml)に溶解し、アセトニトリル／ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、0.9mol/Lメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液(10.1 ml)を加え、1時間攪拌を行った後、室温下で、30分間攪拌を行った。反応後、氷冷攪拌下で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(5-4)(0.39 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.87-1.91(2H, m), 2.96-3.12(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz), 7.36(2H, d, J=8.9 Hz).
第四工程
化合物(5-4)(0.24 g)をトリフルオロ酢酸(6 ml)に溶解し、室温で20時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物1008(0.06 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54(3H, s), 1.77-1.87(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.20-2.36(2H, m), 2.67-2.79(2H, m), 3.81(3H, s), 5.30(2H, br), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.33(2H, d, J=9.0 Hz).
化合物７８３の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(6-1)(0.55 g)をメタノール(7 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.36 g)を加えた。室温で18時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物(6-2)(0.92g)を得た。
第二工程
化合物(6-2)(0.92 g)をテトラヒドロフラン(7 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.24 g)および、酸化銀(1.1 g)を加えた。室温で3日間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(6-3)(0.31 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.60(3H, s), 1.92(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 2.07(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 3.00(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 3.30(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第三工程
化合物(6-3)(0.29 g)に、濃塩酸(3 ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水を加え結晶化を行い、化合物783(0.13 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.44(3H, s), 1.78(1H, dt. J=12.4, 4.2 Hz), 2.12(1H, d. J=8.9 Hz), 2.51-2.52(1H, m), 2.96(1H, d. J=4.2 Hz), 6.12(1H, br), 6.66(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.32-7.37(4H, m).
化合物６９の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(7-1)(1.93 g)、アジ化ジフェニルホスホリル(1.60 g)、トリエチルアミン(0.59 g)のトルエン(20 ml)溶液を、80℃で3時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-2)(1.69 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.00(9H, s), 1.72(3H, s), 2.17-2.22(2H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 7.20-7.42(10H, m), 7.58-7.63(5H, m).
第二工程
化合物(7-2)(1.68 g)をトルエン(9 ml)に溶解し、３、４‐ジメトキシベンジルアルコール(0.79 g)を加え、8日間加熱還流を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-3)(2.09 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.03(9H, s), 1.87(3H, s), 2.04(2H, m), 3.48(1H, m), 3.51(1H, m), 3.62(3H, s), 3.65(3H, s), 4.95(1H, d, J=12.2 Hz), 5.03(1H, d, J=12.2 Hz), 6.80-7.09(3H, m), 7.22-7.42(10H, m), 7.56-7.64(5H, m).
第三工程
化合物(7-3)(2.09 g)を１，４−ジオキサン(15 ml)に溶解し、４mol/L‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液(15 ml)を加え、室温下で、24時間攪拌を行った後、水および１mol/L‐水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-4)(0.45 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.57(3H, s), 1.07-1.98(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.72-3.86(1H, m), 7.23-7.45(15H, m).
第四工程
化合物(7-4)(0.44 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、ｔ−ブチルイソチオシアナート(0.41 g)および、ジイソプロピルエチルアミン(0.46 g)を加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-5)(0.17 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.79(3H, s), 1.82-2.20(2H, m), 3.71-3.81(2H, m), 5.09(1H, br), 7.30-7.52(5H, m).
第五工程
化合物(7-5)(0.17 g)をテトラヒドロフラン(3.4 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.11 g)を加えた。室温で23時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物(7-6)(0.28g)を得た。
第六工程
化合物(7-6)(0.28 g)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、トリエチルアミン(74 mg)および、酸化銀(0.34 g)を加えた。室温で20時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-7)(0.14 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.49(3H, s), 1.96-2.09(2H, m), 2.77-3.83(1H, m), 4.05-4.10(1H, m), 7.19(1H, t, J=7.3 Hz), 7.31(2H, t, J=7.3 Hz), 7.44(2H, d, J=7.3 Hz).
第七工程
化合物(7-7)(0.12 g)に、濃塩酸(9ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／水により結晶化し、化合物69(0.10 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.65(3H, s), 2.28-2.35(1H, m), 2.39-2.44(1H, m), 3.97(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 4.53(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 7.32-7.44(5H, m), 8.44(2H, br), 10.33(1H, s).
化合物２５６の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(8-1)(4890 mg)をジメチルホルムアミド(100 ml)に溶解し、室温下攪拌しながらアジ化ナトリウム(5720 mg)を加えた後、反応液を80℃に昇温して12時間攪拌した。TLCにより化合物(8-1)の消失を確認した後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(8-2)(4940 mg)を粗生成物として得た。
第二工程
窒素雰囲気下、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(1080 mg)のテトラヒドロフラン(90 ml)懸濁液に化合物(8-2)(4940 mg)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液を加えた後、同温にて30分攪拌した。TLCにより化合物(8-2)の消失を確認した後、氷冷下で1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌した。生じたゲルを濾別し、母液をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(8-3)(4219.1 mg)を粗生成物として得た。
第三工程
化合物(8-3)(800 mg)をアセトニトリル(16 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物(8-4)(1840mg)を加えた後、同温にて13時間攪拌した。TLCにより化合物(8-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(8-5)(1550.7 mg)を得た。
8-5-(Z) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (18H, s), 2.06 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 5.54 (1H, td, J = 7.1, 1,4 Hz), 7.12-7.41 (5H, m), 8.17-8.25 (1H, m), 11.47 (1H, s)
8-5-(E) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.52 (9H,s), 2.09 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 5.80 (1H, td, J = 6.6, 1,5 Hz), 7.21-7.48 (5H, m), 8.28-8.38 (1H, m), 11.51 (1H,s)
第四工程
化合物(8-5)(474.1 mg)を氷冷下にてトリフルオロ酢酸(4.5 ml)に溶解し、室温に昇温した後4時間攪拌した。NMRにより化合物(8-5)の消失を確認した後、反応液を氷を浮かべた1mol/L水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ中和を行い、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物(8-6)(326.4 mg)を粗生成物として得た。
第五工程
化合物(8-6)(326.4 mg)を1,4-ジオキサン(2.4 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水酸化ナトリウム(195 mg)、水(1.2 ml)を順次加えた後、氷冷下にて二炭酸-ジ-t-ブチル(0.84 ml)を加えた。室温に昇温し15時間攪拌した後、LC-MSにより化合物(8-6)の消失を確認した。水を加えた後に反応液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(8-7)(113.6 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 11.4, 5.0 Hz), 2.27 (1H, dt, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 11.3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 12.9, 4.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m)
第六工程
化合物(8-7)(110 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(1 ml)に溶解し、室温まで昇温後2日間攪拌した。LC-MSにより化合物(8-7)の消失を確認した後、室温下で反応液にジエチルエーテルと水を加えた。ジエチルエーテル層を分離した後、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、生じた結晶を濾別した。母液のメタノールを減圧留去することで、化合物(256)(69 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.57 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 13.6, 3.8 Hz), 2.60 (1H, td, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 4.4 Hz), 6.93 (2H,s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.63 (1H,s)
化合物２４の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(9-1)(0.39 g)をクロロホルム(20 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ素(1.53 g)、チオシアン酸カリウム(1.25 g)、触媒量のテトラブチルアンモニウムクロリドおよび、水(1 ml)を加え、15時間攪拌した。反応後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(9-2)(0.56 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.95(3H, s), 3.62(2H, s), 7.30-7.40(4H, m).
第二工程
化合物(9-2)(0.56 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液にｔ−ブチルアミン(0.24 g)を加え、室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(9-3)(190 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.43(9H, s), 1.56(3H, s), 3.27(1H, d, J =10.6 Hz), 3.36(1H, d, J =10.6 Hz), 7.28(2H, d, J =8.2 Hz), 7.43(2H, d, J =8.2 Hz).
第三工程
化合物(9-3)(190 mg)に、濃塩酸(3 ml)を加え、100℃で、7時間攪拌を行った後、氷冷攪拌下で６mol/L‐水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンにより抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン／ノルマルヘキサンより結晶化を行い、化合物24(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.62(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.6 Hz), 3.52(1H, d, J=10.6 Hz), 4.59(2H, br), 7.29(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz).
化合物４８の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(10-1)(79.6 mg)及び(10-2)(120 mg)をジメチルホルムアミド (3 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (54.6 mg)、及び、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド (0.063 ml)を加えた。その後、反応液を室温にて一晩攪拌し、化合物(10-1)の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(10-3)(110.2 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.78-1.00 (6H, m,), 1.14 (9/2H, s), 1.16 (9/2H, s) 1.52 (3/2H, s), 1.54 (3/2H, s) 1.86-2.28 (3H, m), 2.56-2.89 (2H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s) 4.04-4.14 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.08-7.22 (2H, m), 7.30-7.51 (6H, m), 7.61-7.76 (4H, m)
第二工程
窒素気流下、化合物(10-3)(100 mg) を、テトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0℃にて攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリドの1mol/L テトラヒドロフラン溶液 (0.18 ml)を加えた。その後、反応液を0℃にて5分間攪拌し、化合物(10-3)の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物48(40.7 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.80-0.90 (3H, m,) 1.01-1.12(3H, m) 1.70 (3H, ｍ), 2.02-2.31 (2H, m) 2.39--2.55 (1H, m), 2.61-2.90 (2H, m) 3.53-3.70 (1H, m) 3.81 (３H, ｍ), 3.96-4.08(1H, m ) 6.87-6.96 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m)
化合物７０７の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(11-1)(150 mg)をアセトニトリル(5 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物(11-2)(219.6 mg)を加えた後、反応液を60 ℃に昇温して25時間攪拌した。TLCにより化合物(11-1)の残存が確認された。減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(11-3)(211.4 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.90 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 3.8 Hz) 2.11 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 3.7 Hz) 2.68-2.76 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.91 (1H, t, J = 8.6 Hz) 6.99-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 13.0, 2.2 Hz), 10.14 (1H, s), 13.93 (1H, s)
第二工程
化合物(11-3)(210 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4 ml)に溶解し、室温まで昇温後67時間攪拌した。LC-MSにより化合物(11-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール-ジエチルエーテルを用いて結晶化した後、結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(707)(140.2 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.56 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.43-2.62 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.10-7.27 (3H, m), 7.76 (3H, br s), 8.26 (1H, br s), 9.42 (1H, s)
化合物８４５の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(12-1)(50 mg)及びピペリジン(17.9 mg)をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながら O-(7-アザベンゾトリアゾ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (79.8 mg)を加えた。その後、反応液を室温にて40時間攪拌し、化合物(12-1)の消失を確認した後、加熱減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物845(30.7 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.60 (3H, s), 1.51-1.82 (6H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.64-3.68 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=4.05 Hz), 7.14(1H, d, J=4.05 Hz)
化合物１２６２の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(13-1)(50.0 mg)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(19 μl)、4-ブロモベンゾイルクロリド(30.1 mg)を加え、40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。析出した結晶を濾取して化合物(13-2)(57.2 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.48(9H, s), 1.68(3H, s), 2.08(1H, m), 2.44(1H, m), 2.65(1H, m), 2.76(1H, m), 7.18(1H, s), 7.32(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 7.78(2H, d, J=8.2 Hz), 8.15(1H, s), 8.25(1H, br)
第二工程
化合物(13-2)(62.3 mg)を4mol/L塩酸1,4-ジオキサン溶液に溶解し、24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化し、化合物(1262)(44.7 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.10(1H, m), 2.50-2.61(3H, m), 7.33(1H, s), 7.74(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.6 Hz), 7.91(2H, d, J=8.6 Hz), 8.08(1H, s), 10.6(1H, s)
化合物７５３の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(14-1)(46 mg)をジクロロメタン(2 ml)に溶解し、4-クロロベンズアルデヒド(20 mg)および、酢酸(17 mg)を加え、室温で20分間攪拌後、氷冷下攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45 mg)を加えた。室温で、14時間攪拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(14-2)(52 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 1.64(3H, s), 2.02-2.10(1H, m), 2.40(1H, dt, J=14.0, 4.1 Hz), 2.62-2.74(2H, m), 4.30(2H, s), 6.49(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 6.52(1H, t, J=2.0 Hz), 6.60(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 7.16(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18-7.33(4H, m).
第二工程
化合物(14-2)(52 mg)に、４mol/L‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液(4 ml)を加え、室温下で、4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物753(42 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.58(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=, 14.3, 11.3, 3.3 Hz),2.49-2.57(2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7, 3.3 Hz), 4.27(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51-6.53(2H, m), 7.08(1H, t, J=8.2 Hz), 7.37(4H, s), 8.80(2H, br).
化合物１１３５の合成
Figure 2013116902
第一工程
化合物(15-1)(101 mg)、2-プロパノール (56 μl)、トリフェニルホスフィン (189 mg) の テトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に アゾジカルボン酸ジエチルの 2.2 mol/L トルエン溶液 (328 μl) を滴下した。滴下終了後、室温にて 1 時間攪拌し、化合物(15-1)の消失を確認した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(15-2) をトリフェニルホスフィンオキサイド及びヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物 (280 mg) として得た。
第二工程
5−クロロピリジン−2−カルボン酸 (47 mg)のトルエン(1 ml)懸濁液に、ジメチルホルムアミド(1滴)及び塩化チオニル(91 μl)を加え、100℃ で1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、0℃で化合物(15-2)の混合物(280 mg)及びピリジン(194 μl)のテトラヒドロフラン(0.5 ml)溶液を滴下した。室温で10分間攪拌し、化合物(15-2)の消失を確認した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(15-3)をヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物(68 mg)として得た。
第三工程
化合物(15-3)とヒドラゾジカルボン酸ジエチルの混合物(68 mg)に4mol/L‐塩酸／1、4−ジオキサン溶液(1 ml)を加え、室温下で、16時間攪拌し、化合物(44)の消失を確認した後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を2-プロパノール／エーテルにより結晶化し、化合物1135(36 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.65(3H, s), 2.04-2.11(1H, m), 2.50-2.64(2H, m), 3.12-3.16(1H, m), 4.61(1H, sep, J=6.4 Hz), 6.66(1H, t, J=2.0 Hz), 7.48(1H, t, J=2.0 Hz), 7.60(1H, t, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 8.22(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.79(1H, dd, J=2.4, 0.8 Hz), 10.33(1H, s), 10.72(1H, s).
化合物１６１の合成
Figure 2013116902
第一工程
窒素雰囲気下、化合物(16-1)(200 mg)、酢酸パラジウム(4.7 mg)、トリ-o-トリルホスフィン(12.5 mg)をジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、室温下攪拌しながらn-ブチルアミン(0.196 ml)、p-クロロスチレン (0.074 ml)を加えた後、反応液を80 ℃に昇温して3時間攪拌した。TLCにより化合物(16-1)の消失を確認した後、室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(16-2)(213.1 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, s), 1.96 (1H, ddd, J = 13.7, 9.1, 4.0 Hz) 2.10 (1H, ddd, J = 13.7, 8.1, 3.4 Hz) 2.86 (1H, ddd, J = 12.3, 9.1, 3.4 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 12.3, 8.1, 4.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 16.4 Hz) 7.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.40 (5H, m) 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, s)
第二工程
化合物(16-2)(213 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(5 ml)に溶解し、室温まで昇温後63時間攪拌した。LC-MSにより化合物(16-2)の消失を確認した後、反応液をジエチルエーテルで希釈した。析出している結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(161)(108.6 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.69 (3H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, t, 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53-9.50 (2H, br), 10.67 (1H, br s)
化合物５９７の合成
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第一工程
化合物(17-1)(135 mg)、塩酸メトキシルアミン(39 mg)、酢酸カリウム(27 mg)のメタノール(3 ml)溶液を室温で16時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(17-2)(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.70(3H, s), 2.14(1H, ddd, J=14.4, 11.4, 3.4 Hz), 2.22(3H, s), 2.48(1H, m), 2.65(1H, dt, J=12.6, 11.4 Hz), 2.78(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 3.4 Hz), 4.00(3H, s), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38(1H, d, J=7.8 Hz), 7.54-7.57(2H, m).
第二工程
化合物(17-2)(110 mg)に、４mol/L‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液(4.5 ml)を加え、室温下で、4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物597(65 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 2.56-2.64(2H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.92(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.0 Hz), 7.48(1H, d, J=8.0 Hz), 7.56(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.0 Hz).
同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
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上記式（Iａ）〜（Iｈ）において、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５およびＧの組み合わせ（ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５、Ｇ）が以下のものである化合物。
(NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Et,NHCOPh),(NHMe,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
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h,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
(NH2,H,H,Me,CONHPh),(NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,Et,CONHPh),(NH2,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,Et,NHCOPh),(NH2,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,H,Et,NHCONHPh),(NH2,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,Me,CONHPh),(NH2,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,Et,NHCOPh),(NH2,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,Et,CONHPh),(NH2,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,Et,CONHPh),(NH2,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,Et,NHCOPh),(NH2,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,Et,CONHPh),(NH2,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,Et,NHCOPh),(NH2,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,H,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,Me,CONHPh),(NH2,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,Et,CONHPh),(NH2,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCOPh),(NH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,CONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,Et,CONHPh),(NH2,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,OH,Et,NHCOPh),(NH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),,(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,Et,CONHPh),(NH2,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh)。
Figure 2013116902
上記式（Ｉi）または（Ｉｊ）において、Ｂ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5の組み合わせ（Ｂ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5）が以下のものである化合物。
Figure 2013116902
 （Ｂ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5）＝(B1,L1,A1,R51),(B1,L1,A1,R52),(B1,L1,A1,R53),(B1,L1,A1,R54),(B1,L1,A1,R55),(B1,L1,A1,R56),(B1,L1,A2,R51),(B1,L1,A2,R52),(B1,L1,A2,R53),(B1,L1,A2,R54),(B1,L1,A2,R55),(B1,L1,A2,R56),(B1,L1,A3,R51),(B1,L1,A3,R52),(B1,L1,A3,R53),(B1,L1,A3,R54),(B1,L1,A3,R55),(B1,L1,A3,R56),(B1,L1,A4,R51),(B1,L1,A4,R52),(B1,L1,A4,R53),(B1,L1,A4,R54),(B1,L1,A4,R55),(B1,L1,A4,R56),(B1,L1,A5,R51),(B1,L1,A5,R52),(B1,L1,A5,R53),(B1,L1,A5,R54),(B1,L1,A5,R55),(B1,L1,A5,R56),(B1,L2,A1,R51),(B1,L2,A1,R52),(B1,L2,A1,R53),(B1,L2,A1,R54),(B1,L2,A1,R55),(B1,L2,A1,R56),(B1,L2,A2,R51),(B1,L2,A2,R52),(B1,L2,A2,R53),(B1,L2,A2,R54),(B1,L2,A2,R55),(B1,L2,A2,R56),(B1,L2,A3,R51),(B1,L2,A3,R52),(B1,L2,A3,R53),(B1,L2,A3,R54),(B1,L2,A3,R55),(B1,L2,A3,R56),(B1,L2,A4,R51),(B1,L2,A4,R52),(B1,L2,A4,R53),(B1,L2,A4,R54),(B1,L2,A4,R55),(B1,L2,A4,R56),(B1,L2,A5,R51),(B1,L2,A5,R52),(B1,L2,A5,R53),(B1,L2,A5,R54),(B1,L2,A5,R55),(B1,L2,A5,R56),(B1,L3,A1,R51),(B1,L3,A1,R52),(B1,L3,A1,R53),(B1,L3,A1,R54),(B1,L3,A1,R55),(B1,L3,A1,R56),(B1,L3,A2,R51),(B1,L3,A2,R52),(B1,L3,A2,R53),(B1,L3,A2,R54),(B1,L3,A2,R55),(B1,L3,A2,R56),(B1,L3,A3,R51),(B1,L3,A3,R52),(B1,L3,A3,R53),(B1,L3,A3,R54),(B1,L3,A3,R55),(B1,L3,A3,R56),(B1,L3,A4,R51),(B1,L3,A4,R52),(B1,L3,A4,R53),(B1,L3,A4,R54),(B1,L3,A4,R55),(B1,L3,A4,R56),(B1,L3,A5,R51),(B1,L3,A5,R52),(B1,L3,A5,R53),(B1,L3,A5,R54),(B1,L3,A5,R55),(B1,L3,A5,R56),(B1,L4,A1,R51),(B1,L4,A1,R52),(B1,L4,A1,R53),(B1,L4,A1,R54),(B1,L4,A1,R55),(B1,L4,A1,R56),(B1,L4,A2,R51),(B1,L4,A2,R52),(B1,L4,A2,R53),(B1,L4,A2,R54),(B1,L4,A2,R55),(B1,L4,A2,R56),(B1,L4,A3,R51),(B1,L4,A3,R52),(B1,L4,A3,R53),(B1,L4,A3,R54),(B1,L4,A3,R55),(B1,L4,A3,R56),(B1,L4,A4,R51),(B1,L4,A4,R52),(B1,L4,A4,R53),(B1,L4,A4,R54),(B1,L4,A4,R55),(B1,L4,A4,R56),(B1,L4,A5,R51),(B1,L4,A5,R52),(B1,L4,A5,R53),(B1,L4,A5,R54),(B1,L4,A5,R55),(B1,L4,A5,R56),(B1,L5,A1,R51),(B1,L5,A1,R52),(B1,L5,A1,R53),(B1,L5,A1,R54),(B1,L5,A1,R55),(B1,L5,A1,R56),(B1,L5,A2,R51),(B1,L5,A2,R52),(B1,L5,A2,R53),(B1,L5,A2,R54),(B1,L5,A2,R55),(B1,L5,A2,R56),(B1,L5,A3,R51),(B1,L5,A3,R52),(B1,L5,A3,R53),(B1,L5,A3,R54),(B1,L5,A3,R55),(B1,L5,A3,R56),(B1,L5,A4,R51),(B1,L5,A4,R52),(B1,L5,A4,R53),(B1,L5,A4,R54),(B1,L5,A4,R55),(B1,L5,A4,R56),(B1,L5,A5,R51),(B1,L5,A5,R52),(B1,L5,A5,R53),(B1,L5,A5,R54),(B1,L5,A5,R55),(B1,L5,A5,R56),(B2,L1,A1,R51),(B2,L1,A1,R52),(B2,L1,A1,R53),(B2,L1,A1,R54),(B2,L1,A1,R55),(B2,L1,A1,R56),(B2,L1,A2,R51),(B2,L1,A2,R52),(B2,L1,A2,R53),(B2,L1,A2,R54),(B2,L1,A2,R55),(B2,L1,A2,R56),(B2,L1,A3,R51),(B2,L1,A3,R52),(B2,L1,A3,R53),(B2,L1,A3,R54),(B2,L1,A3,R55),(B2,L1,A3,R56),(B2,L1,A4,R51),(B2,L1,A4,R52),(B2,L1,A4,R53),(B2,L1,A4,R54),(B2,L1,A4,R55),(B2,L1,A4,R56),(B2,L1,A5,R51),(B2,L1,A5,R52),(B2,L1,A5,R53),(B2,L1,A5,R54),(B2,L1,A5,R55),(B2,L1,A5,R56),(B2,L2,A1,R51),(B2,L2,A1,R52),(B2,L2,A1,R53),(B2,L2,A1,R54),(B2,L2,A1,R55),(B2,L2,A1,R56),(B2,L2,A2,R51),(B2,L2,A2,R52),(B2,L2,A2,R53),(B2,L2,A2,R54),(B2,L2,A2,R55),(B2,L2,A2,R56),(B2,L2,A3,R51),(B2,L2,A3,R52),(B2,L2,A3,R53),(B2,L2,A3,R54),(B2,L2,A3,R55),(B2,L2,A3,R56),(B2,L2,A4,R51),(B2,L2,A4,R52),(B2,L2,A4,R53),(B2,L2,A4,R54),(B2,L2,A4,R55),(B2,L2,A4,R56),(B2,L2,A5,R51),(B2,L2,A5,R52),(B2,L2,A5,R53),(B2,L2,A5,R54),(B2,L2,A5,R55),(B2,L2,A5,R56),(B2,L3,A1,R51),(B2,L3,A1,R52),(B2,L3,A1,R53),(B2,L3,A1,R54),(B2,L3,A1,R55),(B2,L3,A1,R56),(B2,L3,A2,R51),(B2,L3,A2,R52),(B2,L3,A2,R53),(B2,L3,A2,R54),(B2,L3,A2,R55),(B2,L3,A2,R56),(B2,L3,A3,R51),(B2,L3,A3,R52),(B2,L3,A3,R53),(B2,L3,A3,R54),(B2,L3,A3,R55),(B2,L3,A3,R56),(B2,L3,A4,R51),(B2,L3,A4,R52),(B2,L3,A4,R53),(B2,L3,A4,R54),(B2,L3,A4,R55),(B2,L3,A4,R56),(B2,L3,A5,R51),(B2,L3,A5,R52),(B2,L3,A5,R53),(B2,L3,A5,R54),(B2,L3,A5,R55),(B2,L3,A5,R56),(B2,L4,A1,R51),(B2,L4,A1,R52),(B2,L4,A1,R53),(B2,L4,A1,R54),(B2,L4,A1,R55),(B2,L4,A1,R56),(B2,L4,A2,R51),(B2,L4,A2,R52),(B2,L4,A2,R53),(B2,L4,A2,R54),(B2,L4,A2,R55),(B2,L4,A2,R56),(B2,L4,A3,R51),(B2,L4,A3,R52),(B2,L4,A3,R53),(B2,L4,A3,R54),(B2,L4,A3,R55),(B2,L4,A3,R56),(B2,L4,A4,R51),(B2,L4,A4,R52),(B2,L4,A4,R53),(B2,L4,A4,R54),(B2,L4,A4,R55),(B2,L4,A4,R56),(B2,L4,A5,R51),(B2,L4,A5,R52),(B2,L4,A5,R53),(B2,L4,A5,R54),(B2,L4,A5,R55),(B2,L4,A5,R56),(B2,L5,A1,R51),(B2,L5,A1,R52),(B2,L5,A1,R53),(B2,L5,A1,R54),(B2,L5,A1,R55),(B2,L5,A1,R56),(B2,L5,A2,R51),(B2,L5,A2,R52),(B2,L5,A2,R53),(B2,L5,A2,R54),(B2,L5,A2,R55),(B2,L5,A2,R56),(B2,L5,A3,R51),(B2,L5,A3,R52),(B2,L5,A3,R53),(B2,L5,A3,R54),(B2,L5,A3,R55),(B2,L5,A3,R56),(B2,L5,A4,R51),(B2,L5,A4,R52),(B2,L5,A4,R53),(B2,L5,A4,R54),(B2,L5,A4,R55),(B2,L5,A4,R56),(B2,L5,A5,R51),(B2,L5,A5,R52),(B2,L5,A5,R53),(B2,L5,A5,R54),(B2,L5,A5,R55),(B2,L5,A5,R56),(B3,L1,A1,R51),(B3,L1,A1,R52),(B3,L1,A1,R53),(B3,L1,A1,R54),(B3,L1,A1,R55),(B3,L1,A1,R56),(B3,L1,A2,R51),(B3,L1,A2,R52),(B3,L1,A2,R53),(B3,L1,A2,R54),(B3,L1,A2,R55),(B3,L1,A2,R56),(B3,L1,A3,R51),(B3,L1,A3,R52),(B3,L1,A3,R53),(B3,L1,A3,R54),(B3,L1,A3,R55),(B3,L1,A3,R56),(B3,L1,A4,R51),(B3,L1,A4,R52),(B3,L1,A4,R53),(B3,L1,A4,R54),(B3,L1,A4,R55),(B3,L1,A4,R56),(B3,L1,A5,R51),(B3,L1,A5,R52),(B3,L1,A5,R53),(B3,L1,A5,R54),(B3,L1,A5,R55),(B3,L1,A5,R56),(B3,L2,A1,R51),(B3,L2,A1,R52),(B3,L2,A1,R53),(B3,L2,A1,R54),(B3,L2,A1,R55),(B3,L2,A1,R56),(B3,L2,A2,R51),(B3,L2,A2,R52),(B3,L2,A2,R53),(B3,L2,A2,R54),(B3,L2,A2,R55),(B3,L2,A2,R56),(B3,L2,A3,R51),(B3,L2,A3,R52),(B3,L2,A3,R53),(B3,L2,A3,R54),(B3,L2,A3,R55),(B3,L2,A3,R56),(B3,L2,A4,R51),(B3,L2,A4,R52),(B3,L2,A4,R53),(B3,L2,A4,R54),(B3,L2,A4,R55),(B3,L2,A4,R56),(B3,L2,A5,R51),(B3,L2,A5,R52),(B3,L2,A5,R53),(B3,L2,A5,R54),(B3,L2,A5,R55),(B3,L2,A5,R56),(B3,L3,A1,R51),(B3,L3,A1,R52),(B3,L3,A1,R53),(B3,L3,A1,R54),(B3,L3,A1,R55),(B3,L3,A1,R56),(B3,L3,A2,R51),(B3,L3,A2,R52),(B3,L3,A2,R53),(B3,L3,A2,R54),(B3,L3,A2,R55),(B3,L3,A2,R56),(B3,L3,A3,R51),(B3,L3,A3,R52),(B3,L3,A3,R53),(B3,L3,A3,R54),(B3,L3,A3,R55),(B3,L3,A3,R56),(B3,L3,A4,R51),(B3,L3,A4,R52),(B3,L3,A4,R53),(B3,L3,A4,R54),(B3,L3,A4,R55),(B3,L3,A4,R56),(B3,L3,A5,R51),(B3,L3,A5,R52),(B3,L3,A5,R53),(B3,L3,A5,R54),(B3,L3,A5,R55),(B3,L3,A5,R56),(B3,L4,A1,R51),(B3,L4,A1,R52),(B3,L4,A1,R53),(B3,L4,A1,R54),(B3,L4,A1,R55),(B3,L4,A1,R56),(B3,L4,A2,R51),(B3,L4,A2,R52),(B3,L4,A2,R53),(B3,L4,A2,R54),(B3,L4,A2,R55),(B3,L4,A2,R56),(B3,L4,A3,R51),(B3,L4,A3,R52),(B3,L4,A3,R53),(B3,L4,A3,R54),(B3,L4,A3,R55),(B3,L4,A3,R56),(B3,L4,A4,R51),(B3,L4,A4,R52),(B3,L4,A4,R53),(B3,L4,A4,R54),(B3,L4,A4,R55),(B3,L4,A4,R56),(B3,L4,A5,R51),(B3,L4,A5,R52),(B3,L4,A5,R53),(B3,L4,A5,R54),(B3,L4,A5,R55),(B3,L4,A5,R56),(B3,L5,A1,R51),(B3,L5,A1,R52),(B3,L5,A1,R53),(B3,L5,A1,R54),(B3,L5,A1,R55),(B3,L5,A1,R56),(B3,L5,A2,R51),(B3,L5,A2,R52),(B3,L5,A2,R53),(B3,L5,A2,R54),(B3,L5,A2,R55),(B3,L5,A2,R56),(B3,L5,A3,R51),(B3,L5,A3,R52),(B3,L5,A3,R53),(B3,L5,A3,R54),(B3,L5,A3,R55),(B3,L5,A3,R56),(B3,L5,A4,R51),(B3,L5,A4,R52),(B3,L5,A4,R53),(B3,L5,A4,R54),(B3,L5,A4,R55),(B3,L5,A4,R56),(B3,L5,A5,R51),(B3,L5,A5,R52),(B3,L5,A5,R53),(B3,L5,A5,R54),(B3,L5,A5,R55),(B3,L5,A5,R56),(B4,L1,A1,R51),(B4,L1,A1,R52),(B4,L1,A1,R53),(B4,L1,A1,R54),(B4,L1,A1,R55),(B4,L1,A1,R56),(B4,L1,A2,R51),(B4,L1,A2,R52),(B4,L1,A2,R53),(B4,L1,A2,R54),(B4,L1,A2,R55),(B4,L1,A2,R56),(B4,L1,A3,R51),(B4,L1,A3,R52),(B4,L1,A3,R53),(B4,L1,A3,R54),(B4,L1,A3,R55),(B4,L1,A3,R56),(B4,L1,A4,R51),(B4,L1,A4,R52),(B4,L1,A4,R53),(B4,L1,A4,R54),(B4,L1,A4,R55),(B4,L1,A4,R56),(B4,L1,A5,R51),(B4,L1,A5,R52),(B4,L1,A5,R53),(B4,L1,A5,R54),(B4,L1,A5,R55),(B4,L1,A5,R56),(B4,L2,A1,R51),(B4,L2,A1,R52),(B4,L2,A1,R53),(B4,L2,A1,R54),(B4,L2,A1,R55),(B4,L2,A1,R56),(B4,L2,A2,R51),(B4,L2,A2,R52),(B4,L2,A2,R53),(B4,L2,A2,R54),(B4,L2,A2,R55),(B4,L2,A2,R56),(B4,L2,A3,R51),(B4,L2,A3,R52),(B4,L2,A3,R53),(B4,L2,A3,R54),(B4,L2,A3,R55),(B4,L2,A3,R56),(B4,L2,A4,R51),(B4,L2,A4,R52),(B4,L2,A4,R53),(B4,L2,A4,R54),(B4,L2,A4,R55),(B4,L2,A4,R56),(B4,L2,A5,R51),(B4,L2,A5,R52),(B4,L2,A5,R53),(B4,L2,A5,R54),(B4,L2,A5,R55),(B4,L2,A5,R56),(B4,L3,A1,R51),(B4,L3,A1,R52),(B4,L3,A1,R53),(B4,L3,A1,R54),(B4,L3,A1,R55),(B4,L3,A1,R56),(B4,L3,A2,R51),(B4,L3,A2,R52),(B4,L3,A2,R53),(B4,L3,A2,R54),(B4,L3,A2,R55),(B4,L3,A2,R56),(B4,L3,A3,R51),(B4,L3,A3,R52),(B4,L3,A3,R53),(B4,L3,A3,R54),(B4,L3,A3,R55),(B4,L3,A3,R56),(B4,L3,A4,R51),(B4,L3,A4,R52),(B4,L3,A4,R53),(B4,L3,A4,R54),(B4,L3,A4,R55),(B4,L3,A4,R56),(B4,L3,A5,R51),(B4,L3,A5,R52),(B4,L3,A5,R53),(B4,L3,A5,R54),(B4,L3,A5,R55),(B4,L3,A5,R56),(B4,L4,A1,R51),(B4,L4,A1,R52),(B4,L4,A1,R53),(B4,L4,A1,R54),(B4,L4,A1,R55),(B4,L4,A1,R56),(B4,L4,A2,R51),(B4,L4,A2,R52),(B4,L4,A2,R53),(B4,L4,A2,R54),(B4,L4,A2,R55),(B4,L4,A2,R56),(B4,L4,A3,R51),(B4,L4,A3,R52),(B4,L4,A3,R53),(B4,L4,A3,R54),(B4,L4,A3,R55),(B4,L4,A3,R56),(B4,L4,A4,R51),(B4,L4,A4,R52),(B4,L4,A4,R53),(B4,L4,A4,R54),(B4,L4,A4,R55),(B4,L4,A4,R56),(B4,L4,A5,R51),(B4,L4,A5,R52),(B4,L4,A5,R53),(B4,L4,A5,R54),(B4,L4,A5,R55),(B4,L4,A5,R56),(B4,L5,A1,R51),(B4,L5,A1,R52),(B4,L5,A1,R53),(B4,L5,A1,R54),(B4,L5,A1,R55),(B4,L5,A1,R56),(B4,L5,A2,R51),(B4,L5,A2,R52),(B4,L5,A2,R53),(B4,L5,A2,R54),(B4,L5,A2,R55),(B4,L5,A2,R56),(B4,L5,A3,R51),(B4,L5,A3,R52),(B4,L5,A3,R53),(B4,L5,A3,R54),(B4,L5,A3,R55),(B4,L5,A3,R56),(B4,L5,A4,R51),(B4,L5,A4,R52),(B4,L5,A4,R53),(B4,L5,A4,R54),(B4,L5,A4,R55),(B4,L5,A4,R56),(B4,L5,A5,R51),(B4,L5,A5,R52),(B4,L5,A5,R53),(B4,L5,A5,R54),(B4,L5,A5,R55),(B4,L5,A5,R56),(B5,L1,A1,R51),(B5,L1,A1,R52),(B5,L1,A1,R53),(B5,L1,A1,R54),(B5,L1,A1,R55),(B5,L1,A1,R56),(B5,L1,A2,R51),(B5,L1,A2,R52),(B5,L1,A2,R53),(B5,L1,A2,R54),(B5,L1,A2,R55),(B5,L1,A2,R56),(B5,L1,A3,R51),(B5,L1,A3,R52),(B5,L1,A3,R53),(B5,L1,A3,R54),(B5,L1,A3,R55),(B5,L1,A3,R56),(B5,L1,A4,R51),(B5,L1,A4,R52),(B5,L1,A4,R53),(B5,L1,A4,R54),(B5,L1,A4,R55),(B5,L1,A4,R56),(B5,L1,A5,R51),(B5,L1,A5,R52),(B5,L1,A5,R53),(B5,L1,A5,R54),(B5,L1,A5,R55),(B5,L1,A5,R56),(B5,L2,A1,R51),(B5,L2,A1,R52),(B5,L2,A1,R53),(B5,L2,A1,R54),(B5,L2,A1,R55),(B5,L2,A1,R56),(B5,L2,A2,R51),(B5,L2,A2,R52),(B5,L2,A2,R53),(B5,L2,A2,R54),(B5,L2,A2,R55),(B5,L2,A2,R56),(B5,L2,A3,R51),(B5,L2,A3,R52),(B5,L2,A3,R53),(B5,L2,A3,R54),(B5,L2,A3,R55),(B5,L2,A3,R56),(B5,L2,A4,R51),(B5,L2,A4,R52),(B5,L2,A4,R53),(B5,L2,A4,R54),(B5,L2,A4,R55),(B5,L2,A4,R56),(B5,L2,A5,R51),(B5,L2,A5,R52),(B5,L2,A5,R53),(B5,L2,A5,R54),(B5,L2,A5,R55),(B5,L2,A5,R56),(B5,L3,A1,R51),(B5,L3,A1,R52),(B5,L3,A1,R53),(B5,L3,A1,R54),(B5,L3,A1,R55),(B5,L3,A1,R56),(B5,L3,A2,R51),(B5,L3,A2,R52),(B5,L3,A2,R53),(B5,L3,A2,R54),(B5,L3,A2,R55),(B5,L3,A2,R56),(B5,L3,A3,R51),(B5,L3,A3,R52),(B5,L3,A3,R53),(B5,L3,A3,R54),(B5,L3,A3,R55),(B5,L3,A3,R56),(B5,L3,A4,R51),(B5,L3,A4,R52)
,(B5,L3,A4,R53),(B5,L3,A4,R54),(B5,L3,A4,R55),(B5,L3,A4,R56),(B5,L3,A5,R51),(B5,L3,A5,R52),(B5,L3,A5,R53),(B5,L3,A5,R54),(B5,L3,A5,R55),(B5,L3,A5,R56),(B5,L4,A1,R51),(B5,L4,A1,R52),(B5,L4,A1,R53),(B5,L4,A1,R54),(B5,L4,A1,R55),(B5,L4,A1,R56),(B5,L4,A2,R51),(B5,L4,A2,R52),(B5,L4,A2,R53),(B5,L4,A2,R54),(B5,L4,A2,R55),(B5,L4,A2,R56),(B5,L4,A3,R51),(B5,L4,A3,R52),(B5,L4,A3,R53),(B5,L4,A3,R54),(B5,L4,A3,R55),(B5,L4,A3,R56),(B5,L4,A4,R51),(B5,L4,A4,R52),(B5,L4,A4,R53),(B5,L4,A4,R54),(B5,L4,A4,R55),(B5,L4,A4,R56),(B5,L4,A5,R51),(B5,L4,A5,R52),(B5,L4,A5,R53),(B5,L4,A5,R54),(B5,L4,A5,R55),(B5,L4,A5,R56),(B5,L5,A1,R51),(B5,L5,A1,R52),(B5,L5,A1,R53),(B5,L5,A1,R54),(B5,L5,A1,R55),(B5,L5,A1,R56),(B5,L5,A2,R51),(B5,L5,A2,R52),(B5,L5,A2,R53),(B5,L5,A2,R54),(B5,L5,A2,R55),(B5,L5,A2,R56),(B5,L5,A3,R51),(B5,L5,A3,R52),(B5,L5,A3,R53),(B5,L5,A3,R54),(B5,L5,A3,R55),(B5,L5,A3,R56),(B5,L5,A4,R51),(B5,L5,A4,R52),(B5,L5,A4,R53),(B5,L5,A4,R54),(B5,L5,A4,R55),(B5,L5,A4,R56),(B5,L5,A5,R51),(B5,L5,A5,R52),(B5,L5,A5,R53),(B5,L5,A5,R54),(B5,L5,A5,R55),(B5,L5,A5,R56)。
試験例 βセクレターゼ阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N’-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にCryptate TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表１７０に示す。
Figure 2013116902
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１００μM以下を示した。
3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61, 67, 67, 71, 77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125, 128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182, 186, 189, 200, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240, 241, 243, 243, 243, 251, 255, 259, 267,, 273, 275, 278, 279, 281, 282, , 293, 298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 359, 359, 360, 361, 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469, 472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511, 515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551, 558, 560, 568, 569, 575, 578, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274など。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013116902
    （式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Figure 2013116902
    であり、Ａｌｋ１は低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
    Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１または３であり、
    各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
    Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Figure 2013116902
    （Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. ＸがＳである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. ｎが１であり、ｍが０である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. ｎが３であり、ｍが０である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｅが単結合である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ５は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. ＮＲ２ａＲ２ｂが
    Figure 2013116902
    であり、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
    ＺはＯまたはＳである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 環Ａが置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 環Ａが
    Figure 2013116902
    （Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＧであり、
    Ｇはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、
    置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のＧは異なっていてもよい）
    である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 環Ａが
    Figure 2013116902
    であり、
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、
    Ｇが
    Figure 2013116902
    であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
    Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
    Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
    環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
    Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    ｐが１または２であり、複数のＷ１、複数のＷ３、複数のＲ１２等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい、請求項１０記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｇが
    Figure 2013116902
    である、請求項１１記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ５がメチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
  19. 請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害剤。
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