JP2005531520A - 置換2,3−ジフェニルピリジン類 - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
Description
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、
(10)−SRd、
(11)−O−(CRfRg)n−NRdRe、
(12)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−Rd、
(13)−O−(CRfRg)n−NH−S(O)pRd、
(14)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−NRdRe、
(15)−O−(CRfRg)n−C(O)−NRdRe、
(16)−NRdRe、
(17)−C(O)Rd、
(18)−CO2Rd、
(19)−CN、
(20)−C(O)NRdRe、
(21)−NReC(O)Rd、
(22)−NReC(O)ORd、
(23)−NReC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、
(10)−SRd、
(11)−O−(CRfRg)n−NRdRe、
(12)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−Rd、
(13)−O−(CRfRg)n−NH−S(O)pRd、
(14)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−NRdRe、
(15)−O−(CRfRg)n−C(O)−NRdRe、
(16)−NRdRe、
(17)−CO2H、
(18)−C(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)Rd、
(20)−NReC(O)ORd、
(21)−NReC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)ヘテロアリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)−ORd、
(9)−SRd、
(10)−O−(CH2)n−NRdRe、
(11)−O−(CH2)n−NH−C(O)−Rd、
(12)−O−(CH2)n−NH−S(O)pRd、
(13)−O−(CH2)n−NH−C(O)−NRdRe、
(14)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(15)−NRdRe(Reは水素である)、
(16)−CO2H、
(17)−C(O)NRdRe、
(18)−NHC(O)Rd、
(19)−NHC(O)ORd、
(20)−NHC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)塩素、
(3)ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびペルヒドロアゼピニル(これらは、私が実際に持っているものです。他にここで特許請求したいものがありますか?)から選択されるシクロヘテロアルキル、
(4)ピリジニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリール、
(5)ベンジル、
(6)−ORd、
(7)−SRd、
(8)−O−(CH2)2−NRdRe、
(9)−O−(CH2)2−NH−C(O)−Rd、
(10)−O−(CH2)2−NH−S(O)pRd、
(11)−O−(CH2)2−NH−C(O)−NRdRe、
(12)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(13)−NRdRe(Reは水素である)、
(14)−CO2H、
(15)−C(O)NRdRe
から選択され;
前記シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)ORd、
(4)−C(O)NRdRe、
(5)ハロゲン、
(6)ニトロ、
(7)トリフルオロメチル、および
(8)C(O)NH−NRdRe
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはない。
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)ORd、
(4)−C(O)NRdRe、
(5)ハロゲン、
(6)ニトロ、および
(7)C(O)NH−NRdRe
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはない。
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)OH、
(4)−C(O)OCH3、
(5)−C(O)NRdRe、
(6)ハロゲン、
(7)ニトロ、および
(8)C(O)NH−NRdRe(Reは水素である)
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはない。
(1)水素、
(2)C1−3アルキル、
(3)シクロアルキル、および
(4)トリフルオロメチル
から選択され;
アルキルおよびシクロアルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)C1−3アルキル、
(3)シクロプロピル、
(4)トリフルオロメチル
から選択され;
アルキルおよびシクロプロピルは、独立にRaから選択される置換基で置換されていても良い。
(1)水素、および
(2)メチル
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)メチル、
(6)メトキシおよび
(7)トリフルオロメチル
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲンおよび
(3)メチル
から選択される。
(1)水素、
(2)塩素、
(3)フッ素および
(4)メチル
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)メチル、
(6)メトキシおよび
(7)トリフルオロメチル
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲンおよび
(3)メチル
から選択される。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R7が水素である場合は、R6は水素ではない。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)ベンジル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R7が水素である場合は、R6は水素ではない。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)メチル、
(6)メトキシおよび
(7)トリフルオロメチル
から選択され;
ただし、R7が水素である場合は、R6は水素ではない。
(1)水素および
(2)ハロゲン
から選択され;
ただし、R7が水素である場合は、R6は水素ではない。
(1)水素および
(2)塩素
から選択され;
ただし、R7が水素である場合は、R6は水素ではない。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6が水素である場合は、R7は水素ではない。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)ベンジル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6が水素である場合は、R7は水素ではない。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)メチル、
(6)メトキシおよび
(7)トリフルオロメチル
から選択され;
ただし、R6が水素である場合は、R7は水素ではない。
(1)水素および
(2)ハロゲン
から選択され;
ただし、R6が水素である場合は、R7は水素ではない。
(1)水素および
(2)塩素
から選択され;
ただし、R6が水素である場合は、R7は水素ではない。
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRd(N−ORd)、
(22)CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRe(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)−NHS(O)2Rd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)2Rd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)2NH2、
(9)−NHRd、
(10)−O(CH2)nNHRd、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CH2)nCONHRd、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NHRd、
(17)−NHC(O)Rd、
(18)−OC(O)NHRd、
(19)−NHC(O)ORd、
(20)−NHC(O)NHRd、
(21)−CH(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択される。
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)C2−4アルケニル、
(4)C2−4アルキニル、
(5)アリールおよび
(6)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、独立にRcから選択される基から選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリールおよび
(4)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキルおよびアリールは、独立にRcから選択される基から選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)ハロゲン、
(2)−CF3、
(3)シクロプロピルおよび
(4)メチル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NRdRe
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)メチル、
(5)メトキシ、
(6)フェニル、
(7)ベンジル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NHRd
から選択される。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル、;
(3)C2−10アルケニル;
(4)C2−10アルキニル;
(5)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(6)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(7)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(8)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(12)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)C1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)シクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜1個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−10アルケニル;
(4)C2−10アルキニル;
(5)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(6)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(7)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(8)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(12)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル;
から選択され;あるいは
ReがRdおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
ReがRdおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)C1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)シクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
ReがRdおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
ReがRdおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜1個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成している。
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択される。
(1)水素および
(2)メチル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)−CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)メチル、
(5)メトキシ−、
(6)フェニル、
(7)ベンジル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)メチルカルボニルオキシ−、
(11)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(12)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択される。
(1)2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(2)2−(アリルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(3)2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(4)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(5)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(6)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(7)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(8)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジン;
(9)N−(モルホリン−4−イル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(10)N−(t−ブチル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(11)N−(シクロペンチル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(12)N−(フェニル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(13)N−(シクロヘキシル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(14)N−ベンジル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(15)N−(n−ペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(16)N−(t−ブチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(17)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(18)N,N−ジメチル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(19)N−メチル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(20)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(21)2−(4−フルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(22)2−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(23)2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(24)2−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(25)2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(26)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ]ニコチノニトリル;
(27)2−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(28)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド;
(29)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−4−フルオロベンズアミド;
(30)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
(31)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンカルボキサミド;
(32)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(33)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルニコチンアミド;
(34)N−(n−ヘキシル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(35)N−(n−プロピル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−
(36)N−N−(ジメチル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(37)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(38)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(39)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(40)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−ニコチノニトリル;
(41)5−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(42)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル;
(43)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチノニトリル;
(44)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(45)2−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(46)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(47)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(48)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(49)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−ニコチノニトリル;
(50)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)チオ]ニコチノニトリル;
(51)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)ニコチノニトリル;
(52)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(53)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(54)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−(ピペリジノカルボニル)ピリジン;
(55)N−(n−ペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(56)N−(n−プロピル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(57)N−(メチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(58)N−N−(ジメチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(59)N−(エチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(60)N−(n−ブチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(61)N−(シクロペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(62)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(63)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(64)N−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(65)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−(ピペリジノカルボニル)ピリジン;
(66)N−(シクロヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(67)N−(n−ヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(68)2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(69)2−(n−ペントキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(70)2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(71)2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(72)2−(2−エトキシエトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(73)N−メチル−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(74)N−(n−プロピル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(75)2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(76)N−メチル−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(77)N−(n−プロピル)−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(78)N−シクロペンチル−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(79)2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(80)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸;
(81)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−メチルニコチンアミド;
(82)N−(エチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(83)N−(n−プロピル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(84)N−(2−フルオロエチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(85)N−(i−プロピル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(86)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル;
(87)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル;
(88)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル;
(89)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸;
(90)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−エチルニコチンアミド;
(91)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミド;
(92)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N′,N′−ジメチルニコチノヒドラジド;
(93)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
(94)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド;
(95)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド;
(96)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−イソプロピルニコチンアミド;
(97)3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン;
(98)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル;
(99)N−(シクロヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(100)N−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(101)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−(ピペリジニル−1−カルボニル)ピリジン;
(102)N−(n−ヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(103)N−(シクロペンチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(104)N−(シクロヘプチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(105)N−(ヘプチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(106)N−(ベンジル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(107)N−(フェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(108)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(109)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸;
(110)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)−N−メチルニコチンアミド;
(111)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(112)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(113)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチノニトリル;
(114)2−[(4−クロロベンジル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(115)2−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(116)2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(117)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(118)2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(119)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−(I−(4−フルオロフェニル)エトキシ)ニコチノニトリル;
(120)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(121)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(122)2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(123)2−ブトキシ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(124)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−メチルフェニル)−ニコチノニトリル;
(125)4−(([3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル;
(126)4−({[3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)安息香酸;
(127)4−({[3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)−N−メチルベンズアミド;
(128)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−ピペリジン−1−イルニコチノニトリル;
(129)2−(シクロヘキシルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(130)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(131)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−5−(4−メチルフェニル)−ニコチノニトリル;
(132)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−ピロリジン−1−イルニコチノニトリル;
(133)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル;
(134)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
(135)2−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ニコチノニトリル;
(136)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ニコチノニトリル;
(137)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(138)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ]ニコチノニトリル;
(139)2−(2−アミノエトキシ)−6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ニコチノニトリル;
(140)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(141)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)アセトアミド;
(142)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(143)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド;
(144)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
(145)N′−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−N,N−ジメチル尿素;
(146)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;および
これらの製薬上許容される塩などがある。
(1)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(2)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルニコチンアミド、
(3)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(4)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(5)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N−ジメチルニコチンアミド、
(6)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(7)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ペンチルニコチンアミド、
(8)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルニコチンアミド、
(9)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(10)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(11)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルニコチンアミド、
(12)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(13)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(14)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(15)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−{[4−トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ニコチノニトリル、
(16)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,5−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(17)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(18)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(19)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ペンチルオキシ)ニコチン酸メチル、
(20)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−エチルニコチンアミド、
(21)2−(ベンジルオキシ)−N−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(22)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(23)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−エトキシエトキシ)ニコチン酸メチル、
(24)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(25)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(26)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(27)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(28)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(29)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−エチルニコチンアミド、
(30)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−プロピルニコチンアミド、
(31)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(32)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−メチルニコチンアミド、
(33)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(2−フルオロエチル)ニコチンアミド、
(34)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−イソプロピルニコチンアミド、
(35)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸メチル、
(36)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルピリジン−2−カルボキサミド、
(37)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルピリジン−2−カルボキサミド、
(38)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(39)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘプチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(40)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−プロピルブチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(41)N−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(42)5,6−ビス(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(43)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(44)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エトキシ]ニコチノニトリル、
(45)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(46)2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(47)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル、
(48)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(49)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(50)2−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(51)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(52)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチノニトリル、
(53)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(54)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(55)3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン、
(56)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(57)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル、
(58)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミド、
(59)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(60)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−ピロリジン−1−イルニコチンアミド、
(61)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(62)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−エチルニコチンアミド、
(63)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−イソプロピルニコチンアミド、
(64)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(65)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(66)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド、
(67)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンカルボキサミド、
(68)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド、
(69)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド、
(70)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−4−フルオロベンズアミド、
(71)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(72)5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(73)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(74)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(75)[5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]メタノール、
(76)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(77)5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(78)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4、4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ニコチノニトリル、
(79)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチノニトリル、
(80)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−イソプロポキシニコチノニトリル、
(81)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エトキシニコチノニトリル、
(82)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、
(83)N−ベンゾイル−N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、
(84)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(85)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)ニコチノニトリル、
(86)2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(87)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジフルオロベンズアミド、
(88)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(89)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(90)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(91)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(92)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(93)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N′,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(94)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(95)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(96)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(97)5−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(98)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)ニコチノニトリル、
(99)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(100)5′−(4−クロロフェニル)−6′−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2H−1,2′−ビピリジン−3′−カルボニトリル、
(101)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)ニコチノニトリル
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
(1)3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(2)3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(3)N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(4)トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1′(3′H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(5)トランス−3−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1′(3H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(6)トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(7)トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(8)トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(9)トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(10)トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(11)トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(12)トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(13)トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
ならびにこれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
(3S,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(3R,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(2−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキシホスホリル−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(S)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(4−N,N−ジメチルアミノブト−2−イン−イル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
(3S,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(3R,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(2−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキシホスホリル−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(S)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(4−N,N−ジメチルアミノブト−2−イン−イル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルモルホリン
またはこれらの製薬上許容される塩などがある。
aq.:水系
ブライン:飽和塩化ナトリウム溶液
cat.:触媒の
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩
FC:フラッシュクロマトグラフィー
g:グラム
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS:高速液体クロマトグラフィー/質量スペクトラム
H2SO4:硫酸
in vacuo:ロータリーエバポレータ留去
Me:メチル
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MPLC:中圧液体クロマトグラフィー
MSまたはms:質量スペクトラム
μL:ミクロリットル
Ph:フェニル
POCl3:三塩化ホスホリル
PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rt:保持時間
rt:室温
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー。
HPLC/MS分析は、4.5分間かけて10%から95%B:A、次に95%Bで0.5分(溶媒A=0.06%TFA/水;溶媒B=0.05%TFA/アセトニトリル)の溶媒勾配で2.5mL/分で溶離を行うYMC ODS−A4.6×50mmカラムを用いるアギレント(Agilent)1100シリーズHPLCに連結されたマイクロマス(Micromass)ZMD質量分析装置を用いて行った。
段階A:3−ジメチルアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−(フェニル)プロプ−2−エン−1−オン
ベンジル4−クロロフェニルケトン(10.0g、43.3mmol)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(23mL、173mmol)のDMF(125mL)溶液を、75℃で20時間加熱した。揮発分減圧下にを除去して、3−ジメチルアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−(フェニル)プロプ−2−エン−1−オン(仮に43.3mmol)を得て、それを直接次の段階で用いた。1H NMR(CDCl3):δ2.76(s、6H)、7.15(m、2H)、7.16〜7.3(m、5H)、7.36(m、2H)、7.41(s、1H)。
段階Aからの3−ジメチルアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−(フェニル)プロプ−2−エン−1−オン(仮に43.3mmol)、シアノアセトアミド(4.0g、47.6mmol)およびメタノール(3.9mL、95mmol)のDMF(100mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(4.3g、108mmol)のDMF(50mL)懸濁液に室温で滴下した。緩やかな添加が完了後、反応液を95℃で2時間加熱した。DMFのほとんどを減圧下に除去してから、反応液を18%クエン酸水溶液で希釈した。混合物を塩化メチレンで2回抽出し、有機層をブラインで1回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。固体残留物をで磨砕しエーテル、濾過し、風乾して、6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−ニトリルを得た。HPLC/MS:307(M+1);保持時間=3.0分;1H NMR(CDCl3):δ7.07(2d、J=5.8および7.5Hz、2H)、7.27(brd、J=8.5Hz、2H)、7.32(m、3H)、7.36(brd、J=8.5Hz、2H)、8.00(s、1H)。
段階Bからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−ニトリル(5.0g、16.2mmol)の50%硫酸(80mL)懸濁液を140℃で20時間加熱した。次に反応液を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。HPLC/MSは、少量の未反応の原料ニトリルを示した。HPLC/MS:326(M+1);保持時間=2.99分;1H NMR(CDCl3):δ7.12(2d、J=5.3および7.6Hz、2H)、7.27(brd、J=8.6Hz、2H)、7.3(m、3H)、7.39(brd、J=8.6Hz、2H)、8.70(s、1H)。
段階Cからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(5.0g、15.3mmol)のメタノール(400mL)懸濁液に、得られる溶液が飽和するまでHClガスを吹き込んだ。混合物を室温で20時間撹拌し、60℃で8時間加熱し、再度室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100%塩化メチレンと次に1%から4%メタノール/塩化メチレンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の標題化合物を得た。HPLC/MS:340(M+1);保持時間=3.0分;1H NMR(CDCl3):δ3.990(s、3H)、7.14(2d、J=5.8および7.4Hz、2H)、7.26(brd、J=8.6Hz、2H)、7.3(m、3H)、7.34(brd、J=8.6Hz、2H)、8.31(s、1H)。
段階Dからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(500mg、1.47mmol)のDMF(6mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.22mL、1.91mmol)と次に炭酸セシウム(622mg、1.91mmol)を加えた。反応液を55℃で4時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物の4:1混合物を得た。生成物を、5%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、最初に所望のRfが高い方のO−アルキル化標題生成物を得た。HPLC/MS:430(M+1);保持時間=4.9分;1H NMR(CDCl3):δ3.955(s、3H)、5.643(s、2H)、7.17(m、2H)、7.24(d、J=8.5Hz、2H)、7.28〜7.36(m、6H)、7.41(brt、J=7.6Hz、2H)、7.57(brd、J=7.2Hz、2H)、8.256(s、1H)。
ベンジルブロミドに代えてアリルブロミドを用いた以外は実施例1段階Eでの方法と実質的に同じ手順を用いて、実施例1段階Dからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(500mg、1.47mmol)から、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離)による精製後に、所望のRfが高い方のO−アルキル化標題化合物を得た。HPLC/MS:380(M+1);保持時間=4.7分。1H NMR(CDCl3):δ3.954(s、3H)、5.09(brd、J=5Hz、2H)、5.32(dd、J=1.5および10.5Hz、1H)、5.45(brdd、J=1.6および18Hz、1H)、6.13〜6.23(m、1H)、7.16〜7.21(m、2H)、7.22(d、J=8.6Hz、2H)、7.30〜7.36(m、3H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、8.246(s、1H)。
実施例1段階Bからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−ニトリル(200mg、0.65mmol)のDMF(3mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.10mL、0.85mmol)および次に炭酸セシウム(276mg、0.85mmol)を加えた。反応液を55℃で3時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回で洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、分取TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって分離して、所望のRfが高い方のO−アルキル化標題生成物を得た。
実施例1段階Cからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.15mmol)(痕跡量の3−ニトリル原料を含む)の塩化メチレン(3mL)およびメタノール(1mL)溶液に、2Mトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を、黄色が消えなくなるまで加えた。揮発分を窒素気流下に除去し、残留物をシリカゲルでの分取TLC(30%酢酸エチル/ヘキサンで展開)によって分離して、2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−ニトリル(A)および2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(B)を少量生成物として得た(少量のN−アルキル化副生成物とともに)。主要生成物は、予想された6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(実施例1段階Dで得られたものと同じ生成物)であった。
ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチルを用いた以外は実施例1段階Eでの方法と実質的に同じ手順を用いて、実施例1段階Dからの6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(500mg、1.47mmol)を2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルに変換した。最終生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製して、標題化合物を先に溶離する生成物として得た。HPLC/MS:354(M+1);保持時間=4.3分。1H NMR(CDCl3):δ3.944(s、3H)、4.153(s、3H)、6.84(brd、J=8.1Hz、2H)、6.95(brt、J=8.1Hz、1H)、7.18(m、2H)、7.21〜7.30(m、2H)、7.39(brd、J=8.4Hz、2H)、8.238(s、1H)。
段階A:2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸
実施例5からの2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(150mg、0.42mmol)のメタノール(5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(0.42mL、2.1mmol)を加えた。反応液を室温で72時間撹拌し、次に水で希釈し、2N塩酸で酸性とした。混合物を塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回で洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題生成物を白色固体として得た。
段階Aからの2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸(126mg、0.37mmol)および1滴のDMF(触媒)の塩化メチレン(5mL)懸濁液に、オキサリルクロライド(0.16mL、1.85mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗酸塩化物を、その後のアミド形成に直接用いた。
段階Bからの2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボニルクロライド(0.08mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を、1−アミノピペリジン(数%のピペリジンを不純物として含有)(0.017mL、0.16mmol)およびTEA(0.022mL、0.16mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液に加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、ブラインで希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物の混合物を得た。それらを、分取TLC(5%メタノール/塩化メチレン)によって分離して、N−(ピペリジン−1−イル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを下方に溶離する生成物として得た。HPLC/MS:422(M+1);保持時間=3.8分;1H NMR(CDCl3):δ1.55(brm、2H)、1.85(brm、4H)、3.05(brm、4H)、4.214(s、3H)、7.18(m、2H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.28〜7.34(m、3H)、7.37(brd、J=8.5Hz、2H)、8.533(s、1H)、8.75(brs、1H)。
段階Aで2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルに代えて実施例1段階Eからの2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルを用い、段階Cで1−アミノピペリジンに代えてシクロヘキシルアミンを用いた以外、実施例6段階A〜Cに記載のものと実質的に同じ3段階手順を用いて、N−(シクロヘキシル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを製造した。HPLC/MS:497(M+1);保持時間=5.28分。
段階A:3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オン
4−クロロベンジル2,4−ジクロロフェニルケトン(4.5g、14.4mmol)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.7mL、58mmol)のDMF(60mL)溶液を、75℃で20時間加熱した。揮発分を減圧下に除去して、粗3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オンを得た(仮に14.4mmol)。それを直接次の段階で用いた。HPLC/MS:354(M+1)、356(M+3);保持時間=3.47分。
段階Aからの3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オン(仮に14.4mmol)、シアノアセトアミド(1.33g、15.8mmol)およびメタノール(1.3mL、32mmol)のDMF(35mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(1.45g、36mmol)のDMF(16mL)懸濁液に室温で滴下した。緩やかな添加が完了した後、反応液を95℃で2.5時間加熱した。ほとんどのDMFを減圧下に除去してから、反応液を18%クエン酸水溶液で希釈した。混合物を塩化メチレンで2回抽出し、有機層をブラインで1回で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。固体残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、風乾して、6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−ニトリルを得た。HPLC/MS:375(M+1)、377(M+3);保持時間=3.47分;1H NMR(CDCl3):δ6.96(brd、J=8.4Hz、2H)、7.14(d、J=8.2Hz、1H)、7.25(brd、J=8.4Hz、2H)、7.31(dd、J=1.9および8.2Hz、1H)、7.50(d、J=2.0Hz、1H)、7.996(s、1H)。
段階Bからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−ニトリル(460mg、1.22mmol)のDMF(7mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.19mL、1.58mmol)と次に炭酸セシウム(517mg、1.58mmol)を加えた。反応液を55℃で1.5時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回で洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリルと相当するN−アルキル化2−ピリドン副生成物の混合物を得た。生成物を、5%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、先に溶離する方のO−アルキル化標題生成物を得た。HPLC/MS:465(M+1)、467(M+3);保持時間=5.07分;1H NMR(CDCl3):δ5.547(s、2H)、7.00(brd、J=8.6Hz、2H)、7.11(d、J=8.4Hz、1H)、7.22〜7.27(m、3H)、7.34〜7.44(m、4H)、7.50(brd、J=6.5Hz、2H)、7.958(s、1H)。
実施例19段階Bの生成物(600mg、1.597mmol)に、N−(2−ブロモエチル)−フタルイミド(690mg、2.715mmol)、K2CO3(331mg、2.396mmol)およびDMF(8mL)を加えた。混合物を70℃で20時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、33%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルの短い層に通した。得られた部分精製取得物を、それ以上精製せずに次に用いた。MS(エレクトロスプレー)m/e547.8MH+(保持時間=4.4分LC/MS)。
実施例25の生成物(971mg)にアセトニトリル(14mL)およびエタノール(5mL)を加えた。混合物を加熱して80℃とすることで材料を溶解させてから、ヒドラジン水和物(0.60mL、12.24mmol)を加えた。2.3時間後、混合物をセライト(Celite;登録商標)545珪藻土で濾過し、濃縮した。残留物を、2%トリエチルアミン/4%メタノール/94%塩化メチレンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して、生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e418.0MH+(保持時間=3.0分LC/MS)。
実施例26の生成物(55.0mg、0.1314mmol)の塩化メチレン(2.05mL)溶液に、トリエチルアミン(54.9μL、0.3941mmol)およびベンゾイルクロライド(30.5μL、0.2628mmol)を加えた。15時間後、反応液容積を約1.2mLmまで減らした後、それを10%酢酸エチル/塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20cm、1000μM、シリカゲル)によって精製して生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e523.9MH+(保持時間=4.3分LC/MS)。
段階A:5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
方法A:実施例19段階Cからの2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル(326mg、0.70mmol)の50%硫酸(5mL)懸濁液を、140℃で20時間加熱した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。HPLC/MS:394(M+1)、396(M+3);保持時間=3.44分;1H NMR(CDCl3):δ7.65(dt、J=1.7および8.6Hz、2H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(dt、J=1.7および8.6Hz、2H)、7.35(dd、J=2.0および8.2Hz、1H)、7.55(J=2.0Hz、1H)、8.707(s、1H)。
段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(200mg、0.41mmol)の塩化メチレン懸濁液に、1滴のDMF(触媒)およびオキサリルクロライド(0.18mL、2.0mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。得られた酸塩化物を塩化メチレンに溶かし、次のアミド形成に直接用いた。
段階Bからの2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボニルクロライド(0.068mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、1−アミノピペリジン(0.010mL、0.088mmol)およびTEA(0.014mL、0.10mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を、分取TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、N−(ピペリジン−1−イル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。HPLC/MS:494(M+1)、496(M+3);保持時間=3.97分。
冷却管を取り付けた乾燥丸底フラスコに、実施例19段階Bの生成物(2.0g;5.33mmol)および過剰のオキシ塩化リン(6mL)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。反応混合物を塩化メチレンに溶かし、飽和NaHCO3溶液(2回)、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製を行って、所望の生成物を得た。m/e=395(M+3)保持時間=LCMSで4.4分。
乾燥丸底フラスコに、トルエン(1mL)、実施例36の生成物(0.050g;0.127mmol);3−クロロベンジルアルコール(0.080mL;0.670mmol)および炭酸セシウム(0.218g;0.670mmol)を加えた。反応混合物を100℃で加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルと2N NaOH水溶液との間で分配した。有機部分を分離し、追加の2N NaOH水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製を行って、所望の生成物を得た。m/e=501(M+2);保持時間=LCMSで5.08分。
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、実施例36の生成物60.0mg(0.152mmol)およびCs2CO3(250.0mg、0.767mmol)を入れ、トルエン(1.0mL)および4−フルオロベンゼンチオール(97.5mg、0.761mmol)をその順序で加えた。反応液を100℃で23時間加熱し、放冷して室温として、そこで反応液を濾過し、濃縮した。残留物を、10:90EtOAc−ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20cm、1000μm、シリカゲル)によって精製して、白色固体を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e487MH+。
乾燥丸底フラスコにTHF(1mL)、実施例36の生成物(0.050g;0.127mmol)、3,4−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド(0.5M THF溶液0.27mL;0.134mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.008g;5モル%)を加えた。反応液を排気し、窒素で数回パージし、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)およびブラインで洗浄した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製で、所望の生成物を得た。m/e=487(M+3);保持時間=4.8分。
段階A:6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
実施例32段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(3.5g、8.7mmol)のメタノール(350mL)懸濁液に、得られる溶液が飽和するまでHClガスを吹き込んだ。混合物を室温で72時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(3.8g)を得た。それを、100%塩化メチレン、次に1%から3%メタノール/塩化メチレンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た。HPLC/MS:408(M+1)、410(M+3);保持時間=3.47分。
段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(700mg、1.7mmol)メチルのDMF(8mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.26mL、2.2mmol)および次に炭酸セシウム(720mg、2.2mmol)を加えた。反応液を55℃で4時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルと相当するN−アルキル化2−オキソ誘導体の1:1混合物を得た。生成物を、5%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、最初に先に溶出するO−アルキル化生成物2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。
段階A:2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸
実施例51段階Bからの2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(390mg、0.78mmol)のメタノール(5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(0.31mL、1.56mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、次に40℃で1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、2N塩酸で酸性とし、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸を得た。
段階Aからの2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸(30mg、0.062mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、1−アミノピペリジン(9.3mg、0.093mmol)、DIPEA(0.016mL、0.093mmol)およびPyBOP(17.4mg、0.093mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、50%酢酸エチル/ヘキサンで展開を行う分取TLCによって精製して、N−(ピペリジン−1−イル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを遅く溶出する帯域として得た。HPLC/MS:566(M+1)、568(M+3);保持時間=4.56分;1H NMR(CDCl3):δ1.2〜1.9(4m、6H)、2.7〜3.1(2m、4H)、7.07(m、2H)、7.20〜7.38(m、10H)、7.668および8.074(2s、1H)。
段階A:2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−カルボニルクロライド
実施例52段階Aからの2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−カルボン酸(50mg、0.10mmol)の塩化メチレン(3mL)懸濁液に、ごく少量のDMF(触媒)およびオキサリルクロライド(0.045mL、0.51mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。得られた酸塩化物をTHFに溶かし、次のアミド形成に直接用いた。
上記酸塩化物(0.10mmol)のTHF(1mL)溶液に、水酸化アンモニウム(0.020mL、0.30mmol)の水溶液を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、50%酢酸エチル/ヘキサンで展開を行う分取TLCによって精製して、2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。HPLC/MS:483(M+1)、485(M+3);保持時間=4.64分。
段階A:2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル
実施例51段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.90g、2.2mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、オキサリルクロライド(1.0mL、11.4mmol)を加え、反応液を50℃で24時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、5%から10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。HPLC/MS:426(M+1)、428(M+3);保持時間=4.56分。
段階Aからの2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(750mg、1.76mmol)のメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を加えた。懸濁液を水素雰囲気(風船圧)下に45分間撹拌し、濾過して触媒を除去した。HPLC/MSでは、原料、所望の生成物および少量のいくつかの可能なフェニル環脱塩素化生成物の混合物が示された。濾液を溶媒留去し、残留物を5%から20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を含む分画を、15%酢酸エチル/ヘキサンを展開液とする分取TLCによって再精製して、純粋な6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルを得た。HPLC/MS:392(M+1)、394(M+3);保持時間=4.29分。1H NMR(CDCl3):δ4.024(s、3H)、7.11(brd、J=8.6Hz、2H)、7.23〜7.35(m、4H)、7.36(d、J=2.0Hz、1H)、7.37(d、J=1.9Hz、1H)、9.286(d、J=1.9Hz、1H)。
段階A:6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸
実施例61段階Bからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(170mg、0.43mmol)のメタノール(5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(0.20mL、1.0mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、2N塩酸で酸性とし、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。HPLC/MS:378(M+1)、380(M+3);保持時間=3.65分。
実施例32段階Bでの方法に従って、段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸(135mg、0.36mmol)を、酸塩化物に変換した。それ(0.18mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、1−アミノピペリジン(0.039mL、0.36mmol)およびDIPEA(0.050mL、0.36mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル/ヘキサンで展開を行う分取TLCによって精製して、遅く溶出するN−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。HPLC/MS:460(M+1)、462(M+3);保持時間=3.33分。1H NMR(CDCl3):δ1.4〜2.0(3m、6H)、2.95(m、4H)、7.10(brd、J=8.4Hz、2H)、7.21(d、J=8.3Hz、1H)、7.23〜7.35(m、4H)、7.36(brs、1H)、8.18および8.29(2brs、1H)、8.98および9.26(2brs、1H)。
HPLC/MS:459(M+1)、461(M+3);保持時間=4.29分。1H NMR(CDCl3):δ1.2〜1.4(m、3H)、1.4〜1.55(m、2H)、1.65〜1.75(m、1H)、1.75〜1.85(m、2H)、2.05〜2.15(m、2H)、4.05(m、1H)、6.07(d、J=7.6Hz、1H)、7.09(brd、J=8.4Hz、2H)、7.15および7.21(2d、J=8.2Hz、1H)、7.24〜7.35(m、3H)、7.36(brd、1H)、8.12および8.16(2d、J=2.0Hz、1H)、8.99および9.01(2d、J=2.0Hz、1H)。
HPLC/MS:461(M+1)、463(M+3);保持時間=4.53分。1H NMR(CDCl3):δ0.925(t、J=7.0Hz、3H)、1.3〜1.5(2m、6H)、1.679(p、J=7.4Hz、2H)、3.53(q、J=7.3Hz、2H)、6.23(brt、1H)、7.11(brd、J=8.6Hz、2H)、7.22(d、J=8.2Hz、1H)、7.24〜7.32(m、3H)、7.365(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=2.1Hz、1H)、8.998(d、J=2.1Hz、1H)。
2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−カルボン酸に代えて実施例65からの2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルを用いた以外、実施例52段階A〜Bに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを製造した。
実施例51段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(300mg、0.73mmol)のDMF(3mL)溶液に、3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.122mL、0.95mmol)および次に炭酸セシウム(310mg、0.95mmol)を加えた。反応液を50℃で3時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を、25%酢酸エチル/ヘキサンで展開を行う分取TLC(3×1mm)によって分離して、先に溶出するO−アルキル化標題生成物を得た。
実施例76からの2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(150mg、0.28mmol)のメタノール(3mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(0.170mL、0.84mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、次に40℃で2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、2N塩酸で酸性とし、塩化メチレンで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸を得た。HPLC/MS:520(M+1)、522(M+3);保持時間=4.61分。
段階A:5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロ−ベンジル)オキシ]ニコチノイルクロライド
実施例77からの2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸(120mg、0.20mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、1滴のDMF(触媒)およびオキサリルクロライド(0.100mL、1.1mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。得られた酸塩化物を塩化メチレンに溶かし、次のアミド形成で直接用いた。
2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボニルクロライド(0.044mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(6mg、0.088mmol)およびTEA(0.018mL、0.13mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を、25%酢酸エチル/ヘキサンを展開液とする分取TLCによって精製して、N−(メチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。HPLC/MS:533(M+1)、535(M+3);保持時間=4.77分。
HPLC/MS:561(M+1)、563(M+3);保持時間=5.07分。1H NMR(CDCl3):δ0.903(t、J=7.5Hz、3H)、1.56(6重線、J=7.3Hz、2H)、3.43(q、J=5.5Hz、2H)、5.504(s、2H)、7.06(brd、J=8.4Hz、2H)、7.11(d、J=8.3Hz、1H)、7.17〜7.35(m、7H)、7.40(d、J=2.0Hz、1H)、7.86(brt、1H)、8.620(s、1H)。
冷却管を取り付けた乾燥丸底フラスコに、実施例51段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(1.50g;3.67mmol)と過剰のオキシ塩化リン(4mL)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンに再溶解させ、飽和NaHCO3溶液(2回)、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。精製を、MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって行って、所望の生成物を得た。m/e=428(M+2)保持時間=LCMSで4.42分。
乾燥丸底フラスコに、トルエン(10mL)、実施例83の化合物(0.600g;1.41mmol);3,4−ジフルオロフェノール(0.365g;2.82mmol)および炭酸セシウム(0.915g;2.82mmol)を加えた。反応混合物を100℃で加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルと2N NaOH水溶液との間で分配した。有機部分を分液し、追加の2N NaOH水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。精製を、MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって行って、所望の生成物を得た。m/e=521(M+1);保持時間=LCMSで4.82分。
乾燥丸底フラスコに、メタノール(12mL)、実施例84の生成物(0.630g;1.21mmol)および3N NaOH水溶液(2.42mL、7.26mmol)を加えた。反応混合物を50℃で加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とした。メタノールを減圧下に除去した。反応混合物のpHを2N HCl水溶液で調節してpH=5〜6とし、それを塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。m/e=508(M+3);保持時間=LCMSで4.29分。
段階A:5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)ニコチノイルクロライド
乾燥丸底フラスコに、塩化メチレン(2mL)、実施例86の生成物(0.110g;0.217mmol)、オキサリルクロライド(0.02mL、0.217mmol)およびDMF(1滴;触媒)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物にトルエン(1mL)を加え、揮発分を減圧下に除去した。
段階Aからの粗酸塩化物を塩化メチレン(1mL)に溶かし、エチルアミン塩酸塩(0.018g;0.217mmol)およびトリエチルアミン(0.06mL;0.434mmol)で処理し、次に室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、MPLC精製(シリカゲル;0%から50%酢酸エチル:ヘキサン勾配)を行って、所望の生成物を得た。m/e=534(M+2);保持時間=LCMSで4.57分。
段階A:5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
磁気攪拌子および還流冷却管を取り付けた乾燥機乾燥した丸底フラスコに、実施例32での段階Aの生成物からの5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸0.365g(0.93mmol)および蒸留したばかりのキノリン5mLを入れた。反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下に235℃で3時間加熱し、次に冷却して室温とした。反応混合物を、過剰のEtOAcと1N HClとの間で分配し、分液し、有機層を再度1N HClで2回抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留非晶質固体を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
磁気攪拌子および隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した10mL丸底フラスコに、段階Aの生成物0.298g(0.85mmol)、炭酸セシウム0.346g(1.06mmol)、脱水DMF5.0mLおよび3,4−ジフルオロベンジルブロミド0.194g(0.94mmol)を入れた。反応混合物を50℃で4時間撹拌し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を、20%から50%EtOAc−ヘキサンを溶離液とするバイオテージ(Biotage;商標名)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で精製して、標題のO−ベンジル化ピリジン誘導体を得た(続いて、それより極性が高いN−ベンジル化ピリドン副生成物)。HPLC/MS:476(M+1)、478(M+3);保持時間=5.09分。
5,6−ジフェニルピリジン−2−カルボン酸エチルの合成に関する文献(J. Barluenga, M. Ferrero and F. Palacios, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 2193-2197)の一般的方法に従って、標題化合物を製造した。
イシズミらの報告(K. Ishizumi et al., Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 492-497)に記載の一般法に従って、標題化合物を製造した。クロルギ酸エチル(5.2mL、55mmol)のTHF(15mL)溶液を30分間かけて、−5℃まで冷却しながら、4−クロロ桂皮酸(10g、55mmol)およびTEA(7.6mL、55mmol)のTHF(80mL)溶液に加えた。反応液を0℃でさらに30分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(4.2g、110mmol)を加えた。30分後、2N塩酸で徐々に反応停止し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を少量の重炭酸ナトリウム水溶液を含むブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ4.345(dd、J=1.5および5.7Hz、2H)、6.36(dt、J=5.7および15.8Hz、1H)、6.59(brdt、J=1.5および15.8Hz、1H)、7.32(Abq、4H)。
オキサリルクロライド(2.6mL、30mmol)の塩化メチレン溶液をドライアイス/アセトン浴で冷却して−70℃とし、DMSO(4.2mL、60mmol)をゆっくり加えた。10分後、段階Aからの4−クロロシンナミルアルコール(2.0g、12mmol)の塩化メチレン(12mL)溶液を加えた。反応液を−70℃で80分間撹拌し、DIPEA(20mL、120mmol)を加えた。5分後、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物を塩化メチレンで希釈し、冷2N塩酸(80mL)で洗浄した。有機層を少量の重炭酸ナトリウム水溶液を含むブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、FC(0%から10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ6.71(dd、J=7.7および16.0Hz、1H)、7.450(d、J=16Hz、1H)、7.43および7.52(Abq、J=8.4Hz、4H)、9.72(d、J=7.6Hz、1H)。
文献(J. P. Boukou-Poba, Tetrahedron Letters, 1979, 19, 1717-1720)に記載の一般的手順に従って、標題化合物を製造した。0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液(122mL、61mmol)に−10℃で、4−クロロシンナムアルデヒド(1.7g、10.2mmol)およびアジド酢酸エチル(A. T. Moore and H. N. Rydon, Organic Synthesis, Collective Volume 5, 586-589)のメタノール(20mL)溶液を加えた。2時間後、反応液を冷水とジエチルエーテルで希釈した。層を分液し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、加熱せずに濃縮して20mLとした。溶液をそのまま段階Dで用いた。
段階Cからの2−アジド−5−(4−クロロフェニル)ペント−1,3−ジエン酸メチル(10.2mmol)のジエチルエーテル溶液を0℃で、トリフェニルホスフェン(2.67g、10.2mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液を0℃としたものに滴下した。反応液を0℃で30分間、次に室温で16時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を段階Eで直接用いた。
段階Dからの3−メトキシカルボニル−6−(4−クロロフェニル)−1,1,1−トリフェニル−2−アザ−1λ5−ホスファヘキサ−1,3,5−トリエン(10.2mmol)の残留物をアセトニトリル(40mL)に溶かし、2,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.78g、10.2mmol)を加えた。反応液を、冷却管下に(空気に対して開放した状態で)60℃で20時間加熱した。HPLC/MSは、所望の標題ピリジンおよびジヒドロピリジン中間体の混合物を示した。394(M+1)、396(M+3)、保持時間=4.75分)。反応液をさらに4時間加熱し、濃縮した。残留物を、0%から20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルを得た。HPLC/MS:392(M+1)、394(M+3);保持時間=4.16分。1H NMR(CDCl3):δ4.039(s、3H)、7.09(brd、J=8.5Hz、2H)、7.26(brd、J=8.4Hz、2H)、7.28(d、J=2Hz、1H)、7.30(dd、J=2.0および8.3Hz、1H)、7.34(d、J=8.3Hz、1H)、7.90(d、J=8Hz、1H)、8.26(d、J=8.0Hz、1H)。
段階A:6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例95段階Eからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(300mg、0.76mmol)のメタノール(6mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(0.300mL、1.5mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレンと2N塩酸との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、粗標題化合物を黄色泡状物として得た。HPLC/MS:378(M+1)、380(M+3);保持時間=3.73分。
実施例52段階Bと実質的に同じ手順を用い、段階Aからの6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.079mmol)を、PyBOP(37mg、0.198mmol)、DIPEA(0.034mL、0.198mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.021mL、0.2mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を用いて、N−(シクロヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミドに変換した。
段階A:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン
冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機乾燥させた三頸丸底フラスコにN2を流し、それにマグネシウム(4.23g;174mmol)および脱水エーテル(100mL)を加えた。4−フルオロベンジルブロミド(8.69mL;69.7mmol)のエーテル(50mL)溶液を、滴下漏斗を用いて室温で滴下した。添加後、反応混合物を40℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、カニューレを用いて、2,4−ジクロロベンゾニトリル(10.0g;58.0mmol)のエーテル(150mL)溶液が入った別の乾燥フラスコに、N2雰囲気下で入れた。得られた反応混合物を40℃で6時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、2N HCl水溶液で徐々に反応停止し、酢酸エチルと2N HCl水溶液との間で分配した。有機部分を、2N HCl、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル層で濾過し(20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)、ヘキサンから再結晶して生成物を得た。m/e=283(M+1)。
段階Aからのケトン生成物(6.0g;21.3mmol)のDMF(100mL)溶液に乾燥丸底フラスコ中で、N2雰囲気下にてN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(11.3mL;85.1mmol)を加え、反応液を75℃で16時間撹拌した。ほとんどの揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
乾燥機乾燥した丸底フラスコにN2雰囲気下で、NaHの60%オイル中分散品(46.8mmol)1.87g、DMF(50mL)およびメタノール(1.89mL;46.8mmol)を入れた。その懸濁液に、2−シアノアセトアミド(1.97g;23.4mmol)のDMF(10mL)溶液を注射器を用いて加え、次に段階Bの粗生成物(21.3mmol)のDMF(20mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を加熱して95℃とし、3時間撹拌した。飽和NaHSO4水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した(3回。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。精製を、エタノール中での磨砕によって行った。沈殿を回収し、冷エタノールで洗浄して、所望の生成物を得た。m/e=359(M+1)。
冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、段階Cの生成物(3.98g;11.1mmol)の50%H2SO4水溶液中の懸濁液を、140℃で36時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。水分をトルエンで共沸除去して、黄色固体を得た。NMRおよびLCMSは、粗生成物が清浄であることを示しており、それをそれ以上精製せずに用いた。m/e=378(M+1)。
冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、段階Dからの生成物(2.89g;7.60mmol)のメタノール(60mL)懸濁液を濃H2SO4(0.5mL;触媒)で処理し、終夜で加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。メタノールでの磨砕によって、所望の生成物を得た。m/e=392(M+1)。
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、DMF(5mL)、段階Eの生成物(0.500g;1.27mmol)、Cs2CO3(0.910g;2.79mmol)および3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.162mL;1.27mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)およびブラインで洗浄した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製を行って、所望の生成物を得た。m/e=518(M+1)。
実施例104段階からの生成物(0.280g;0.541mmol)のメタノール(4mL)およびTHF(1mL)溶液を丸底フラスコ中、3N NaOH水溶液(1.08mL;3.24mmol)で処理し、50℃で2時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、飽和NaHSO4水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。NMRおよびLCMSは良好な純度を示しており、粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。m/e=504(M+1)。
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、塩化メチレン(0.5mL)、実施例105の生成物(0.050g;0.0992mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.0073g;0.101mmol)、EDC(0.0286g;0.149mmol)、DMAP(0.0121g;0.0992mmol)およびN−メチルモルホリン(0.04mL;0.397mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機部分を分離し、飽和NaHCO3水溶液(2回)、ブラインで再度洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製で、生成物を得た。m/e=517(M+1)。
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、DMF(4mL)、実施例104段階Cの生成物(0.300g;0.838mmol)、Cs2CO3(0.600g;1.84mmol)および3−クロロベンジルブロミド(0.110mL;0.838mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)およびブラインで洗浄した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによる精製(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって、所望の生成物を得た。HPLC−MS:m/e=485(M+3);保持時間=4.9分。
冷却管を取り付けた乾燥機乾燥した丸底フラスコに、実施例104段階Eの生成物(0.830g;2.12mmol)および過剰のオキシ塩化リン(2.5mL)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3溶液(2回)、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)による精製で、所望の生成物を得た。m/e=412(M+3)保持時間=LCMSで4.19分。
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、トルエン(1mL)、実施例112の生成物(0.050g;0.122mmol)および3,4−ジフルオロフェノール(0.016g;0.122mmol)および炭酸セシウム(0.044g;0.134mmol)を加えた。反応混合物を100℃で加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、それを酢酸エチルと2N NaOH水溶液との間で分配した。有機部分を分離し、追加の2N NaOH水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC精製(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって、所望の生成物を得た。m/e=504(M+1);保持時間=LCMSで4.61分。
段階A:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メチルフェニル)エタノン
冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機乾燥した三頸丸底フラスコに窒素を吹き込み、それにマグネシウム(2.82g;116mmol)および脱水エーテル(100mL)を加えた。4−メチルベンジルブロミド(12.91g;69.7mmol)のエーテル(50mL)溶液を、滴下漏斗によって室温で滴下した。添加後、反応混合物を40℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、カニューレを用いて、窒素雰囲気下に2,4−ジクロロベンゾニトリル(10.0g;58.0mmol)のエーテル(150mL)溶液が入った別の乾燥フラスコに入れた。得られた反応混合物を40℃で6時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、2N HCl水溶液で徐々に反応停止した。酢酸エチルと2N HClの間で分配した。有機部分を2N HCl素溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル層で濾過し(20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)、ヘキサンから再結晶して、生成物を得た。m/e=279(M+1)。
段階Aからのケトン生成物(11.79g;42.4mmol)のDMF(150mL)溶液に乾燥機乾燥した丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下にてN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(22.5mL;169mmol)を加えた。反応液を75℃で16時間撹拌した。ほとんどの揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
乾燥丸底フラスコに、窒素雰囲気下でNaH(60%分散品3.73g;93.3mmol)、DMF(100mL)およびメタノール(3.78mL;93.3mmol)を加えた。その懸濁液に、2−シアノアセトアミド(3.92g;46.6mmol)のDMF(30mL)溶液を注射器を用いて加えた。段階Bの粗生成物(42.4mmol)のDMF(30mL)溶液を注射器を用いて加えた。得られた反応混合物を加熱して95℃とし、3時間撹拌した。飽和NaHSO4水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。エタノール中での磨砕によって精製を行った。沈殿を回収し、冷エタノールで洗浄して所望の生成物を得た。m/e=355(M+1);保持時間=LCMSで3.3分。
冷却管を取り付けた乾燥機乾燥した丸底フラスコに、段階Cの生成物(0.350g;0.986mmol)および過剰のオキシ塩化リン(1mL)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3溶液(2回)、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLC精製(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)によって、所望の生成物0.283gを得た。m/e=375(M+2);保持時間=LCMSで4.36分。
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、トルエン(1mL)、実施例114段階D生成物(0.050g;0.134mmol);1−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.070mL;0.536mmol)および炭酸セシウム(0.218g;0.670mmol)を加えた。反応混合物を加熱して100℃とし、16時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、それを酢酸エチルと2N NaOH水溶液との間で分配した。有機部分を分離し、追加の2N NaOH水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによって(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)精製を行い、所望の生成物0.051gを得た。m/e=355(M−1−(4−フルオロフェニル)エチル基);保持時間=LCMSで4.9分。
乾燥丸底フラスコに、メタノール(2mL)、THF(1mL)、実施例121の生成物(0.100g;0.199mmol)および3N NaOH水溶液(0.2mL、0.596mmol)を加えた。反応混合物を50℃で加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、メタノールを減圧下に除去した。pHを2N HCl溶液で調節して、pH=5〜6とした。混合物を塩化メチレンで抽出し(5回)、合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによって精製を行い(シリカゲル;酢酸エチル:ヘキサン)、所望の生成物を得た。m/e=489(M+1);保持時間=LCMSで4.3分。
乾燥丸底フラスコに、実施例122の生成物(0.030g;0.0613mmol)、メチルアミン塩酸塩(.005g;0.0675mmol)、EDC(0.018g;0.0919mmol)、DMAP(.007g;0.0613mmol)、N−メチルモルホリン(0.028mL;0.251mmol)および塩化メチレン(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3(2回)、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによって精製を行い(シリカゲル;0%から50%酢酸エチル:ヘキサン)、所望の生成物を得た。m/e=502(M+1);保持時間=LCMSで4.2分。HPLC/MS:502(M+1);保持時間=4.20分。
ゴム隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した丸底フラスコに、トルエン(1mL)、実施例114段階Dの生成物(0.050g;0.134mmol)およびピペリジン(0.070mL;0.670mmol)を加えた。密閉した反応混合物を100℃で加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、それを酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機部分を分離し、追加の飽和NaHCO3溶液(2回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによって精製を行い(シリカゲル;0%から10%酢酸エチル:ヘキサン)、所望の生成物を得た。m/e=422(M+1);保持時間=LCMSで5.10分。
段階A:1−(2−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)エタノン
冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥三頸丸底フラスコに、マグネシウム(2.217g、91.2mmol)および脱水エーテル(60mL)を加えた。4−クロロベンジルブロミド(18.74g、91.2mmol)のエーテル(100mL)溶液を、滴下漏斗を用いて室温で滴下した。添加後、反応混合物を34℃で1時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とした。エーテル溶液の体積の半量を、2−クロロベンゾニトリル(5.228g、38.0mmol)のエーテル(70mL)溶液が入った別の乾燥フラスコに加えた。得られた反応混合物を34℃で3時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、2M HCl水溶液で徐々に反応停止した。溶液を酢酸エチルで希釈し、有機部分を2N HCl水溶液、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、7%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して生成物を得た。
段階Aからのケトン生成物(5.48g、20.67mmol)のDMF(70mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9.89g、82.7mmol)を加えた。反応液を75℃で16時間撹拌した。ほとんどの揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた(段階C)。
段階Bの生成物に、2−シアノアセトアミド(1.912g、22.74mmol)、メタノール(1.84mL、45.5mmol)およびDMF(50mL)を加えた。その溶液を、NaH(2.067g、51.7mmol、鉱油中60%分散品、ヘキサンで洗浄)およびDMF(24mL)のスラリーにカニューレで加え、95℃で2.5時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%NaHSO4水溶液と水で洗浄した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、濃縮してから、その固体を熱エタノールに懸濁させた。冷却後、固体を濾過し、エタノールと次にヘキサンで洗浄した。それによって生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e341.1MH+:(保持時間=3.1分LC/MS)。
段階Cの生成物(0.500g、1.465mmol)に、Ag2CO3(0.606g、2.198mmol)、DMF(8mL)および3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.28mL、2.198mmol)を加えた。反応液を75℃で75分間加熱してから、冷却し、セライト(登録商標)545珪藻土で濾過した。溶液を濃縮し、残留物を15%から46%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e467.0MH+(保持時間=4.7分LC/MS)。
実施例129段階Dの生成物(30.0mg、0.0516mmol、TFA塩の形での取得物)に、1,4−ジオキサン(4mL)、エタノール(0.5mL)、KOH(0.272mg、4.92mmol)、H2O(0.6mL)およびH2O2(0.21g)を加えた。反応液を95℃で22時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かしてから、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を10.5%酢酸エチル/塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20cm、1000μm、シリカゲル)によって精製して、生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e485.2MH+(保持時間=4.2分LC/MS)。
実施例131の生成物(100mg、0.2793mmol)に、5−クロロ−3−ピリジノール(181mg、1.397mmol)、Cs2CO3(228mg、0.6983mmol)およびトルエン(1.5mL)を加えてから、加熱して100℃とした。14時間撹拌後、反応溶液を濾過し、濃縮した。残留物を1%から3%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して、生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)m/e453.9MH+(保持時間=4.1分LC/MS)。
実施例25に記載の手順を用い、実施例129段階Cからの6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルをN−(2−ブロモエチル)フタルイミドと反応させて、標題化合物を得た。
実施例26に記載の手順を用い、実施例134の生成物をヒドラジン水和物と反応させて、標題化合物を得た。
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞で発現された組換えヒトCBA受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。総アッセイ容量は250μL(CB1受容体膜溶液240μL+被験化合物溶液5μL+[3H]CP−55940溶液5μL)である。[3H]CP−55940の最終濃度は0.6nMである。結合緩衝液は、50mM Tris−HCl、pH7.4、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬(カタログ番号P8340、シグマ(Sigma)社から)を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液5μLを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら30℃で5時間インキュベートする。96ウェルハーベスタを用い、0.05%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたGF/Cフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、IC50値から計算する(DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989)。
CB1受容体の機能活性は、CHO細胞で発現された組換えヒトCB1受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、CB1−CHO細胞懸濁液50μLを、96ウェルプレートで被験化合物および0.34mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチンおよび5.1μMのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液70μLと混合する。アッセイ緩衝液は、5mM MgCl2、1mMグルタミン、10mM HEPESおよび1mg/mLウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で30分間インキュベートし、30μL/ウェルの0.5M HClを加えることで停止する。総細胞内cAMPレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート(New England Nuclear Flashplate)およびcAMPラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
(1)水素、
(2)塩素、
(3)ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびペルヒドロアゼピニルから選択されるシクロヘテロアルキル、
(4)ピリジニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリール、
(5)ベンジル、
(6)−ORd、
(7)−SRd、
(8)−O−(CH2)2−NRdRe、
(9)−O−(CH2)2−NH−C(O)−Rd、
(10)−O−(CH2)2−NH−S(O)pRd、
(11)−O−(CH2)2−NH−C(O)−NRdRe、
(12)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(13)−NRdRe(Reは水素である)、
(14)−CO2H、
(15)−C(O)NRdRe
から選択され;
前記シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
Claims (26)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、
(10)−SRd、
(11)−O−(CRfRg)n−NRdRe、
(12)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−Rd、
(13)−O−(CRfRg)n−NH−S(O)pRd、
(14)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−NRdRe、
(15)−O−(CRfRg)n−C(O)−NRdRe、
(16)−NRdRe、
(17)−C(O)Rd、
(18)−CO2Rd、
(19)−CN、
(20)−C(O)NRdRe、
(21)−NReC(O)Rd、
(22)−NReC(O)ORd、
(23)−NReC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R2は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)ORd、
(4)−C(O)NRdRe、
(5)ハロゲン、
(6)ニトロ、
(7)トリフルオロメチル、および
(8)C(O)NH−NRdRe
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R3は、
(1)水素、
(2)C1−3アルキル、
(3)シクロアルキル、および
(4)トリフルオロメチル
から選択され;
アルキルおよびシクロアルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6とR7が両方とも水素であることはなく;
各Raは独立に、
(1)−C(O)Rd、
(2)−CO2Rd、
(3)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(4)−OC(O)Rd、
(5)−CN、
(6)−C(O)NRdRe、
(7)−NReC(O)Rd、
(8)−OC(O)NRdRe、
(9)−NReC(O)ORd、
(10)−NReC(O)NRdRe、
(11)−CRd(N−ORd)、
(12)−CF3、
(13)−OCF3および
(14)C3−8シクロアルキル
から選択され;
各Rbは独立に、
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)C2−4アルケニル、
(4)C2−4アルキニル、
(5)アリールおよび
(6)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、独立にRcから選択される基から選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
各Rcは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)−ORd、
(5)−NReS(O)mRd、
(6)−NO2、
(7)ハロゲン、
(8)−S(O)mRd、
(9)−SRd、
(10)−S(O)2ORd、
(11)−S(O)mNRdRe、
(12)−NRdRe、
(13)−O(CRfRg)nNRdRe、
(14)C1−4アルキル、
(15)C1−4アルコキシ、
(16)アリール、
(13)アリールC1−4アルキル、
(14)ヒドロキシ、
(15)CF3、
(16)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(17)−OC(O)NRdRe
から選択され;
RdおよびReは独立に、
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル、;
(3)C2−10アルケニル;
(4)C2−10アルキニル;
(5)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(6)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(7)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(8)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(12)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
RfおよびRgは独立に、
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)−CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mは1および2から選択され;
nは1、2、3および4から選択され;
pは0、1および2から選択される。] - R1が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、
(10)−SRd、
(11)−O−(CRfRg)n−NRdRe、
(12)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−Rd、
(13)−O−(CRfRg)n−NH−S(O)pRd、
(14)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−NRdRe、
(15)−O−(CRfRg)n−C(O)−NRdRe、
(16)−NRdRe、
(17)−CO2H、
(18)−C(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)Rd、
(20)−NReC(O)ORd、
(21)−NReC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基が、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R2が、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)ORd、
(4)−C(O)NRdRe、
(5)ハロゲン、
(6)ニトロ、および
(7)C(O)NH−NRdRe
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R3が、
(1)水素、
(2)C1−3アルキル、
(3)シクロプロピル、
(4)トリフルオロメチル
から選択され;
アルキルおよびシクロプロピルはが、独立にRaから選択される置換基で置換されていても良く;
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され
ただし、R6およびR7が両方とも水素であることはなく;
各Raが独立に、
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRd(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択され;
各Rbが独立に、
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリールおよび
(4)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキルおよびアリールが、独立にRcから選択される基から選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
各Rcが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)−CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NRdRe
から選択され;
RdおよびReが独立に、
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル、;
(3)C2−10アルケニル;
(4)C2−10アルキニル;
(5)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(6)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(7)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(8)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(12)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
RfおよびRgが独立に、
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各Rhが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ−、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mが1および2から選択され;
nが1、2および3から選択され;
pが0、1および2から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R1が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)ヘテロアリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)−ORd、
(9)−SRd、
(10)−O−(CH2)n−NRdRe、
(11)−O−(CH2)n−NH−C(O)−Rd、
(12)−O−(CH2)n−NH−S(O)pRd、
(13)−O−(CH2)n−NH−C(O)−NRdRe、
(14)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(15)−NRdRe(Reは水素である)、
(16)−CO2H、
(17)−C(O)NRdRe、
(18)−NHC(O)Rd、
(19)−NHC(O)ORd、
(20)−NHC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2が、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)OH、
(4)−C(O)OCH3、
(5)−C(O)NRdRe、
(6)ハロゲン、
(7)ニトロ、および
(8)C(O)NH−NRdRe(Reは水素である)
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R3が
(1)水素、および
(2)メチル
から選択され;
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6とR7が両方とも水素であることはなく;
各Raが独立に、
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRe(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択され;
各Rbが独立に、
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリールおよび
(4)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキルおよびアリールが、独立にRcから選択される基から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rcが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NRdRe
から選択され;
Rdが、
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
Reが水素であり;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
RfおよびRgが独立に、
(1)水素および
(2)メチル
から選択され;
各Rhが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ−、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mが1および2から選択され;
nが1、2および3から選択され;
pが0、1および2から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - (1)2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(2)2−(アリルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(3)2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(4)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(5)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(6)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(7)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(8)2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)−3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジン;
(9)N−(モルホリン−4−イル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(10)N−(t−ブチル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(11)N−(シクロペンチル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(12)N−(フェニル)−2−(メトキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(13)N−(シクロヘキシル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(14)N−ベンジル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(15)N−(n−ペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(16)N−(t−ブチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(17)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(18)N,N−ジメチル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(19)N−メチル−2−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロフェニル)−5−(フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(20)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(21)2−(4−フルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(22)2−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(23)2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(24)2−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(25)2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−ニトリル;
(26)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ]ニコチノニトリル;
(27)2−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(28)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド;
(29)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−4−フルオロベンズアミド;
(30)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
(31)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンカルボキサミド;
(32)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(33)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルニコチンアミド;
(34)N−(n−ヘキシル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(35)N−(n−プロピル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−
(36)N−N−(ジメチル)−2−(クロロ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(37)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(38)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(39)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(40)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−ニコチノニトリル;
(41)5−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(42)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル;
(43)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチノニトリル;
(44)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(45)2−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル;
(46)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(47)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(48)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(49)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−ニコチノニトリル;
(50)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)チオ]ニコチノニトリル;
(51)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)ニコチノニトリル;
(52)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(53)N−(ピペリジン−1−イル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(54)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−(ピペリジノカルボニル)ピリジン;
(55)N−(n−ペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(56)N−(n−プロピル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(57)N−(メチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(58)N−N−(ジメチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(59)N−(エチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(60)N−(n−ブチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(61)N−(シクロペンチル)−2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(62)2−(ベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(63)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(64)N−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−(ピペリジノカルボニル)ピリジン;
(66)N−(シクロヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(67)N−(n−ヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(68)2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(69)2−(n−ペントキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(70)2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(71)2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(72)2−(2−エトキシエトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(73)N−メチル−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(74)N−(n−プロピル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(75)2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(76)N−メチル−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(77)N−(n−プロピル)−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(78)N−シクロペンチル−2−(n−ブトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(79)2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;
(80)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸;
(81)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−メチルニコチンアミド;
(82)N−(エチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(83)N−(n−プロピル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(84)N−(2−フルオロエチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(85)N−(i−プロピル)−2−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(86)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル;
(87)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル;
(88)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル;
(89)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸;
(90)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−エチルニコチンアミド;
(91)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミド;
(92)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N′,N′−ジメチルニコチノヒドラジド;
(93)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
(94)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド;
(95)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド;
(96)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−イソプロピルニコチンアミド;
(97)3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン;
(98)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル;
(99)N−(シクロヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(100)N−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(101)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−(ピペリジニル−1−カルボニル)ピリジン;
(102)N−(n−ヘキシル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(103)N−(シクロペンチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(104)N−(シクロヘプチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(105)N−(ヘプチル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(106)N−(ベンジル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(107)N−(フェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(108)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(109)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸;
(110)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)−N−メチルニコチンアミド;
(111)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(112)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(113)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチノニトリル;
(114)2−[(4−クロロベンジル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(115)2−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル;
(116)2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(117)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチン酸メチル;
(118)2−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(119)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−(I−(4−フルオロフェニル)エトキシ)ニコチノニトリル;
(120)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(121)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(122)2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(123)2−ブトキシ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(124)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−(4−メチルフェニル)−ニコチノニトリル;
(125)4−(([3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル;
(126)4−({[3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)安息香酸;
(127)4−({[3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)−N−メチルベンズアミド;
(128)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−ピペリジン−1−イルニコチノニトリル;
(129)2−(シクロヘキシルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ニコチノニトリル;
(130)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(131)6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−5−(4−メチルフェニル)−ニコチノニトリル;
(132)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−2−ピロリジン−1−イルニコチノニトリル;
(133)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル;
(134)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
(135)2−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ニコチノニトリル;
(136)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ニコチノニトリル;
(137)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル;
(138)6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ]ニコチノニトリル;
(139)2−(2−アミノエトキシ)−6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ニコチノニトリル;
(140)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(141)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)アセトアミド;
(142)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(143)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド;
(144)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
(145)N′−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−N,N−ジメチル尿素;
(146)N−(2−{[6−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シアノピリジン−2−イル]オキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記構造式IIの請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、
(10)−SRd、
(11)−O−(CRfRg)n−NRdRe、
(12)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−Rd、
(13)−O−(CRfRg)n−NH−S(O)pRd、
(14)−O−(CRfRg)n−NH−C(O)−NRdRe、
(15)−O−(CRfRg)n−C(O)−NRdRe、
(16)−NRdRe、
(17)−CO2H、
(18)−C(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)Rd、
(20)−NReC(O)ORd、
(21)−NReC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R2は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)ORd、
(4)−C(O)NRdRe、
(5)ハロゲン、
(6)ニトロおよび
(7)C(O)NH−NRdRe
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R4、R6およびR7はそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)アリールC1−4アルキル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6とR7が両方とも水素であることはなく;
各Raは独立に、
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRe(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択され;
各Rbは独立に、
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリールおよび
(4)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキルおよびアリールは、独立にRcから選択される基から選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
各Rcは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NRdRe
から選択され;
RdおよびReは独立に、
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル、;
(3)C2−10アルケニル;
(4)C2−10アルキニル;
(5)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(6)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(7)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(8)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(12)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
RfおよびRgは独立に、
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ−、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mは1および2から選択され;
nは1、2および3から選択され;
pは0、1および2から選択される。] - R1が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)ヘテロアリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)−ORd、
(9)−SRd、
(10)−O−(CH2)n−NRdRe、
(11)−O−(CH2)n−NH−C(O)−Rd、
(12)−O−(CH2)n−NH−S(O)pRd、
(13)−O−(CH2)n−NH−C(O)−NRdRe、
(14)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(15)−NRdRe(Reは水素である)、
(16)−CO2H、
(17)−C(O)NRdRe、
(18)−NHC(O)Rd、
(19)−NHC(O)ORd、
(20)−NHC(O)NRdRe
から選択され;
前記アルキル基は、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2が、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)OH、
(4)−C(O)OCH3、
(5)−C(O)NRdRe、
(6)ハロゲン、
(7)ニトロ、および
(8)C(O)NH−NRdRe(Reは水素である)
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R4、R6およびR7がそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4アルコキシ、
(7)アリール、
(8)ベンジル、
(9)ヒドロキシ、
(10)トリフルオロメチル、
(11)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(12)−OC(O)NRdRe
から選択され;
ただし、R6とR7が両方とも水素であることはなく;
各Raが独立に、
(1)−ORd、
(2)−NReS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRd、
(6)−SRd、
(7)−S(O)2ORd、
(8)−S(O)mNRdRe、
(9)−NRdRe、
(10)−O(CRfRg)nNRdRe、
(11)−C(O)Rd、
(12)−CO2Rd、
(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
(14)−OC(O)Rd、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRdRe、
(17)−NReC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRdRe、
(19)−NReC(O)ORd、
(20)−NReC(O)NRdRe、
(21)−CRe(N−ORd)、
(22)−CF3、
(23)−OCF3および
(24)C3−8シクロアルキル
から選択され;
各Rbが独立に、
(1)Ra、
(2)C1−4アルキル、
(3)アリールおよび
(4)アリール−C1−4アルキル
から選択され;
アルキルおよびアリールが、独立にRcから選択される基から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rcが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキルおよび
(11)−OC(O)NRdRe
から選択され;
Rdが、
(1)水素;
(2)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
Reが水素であり;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0個もしくは1個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
RfおよびRgが独立に、
(1)水素および
(2)メチル
から選択され;
各Rhが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、
(11)アリールオキシ−、
(12)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(13)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mは1および2から選択され;
nは1、2および3から選択され;
pは0、1および2から選択される請求項5に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - R1が、
(1)水素、
(2)塩素、
(3)ピペリジル、ピペラジニルおよびペルヒドロアゼピン(これらは、私が実際に持っているものです。他にここで特許請求したいものがありますか?)から選択されるシクロヘテロアルキル、
(4)イミダゾール、トリアゾール、ベンズイミダゾールから選択されるヘテロアリール、
(5)ベンジル、
(6)−ORd、
(7)−SRd、
(8)−O−(CH2)2−NRdRe、
(9)−O−(CH2)2−NH−C(O)−Rd、
(10)−O−(CH2)2−NH−S(O)pRd、
(11)−O−(CH2)2−NH−C(O)−NRdRe、
(12)−O−(CH2)n−C(O)−NRdRe、
(13)−NRdRe(Reは水素である)、
(14)−CO2H、
(15)−C(O)NRdRe
から選択され;
前記シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2が、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)−C(O)OH、
(4)−C(O)OCH3、
(5)−C(O)NRdRe、
(6)ハロゲン、
(7)ニトロ、および
(8)C(O)NH−NRdRe(Reは水素である)
から選択され;
ただし、R1およびR2が両方とも水素であることはなく;
R4、R6およびR7がそれぞれ独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)アミノ、
(4)カルボキシ、
(5)メチル、
(6)メトキシおよび
(7)トリフルオロメチル
から選択され;
ただし、R6とR7が両方とも水素であることはなく;
各Rbが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)−CF3、
(3)シクロプロピルおよび
(4)メチル
から選択され;
Rdが、
(1)水素;
(2)C1−10アルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)シクロアルキル;
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル;
(6)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたシクロヘテロアルキル;
(7)未置換であるかRh置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−C1−4アルキル;
(8)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール;
(9)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール;
(10)未置換であるかRhから選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール−C1−4アルキル;および
(11)未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
Reが水素であり;あるいは
RdがReおよびそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rhから選択される0個または1個の別のヘテロ原子を有し、未置換であるか1個もしくは2個のオキソ基で置換された4〜7員の複素環を形成しており;
各Rhが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)アミノ、
(3)ヒドロキシカルボニル、
(4)メチル、
(5)メトキシ−、
(6)フェニル、
(7)ベンジル、
(8)ヒドロキシ、
(9)トリフルオロメチル、
(10)メチルカルボニルオキシ−、
(11)C1−4アルキルオキシカルボニル−および
(12)−C(O)−NH−C1−4アルキル
から選択され;
mが1および2から選択され;
nが1、2および3から選択され;
pが0、1および2から選択される請求項6に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - (1)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(2)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルニコチンアミド、
(3)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(4)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(5)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N−ジメチルニコチンアミド、
(6)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(7)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ペンチルニコチンアミド、
(8)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルニコチンアミド、
(9)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(10)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(11)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルニコチンアミド、
(12)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(13)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(14)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(15)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−{[4−トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ニコチノニトリル、
(16)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,5−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(17)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(18)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(19)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ペンチルオキシ)ニコチン酸メチル、
(20)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−エチルニコチンアミド、
(21)2−(ベンジルオキシ)−N−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(22)2−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(23)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−エトキシエトキシ)ニコチン酸メチル、
(24)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(25)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(26)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(27)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(28)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチンアミド、
(29)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−エチルニコチンアミド、
(30)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−プロピルニコチンアミド、
(31)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(32)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−メチルニコチンアミド、
(33)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(2−フルオロエチル)ニコチンアミド、
(34)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−イソプロピルニコチンアミド、
(35)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸メチル、
(36)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イルピリジン−2−カルボキサミド、
(37)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ヘキシルピリジン−2−カルボキサミド、
(38)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(39)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘプチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(40)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−プロピルブチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(41)N−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(42)5,6−ビス(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(43)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ニコチノニトリル、
(44)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エトキシ]ニコチノニトリル、
(45)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(46)2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(47)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル、
(48)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(49)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(50)2−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(51)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(52)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチノニトリル、
(53)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(54)2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(55)3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン、
(56)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(57)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル、
(58)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミド、
(59)5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(60)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−ピロリジン−1−イルニコチンアミド、
(61)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(62)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−エチルニコチンアミド、
(63)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−N−イソプロピルニコチンアミド、
(64)5−(4−クロロフェニル)−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(65)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(66)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロパンカルボキサミド、
(67)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンカルボキサミド、
(68)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド、
(69)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド、
(70)N−(2−{[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−4−フルオロベンズアミド、
(71)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(72)5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−N−シクロヘキシル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(73)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(74)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(75)[5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]メタノール、
(76)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(77)5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−N−シクロペンチル−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
(78)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4、4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ニコチノニトリル、
(79)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチノニトリル、
(80)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−イソプロポキシニコチノニトリル、
(81)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エトキシニコチノニトリル、
(82)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、
(83)N−ベンゾイル−N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、
(84)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(85)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)ニコチノニトリル、
(86)2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(87)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジフルオロベンズアミド、
(88)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルオキシ)ニコチノニトリル、
(89)N−[5−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(90)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(91)2−(3−クロロフェノキシ)−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(92)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
(93)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−N′,N′−ジメチルニコチノヒドラジド、
(94)2−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチン酸メチル、
(95)5−(4−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−プロピルニコチンアミド、
(96)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチノニトリル、
(97)5−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ニコチノニトリル、
(98)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)ニコチノニトリル、
(99)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチンアミド、
(100)5′−(4−クロロフェニル)−6′−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2H−1,2′−ビピリジン−3′−カルボニトリル、
(101)5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)ニコチノニトリル
から選択される請求項5に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩。 - 治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、カンナビノイド−1受容体が介在する疾患の治療方法。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項9に記載の方法。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項10に記載の方法。
- 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項11に記載の方法。
- 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項12に記載の方法。
- 肥満の危険性がある人に対して、請求項1に記載の化合物約0.001mg/kg〜約100mg/kgを投与する段階を有する、肥満の危険性がある人における肥満の予防方法。
- 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
- 医薬的に有効量の請求項1に記載の化合物、および
アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミンから選択される食欲抑制剤;
11β−HSD1の阻害薬;または
フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される選択的セロトニン再取り込み阻害薬;
および製薬上許容される担体を含む組成物。 - 医薬的に有効量の請求項1に記載の化合物、および
ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−1拮抗薬および非定型抗鬱薬から選択される抗鬱薬;
および製薬上許容される担体を含む組成物。 - 医薬的に有効量の請求項1に記載の化合物、および
VLA−4拮抗薬であるナタリズマブ;またはベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンから選択されるステロイドまたはコルチコステロイド;またはブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスクロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジンおよびデスカルボエトキシロラタジンから選択される抗ヒスタミン;またはテオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピンおよび臭化イプラトロピウムから選択せれる非ステロイド系抗喘息薬;またはテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリンおよびピルブテロールから選択されるβ2−作働薬;またはザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB−106203から選択されるロイコトリエン拮抗薬;またはジロイトンおよびBAY−1005から選択されるロイコトリエン生合成阻害薬;または臭化イプラトロピウムおよびアトロピンから選択される抗コリン作動薬;またはCCR−3ケモカイン受容体の拮抗薬;
および製薬上許容される担体を含む組成物。 - 医薬的に有効量の請求項1に記載の化合物、および
ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩から選択される浸透圧剤;またはマグネシウムおよびドキュセートナトリウムから選択される緩下剤;またはアントロキノンおよびフェノールフタレインから選択される刺激剤;
および製薬上許容される担体を含む組成物。 - 医薬的に有効量の請求項1に記載の化合物、および
コルチコステロイド;またはペニシラミン;またはコルヒチン;またはインターフェロン−γ、2−オキソグルタル酸類縁体;またはプロスタグランジン類縁体;またはアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシンおよびナプロキセンから選択される抗炎症薬;
および製薬上許容される担体を含む組成物。 - 処置を必要とするヒト患者でのカンナビノイド−1受容体介在疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項21に記載の使用。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項22に記載の使用。
- 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項23に記載の使用。
- 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項24に記載の使用。
- 肥満の危険性がある人における肥満予防のための医薬製造における請求項1に記載の化合物の使用。
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