JP2007521322A - 置換スルホンアミド類 - Google Patents

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Abstract

本発明の置換スルホンアミドは、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬及び／又は反作用薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患を治療、予防及び抑制する上で有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、物質濫用障害の治療にも有用であり、肥満又は摂食障害の治療にも有用であり、さらに、喘息、便秘症、慢性仮性腸閉塞及び肝硬変の治療にも有用である。

Description

マリファナ（カンナビス・サチバ Ｌ.（Cannabis sativa L.））及びその誘導体は、医薬として、又は、気晴らしを目的として、何世紀にもわたって使用されている。マリファナ及び大麻の主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であると確定されている。詳細な研究により、Δ９−ＴＨＣとカンナビノイドファミリーの別のメンバーの生物学的な作用が、ＣＢ１及びＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質共役型受容体を介して現れるということが示された。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経系及び末梢神経系内に存在しており、また、それほど多くはないが、数種類の末梢器官内にも存在している。ＣＢ２受容体は、主に、リンパ組織及びリンパ系細胞内に存在している。カンナビノイド受容体に対し、アラキドン酸に由来する３種類の内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、及び、２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。これらは、それぞれ、Δ９−ＴＨＣと同様の活性（例えば、鎮静作用、低体温、腸不動症(intestinal immobility)、鎮痛作用（antinociception）、痛覚脱失、カタレプシー、制吐作用及び食欲増進（appetite stimulation）など）を有する作用薬である。
反作用薬又は拮抗薬であると特性決定されたＣＢ１モデュレーターが少なくとも１種類あり、それは、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）である。これは、現時点において、摂食障害を治療するための臨床試験段階にある。ヒト用の医薬として使用するのに適した薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有する低分子量の強力なＣＢ１モデュレーターが、依然として求められている。
米国特許第５６２４９４１号、米国特許第６０２８０８４号及び米国特許第６５０９３６７号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／４３６３６及びＷＯ９８／４３６３５、並びに、ＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／３１２２７及びＷＯ９８／４１５１９にも、同様に、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７及びＷＯ００／１０９６８には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミド類が開示されている。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／２９０７９及びＷＯ９９／０２４９９には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアルコキシ−イソインドロン類及びアルコキシ−キノロン類が開示されている。米国特許第５５３２２３７号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体が開示されている。米国特許第４９７３５８７号、米国特許第５０１３８３７号、米国特許第５０８１１２２号、米国特許第５１１２８２０号及び米国特許第５２９２７３６号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアミノアルキルインドール誘導体が開示されている。ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／５８８６９には、呼吸器及び非呼吸器白血球活性化（respiratory and non-respiratory leukocyte activation）関連の障害を治療する上で有用なピラゾール類、ピロール類及びイミダゾールカンナビノイド受容体モデュレーターが開示されている。米国特許第６３５５６３１号及び米国特許第６４７９４７９号、並びに、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／６４６３２ＷＯ０１／６４６３３及びＷＯ０１／６４６３４は、カンナビノイド拮抗薬としてのアゼチジン誘導体に関する。カンナビノイド受容体を調節する他の化合物は、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６及びＷＯ０３／０２７１１４に開示されている。
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2007521322
 で表される置換スルホンアミド誘導体並びにその立体異性体及び製薬上許容される塩に関し、これらは、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬及び／又は反作用薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患を治療、予防及び抑制する上で有用である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に対して選択的に拮抗するためのそのような新規化合物の使用に関する。本発明の化合物は、それ自体で、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、さらにまた、物質濫用障害（substance abuse disorder）、例えば、鎮静剤、アルコール、マリファナ及びニコチンなどに関連した物質濫用障害（例えば、禁煙）を治療するのにも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肥満又は過剰な食物摂取に関連した摂食障害及びそれらに関連した合併症（例えば、左心室肥大など）の治療にも有用である。本発明の化合物は、便秘症及び慢性仮性腸閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、肝硬変の治療にも有用である。本発明の化合物は、喘息の治療にも有用である。
本発明は、さらにまた、上記状態の治療にも関し、また、上記状態の治療において有用な薬物を製造するための本発明化合物の使用にも関する。本発明は、さらにまた、式（Ｉ）の化合物と現在利用可能な別の薬物の組合せによる上記状態の治療にも関する。
本発明は、さらにまた、活性成分として構造式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤にも関する。
本発明は、さらにまた、本発明化合物を調製する方法にも関する。
発明の詳細な説明
本発明化合物は、構造式（Ｉ）：
Figure 2007521322
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体であり、ここで、上記式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（５）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＳＲｄ、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
及び
（１０）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
及び
（５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、
及び
（６）Ｃ１−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）水素、
及び
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−１０アルケニル、
（３）Ｃ２−１０アルキニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
及び
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
及び
（５）シアノ
から選択されるが、但し、Ｒ１が、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄである場合は、Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＦ３、
（１４）−ＯＣＦ３、
及び
（１５）シクロヘテロアルキル
から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリールＣ０−４アルキル、
及び
（５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
及び
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択されるか、又は、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を場合により形成していてもよく；
また、各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で場合により置換されることが可能であり；
各Ｒｇは、独立して、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１０アルケニル、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルシクロアルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルシクロヘテロアルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルアリール、
及び
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルヘテロアリール
から選択され；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＦ３、
及び
（８）−ＯＣＦ３
から選択され；
ｍは、１及び２から選択され；
ｚは、０及び１から選択される。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アリール−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（５）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＳＲｄ、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
及び
（１０）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒ２’−Ｙ−であり；
Ｙは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいＣ０−４アルキルであり；
Ｒ２’は、アリール及びヘテロアリールから選択され、その際、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）アリール−Ｃ０−４アルキル、
及び
（３）Ｃ１−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）水素、
及び
（２）Ｃ１−４アルキル、
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−１０アルケニル、
（３）Ｃ２−１０アルキニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
及び
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
及び
（５）シアノ
から選択されるが、但し、Ｒ１が、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄである場合は、Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＦ３、
（１４）−ＯＣＦ３、
及び
（１５）シクロヘテロアルキル
から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリールＣ０−４アルキル、
及び
（５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
及び
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択されるか、又は、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を形成しており；
また、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか、又は、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
から選択され；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＦ３、
及び
（８）−ＯＣＦ３
から選択され；
ｍは、１及び２から選択され；
ｚは、０及び１から選択される
化合物から選択される。
一実施形態では、Ｒ２’は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、フェニル、ベンジル及びピリジニルから選択され、及び、Ｒ２’は、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
さらに別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−である。
本発明の化合物は、さらにまた、構造式（ＩＩ）：
Figure 2007521322
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体から選択してもよく、ここで、上記式中、
Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、
及び
（６）Ｃ１−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）水素、
及び
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−１０アルケニル、
（３）Ｃ２−１０アルキニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
及び
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
及び
（５）シアノ
から選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ,］−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
及び
（１４）シクロヘテロアルキル
から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリールＣ０−４アルキル、
及び
（５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
及び
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択されるか、又は、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を形成しており；
また、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか、又は、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
から選択され；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＦ３、
及び
（８）−ＯＣＦ３
から選択され；
ｍは、１及び２から選択され；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｚは、０及び１から選択される。
本発明の一実施形態では、Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アリール−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル及びアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される。
「アルキル」及び接頭辞「ａｌｋ」を有する別の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル）は、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルなどを挙げることができる。用語「Ｃ０アルキル」（例えば、「Ｃ０−８アルキルアリール」などの場合）は、アルキル基が存在していないことを意味する。
用語「アルケニル」は、２〜１０個の総炭素原子、即ち、２〜１０個の範囲内の任意の数の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖のアルケンを意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタニル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２−ブテニルなどを挙げることができる。
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。最大で３までの炭素−炭素三重結合が存在し得る。「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３−メチルブチニルなどを挙げることができる。該アルキニル基の直鎖部分又は分枝鎖部分又は環状部分が三重結合を含んでいることが可能であり、また、置換されているアルキニル基が示されている場合は、該直鎖部分又は分枝鎖部分又は環状部分が置換され得る。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル及び２−へプチニルなどを挙げることができる。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、特定されている数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を包含するものであり、ここで、該炭化水素基は、架橋されていても若しくはされていなくてもよく、又は、構造的に束縛されていても若しくはされていなくてもよい。そのようなシクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフタレン及びメチレンシクロヘキシルなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる。
Figure 2007521322
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環内に７個以下の原子を有する安定な任意の単環式又は二環式炭素環を意味するものであり、ここで、少なくとも１の環は芳香族である。そのようなアリール要素の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル又はビフェニルなどを挙げることができる。該アリール置換基が二環式であり且つ１つの環が非芳香族である場合、結合は該芳香族環を介して成されることは理解される。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５個又は６個の原子を含んでいる、単環式又は二環式の芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びイミダゾチアゾリルなどを挙げることができる。該ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子又は窒素原子で置換され得る。
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式又は架橋されている飽和環を意味し、ここで、該環のそれぞれは、３個〜１０個の原子を有し、結合点は炭素又は窒素であり得る。該用語には、さらにまた、アリール基又はヘテロアリール基に縮合している単環式ヘテロ環も包含され、ここで、結合点は、非芳香族部分上にある。「シクロヘテロアルキル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びジヒドロインドリルなどを挙げることができる。該用語には、さらにまた、部分的に不飽和の非芳香族である単環式環、例えば、窒素を介して結合している２−ピリドン類若しくは４−ピリドン類、又は、Ｎ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）なども包含される。該用語には、さらにまた、架橋されている環、例えば、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、及び、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを挙げることができる。該シクロヘテロアルキル環は、環炭素原子及び／又は環窒素原子で置換され得る。
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ］を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
当業者には理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含するものである。
何れかの可変構造（例えば、Ｒ１、Ｒｄ、など）が、何れかの構成成分又は式（Ｉ）において２回以上存在している場合、該可変構造の各存在における定義は、該可変構造の別の全ての存在における定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変構造の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
本開示をとおして使用されている標準的な命名法の下では、示されている側鎖の末端部分を最初に記載し、次に、結合点に隣接している官能性を記載する。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は：
Figure 2007521322
 に相当する。
本発明化合物の選択において、当業者は、種々の置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）は化学構造的な結合性及び安定性についての周知されている原理に従って選択されるべきであるということを理解するであろう。
用語「置換されている（substituted）」は、指定されている置換基により複合的に置換されているものを包含するものと見なされる。複合的に置換されている部分が開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている場合、置換されている該化合物は、開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている１以上の置換基部分によって、１回又は複数回、独立して置換され得る。「独立して置換される」は、（２つ又はそれ以上の）該置換基が、同一であるか又は異なっていることが可能であることを意味する。
置換基から環系の中に描かれている線は、示されている結合が置換可能な任意の環原子に結合可能であることを示している。該環系が多環式である場合、該結合は、近接している環の適切ないずれかの炭素原子にのみ結合可能であることが意図されている。
当業者は、本発明化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で既知の技術及び以下に記載した方法により容易に合成可能な、化学的に安定な化合物を提供することが可能であることは、理解される。置換基自体が２以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素上に存在し得るか又は又は異なった炭素上に存在し得る。「１以上の置換基で場合により置換されていてもよい」という表現は、「少なくとも１の置換基で場合により置換されていてもよい」という表現と等価であると理解されるべきであり、そのような場合、一実施形態では、０〜３の置換基を有する。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ及び−ＣＯ２Ｒｄから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ及び−ＣＯ２Ｒｄから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチル−Ｃ０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ０−４アルキル、シクロプロピル−Ｃ０−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ０−４アルキル、ピリジル−Ｃ０−４アルキル、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル、トリアゾリル−Ｃ０−４アルキル、インドリニル−Ｃ０−４アルキル、７−アザインドリル−Ｃ０−４アルキル、ベンゾイソオキサゾリル−Ｃ０−４アルキル、３，４−ジヒドロキノリニル−Ｃ０−４アルキル、１Ｈ−ｌ、２，３−ベンゾトリアゾリル−Ｃ０−４アルキル、チオフェニル−Ｃ０−４アルキル、ピリダジニル−Ｃ０−４アルキル、ピリミジニル−Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯ２（Ｃ０−４アルキル）、−ＣＯ２アリール、−ＯＣ０−１０アルキルアリール、−ＯＣ０−１０アルキルシクロアルキル、−ＳＣ０−１０アルキルアリール、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）アリール−Ｃ０−４アルキル及び−ＣＯ２Ｒから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル及びヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
この実施形態の変形態様では、Ｒ２は、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもいアリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル及びアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。この実施形態の一変形態様では、Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい）から選択される。
一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、その際、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル及びアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、その際、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択される。この実施形態の変形態様では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに、個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
本明細書に記載されている一部の化合物は、オレフィン性二重結合を含んでおり、そのような化合物は、特に別途規定されていない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
互変異性体は、化合物の１つの原子から該化合物の別の原子にプロトンが急速にシフトする化合物であると定義される。本明細書に記載されている一部の化合物は、水素の結合点が異なっている互変異性体として存在し得る。そのような化合物の例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ又は酢酸エチル又はそれらの混合物など）からの分別結晶などによって、エナンチオマー又は立体異性体のジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られたエナンチオマー又は立体異性体の対は、慣習的な方法により、例えば、分割剤として光学的に活性なアミンを使用することにより、又は、キラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。
あるいは、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が分かっている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
さらに、本発明化合物の結晶形態の一部は多形体として存在することが可能であり、そのような結晶形態は、それ自体、本発明に包含されることが意図されている。さらに、本発明の一部の化合物は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、一般に、エナンチオマー的に純粋な配合物として投与するのが好ましい。ラセミ混合物は、多くの慣習的な方法の内の何れかにより個々のエナンチオマーに分離することができる。そのようなものとしては、キラルクロマトグラフィー、キラルな補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー若しくは結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などから選択することができ、例えば、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択することができる。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン誘導体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。用語「製薬上許容される塩」には、さらに、全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデテート、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプタート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシラート、イソチオナート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノアート（panoate）及び吉草酸塩などが包含され、これらは、溶解性若しくは加水分解特性を改変するための投与形態で使用することが可能であるか、又は、徐放性製剤若しくはプロドラッグ製剤で使用することが可能である。
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）で表される化合物への言及が製薬上許容される塩も包含することが意図されていることは理解されるであろう。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモデュレーターである。特に、構造式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬又は反作用薬である。
「作用薬（agonist）」は、受容体に結合する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）であり、収縮、弛緩、分泌、酵素活性における変化などの内因性調節性化合物の作用を模倣する。「拮抗薬（antagonist）」は、内因性作用薬が結合するのを妨害するか又は作用薬の作用を阻害することにより効果を示す、内因性調節活性を有していない化合物である。「反作用薬（inverse agonist）」は、受容体上で作用するが、特定の受容体の作用薬によって引き起こされる反対の効果を引き起こす化合物である。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモデュレーターであり、それ自体、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、さらにまた、物質濫用障害、例えば、鎮静剤、アルコール、マリファナ及びニコチンなどに対する物質濫用障害（例えば、禁煙）を治療するのにも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肥満又は過剰な食物摂取に関連した摂食障害及びそれらに関連した合併症（例えば、左心室肥大など）の治療にも有用である。本発明の化合物は、便秘症及び慢性仮性腸閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、肝硬変の治療にも有用である。本発明の化合物は、喘息の治療にも有用である。
用語「化合物の投与（administration of a compound）」又は「化合物を投与する（administering a compound）」は、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療を必要としている個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。
本発明の治療方法を実施するための構造式（Ｉ）で表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要としている哺乳動物患者に構造式（Ｉ）で表される有効量の化合物を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性については、よく知られているリスクファクターを用いて決定する。個々の化合物についての有効な量は、最終的な分析において、そのケースを担当している医師又は獣医師が決定するが、そのような有効な量は、治療対象の正確な疾患、該疾患の重症度及び患者が患っている別の疾患又は症状の重症度、選択された投与経路、及び、患者が付随して必要とし得る別の薬物及び治療などの要因、並びに、医師の判断における別の要因に依存する。
上記疾患又は障害における本発明化合物の有用性は、文献においてこれまでに報告されている動物疾患モデルで示し得る。以下のものは、そのような動物疾患モデルの例である：（ａ）ラットにおける食物摂取量の抑制とその結果としての体重減少（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９８， ６３， １１３−１１７）；（ｂ）キヌザルにおける甘味食物の摂取量の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍ． １９９８， ９， １７９−１８１）；（ｃ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取量の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １９９７， １３２， １０４−１０６）；（ｄ）ラットにおける運動活性及びプレイスコンディショニングの増加（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １９９８， １３５， ３２４−３３２； Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００， １５１， ２５−３０）；（ｅ）マウスにおける自発運動（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． １９９６， ２７７， ５８６−５９４）；（ｆ）マウスにおける鎮静薬自己投与の減少（Ｓｃｉ． １９９９， ２８３， ４０１−４０４）；（ｇ）喘息の種々の相についてのモデルとしてのヒツジ及びモルモットにおける気管支過敏性（例えば以下の文献を参照されたい：Ｗ．Ｍ． Ａｂｒａｈａｍら，“α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌａｔｅ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｈｅｅｐ．” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ９３， ７７６ （１９９３） 及び Ａ．Ａ．Ｙ． Ｍｉｌｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ， “Ｒｏｌｅ ｏｆ ＶＬＡ−４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２８２， ２４３ （１９９５））；（ｈ）四塩化炭素により誘発された進行した肝硬変における血管拡張状態の介在（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００１， ７（７）， ８２７−８３２）；（ｉ）カニクイザルのアミトリプチリンにより誘発された便秘症は、緩下薬の評価にとって有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ （Ｊａｐａｎ）， ２０００， ２３（５）， ６５７−９）；（ｊ）小児科慢性仮性腸閉塞の神経病理学及び小児科慢性仮性腸閉塞の神経病理学に関連する動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ （Ｅｎｇｌａｎｄ）， ２００１， １９４（３）， ２７７−８８）。
式（Ｉ）で表される化合物の予防的用量又は治療的用量の程度は、もちろん、治療対象症状の種類又は重症度によって変わり、また、式（Ｉ）で表される特定の化合物及びその投与経路によって変わる。それは、さらにまた、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じても変わる。一般に、一日用量の範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり、単回で投与するか又は分割で投与する。他方では、場合により、上記範囲外の用量を用いることが必要なこともあり得る。
静脈内投与用の組成物を用いて使用するためには、適する用量範囲は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物である。
経口用組成物を用いる場合、適する用量範囲は、例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、例えば、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与では、該組成物は、治療対象患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、０．０１〜１０００ｍｇの活性成分を含んでいる錠剤の形態、例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含んでいる錠剤の形態で供する。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。医薬組成物におけるような用語「組成物」は、１種類以上の活性成分及び担体を構成する１種類以上の不活性成分（製薬上許容される賦形剤）を含有する生成物を包含することが意図されており、また、２種以上の成分の組合せ、複合体生成若しくは凝集により、又は、１種以上の成分の解離により、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用により、直接的又は間接的に形成される任意の生成物も包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）で表される化合物と付加的な１種以上の活性成分と製薬上許容される賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
有効な投与量の本発明化合物を哺乳動物（特に、ヒト）に与えるために、適切な任意の投与経路を使用し得る。例えば、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び鼻内投与などを使用し得る。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤及びエーロゾル剤などがある。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有し、さらに、製薬上許容される担体及び、場合により、別の治療成分も含有することができる。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、該製剤中の別の成分と適合性を有さなくてはならないこと、及び、それのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。特に、用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
本発明組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与）、眼内投与、肺内投与（エーロゾル吸入）又は鼻内投与に適する組成物が包含されるが、任意の所与のケースにおいて、最も適する経路は、治療対象症状の種類と重症度及び活性成分の種類に依存する。それらは、好都合には、単位投与形態で供することが可能であり、また、薬学の技術分野で周知されている何れかの方法で調製することができる。
吸入により投与する場合、本発明の化合物は、好都合には、エーロゾルスプレーの形態で加圧パック又は噴霧吸入器から送達する。該化合物は、製剤されていてもよい粉末として送達することも可能であり、そのような粉末組成物は、吹送粉末吸入装置を用いて吸入し得る。吸入のための送達システムの非限定的な例は、定量吸入（metered dose inhalation）（ＭＤＩ）エーロゾル（これは、フルオロカーボン又は炭化水素などの適切な噴射剤中の式（Ｉ）の化合物の懸濁液又は溶液として製剤し得る）、及び、乾燥粉末吸入（dry powder inhalation）（ＤＰＩ）エーロゾル（これは、付加的な賦形剤と一緒に又は付加的な賦形剤なしで、式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末として製剤し得る）である。
式（Ｉ）で表される化合物の適切な局所用製剤には、経皮装置、エーロゾル剤、クリーム剤、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤及び粉剤（dusting powders）などがある。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を、製薬上許容されるビヒクルと混合されている状態で含有する。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮用皮膚パッチ剤（transdermal skin patch）には、当業者によく知られている経皮用皮膚パッチ剤が包含される。経皮送達システムの形態で投与するために、該用量は、当然のことながら、投与計画をとおして、断続的に投与するよりは、むしろ連続的に投与する。
実際の使用においては、式（Ｉ）の化合物は、活性成分として、慣習的な医薬調合技術に準じて製薬用担体と充分に混合した状態で組み合わせることができる。該担体は、投与に所望される調製物の形態（例えば、経口投与、又は、非経口投与（静脈内投与など）など）に応じて、広範な形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製では、通常の製薬用媒体の何れかを使用することができる。経口用液体調製物（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤など）の場合は、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、矯味矯臭剤、保存剤及び着色剤などを使用することができ、又は、経口用固体調製物（例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤など）の場合は、例えば、担体、例えば、デンプン類、糖類、微晶質セルロース、希釈材、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などを使用することができる。該液体調製物よりも、該経口用固体調製物のほうが好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという理由により、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、明らかに、固体の製薬用担体を使用する。必要に応じて、標準的な水性技術又は非水性技術により、錠剤にコーティングを施してもよい。
上記で述べた一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第３８４５７７０号；米国特許第３９１６８９９号；米国特許第３５３６８０９号；米国特許第３５９８１２３号；米国特許第３６３０２００号及び米国特許第４００８７１９号に記述されているもののような制御放出手段及び／又は制御放出送達装置により投与することもできる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤（除放性製剤を包含する）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤若しくは錠剤などの分離した単位として供し得るか、又は、散剤若しくは顆粒剤として供し得るか、又は、水性液体、非水性液体、水中油型エマルション若しくは油中水型液体エマルション中の溶液剤又は懸濁液剤（例えば、エリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤など）として供し得る。そのような組成物は、任意の調剤方法で調製し得るが、全ての調製方法には、活性成分を１種以上の必要な成分を構成する担体と合するステップが含まれている。一般に、該組成物は、該活性成分を液体担体又は微粉砕した固体担体又はその両方と均質且つ充分に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の体裁に成形することにより調製する。例えば、錠剤は、場合により１種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成型することにより調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化して不活性液体希釈剤で湿らせた本発明化合物の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。望ましくは、各錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は、治療対象患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、約０．０１〜約１０００ｍｇの本発明化合物を含んでおり、例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ及び１０００ｍｇの本発明化合物を含有している。
本発明の化合物を投与するためのさらに別の適する手段には、注射投与、静脈内ボーラス投与又は輸液投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与及び局所投与などがあり、これらは、血管を閉塞させて行うか又は閉塞させないで行う。
本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。さらにまた、本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を合することにより調製された医薬組成物である。本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を合することを含む、医薬組成物の調製方法である。
該用量は、単回の一日用量で投与し得るか、又は、１日当たりの総用量を１日当たり２回、３回若しくは４回の分割された用量で投与し得る。さらに、投与するために選択された個々の化合物の特性に基づいて、該用量は、投与回数を減らして（例えば、１週間に１回、又は、１週間に２回、又は、１ヶ月に１回など）投与することができる。投与回数の少ない投与に関しては、単位投与量は、もちろん、それ相応に多くなる。
鼻内経路で投与する場合、又は、経皮経路で投与する場合、又は、肛門坐剤若しくは膣坐剤により投与する場合、又は、連続的な静脈用溶液で投与する場合、該用量は、当然のことながら、投与計画をとおして、断続的に投与するよりは、むしろ連続的に投与する。
以下のものは、式（Ｉ）で表される化合物についての代表的な医薬投与形態の例である。
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有効である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善において使用される別の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような別の薬物は、その薬物にとって通常使用される量及び経路で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は順次に投与し得る。式（Ｉ）の化合物を１種以上の別の薬物と同時に使用する場合、式（Ｉ）で表される該化合物に加えてそのような別の薬物も含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）で表される化合物に加えて１種以上の別の活性成分も含有する医薬組成物が包含される。式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせることが可能な別の活性成分の例としては、限定するものではないが、抗精神病薬、認識力増強薬（cognition enhancing agent）、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、不安緩解薬、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害薬、別の抗肥満薬などや、さらには、抗糖尿病薬、高脂血症治療薬及び抗高血圧薬などがあり、これらは、独立して投与し得るか、又は、同じ医薬組成物に含ませて投与し得る。
本発明は、さらにまた、ＣＢ１受容体モデュレーターが介在する疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はＣＢ１受容体モデュレーターが介在する疾患に罹患するリスクを有する患者に、特定量のＣＢ１受容体モデュレーターと特定量の１種以上の活性成分を投与して、それらが一緒に効果的に該疾患を軽減するようにすることを含む。
本発明のさらに別の態様において、少なくとも１種類の製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒にＣＢ１受容体モデュレーター及び１種類以上の活性成分を含有する医薬組成物が提供される。
従って、本発明のさらに別の態様により、ＣＢ１受容体モデュレーターが介在する疾患を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モデュレーター及び１種類以上の活性成分の使用が提供される。従って、本発明のさらに別の態様又は代替的な態様では、ＣＢ１受容体モデュレーターが介在する疾患の治療又は予防において、同時に、別々に、又は、順次に使用するための組合せ調製物として、ＣＢ１受容体モデュレーター及び１種類以上の活性成分を含有する生成物が提供される。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパック（twin pack）の形態であり得る。
肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害（compulsive eating disorder)を包含する摂食障害を治療又は予防するために、本発明の化合物を別の食欲抑制薬と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、摂食障害を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と特定量の食欲抑制薬を投与して、それらが一緒に効果的に該摂食障害を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する食欲抑制薬としては、限定するものではないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレクス、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ-エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン（furfurylmethylamphetamine）、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）及びシブトラミン並びにそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
非限定的な１つの種類の食欲抑制薬には、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス（picilorex）及びシブトラミン並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
一実施形態には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン及びそれらの製薬上許容される塩から選択されるハロゲン化アンフェタミン誘導体と混合された状態にある本発明化合物の組合せが包含される。
本発明は、さらにまた、肥満を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と、肥満及び肥満に関連する状態の治療において有効な特定量の別の薬剤を投与して、それらが一緒に効果的に該肥満を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗肥満薬としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγ作用薬、例えば、グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及び、ＬＹ−３００５１２など、並びに、ＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ０３／０００６８５及びＷＯ０３／０２７１１２に開示されている化合物；（２）ビグアナアイド類、例えば、ブホルミン；メトホルミン；及び、フェンホルミンなど；（３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（４）スルホニル尿素類、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及び、トルブタミドなど；（５）メグリチニド類、例えば、レパグリニド、及び、ナテグリニドなど；（６）α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及び、ＭＯＲ １４など；（７）α−アミラーゼ阻害薬、例えば、テンダミスタット、トレスタチン、及び、Ａｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド；及び、Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害薬、例えば、クロモキシル、及び、エトモキシルなど；（１０）Ａ２拮抗薬、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン（earoxan）；及び、フルパロキサンなど；（１１）インスリン又はインスリンミメティクス、例えば、ビオタ（biota）、ＬＰ−１００、ノバラピド（novarapid）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ、及び、ウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン（insulintropin））；及び、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など；（１２）非チアゾリジンジオン類、例えば、ＪＴ−５０１、及び、ファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ ２１９９９４、及び、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、並びに、ＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０及びＷＯ０３／０３３４５３に開示されているものなど；（１４）他のインスリン増感薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体作用薬；（１６）ＧＬＫモデュレーター、例えば、ＷＯ０３／０１５７７４に開示されているものなど；（１７）レチノイドモデュレーター、例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示されているものなど；（１８）ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、及び、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０２４４４７に開示されている化合物など；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、例えば、ＷＯ０３／０３７８６４に開示されているものなど；（２０）ＡＴＰ消費促進剤（ATP consumption promotor）、例えば、ＷＯ０３／００７９９０に開示されているものなど；
（ｂ）高脂血症治療薬（lipid lowering agents）、例えば、（１）胆汁酸分離剤（bile acid sequestrant）、例えば、コレスチラミン、コレセベレン（colesevelem）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及び、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及び、ＺＤ−４５２２など；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；（４）コレステロール吸収阻害薬、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド類、例えば、チケシド（tiqueside）；及び、アゼチジノン類、例えば、エゼチミブなど；（５）アシルＡｃＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、アバシミベ、エフルシミベ（eflucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ ７９７など；（６）ＣＥＴＰ阻害薬、例えば、ＪＴＴ ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ ５９１、ＳＣ ７９５など；（７）スクアレンシンターゼ阻害薬；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲα作用薬、例えば、ベクロフィブラート（beclofibrate）、ベンザフィブラート（benzafibrate）、シプロフィブレート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン（gemcabene）、ゲムフィブロジル、ＧＷ ７６４７、ＢＭ １７０７４４、ＬＹ５１８６７４；及び、別のフィブリン酸（fibric acid）誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及び、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）など；（１０）ＦＸＲ受容体モデュレーター、例えば、ＧＷ ４０６４、ＳＲ １０３９１２など；（１１）ＬＸＲ受容体モデュレーター、例えば、ＧＷ ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及び、ＸＴＣ０１７９６２８など；（１２）リポタンパク質合成阻害薬、例えば、ナイアシンなど；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害薬；（１４）ＰＰＡＲδ部分作用薬、例えば、ＷＯ０３／０２４３９５に開示されているものなど；（１５）胆汁酸再吸収阻害薬、例えば、ＢＡＲＩ １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；（１６）ＰＰＡＲδ作用薬、例えば、ＧＷ ５０１５１６、及び、ＧＷ ５９０７３５、並びに、ＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬、例えば、インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及び、ＣＰ３４６０８６など；（１９）転写モデュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発物剤；（２２）血小板凝集阻害薬；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害薬；（２４）ナイアシン受容体作用薬；（２５）ＰＰＡＲモデュレーター、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されているものなど；（２６）ナイアシン結合クロム、例えば、ＷＯ０３／０３９５３５に開示されているものなど；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている置換酸誘導体；
（ｃ）抗高血圧薬、例えば、（１）利尿剤、例えば、サイアザイド系、例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、及び、ヒドロクロロチアジドなど；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及び、トルセミドなど；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロライド、及び、トリアムテレン；並びに、アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、エピレノン（epirenone）など；（２）β−アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及び、チモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及び、ベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えば、ベナザプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル;フォシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラット；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル、及び、ゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラート、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、ホシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、及び、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリン拮抗薬、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及び、ＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及び、ニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及び、ＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、及び、アモスラロールなど；（１０）α１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ １６４、および、ＸＥＮ０１０など；（１１）α２作用薬、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、及び、グアノベンズ（guanobenz）など；（１２）アルドステロン阻害薬；
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及び、イミプラミン、並びに、ＷＯ０３／００６６３に開示されているものなど；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害薬、例えば、ＧＷ ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム、及び、ノミフェンシンなど；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／反作用薬、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、及び、ＳＬＶ ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、並びに、米国特許第４，９７３，５８７号、米国特許第５，０１３，８３７号、米国特許第５，０８１，１２２号，米国特許第５，１１２，８２０号、米国特許第５，２９２，７３６号，米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第５，６２４，９４１号，米国特許第６，０２８，０８４号及び米国特許第６，５０９，３６７号に開示されているもの；並びに、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７及びＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６に開示されているものなど；（４）グレリン拮抗薬、例えば、ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているものなど；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作用薬、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及び、Ａ３３１４４０、並びに、ＷＯ０２／１５９０５に開示されているもの；並びに、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバマート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、 Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバマート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ５５：８３−６（２０００））、及び、プロキシファン（proxifan）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４３：３３３５−４３（２０００））に開示されているものなど、並びに、ヒスタミンＨ３受容体モデュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されているものなど；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、並びに、ＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６及びＷＯ０３／０３３４８０に開示されているもの；並びに、日本特許出願第１３２２６２６９号及び日本特許出願第１４３７０５９号に開示されているものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）作用薬／拮抗薬；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及び、ＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに、米国特許第６，００１，８３６号に開示されているもの；並びに、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているものなど；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、例えば、１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及び、Ｈ４０９／２２；並びに、米国特許第６，１４０，３５４号，米国特許第６，１９１，１６０号、米国特許第６，２５８，８３７号，米国特許第６，３１３，２９８号、米国特許第６，３２６，３７５号，米国特許第６，３２９，３９５号、米国特許第６，３３５，３４５号，米国特許第６，３３７，３３２号、米国特許第６，３２９，３９５号及び米国特許第６，３４０，６８３号に開示されているもの；並びに、欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１及びＥＰ−０１０４４９７０に開示されているもの；並びに、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９及びＷＯ０３／０２８７２６に開示されているもの；並びに、Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されているものなど；（１０）レプチン、例えば、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、及び、組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば、特許第５，５５２，５２４号，第５，５５２，５２３号，第５，５５２，５２２号及び第５，５２１，２８３号に開示されているもの；並びに、ＷＯ９６／２３５１３，ＷＯ９６／２３５１４，ＷＯ９６／２３５１５，ＷＯ９６／２３５１６，ＷＯ９６／２３５１７，ＷＯ９６／２３５１８，ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているものなど；（１２）オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及び、ナルトレキソン；並びに、ＷＯ００／２１５０９に開示されているものなど；（１３）オレキシン拮抗薬、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ；並びに、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１及びＷＯ０３／０３７８４７に開示されているものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作用薬；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作用薬、例えば、ＡＲ−Ｒ １５８４９、ＧＩ １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及び、ＳＲ１４６１３１、並びに、ＵＳ ５，７３９，１０６に開示されているものなど；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド（butabindide）；及び、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アクソキン（axokine）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びに、ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているものなど；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）拮抗薬、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、及び、Ｌ−１６３，２５５、並びに、米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び米国特許出願第２００２／０２２６３７号に開示されてるもの；並びに、ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているものなど；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作用薬、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４；ＰＮＵ ２２３９４；ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び、ＹＭ ３４８；並びに、米国特許第３，９１４，２５０号に開示されているもの；並びに、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２；ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているものなど；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作用薬；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作用薬、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５、及び、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、並びに、ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／０１２５１９２、ＷＯ０１／５２８８０、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６２７６、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／３８５４４、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０８１４３０、ＷＯ０３／０６６０４、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５０９及びＷＯ０３／０３１４１０に開示されているものなど；（２２）モノアミン再取り込み阻害薬、例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、並びに、米国特許第４，７４６，６８０号、米国特許第４，８０６，５７０号、米国特許第５，４３６，２７２号及び米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号に開示されている化合物、並びに、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物など；（２３）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、デキスフェンフルラミン、及び、フルオキセチン、並びに、米国特許第６，３６５，６３３号に開示されているもの、並びに、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているものなど；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作用薬；（２５）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ ６４４，６７３
）；（２７）ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）作用薬、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、及び、ＳＲ ５９１１９Ａ、並びに、米国特許第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号に開示されているもの；並びに、ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３及びＷＯ０３／０３７８８１に開示されているものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬、例えば、セルレニン、及び、Ｃ７５など；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、及び、シロミラスト、並びに、ＷＯ０３／０３７４３２及びＷＯ０３／０３７８９９に記載されているものなど；（３３）甲状腺ホルモンβ作用薬、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及び、ＷＯ０２／１５８４５に開示されているもの；及び、日本特許出願第２０００２５６１９０に開示されているものなど；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）活性化剤、ＵＣＰ−２活性化剤又はＵＣＰ−３活性化剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及び、レチノイン酸；並びに、ＷＯ９９／００１２３に開示されているものなど；（３５）アシル−エストロゲン類、例えば、オレオイルエストロン（ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、 、Ｏｂｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ９：２０２−９（２００１）に開示されている）；（３６）グルココルチコイド拮抗薬；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ １型）阻害薬、例えば、ＢＶＴ ３４９８、ＢＶＴ ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び、３−アダマンタニル−４、５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン、並びに、ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２及びＷＯ０２／０７２０８４に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ ０１７７、及び、ＳＤＺ ２７４−４４４；並びに、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３７３２７及びＥＰ １２５８４７６に開示されている化合物など；（４０）リパーゼ阻害薬、例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、ウンベリフェリルリン酸ジエチル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（valilactone）、エステラシン（esteracin）、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及び、ＲＨＣ ８０２６７、並びに、ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの、並びに、米国特許第４，５９８，０８９号，米国特許第４，４５２，８１３号，米国特許第５，５１２，５６５号，米国特許第５，３９１，５７１号，米国特許第５，６０２，１５１号，米国特許第４，４０５，６４４号，米国特許第４，１８９，４３８号及び米国特許第４，２４２，４５３号に開示されているものなど；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害薬；（４２）ジカルボキシラートトランスポーター阻害薬；（４３）グルコーストランスポーター阻害薬；（４４）ホスファートトランスポーター阻害薬；（４５）食欲抑制性二環式化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）、及び、１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、並びに、ＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹ作用薬、例えば、ＷＯ０３／０２６５９１に開示されている化合物；（４７）脂質代謝モデュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸 ウバオール、ベツリン酸及びベツリンなど、並びに、ＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物など；（４８）
転写因子モデュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されているものなど；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モデュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０及びＵＳ２００３００９２０４１などに開示されているものなど。
本発明化合物と組み合わせて使用する特異的ＮＰＹ５拮抗薬は、以下のものからなる群から選択する：
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
並びに、これらの製薬上許容される塩及びエステル。
「肥満」は、過剰の体脂肪が存在している状態である。肥満の運用上の定義（operational definition）は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」とは、他の面では健常である被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は、少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態のことである。「肥満被験者（obese subject）」は、他の面では健常な、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である被験者であるか、又は、少なくとも一つの併存疾患を有し、ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である被験者である。「肥満のリスクがある被験者」は、他の面では健常な、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満である被験者であるか、又は、少なくとも一つの併存疾患を有し、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では、比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」は、減量を必要とするか又は減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」は、減量を必要とするか又は減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併存疾患を有し、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上である被験者を意味する。アジア諸国では、「肥満のリスクを有する被験者」は、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、肥満についての上記定義の全てを包含するものである。
肥満誘発又は肥満関連の併存疾患としては、限定するものではないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−２型、耐糖能低下、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞症、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボディニア（lumbodynia）、月経異常及び不妊症などがある。特に、併存疾患のサブセットとしては、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連状態などを挙げることができる。
「（肥満及び肥満関連障害の）治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での肥満被験者の体重と比較した該被験者の体重の減少であり得る。治療の別の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重の回復の防止であり得る。治療のさらに別の結果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重症度の低減であり得る。その治療の結果は、適切には、被験者による食物又はカロリー摂取の低減、例えば、総食物摂取の低減、又は、炭水化物若しくは脂肪などの食事の特定の成分の摂取の低減など；及び／又は、栄養素吸収の阻害；及び／又は、代謝速度低下の阻害；及び、減量を必要とする患者における減量であり得る。その治療の結果は、さらにまた、代謝速度低下の阻害ではなく、又は、代謝速度低下の阻害に加えた、代謝速度の上昇などの代謝速度の変化；及び／又は、通常は減量によって生じる代謝抵抗性の低減などであり得る。
「（肥満及び肥満関連障害の）予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満のリスクを有する被験者の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での肥満のリスクを有する被験者の体重と比較した該被験者の体重の減少であり得る。予防の別の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重の回復の防止であり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクを有する被験者での肥満発症の前に処置を行った場合での肥満発症の防止であり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクを有する被験者での肥満発症の前に処置を行った場合での肥満関連障害の発症及び／又は重症度の低下であり得る。さらに、すでに肥満である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、肥満関連障害（例えば、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症など）の発症、進行又は重症度を防止し得る。
本明細書において、肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満を原因としているか、又は、肥満の結果である。肥満関連障害の例には、過食及び大食、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心拍リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏（GH-deficient subjects）、ノーマルバリアント低身長（normal variant short stature）、ターナー症候群、並びに、代謝活性の低下を示すか又は総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費の低下を示す別の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病を患っている小児など）などがある。肥満関連障害のさらに別の例は、Ｘ症候群としても知られている代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊などの性的機能不全及び生殖機能障害、男性における性腺機能低下症及び女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性障害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系全身性炎症などの炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌などである。本発明の化合物は、さらにまた、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するのにも有用である。用語「哺乳動物」は、それ自体、ネコ及びイヌなどのコンパニオンアニマルを包含している。
本明細書で使用される場合、用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（即ち，ＩＤＤＭ，Ｉ型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（即ち，ＮＩＤＤＭ，ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、即ち、インスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、即ち、インスリン非依存性糖尿病（即ち、インスリン依存性ではない糖尿病）は、多くの場合、インスリンレベルが正常であるか又は高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインスリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物は、Ｉ型及びＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。本発明化合物は、特に、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明化合物は、妊娠糖尿病の治療及び／又は予防においても有用である。
偏頭痛を治療又は予防するために、本発明の化合物を、別の抗偏頭痛薬（例えば、エルゴスタミン類又は５−ＨＴ１作用薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンなど）と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
鬱病又は不安を治療するために、本発明の化合物を別の抗鬱薬又は抗不安薬と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
適切な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬及び非定型的な抗鬱薬などがある。
適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系抗鬱薬及び第二級アミン三環系抗鬱薬などがある。第三級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。第二級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なモノアミンオキシダーゼ可逆的阻害薬には、モクロベミド及びその製薬上許容される塩などがある。
本発明での使用に好適なセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン及びその製薬上許容される塩などがある。
適切なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物などがある。さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬は、好ましくは、本発明のＣＢ１受容体モデュレーターと一緒に使用し得る。本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬については、たとえば、以下の特許文献において充分に記載されている：米国特許第５，１６２，３３９号、米国特許第５，２３２，９２９号、米国特許第５，２４２，９３０号、米国特許第５，３７３，００３号、米国特許第５，３８７，５９５号、米国特許第５，４５９，２７０号、米国特許第５，４９４，９２６号、米国特許第５，４９６，８３３号及び米国特許第５，６３７，６９９号；欧州特許出願公開ＥＰ０３６０３９０、ＥＰ０３９４９８９、ＥＰ０４２８４３４、ＥＰ０４２９３６６、ＥＰ０４３０７７１、ＥＰ０４３６３３４、ＥＰ０４４３１３２、ＥＰ０４８２５３９、ＥＰ０４９８０６９、ＥＰ０４９９３１３、ＥＰ０５１２９０１、ＥＰ０５１２９０２、ＥＰ０５１４２７３、ＥＰ０５１４２７４、ＥＰ０５１４２７５、ＥＰ０５１４２７６、ＥＰ０５１５６８１、ＥＰ０５１７５８９、ＥＰ０５２０５５５、ＥＰ０５２２８０８、ＥＰ０５２８４９５、ＥＰ０５３２４５６、ＥＰ０５３３２８０、ＥＰ０５３６８１７、ＥＰ０５４５４７８、ＥＰ０５５８１５６、ＥＰ０５７７３９４、ＥＰ０５８５９１３、ＥＰ０５９０１５２、ＥＰ０５９９５３８、ＥＰ０６１０７９３、ＥＰ０６３４４０２、ＥＰ０６８６６２９、ＥＰ０６９３４８９、ＥＰ０６９４５３５、ＥＰ０６９９６５５、ＥＰ０６９９６７４、ＥＰ０７０７００６、ＥＰ０７０８１０１、ＥＰ０７０９３７５、ＥＰ０７０９３７６、ＥＰ０７１４８９１、ＥＰ０７２３９５９、ＥＰ０７３３６３２及びＥＰ０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／１７４４９、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／２２５６９、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／０９１１６、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１４０８４、ＷＯ９３／１４１１３、ＷＯ９３／１８０２３、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９３／２１１８１、ＷＯ９３／２３３８０、ＷＯ９３／２４４６５、ＷＯ９４／００４４０、ＷＯ９４／０１４０２、ＷＯ９４／０２４６１、ＷＯ９４／０２５９５、ＷＯ９４／０３４２９、ＷＯ９４／０３４４５、ＷＯ９４／０４４９４、ＷＯ９４／０４４９６、ＷＯ９４／０５６２５、ＷＯ９４／０７８４３、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９４／１０１６５、ＷＯ９４／１０１６７、ＷＯ９４／１０１６８、ＷＯ９４／１０１７０、ＷＯ９４／１１３６８、ＷＯ９４／１３６３９、ＷＯ９４／１３６６３、ＷＯ９４／１４７６７、ＷＯ９４／１５９０３、ＷＯ９４／１９３２０、ＷＯ９４／１９３２３、ＷＯ９４／２０５００、ＷＯ９４／２６７３５、ＷＯ９４／２６７４０、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９５／０２５９５、ＷＯ９５／０４０４０、ＷＯ９５／０４０４２、ＷＯ９５／０６６４５、ＷＯ９５／０７８８６、ＷＯ９５／０７９０８、ＷＯ９５／０８５４９、ＷＯ９５／１１８８０、ＷＯ９５／１４０１７、ＷＯ９５／１５３１１、ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１７３８２、ＷＯ９５／１８１２４、ＷＯ９５／１８１２９、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９５／２０５７５、ＷＯ９５／２１８１９、ＷＯ９５／２２５２５、ＷＯ９５／２３７９８、ＷＯ９５／２６３３８、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９５／３０６７４、ＷＯ９５／３０６８７、ＷＯ９５／３３７４４、ＷＯ９６／０５１８１、ＷＯ９６／０５１９３、ＷＯ９６／０５２０３、ＷＯ９６／０６０９４、ＷＯ９６／０７６４９、ＷＯ９６／１０５６２、ＷＯ９６／１６９３９、ＷＯ９６／１８６４３、ＷＯ９６／２０１９７、ＷＯ９６／２１６６１、ＷＯ９６／２９３０４、ＷＯ９６／２９３１７、ＷＯ９６／２９３２６、ＷＯ９６／２９３２８、ＷＯ９６／３１２１４、ＷＯ９６／３２３８５、ＷＯ９６／３７４８９、ＷＯ９７／０１５５３、ＷＯ９７／０１５５４、ＷＯ９７／０３０６６、ＷＯ９７／０８１４４、ＷＯ９７／１４６７１、ＷＯ９７／１７３６２、ＷＯ９７／１８２０６、ＷＯ９７／１９０８４、ＷＯ９７／１９９４２、ＷＯ９７／２１７０２、ＷＯ９７／４９７１０、ＷＯ９８／２４４３８−ＷＯ９８／２４４４１、ＷＯ９８／２４４４２−ＷＯ９８／２４４４５、ＷＯ０２／１６３４３及びＷＯ０２／１６３４４；並びに、英国特許出願公開第２２６６５２９、英国特許出願公開第２２６８９３１号、英国特許出願公開第２２６９１７０号、英国特許出願公開第２２６９５９０号、英国特許出願公開第２２７１７７４号、英国特許出願公開第２２９２１４４号、英国特許出願公開第２２９３１６８号、英国特許出願公開第２２９３１６９号及び英国特許出願公開第２３０２６８９号。
本発明で使用する特定のニューロキニン−１受容体拮抗薬としては、以下のものなどを挙げることができる：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；オペルピタント（operpitant）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；Ｒ０６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ２４６９７７；ＳＳＲ２４００６００；Ｔ２３２８；及び、Ｔ２７６３；又は、これらの製薬上許容される塩。
適切な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ作用薬又は拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ａ部分作用薬、並びに、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
適切なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びにこれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作用薬又は拮抗薬には、例えば、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作用薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、本明細書中で、上記に論じたものなどがある。
本明細書で使用される場合、用語「物質濫用障害（substance abuse disorders）」は、生理的依存性を伴うか又は伴わない、物質への依存又は物質の濫用を包含する。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン類（又は、アンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（又は、フェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−催眠薬、又は、ベンゾジアゼピン類、及び、別の（又は、未知の）物質、並びに、上記のもの全ての組み合わせである。
用語「物質濫用障害」には、薬物禁断障害、例えば、知覚障害を伴うか又はそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うか又はそれを伴わない鎮静剤禁断症状、催眠薬禁断症状又は抗不安薬禁断症状；鎮静剤、催眠薬又は抗不安薬離脱性せん妄；並びに、別の物質が原因の禁断症状などが包含される。ニコチン禁断症状の治療について言及されている場合、それが、禁煙に関連する症状の治療を包含することは理解されるであろう。
別の「物質濫用障害」には、禁断中に発症する物質誘発不安性障害；禁断中に発症する物質誘発気分障害；及び、禁断中に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
特に、構造式（Ｉ）で表される化合物は、タバコの消費を止めるのを補助するのに有用であり、ニコチン依存性及びニコチン禁断症状の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物は、ニコチンの消費者（例えば、タバコ喫煙者）に、完全な禁煙又は部分的な禁煙をもたらす。さらに、禁断症状を低減し、タバコの消費の中止に一般的に伴う体重増加を低減するか又は完全になくす。禁煙のために、式（Ｉ）の化合物は、ニコチン作用薬若しくは部分ニコチン作用薬、又は、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）と組み合わせて使用することができるか、又は、タバコの消費を止めるのを補助する効果を示す別の活性成分、例えば、抗鬱薬（例えば、ブプロピオン、ドキセピン又はノルトリプチリン）又は抗不安薬（例えば、ブスピロン又はクロニジン）などと組み合わせて使用することができる。
ＣＢ１受容体モデュレーターと従来の抗精神病薬を組み合わせることによって、躁病の治療における効果を増強し得ることは理解されるであろう。そのような組合せは、躁病の症状発現を治療する作用を迅速にもたらすことが期待され、それによって、「必要時基準（as needed basis）」の処方が可能になると考えられる。さらに、そのような組合せによって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低減することができる。そのような組合せのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モデュレーターの作用により、急性失調症、運動障害、静座不能及び振戦などの抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を低減又は防止することができるということである。
従って、本発明のさらに別の態様では、躁病を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モデュレーターと抗精神病薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、躁病を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又は躁病に罹患するリスクを有する患者に、特定量のＣＢ１受容体モデュレーターと特定量の抗精神病薬を投与して、それらが一緒に効果的に躁病を軽減するようにすることを含む。
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体又は賦形剤とと一緒にＣＢ１受容体モデュレーター及び抗精神病薬を含有する医薬組成物が提供される。
ＣＢ１受容体モデュレーター及び抗精神病薬は、躁病を治療又は予防するために、同時に、別個に、又は、順次に使用するための組合せ調製物として供することができることは理解されるであろう。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であることができる。
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体モデュレーターと抗精神病薬が製薬上許容される同一の担体の中に存在していることが可能であり、従って同時に投与することが可能であることは理解されるであろう。それらは、別個の医薬用担体、例えば、同時に服用される従来の経口投与形態などの中に存在させてもよい。用語「組合せ（combination）」は、該化合物が別個の投与形態中に存在している状態で提供され、順次に投与される場合も意味する。従って、一例として、抗精神病薬を錠剤として投与することができ、次いで、適切な時間内に、ＣＢ１受容体モデュレーターを、錠剤などの経口投与形態として投与することができるか、又は、急速溶解性経口投与形態（fast-dissolving oral dosage form）として投与することができる。「急速溶解性経口用製剤（fast-dissolving oral formulation）」は、患者の舌の上に置かれた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
軽躁病の治療又は予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体モデュレーターの使用は、本発明の範囲内に含まれる。
ＣＢ１受容体モデュレーターと従来の抗精神病薬を組み合わせることによって、精神分裂性障害（schizophrenic disorder）の治療における効果を増強し得ることは理解されるであろう。そのような組合せは、精神分裂性障害の症状を治療するための作用を迅速に発現させることが期待され、それによって、「必要時基準（as needed basis）」の処方が可能になると考えられる。さらに、そのような組合せによって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低減することができる。そのような組合せのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モデュレーターの作用により、急性失調症、運動障害、静座不能及び振戦などの抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を低減又は防止することができるということである。
本明細書で使用される場合、用語「精神分裂性障害（schizophrenic disorder）」は、偏執型分裂病、解体型分裂病、緊張型分裂病、不分化分裂病及び残遺型分裂病；分裂病様障害；分裂情動性障害；妄想性障害；短期精神病障害（brief psychotic disorder）；二人組精神病（shared psychotic disorder）；物質誘発精神病；及び、不特定の精神病を包含する。
精神分裂性障害（schizophrenic disorder）に一般に関連する別の状態には、自傷行動（例えば、レッシュナイハン症候群）及び自殺のそぶりなどがある。
ＣＢ１受容体モデュレーターと組み合わせて使用するのに適切な抗精神病薬としては、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンなど挙げることができる。チオキサンテン類の適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンなど挙げることができる。ジベンズアゼピン類の適切な例としては、クロザピン及びオランザピンなど挙げることができる。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。別の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリド及びリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体モデュレーターと組み合わせて使用される場合の抗精神病薬は、製薬上許容される塩の形態であり得ることは理解されるであろう。そのような塩の形態は、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンなどである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に、非塩形態で使用される。
ＣＢ１受容体モデュレーターと組み合わせて使用される別の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特に、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、並びに、ムスカリンＭ１受容体作用薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンＭ１受容体作用薬の例は、キサノメリンである。
ＣＢ１受容体モデュレーターと組み合わせて使用される別の種類の抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例には、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン（fananserin）などがある。同様に、ＣＢ１受容体モデュレーターと組み合わせて使用されるものは、５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）であり、その例には、オランザピン及びジペラシドン（ziperasidone）などがある。
さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、好ましくは、本発明のＣＢ１受容体モデュレーターと一緒に使用し得る。本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬は、先に記載した種類の化合物から選択される。
ＣＢ１受容体モデュレーターと従来の抗喘息薬との組合せが、喘息の治療における効果増強し得ること、及び、そのような組合せを用いて喘息を治療又は予防し得ることは理解されるであろう。該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗喘息薬を投与して、それらが一緒に効果的に喘息を軽減するようにすることを含む。従って、本発明のさらに別の態様では、喘息を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モデュレーターと抗喘息薬の使用が提供される。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗喘息薬としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ナタリズマブ、並びに、ＵＳ−５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載されている化合物など；（ｂ）ステロイド類及びコルチコステロイド類、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなど；（ｃ）抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など；（ｄ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−作用薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３など）及びロイコトリエン生合成阻害薬（例えば、ジロートン及びＢＡＹ−１００５など）など；（ｅ）ムスカリン拮抗薬を包含する抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピンなど）；（ｆ）ケモカイン受容体の拮抗薬、特に、ＣＣＲ−３の拮抗薬；並びに、これらの製薬上許容される塩。
ＣＢ１受容体モデュレーターと従来の抗便秘薬の組合せが、便秘症又は慢性仮性腸閉塞の治療における効果を増強し得ること、及び、便秘症又は慢性仮性腸閉塞を治療又は予防するための薬物を製造するための使用を提供することは理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、便秘症を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗便秘薬を投与して、それらが一緒に効果的に便秘症を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗便秘薬としては、限定するものではないが、浸透圧剤（osmotic agent）、緩下剤及び洗浄緩下剤（detergent laxative）（又は、湿潤剤）、充填剤（bulking agent）及び刺激薬；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。特定の種類の浸透圧剤としては、限定するものではないが、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩及び硫酸塩；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。特定の種類の緩下剤及び洗浄緩下剤としては、限定するものではないが、マグネシウム及びドキュセートナトリウム；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。特定の種類の充填剤としては、限定するものではないが、オオバコ、メチルセルロース及びカルシウムポリカルボフィル；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。特定の種類の刺激薬としては、限定するものではないが、アントロキノン類及びフェノールフタレイン；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
ＣＢ１受容体モデュレーターと従来の抗肝硬変薬（anti-cirrhosis drug）の組合せが、肝硬変の治療において効果を増強し得ること、及び、肝硬変を治療又は予防するための薬物を製造するための使用を提供し得る理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、肝硬変を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗肝硬変薬を投与して、それらが一緒に効果的に肝硬変を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗肝硬変薬としては、限定するものではないが、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類似体、プロスタグランジン類似体、及び、別の抗炎症薬、並びに、抗代謝薬、例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
本発明の治療方法は、そのような治療を必要とする患者に、別のＣＢ又はＧタンパク質共役型受容体よりも優先してＣＢ１受容体に対して選択的に拮抗する無毒量で且つ治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによる、ＣＢ１受容体を調節する方法及びＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応（これは、治療対象となる障害の症状の緩和を包含する）を惹起する構造式（Ｉ）で表される化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には既知の障害に対するものである。用語「哺乳動物」には、ヒト及びコンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコなど）が包含される。
第二の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、変えることが可能であり、また、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をβ−３作用薬と組み合わせる場合、式（Ｉ）の化合物のβ−３作用薬に対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲である。式（Ｉ）の化合物と別の活性成分の組合せも、一般に、上記範囲に含まれるが、いずれの場合においても、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
以下のスキーム及び実施例で使用される略語：
Figure 2007521322
本発明化合物は、文献で知られているか又は実験手順において例証されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームで示してある反応を用いて調製し得る。従って、以下の例示的なスキームは、記載してある化合物によって限定されず、又は、例証を目的として用いてある特定のいずれの置換基によっても限定されない。該スキームで示してある置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されている番号付けと必ずしも関連しておらず、多くの場合、上記で明示した式（Ｉ）の定義の下で許されている複数の置換基の代わりに、分かり易くするために、該化合物に結合している単一の置換基が示されている。
スキーム１
Figure 2007521322
スキーム１では、置換されているカルボン酸Ａを、メチルエステルＢに変換し、それを、次に、強塩基の存在下で適切なハロゲン化物を用いてアルキル化して、エステルＣを生成させる。そのエステルを還元した後、酸化して、アルデヒドＤとする。ＤをスルフィンアミドＥと反応させて、イミンＦを生成させる。グリニャール試薬をＦと反応させることによりＲ３とＲ７を導入して、スルフィンアミドＧを生成させる。過酸でＧを酸化して、スルホンアミドＨを生成させる。
スキーム２
Figure 2007521322
スキーム２では、適切に置換されているアミンＡを、束縛塩基（hindered base）の存在下でスルフィニルクロリドＢと反応させて、スルフィンアミドＣを生成させる。過酸でＣを酸化して、スルホンアミドＤを生成させる。この方法は、立体障害性スルホンアミド類を調製するのに有用である。
スキーム３
Figure 2007521322
スキーム３では、適切に置換されているアミンＡを、束縛塩基の存在下でスルホニルクロリドＢと反応させて、スルホンアミドＣを生成させる。
本発明を例証するために、下記実施例を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。それらは、本発明を実施する方法について示唆することのみを意図したものである。当業者であれば、本発明を実施するための別の方法を見いだすことができ、そのような方法は、当業者には容易に明らかである。しかしながら、それらの方法も、本発明の範囲に含まれるものと見なされる。
一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、溶媒の勾配（４.５分間かけて１０％から９５％までのＢ、次に、９５％のＢで０.５分間（溶媒Ａ＝水中の０.０６％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０.０５％ＴＦＡ）で２.５ｍＬ／分で溶離させるＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４.６×５０ｍｍ）カラムを用いるＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズＨＰＬＣに連結したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＺＭＤ質量分析計を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、指定されているＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中で、５００ＭＨｚ ＶＡＲＩＡＮ分光計で得た。化学シフトは、溶媒ピークを基準として使用し、δとして記録した。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
参考例１
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩の２種類のジアステレオマー（α及びβ）の調製については、既に開示されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍら、 Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９６７，１０，７１７）。
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値２９３、実測値ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値２９３、実測値ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２分）。
参考例２〜参考例９のアミンは、参考例１で記載した手順と同じ手順で調製した。
参考例２
２−アミノ−３，４−ジフェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値２２５、実測値ｍ／ｅ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値２２５、実測値ｍ／ｅ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参考例３
３−アミノ−１，２−ジフェニルペンタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値２３９、実測値ｍ／ｅ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値２３９、実測値ｍ／ｅ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
参考例４
１−アミノ−１，２，３−トリフェニルプロパンｐ−トルエンスルホン酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値２８７、実測値ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値２８７、実測値ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９、実測値ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９、実測値ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例６
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９、実測値ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９、実測値ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
参考例７
２−アミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値２８３、実測値ｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値２８３、実測値ｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参考例８
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマー混合物 α／β １：２）
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９、実測値ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分／２．０分）。
参考例９
２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマー混合物 α／β ２：５）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７分）。
参考例１０
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸メチルエステル
フェニル酢酸メチル（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルブロミド（１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加した（トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドを用いることも可能であり、同様の結果が得られる）。その反応物を室温まで一晩昇温させた。回転蒸発器で揮発性物質を除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３６−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
アセトニトリル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の中に３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチル（ステップＡ，２０ｇ，７４ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、水酸化リチウム一水和物（８．８ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌した後、回転蒸発器で濃縮することにより揮発性物質を除去した。残渣を水（３００ｍＬ）とヘキサン／エーテル（１：１，２００ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、ｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３４−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸（ステップＢ，１４ｇ，５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）及び塩化オキサリル（１４ｇ，０．１１ｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温まで一晩昇温させ、濃縮乾固させて、未精製の塩化アシルを得た。これは、それ以上精製することなく使用した。かくして、この塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１１ｇ，０．１１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの，３０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、その反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水、水性希硫酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗生成物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４−７．１（ｍ，９Ｈ），４．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０４（３．６分）。
ステップＤ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（ステップＣ，１６ｇ，５３ｍｍｏｌ，トルエンとの共沸蒸留により乾燥させたもの）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ，３５ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、その反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）でクエンチした。回転蒸発器で濃縮することにより揮発性物資を除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４５−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン（ステップＤ，１３ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。回転蒸発器で濃縮することにより揮発性物資を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、速く溶出した純粋な異性体、及び、速く溶出した異性体と遅れて溶出した異性体の両方を含んでいる混合物を得た。
速く溶出した異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．００（ｍ，９Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。
ステップＦ：４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール（ステップＥ，速く溶出した異性体，９．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの，５．８ｍＬ．４２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．０ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０間撹拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。室温で１時間撹拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３−７．０（ｍ，９Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
ステップＧ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン（ステップＦ，１２ｇ，３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、アジ化ナトリウム（１１ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１時間撹拌した後、その反応混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
ステップＨ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（ステップＧ，７．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）（８．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）及び二酸化白金（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。１日間撹拌した後、その反応混合物をセライトケイ藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これには、多少の未反応二炭酸ジ（ｔ−ブチル）が混入していた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−６．８８（ｍ，９Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
ステップＩ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（ステップＨ，７．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、室温で、塩化水素をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた飽和溶液で３０分間処理した（ジオキサン中の４Ｍ塩化水素を使用することも可能であり、同様の結果が得られる）。この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例１１
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
ステップＡ：４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
マグネシウムのサンプル（２０ｇ，０．８２ｍｏｌ）を、窒素下で１２時間撹拌することにより活性化し、この固体の上に広げるように無水エーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、無水エーテル（４００ｍＬ）中の４−クロロベンジルクロリド（４０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１時間撹拌した後、０℃で、上記溶液のサンプル（３２ｍＬ）をシリンジを用いてエーテル（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で２時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサンからヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃまでで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２８−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）を用いた以外は参考例１０のステップＦ〜ステップＩで記載したステップに従い、ステップＡの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール，１．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例１２
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β ５：１）
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をトルエンと共沸蒸留させて、未精製の３−フルオロフェニル酢酸メチル（５．６ｇ）を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。かくして、得られた未精製の３−フルオロフェニル酢酸メチル（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、参考例１０のステップＡで記載した手順に従い、４−クロロベンジルブロミド（４．６ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、標題化合物（シリカゲルで精製）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３５−６．８８（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．９分）。
ステップＢ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ，２１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（ステップＡ，２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした。得られた混合物をシリカゲル（５０ｇ）を用いて濃縮した。その物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＭｅＯＨ中の２％アンモニア（２Ｍ）までで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３５−６．９０（ｍ，８Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
ステップＣ：４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール
参考例１０のステップＤ〜ステップＥで記載した手順に従い、ステップＢの生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオンアミド）（０．７４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を標題化合物（５：１ ジアステレオマー混合物）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２２−６．７８（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）。
ステップＤ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール（ステップＣ，０．６５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．３２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）とアジ化亜鉛ジピリジン錯体（Ｖｉａｕｄ，Ｍ．Ｃ．；Ｒｏｌｌｉｎ，Ｐ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，１３０）（０．７２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．７３ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）を用いて濃縮し、シリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の２％エーテルから２％エーテル／ヘキサン中のＭｅＯＨ中の２％アンモニア（２Ｍ）までで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−６．８５（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
ステップＥ：２−アミノ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β ５：１）
参考例１０のステップＨ〜ステップＩで記載したステップに従い、ステップＤの生成物（２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン）（０．４９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３２−６．９０（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参考例１３〜参考例１６のアミンは、参考例１２で記載した手順に準じて調製した。
参考例１３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例１４
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
参考例１５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６分）。
参考例１６
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
参考例１２のステップＢにおいて、ジメチルアルミニウムクロリドの代わりに、トリメチルアルミニウムを使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１７
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
ステップＡ：４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
フェニルアセトン（１．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と４−シアノベンジルクロリド（１．４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、水酸化セシウム一水和物（４．５ｇ，２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）を添加した。その反応物を６時間にわたり室温まで昇温させ、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
ステップＢ：２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
参考例１０のステップＥ〜ステップＩで記載した手順に従い、ステップＡの生成物（４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン）（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参考例１８
２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
参考例１７のステップＡにおいて、４−シアノベンジルブロミドの代わりに５−クロロ−２−クロロメチルピリジン（Ｗｅｉｄｍａｎｎ，Ｋ．ら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９２，３５，４３８）を使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
ステップＡ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン
３−ピリジルアセトン塩酸塩（Ｗｉｂａｕｄ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｖ． Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ． １９５２，７１，７９８）（１０ｇ，５８ｍｍｏｌ）と４−クロロベンジルクロリド（９．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、水酸化セシウム一水和物（３９ｇ，０．２３ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１ｇ）を添加した。その反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマー混合物 α／β １０：１）
参考例１０のステップＥ〜ステップＩで記載した手順に従い、ステップＡの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン）（１４ｇ，５７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２分）。
参考例２０
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３異性体）
ステップＡ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
参考例１２のステップＡの手順に従うが、但し、３−フルオロフェニル酢酸を４−クロロフェニル酢酸で置き換え、また、参考例１０のステップＡに記載した手順に従うが、但し、４−クロロベンジルブロミドを２，４−ジクロロベンジルブロミドで置き換えて、４−クロロフェニル酢酸のサンプル（４．２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を標題化合物（６．５ｇ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＢ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（６．４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−４０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を２時間にわたり室温まで昇温させた。−１０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して加えることにより反応物をクエンチした。その混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４−６．９（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール（ステップＢ，０．８９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、粉砕した活性化モレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．９０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、セライトケイ藻土（４ｇ）を添加し、次いで、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、トルエンと共沸蒸留して、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
ステップＤ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール（ステップＣ，０．９０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、チタンテトラエトキシド（１．５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を充分に撹拌されているブライン溶液（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物をセライトケイ藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％エーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を１：１のジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３／１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（３異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（ステップＤ，０．５１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、−６０℃で、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ，０．９０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で６時間撹拌した後、その反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃから５０％ＥｔＯＡｃまでで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を、１種類の純粋な速く溶出したエナンチオマー、及び、遅れて同時に溶出したジアステレマーの１：１混合物として得た。メチルグリニャール試薬の添加は、スルフィンアミドジアステレオマーの一方に対して、明らかに立体選択的であった。
速く溶出した異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
遅れて溶出した異性体（１：１）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３３／７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２１／７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６／７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９９／６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９／６．７５（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７／２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０／２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．３２／０．９５（ｓ，９Ｈ），１．４９／１．１０（ｄ，３Ｈ）。
ステップＦ：２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（ステップＦ，速く溶出した異性体，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ，２ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を１種類の純粋な異性体として得た。
異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
遅れて同時に溶出した２種類のジアステレオマー同じ方法で処理して、標題化合物の他の２種類の異性体を得た。
異性体２及び異性体３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分／２．８分）。
参考例２１
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（異性体１，異性体２及び異性体３）
参考例２０の手順に従うが、但し、２，５−ジクロロベンジルブロミドを４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
異性体２及び異性体３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５／２．６分）。
参考例２２
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
ステップＡ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｅｗｍａｎら Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９４７，６９，７１８）（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ，６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。回転蒸発器で揮発性物質を除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
ステップＢ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド
参考例１２のステップＤで記載した手順に従い、２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（ステップＡ、０．４５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を標題化合物（０．２９ｇ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３分）。
ステップＣ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド（ステップＢ，０．２３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、−２０℃で、トリメチルホスフィン（０．１８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間にわたり室温まで昇温させた。水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、水（２ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２Ｍ塩酸を添加して反応物をクエンチした（最終ｐＨ＝２）。回転蒸発器で揮発性物質を除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）と５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）とエーテル（２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物（０．４３ｇ）を得た。これには、トリメチルホスフィンオキシドが混入していたが、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
参考例２３
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
ステップＡ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル
トルエン（２０ｍＬ）中のジ（４−クロロフェニル）ケトン（７．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）と（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で加熱しながら、溶媒を一晩徐々に蒸発させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（３０ｇ）を用いて濃縮した。その物質をシリカゲルカラムにロードし、６：３：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶離させて、標題化合物を得た。
ステップＢ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル（ステップＡ，３．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）と二酸化白金（０．３０ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と２Ｍ水性塩酸（１ｍＬ）の中に懸濁させた懸濁液を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。室温で２時間撹拌した後、その反応混合物をセライトケイ藻土で濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（２０ｇ）を用いて濃縮した。その物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１０％エーテルで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
ステップＣ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１：１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中の３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（ステップＢ，０．７８ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．３３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカルバマート
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（ステップＣ，０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、クロロギ酸エチル（０．３１ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温３０分間で撹拌した後、その反応物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．３５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をアリル型アルコール（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）に溶解させた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
ステップＥ：２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカルバマート（ステップＤ，０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルシラン（０．１８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加した（最終ｐＨ＞１２）。生成物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合して水酸化ナトリウムで脱水し、セライトケイ藻土で濾過した。ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した後、濾液を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例２４
２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２ジアステレオマー）
ステップＡ：２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｉｃｏｌａｅｓｃｕら Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ． １９７９，２４，１３７）（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、黄色い色が持続するようになるまで、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を添加した。濃縮することにより、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
ステップＢ：２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２ジアステレオマー）
参考例１２のステップＢ〜ステップＥで記載した手順に従い、ステップＡの生成物（２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル）（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
参考例２５
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
ステップＡ：２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
参考例１０のステップＡで記載した手順に従うが、但し、フェニル酢酸メチルを４−クロロフェニル酢酸メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＢ：３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール
２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（２．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−１０℃で、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ，８．４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、２時間にわたり室温まで昇温させた。その反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．１７（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（ステップＢ，１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とクロロアセトニトリル（０．５７ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を酢酸（０．７ｍＬ）に溶解させた溶液に、−１０℃で、濃硫酸（０．３１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で１５分間撹拌し、室温で２時間撹拌した後、その反応混合物を氷（２０ｇ）の上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合してブライン／飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．１９（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．９３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
ステップＤ：２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド（ステップＣ，１．３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、チオ尿素（０．３４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で一晩撹拌することにより、白色の沈澱物が生成した。この沈澱物を濾過により除去してエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を希水性水酸化ナトリウムで希釈し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して水酸化ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を取ってジオキサン中の塩化水素（４Ｍ，５ｍＬ）に入れ、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（遊離アミン）δ ７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
参考例２６
２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩
ステップＡ：４−メチル−２−フェニルペンタン酸
０．２５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のフェニル酢酸を３．６ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、４ｍＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。１５分間経過した後、０．２３ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）のヨウ化イソブチルを添加し、冷浴を除去した。その反応物を一晩撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。水層を１．２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。これは、精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド
０．２３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の４−メチル−２−フェニルペンタン酸を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と２滴のＤＭＦに溶解させた溶液に、０．１２ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。この溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残渣を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の中に０．１４２ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含んでいる混合物に添加した。４時間撹拌した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合してブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。これは、精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４及び０．９６（２ｄ，６Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン
７５ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミドを１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に、０．４５ｍＬの１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを添加した。その反応物を１時間撹拌し、１．２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５（２ｄ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
ステップＤ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール
６６ｍｇの（０．３４５ｍｍｏｌ）の５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノンを１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた溶液を、１６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。１．５時間経過した後、反応物を１．２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、未精製の標題化合物を得た。これは、精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
ステップＥ：２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン
６０ｍｇの５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノールを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、０．１６３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び９６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の亜鉛アジドピリジンを添加した。その反応混合物を氷浴で冷却し、９８ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを添加した。冷浴を除去し、その溶液を３時間撹拌した。その反応混合物をセライトケイ藻土のパッドで濾過し、そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ洗った。濾液を濃縮し、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
ステップＦ：２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン
３２ｍｇの２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサンを１ｍＬのＭｅＯＨと２滴の１．２Ｎ ＨＣｌに溶解させた溶液に、４ｍｇのＰｔＯ２を添加した。その溶液をＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。その反応物をセライトケイ藻土のパッドで濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで濯ぎ洗った。濾液を合して濃縮して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
参考例２７
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０で記載した手順に従うが、但し、ステップＡではフェニル酢酸メチルを３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３，５−ジフルオロフェニル酢酸とトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの）で置き換え、ステップＥではＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムをＴＨＦ中のリチウムトリ（ｓ−ブチルボロヒドリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３９分）。
参考例２８
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０で記載した手順に従うが、但し、ステップＡではフェニル酢酸メチルを３−ブロモフェニル酢酸メチル（３−ブロモフェニル酢酸とトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの）で置き換え、ステップＥではＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムをＴＨＦ中のリチウムトリ（ｓ−ブチルボロヒドリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
参考例２９
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタンニルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例２８の中間体，１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ジオキサンに溶解させた溶液に、ヘキサメチルジスズ（１．６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下、９５℃で７．５時間加熱した後、その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％水性フッ化カリウム及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタンニルフェニル）ブタン（０．５５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、０℃で、ｔ−ブトキシクロリド（新たに調製したもの，０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間にわたり室温まで昇温させた。得られた混合物を２ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％エーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ステップＣ：Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０のステップＩで記載した手順に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８２分）。
参考例３０
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩 及び Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１ 混合物）（ジアステレオマーα）
ステップＡ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−ブタン 及び ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヨードフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例２８の中間体，２．６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、０℃で、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ，３．９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間経過した後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ，１０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、その反応物を０℃に昇温させた。得られた混合物の半分を、−４０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（５．０ｇ，ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その反応混合物を２時間にわたり室温まで昇温させ、エーテル（１００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して希水性チオ硫酸ナトリウム（２×）及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を１：１の混合物として得た。
ステップＢ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩 及び Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１ 混合物）（ジアステレオマーα）
参考例１０のステップＩで記載した手順に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
参考例３１
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
ステップＡ：２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
（Ｄ，Ｌ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（５．０ｇ，２３．３６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、オーブンで乾燥させておいた冷却器と追加の漏斗を備えた三つ口フラスコの中に入れた。氷酢酸（０．２６７ｍＬ，４．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、反応物を徐々に還流温度（７３℃）まで昇温させながら、亜硝酸イソアミル（３．８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を３０分間還流し、次いで、０℃に冷却した。その反応混合物を冷１Ｎ硫酸溶液で洗浄し、冷水で洗浄し、冷飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、再度冷水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジ，ヘキサンとＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１まで）を用いる勾配溶離）で精製して、黄色の油状物を得た。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．４８（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ））。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシプロパン酸メチル
５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（ステップＡで得たもの）と１．０５ｍＬ（５当量；１１．１ｍｍｏｌ）のシクロブタンメタノールを５ｍＬのベンゼンに溶解させた圧力管内の溶液に、１０ｍｇ（１モル％）のＲｈ２（ＯＡｃ）４触媒を添加した。該管を密封し、９０℃に１．５時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を取ってＣＨ２Ｃｌ２の中に入れ、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１００：１から５０：１まで）を用いた勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、標題化合物が透明な油状物として得られた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．６８（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン−２−オン
０℃で、無水条件下、６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、それに、ジメチルアルミニウムクロリド（７．５ｍＬ，１Ｍヘキサン溶液）を添加した。その溶液を１時間にわたり室温まで昇温させた。その時点で、２−シクロブチルメトキシ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５３１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，ステップＢで得たもの）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した後、反応が完結したことがＴＬＣにより示された。その反応物を、ｐＨ８のリン酸緩衝液（２５ｍＬ，約３ｍＬ／ｍｍｏｌのＭｅ２ＡｌＣｌ）を添加することにより後処理し、室温で３０分間撹拌し、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンとＥｔＯＡｃ（２０：１から５：１まで）を用いる勾配溶離）で精製して、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを透明な油状物として得た。この精製された物質（４２４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、オーブンで乾燥させておいたフラスコに注入し、窒素下で０℃に冷却した。この溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１．４ｍＬ，３Ｍエーテル溶液）を滴下して加えた。その反応物を室温まで昇温させた。４時間経過した後、反応が完結したことがＴＬＣにより示された。その反応物を、溶液のｐＨを約３とするのに充分な量の１０％クエン酸でクエンチした。水層をエーテルで抽出した。有機相を合して水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から５０：１まで）で精製し、それにより、２５０ｍｇの標題化合物が透明な油状物として得られた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５５（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
ステップＤ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
ＮＨ４ＯＡｃ（７１５ｍｇ，９．２５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、それに、室温で、３−シクロブチルメトキシ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２４７ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，ステップＣで得たもの）を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を添加し、一晩撹拌した。その反応物を、２．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加してクエンチし、３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと水の間で分配させた。水層をエーテルでさらに２回洗浄した。有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、揮発性物質を除去した後、得られた粗生成物混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨまで）を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ））。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１６（ｔ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．１５（ｄ 五重線、２Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）。
参考例３１で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて、シクロブチルメタノールを適切なアルコールで置き換えて、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタン、及び、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンを調製した。
参考例３２
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン塩酸塩
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−プロパン酸エチル
急速に撹拌しながら、（Ｄ，Ｌ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４０ｍＬのエタノールと炭酸ナトリウム（３．１８ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジブロモブタン（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を滴下して加えた。その混合物を一晩還流した。減圧下に揮発性物質を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。有機層を合して水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過及び揮発性物質の除去の後で得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．５５（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ））。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋１）； ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン−２−オン
使用したエステル（２ステップ）が３−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−プロパン酸エチル（ステップＡで得たもの）であること以外は、参考例１０のステップＣの手順に従って、標題化合物を調製した。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）； ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋１）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム
４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，ステップＢで得たもの）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ピリジン（６３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間還流した後、全ての出発物質が消失したことがＬＣ／ＭＳにより示された。その混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、３３％水性炭酸カリウムで処理し、クロロホルムで５回抽出した。有機層を合してガラスウールで濾過し、炭酸カリウムで脱水した。焼結ガラスを通した後で得られた濾液を濃縮して、上記オキシムを得た。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．３（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ））。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．７３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＤ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン塩酸塩
室温で、４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム（１７３ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ，ステップＣで得たもの）を１．８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（０．７７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を２０時間還流した。飽和水性無水硫酸ナトリウム（０．１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、一晩撹拌した。その混合物をセライトケイ藻土のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この物質の質量スペクトルは非常に乱雑に見えたので、その乱雑な状態をなくすために、（エーテル溶液中のＨＣｌ（ｇ）を添加することにより）ＨＣｌ塩を調製した。ＮＭＲによれば、該還元的アミノ化により、アミンの２種類のジアステレオマー対の約１：１の混合物が生成された。このＨＣｌ塩は、多少粘着性があり、扱いが困難であったので、それ以上精製することなく次のカップリング実験に用いた。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．５６，１．５９（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ）。
参考例３３
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
ステップＡ：２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルブロミド（２．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、−１０℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）をゆっくりと滴下して加えた。−１０℃〜５℃で、ビスアルキル化ではなく殆どモノアルキル化のみが起こった。水でクエンチした後、有機相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過及び揮発性物質の除去の後で得られた粗生成物を、勾配溶離（ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を透明な黄色の液体として得た。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．４（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ））。ＮＭＲによれば、この化合物は、約４：１の割合のケト形態：エノール形態で存在している。
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０８，２．１８（２ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ），５．１４，５．１７（２ｓ，２Ｈ），７．０５−７．３９（ｍ，９Ｈ）。
ステップＢ：３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
ＭｅＯＨ（２．４２ｍＬ）中の７Ｍアンモニアと氷酢酸（１．６ｍＬ）の混合物を冷却し、それに、２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル（３１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ，ステップＡで得たもの）を添加した。この溶液に、約１０℃で、シアノホウ水素化ナトリウム（１０１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その混合物を室温で４０時間撹拌した。余分なシアノホウ水素化ナトリウムは、６Ｍ ＨＣｌを添加して（ｐＨ１まで）、分解させた。揮発性物質を除去した後で得られた残渣を取って最少量の水の中に入れ、エーテルで抽出した。固体ＫＯＨを用いて水層を塩基性化してｐＨ１０とした。この層を、次いで、塩化ナトリウムで飽和させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。エーテル層及びＥｔＯＡｃ層をさらに分析することにより、所望の生成物がＥｔＯＡｃ層に存在していることが示唆された。この物質は、それ以上精製することなく、次のカップリング反応において使用した。プロトンＮＭＲスペクトルにより、２対のジアステレオマーが約１：１の割合で得られていることが示された。これは、ＴＬＣによれば均質であった（Ｒｆ＝０．４（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ））。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）； ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２７，１．２９（２ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），５．００−５．１８（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，９Ｈ）。
参考例３４
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル
オーブンで乾燥させておいたフラスコ内の１００ｍＬのＴＨＦに、シクロペンチル酢酸メチル（３．５２ｇ，２５ｍｍｏｌ）と４−クロロベンジルブロミド（４．７５ｇ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた。その溶液を−４０℃に冷却した。温度を−４０℃に維持しながら、２３ｍＬの１Ｍ ＮａＨＭＤＳヘキサン溶液を１時間かけてゆっくりと添加した。その溶液を、次いで、−４０℃でさらに３時間撹拌した。その反応物を、−４０℃で、そのｐＨを約３．５とするのに充分な量の１０％クエン酸溶液でクエンチした。水層をエーテルで３回抽出した。有機相を合して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を蒸発させ、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ，ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（０％から１％ＥｔＯＡｃまで）を用いる勾配溶離］で精製した。これにより、淡褐色の油状物が得られた。これは、メチルエステルのピークの積分に基づいて、３：１の割合の標題化合物：シクロペンチル酢酸メチルであった。所望の生成物のＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（２０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。この場合、標題化合物と出発物質はＴＬＣにおいてＲｆが重複しているので、これらを完全に分離させることは実用的ではなかった。従って、この混合物を次のステップへと進めた。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸
ステップＡで得たメチルエステルの混合物（３．４１ｇ，１４．４８ｍｍｏｌの３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル（ステップＡで３：１混合物が得られたと仮定した場合）を、１０ｍＬのＤＭＳＯと４ｍＬ蒸留水に溶解させた。次いで、粉末状ＫＯＨ（３．２５ｇ，５７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、２Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨを２とした。水層をエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、揮発性物質を蒸発させて、酸混合物を油状物として得た。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）。
ステップＣ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド
ステップＢで得た酸混合物（３．２１ｇ，１４．４８ｍｍｏｌの所望の酸（ステップＢで３：１混合物が得られたと仮定した場合）を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。激しく撹拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．０６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ，３１．９０ｍｍｏｌ）と触媒量の４−（ジメチルアミノピリジン）を順次添加した。室温で撹拌を一晩継続した。翌日、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理し、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。有機層を合して水で３回洗浄し、次いで、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム，ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１００：１から２０：１まで）を用いる勾配溶離］で精製して、標題化合物を汚れのない油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９５．９（Ｍ＋１）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９５．９（Ｍ＋１）。
ステップＤ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド（５１４ｍｇ，１．７３７ｍｍｏｌ，ステップＣで得たもの）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、窒素下で、オーブンで乾燥させておいたフラスコに注入した。その溶液を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中１Ｍ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、その反応物を室温まで昇温させ、合計で４時間撹拌した。反応がほぼ完結したことがＴＬＣにより示された。その反応物を、該溶液のｐＨを３とするのに充分な量の１０％クエン酸でクエンチした。水層をエーテルで３回抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。その溶液を濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｍＬのシリカ； １００：１から５０：１までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３５１ｍｇの標題化合物を油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
出発物質として４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン（ステップＤで得たもの）を使用した以外は、参考例１０のステップＤの手順に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５１．９（Ｍ＋１）； ５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｑ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６，３．４８（ｍ，１Ｈ）。
参考例３４で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいてシクロペンチル酢酸メチルを適切なエステルで置き換えて、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタン及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンも同様に調製した。
参考例３５
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
ステップＡ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ，３０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ベンジル（６．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、次いで、沈澱物がそれ以上形成されなくなるまでエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物の異性体、２−（２−（１，２，３−トリアゾリル）酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルとＣＨ２Ｃｌ２を含んでいる溶媒混合物でさらに溶出させることにより、標題化合物を非晶質固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．２５１（ｓ，２Ｈ０，７．２６７−７．３９０（ｍ，５Ｈ），７．７２３（ｓ，１Ｈ），７．７８５（ｓ，ｌＨ）。
ステップＢ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸
２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル（ステップＡ，８．６８ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた溶液に、水酸化パラジウム（炭素担持２０％，８００ｍｇ）を添加した。その混合物を、水素雰囲気下、４５ｐｓｉの室温で、Ｐａｒｒ振盪機上で一晩水素化した。セライトケイ藻土床で触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得た。この固体を、減圧下５０℃で３６時間乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ５．３（ｓ，２Ｈ），７，７５（ｓ，１Ｈ０，８．０１６（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド
０．０５ｍＬのＤＭＦを含んでいる１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸（ステップＢ，１．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル（０．９５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。激しい泡立ちが観察された。その混合物を室温で４時間撹拌し、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を、３分間かけてゆっくりと添加した。次いで、その混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応混合物を、次いで、沈澱物がそれ以上生じなくなるまでエーテルで希釈した。その固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製し、標題化合物を非晶質固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．２５２（ｓ，３Ｈ０、３．８１２（ｓ，３Ｈ），５．３７９（ｓ，２Ｈ），７．７５３＆７．７６１（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド（ステップＣ，１．１９ｇ，７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，８．４ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間さらに撹拌した後、４−クロロベンジルブロミド（１．６５ｇ，８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その混合物を室温まで昇温させ、５．５時間撹拌した。その混合物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．１８６（ｓ，３Ｈ），３．２３４−３．２６７（ｍ，１Ｈ），３，４５３−３．５０６（ｍ，１Ｈ），３．５８２（ｓ，３Ｈ），６．１４５−６．１８８（ｍ，１Ｈ），７．０４８−７．２７９（ｍ，４Ｈ），７．７２６（ｓ，１Ｈ），７．９５４（ｓ，１Ｈ）。
ステップＥ：２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
参考例１０のステップＤ〜ステップＥ及び参考例１２のステップＤで記載した手順に従い、ステップＤの生成物、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル）プロピオンアミドを、標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２１９−１．２４６（ｄ’ｓ，３Ｈ），３．２５３−４．７５４（ｍ，４Ｈ０，６．８６６−７．２９９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．３１３、７．６１８、７．６３＆７．７０６（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
ステップＦ：２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン（ステップＥ，１３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた溶液に、酸化白金（１４ｍｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、室温で、水素で満たされているバルーンを用いて３時間水素化した。触媒をセライトケイ藻土床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０８５−１．１７４（ｄ’ｓ，３Ｈ），３．２２０−３．３６１（ｍ，２Ｈ），３．５１７−３．５６３（ｍ，１Ｈ），４．３７９−４．４３１（ｍ，１Ｈ），６．６７９−７．１７９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．２９７，７．４０，７．５９２＆７．６０７（ｓ’ｓ、２Ｈ）。
参考例３６
２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
参考例３５で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて１，２，３−トリアゾールを１，２，４−トリアゾールで置き換えて、標題化合物を調製した。アジドは、ＥｔＯＡｃ中の２０％ヘキサンで溶離させるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで分離させた。
参考例３７
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例２８の中間体，０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）とテトラメチルスズ（０．４１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．３８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２−６．８（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．４分）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０のステップＩで記載した手順に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
参考例３８
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１２で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいてフルオロフェニル酢酸を３−トリフルオロメチルフェニル酢酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
参考例３９
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：５−クロロ−２−メチルピリジン
２００ｍＬの無水ＤＭＦ中の、２，５−ジクロロピリジン（１５ｇ，０．１０ｍｏｌ）とテトラメチルスズ（１５ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１１０℃で７２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、フッ化カリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の２％から１０％までのエーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
５−クロロ−２−メチルピリジン（ステップＡ，１．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水エーテルに溶解させた溶液に、０℃で、フェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル中１．８Ｍ，７．２ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を冷却して０℃に戻し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩室温まで昇温させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％から４０％までのＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
ステップＣ：２（Ｓ）−アジド−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニルブタン
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニル−２−ブタノール（ステップＢ，０．２４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をシリカゲル（１０ｇ）を用いて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロードした。ヘキサン中の５％から１５％までのＥｔＯＡｃで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）を使用した以外は、参考例１０のステップＨ〜ステップＩで記載した手順に従い、ステップＣの生成物（０．２０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例４０
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：３−ブロモフェニルアセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水エーテルに溶解させた溶液に、０℃で、３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（エーテル中０．２５Ｍ，２００ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。有機層を分離し、水層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン
１００ｍＬの四塩化炭素中の、５−クロロ−２−メチルピリジン（参考例１８，ステップＡ，６．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１２．５ｇ，７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、穏やかに加熱還流し（浴温度 ９０℃）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．７４ｇ）を数回に分けて３０分間かけて添加した。この温度で５時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和水性重炭酸ナトリウム／飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）中の２％から１５％までのエーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ，６０％）を得た。これは、直ちに次の反応で使用した。かくして、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセトン（ステップＡ，６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を激しく撹拌し、それに、−７８℃で、水酸化セシウム一水和物（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩室温までゆっくりと昇温させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％から４０％までのＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
ステップＣ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン（ステップＢ，６．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、−７８℃で、リチウムトリ（ｓ−ブチル）ボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩室温まで昇温させた。その反応物を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を注意深く添加した。得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、有機層を２Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を合して５Ｎ水性水酸化ナトリウム（ｐＨ＞１２）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
ステップＤ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
参考例３９のステップＣ〜ステップＤで記載した手順に従い、ステップＣの生成物（５．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例４１
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例２８で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタンを２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタン（参考例４０，ステップＤの中間体）で置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
参考例４２
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：５−ブロモ−３−ピリジルアセトン
４００ｍＬのトルエン中の、３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ，０．２１ｍｏｌ）と酢酸イソプロペニル（２６ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、約１００ｍＬになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の０％から６０％までのＥｔＯＡｃで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノール
参考例４０のステップＢ〜ステップＣで記載した手順に従うが、但し、２−ブロモメチル−５−クロロピリジンを４−クロロベンジルクロリドで置き換え、３−ブロモフェニルアセトンを５−ブロモ−３−ピリジルアセトンで置き換えて（ステップＡ）、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１１のステップＢで記載した手順に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
参考例４３
Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例４４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：５−シアノ−３−ピリジルアセトン
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを５−ブロモニコチノニトリル（５−ブロモ−３−シアノピリジン）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマー α／β ５：１）
参考例１９で記載した手順に従うが、但し、３−ピリジルアセトンを５−シアノ−３−ピリジルアセトンで置き換えて（ステップＡ）、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参考例４５
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４４で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例４６
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４４で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−フルオロベンジルクロリドを３，４−ジフルオロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例４７
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４４で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−フルオロベンジルクロリドを３−クロロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参考例４８
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：５−クロロ−３−ピリジルアセトン
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを３，５−ジクロロピリジンで置き換え、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４２のステップＢ〜ステップＣで記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを５−クロロ−３−ピリジルアセトンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参考例４９
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４８で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例５０
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルハン（methylhane）塩酸塩（ジアステレオマー α／β ６：１）
参考例４８で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを１−ヨード−２−メチルプロパンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例５１
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマー α／β ６：１）
参考例４８で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを（ブロモメチル）シクロブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
参考例５２
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：３−シアノフェニルアセトン
参考例２８で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルで置き換え、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを３−シアノフェニルアセトンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例５３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：５−フルオロ−３−ピリジルアセトン
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを３−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンと無水トリフル酸（triflic anhydride）から調製したもの）で置き換え、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４２のステップＢ〜ステップＣで記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを５−フルオロ−３−ピリジルアセトンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参考例５４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例２８で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンを２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４２のステップＢの中間体）で置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
参考例５５
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ：３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン
参考例４２で記載した手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンで置き換え、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。 ステップＢ：Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例４２のステップＢ〜ステップＣで記載した手順に従うが、但し、５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトンで置き換えて（ステップＡ）、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
参考例５６
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例５５で記載した手順に従うが、但し、ステップＢにおいて４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
参考例５７
２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチル
オーブンで乾燥させておいたフラスコ内で、窒素雰囲気下、４Åモレキュラーシーブの懸濁液を撹拌しながら、それに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．１ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２．８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のインドリンを滴下して加えた。室温で１時間経過した後、２．９ｍＬ（２６．２５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルを滴下して加えた。１．５時間経過した後、固体物質を濾過し、残渣を多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を水で３回洗浄し、その有機物質をＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、次いで、７５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、窒素雰囲気下、オーブンで乾燥させておいた丸底に入れ、−７８℃に冷却した後、２６．２５ｍＬのＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液で処理した。その溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、そのエノラートを、５．４ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）のパラクロロベンジルブロミド（２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液）でクエンチした。その反応物を一晩室温まで昇温させた。翌日、その反応物を水でクエンチした。水層を多量のＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合してＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、それにより、標題化合物を黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋１）； ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（２０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１１（ｔ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミド
オーブンで乾燥させておいたフラスコ内で、窒素雰囲気下、１．１５ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ３）２ＡｌＣｌの１Ｍ溶液（１１．７５ｍＬ）を添加漏斗を用いて添加した。室温まで昇温させた後、９７０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパン酸エチルを１０ｍＬに溶解させた溶液を添加漏斗を用いて添加した。室温で５時間撹拌した後、３５ｍＬのｐＨ＝８のリン酸緩衝溶液を添加し、得られた溶液を３０分間激しく撹拌した。相を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機相を合して水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水した。９６５ｍｇ（９５％）の褐色の油状物を収集した。その未精製物質を次のステップへと進めた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１２（１０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン
オーブンで乾燥させておいたフラスコ内で、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパンアミドを２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＨＦ中のＣＨ３ＭｇＢｒの１Ｍ溶液（２．８ｍＬ）を滴下して加えた。その溶液を、室温まで昇温させながら、４時間撹拌した。次いで、約２０ｍＬの水を添加した。その溶液を５０ｍＬのエーテルで３回抽出した。抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。これは、それ以上精製することなく、次のステップへと進めた。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）； ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
ステップＤ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オンメトキシム
４７２ｍｇ（１．５７３ｍｍｏｌ）のステップＣの生成物と２６３ｍｇ（３．１４７ｍｍｏｌ）のメトキシルアミン塩酸塩を無水エタノールに溶解させた溶液を、２５５μＬ（３．１４７ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。その溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水とエーテルの間で分配させた。水相をエーテルで再度抽出した。次いで、抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。Ｅ異性体とＺ異性体の両方とも次のステップへと進めた。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）； ＴＬＣ Ｒｆ＝．７７ 及び ．６５（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．７８（２ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５及び３．８９（２ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８及び６．４７（２ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ）。
ステップＥ：２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
オーブンで乾燥させておいた水凝縮器を備えたフラスコ内で、窒素雰囲気下、室温で、３０１ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロフェニル）−３−インドリニルブタン−２−オンメトキシムを１．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液を３．７ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦで処理した。次いで、その溶液を７５℃に２日間加熱した後、０℃に冷却し、泡立ちが治まるまで氷片で処理した。次いで、５００μＬの２０％ＫＯＨを添加し、その溶液を４５℃で２時間加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、エーテルで３回抽出した。抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、未精製アミンを得た。これは、それ以上精製することなく次の実験で使用した。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１３，１．１４（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．３４８及び６．３８（２ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２４（ｍ，５Ｈ）。
参考例５８
２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ステップＡに際して、水酸化リチウム一水和物／モレキュラーシーブの組合せの代わりに塩基として水素化ナトリウムを使用し、インドリンをインドールで置き換えた以外は、参考例５７の方法と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２についての計算値 ２９９，実測値ｍ／ｅ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参考例５９
２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、参考例５７の方法と同様の方法（但し、ステップＡにおいて、インドリンをＮ−メチルアニリンで置き換えた）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２についての計算値 ２８９，実測値ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参考例６０
２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、参考例５７の方法と同様の方法（但し、ステップＡにおいて、インドールを７−アザ−インドールで置き換えた）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３についての計算値 ３００，実測値ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
参考例６１
２−アミノ−３−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ステップＢにおいて、（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸エチルから出発した以外は、参考例５７の方法と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏについての計算値 ３００，実測値ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
参考例６２
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４異性体の混合物）
ステップＡ：１−フェニルアセトン
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（９．９ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）をエーテル（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ベンジルマグネシウムクロリド（９７ｍＬ，エーテル中の１Ｍ溶液）を添加した。濁った白色の反応混合物を２時間室温まで昇温させた後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗物質を、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９５分）。
ステップＢ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン
フラスコ内で、溶媒の非存在下、１−フェニルアセトン（２００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を粉末状水酸化カリウム（１６７ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１ｍｏｌ％，５ｍｇ）と混合させた。この混合物を室温で９０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１９８μＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を一晩撹拌した後、水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層を分離し、２Ｎ塩酸で中和してｐＨ７とし、ＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した。有機洗液を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗物質を、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６１分）。
ステップＣ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３０８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアと酢酸（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を、２Ｍ炭酸ナトリウムの中に注ぎ入れることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に塩化ナトリウムを添加し、再抽出した。有機抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を４異性体の混合物として得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分）。
参考例６３
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
例６２のステップＡ〜ステップＣで記載した手順を使用するが、但し、ステップＢにおいて１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンをアルキル化剤として用いて、調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９０分及び２．０３分）。
参考例６４
３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
例１０で記載した手順を使用するが、但し、ステップＢにおいて３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリル及び１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを反応体として用いて、調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分）。
参考例６５
Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
標題化合物は、参考例２６で記載した方法（但し、イソブチルヨージドを４−フルオロベンジルブロミドで置き換えた）で得た。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．２分， ｍ／ｅ＝２４４。
参考例６６
２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ステップＡ：（２−（２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル
０．５３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸エチルを８ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を−７８℃の浴内で冷却し、０．７３ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）の無水トリフル酸（triflic anhydride）及び０．６ｍＬ（５．３６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを添加した。１５分間経過した後、２ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、１０分間撹拌した。この溶液に、０．３６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロインドリンを添加し、室温までゆっくりと昇温させながら一晩撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を合して水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、５％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン
０．５４ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、１．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１．４ｍＬのトリエチルアミンを添加した。その混合物を氷浴内で冷却し、トルエン中の１Ｍジエチルアルミニウムクロリド（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温まで昇温させながら一晩撹拌し、次いで、１．２Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れることにより注意深くクエンチした。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、アミドを得た。これは、精製することなく使用した。このアミドを５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）の１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを添加した。１時間経過した後、その溶液を、１．２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、５％−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を使用するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ）６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
０．１８５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オンを２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、０．１３５ｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び０．１３ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンを添加した。２時間撹拌した後、その溶液を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、０．２ｇのＯ−メチルオキシムを異性体混合物として得た。この混合物を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３（１．５ｍＬ）を添加した。ガスの発生が止んだ後、その反応物を５０℃の浴内で加熱した。２時間経過した後、さらに、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３（１．５ｍＬ）を添加し、一晩加熱を継続した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。１５分間撹拌した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合して水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物として単離した。これは、精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．２４分， ｍ／ｅ＝２３３。
以下のアミンは、参考例６６の方法で合成した。
参考例６７
３−シクロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．８分， ｍ／ｅ＝２５９。
参考例６８
２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．７４分， ｍ／ｅ＝２４８。
参考例６９
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
ステップＡ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸と１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と５．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰと３．４ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡＣを溶媒として使用して、シリカゲルで精製して、２．０１ｇの所望のアミドを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．３５−８．２（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
２．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、−７８℃で、１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下して加えた。２５分間撹拌した後、２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−クロロベンジルブロミドを２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、６時間撹拌した。この反応物をクエンチし、７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その都度１０ｍＬのブラインで３回洗浄した。有機相を脱水した後、溶媒を除去して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを溶媒として使用し、シリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ ３．２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），６．９−８．２（ｍ，８Ｈ）。
ステップＣ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
１．７３ｇ（５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミドを１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、０℃で、エーテル中の２．５Ｍメチルマグネシウムブロミド（４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温まで昇温させながら４時間撹拌した。その反応物を、１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加してクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、未精製ケトンを得た。これを、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルで精製して、所望のケトンを得た。
ステップＤ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オンをＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア（８．５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、０℃で、４ｍＬ（９６４ｍｍｏｌ）の氷酢酸を添加し、次いで、４１０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配させた。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、５％の２Ｎメタノール性アンモニア溶液と９５％のＣＨ２Ｃｌ２の混合物を使用し、シリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．０分， ｍ／ｅ＝３０１。
参考例７０
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
標題アミンは、参考例６９で記載した方法（但し、ステップＡにおいて、２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸をチオフェン−３−酢酸で置き換えた）で調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．１９分， ｍ／ｅ＝２６６。
参考例７１
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−ブタン−２−オン
参考例１０のステップＡ〜ステップＤで記載した手順に従い、２−チオフェン酢酸から標題化合物を得た。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
このアミンは、参考例６９のステップＤの方法で合成した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．１８分， ｍ／ｅ＝２６６。
参考例７２
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
参考例６９で記載した方法に従い、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５分， ｍ／ｅ＝３１３。
参考例７３
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ブタン−２−オン
参考例１０のステップＡ〜ステップＤの手順に従い、インダゾール−１−イル−酢酸から標題化合物を得た。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
参考例６９のステップＤの手順に従い、標題アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分， ｍ／ｅ＝３００。
参考例７４
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
ステップＡ：４−クロロ−１−メチルインドール
１００ｍＬ容のフラスコ内で、０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを乾燥ヘキサンで２回洗浄した。その固体を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させ、１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４−クロロインドールを滴下して加えた。１５分間経過した後、０．５ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、その溶液を一晩撹拌した。その反応物を１．２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、エーテルと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、浴温度を３０℃未満に維持しながら濃縮した。残渣を、５％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン
０．８５２ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−メチルインドールを１５ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた溶液に、０．８５ｍＬ（７．７３ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロペニル及び２．３ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリブチルスズメトキシドを添加した。その溶液を１００℃に加熱した。１５分間経過した後、０．２４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル及び０．１４ｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加し、加熱を継続した。２時間経過した後、その溶液を冷却し、セライトケイ藻土のパッドで濾過し、そのトリフラートを約５ｍＬになるまで濃縮した。その溶液を、５％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカカラムで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オン
８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１３５ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、６０５ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトンを２ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。その混合物を４５分間撹拌したが、その間に、水素化ナトリウムが溶解して黄橙色の溶液が生じた。その反応物を氷浴内で冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の６６０ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の４−クロロベンジルブロミドを添加した。冷浴を除去し、その溶液を１．５時間撹拌した。その反応物を１．２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残酸を、１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）。
ステップＤ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
参考例６９のステップＤの手順に従い、４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．４分， ｍ／ｅ＝３１３。
参考例７５
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
ステップＡ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン
この化合物は、参考例４２のステップＡ〜ステップＤの手順により、３−ヨードピリダジンから合成した。
ステップＢ：Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン
３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オンを４ｍＬのジクロロエタンに溶解させた溶液を、２３４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩と０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと４８８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理した。その反応物を一晩撹拌した後、水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
ステップＣ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
３００ｍｇのＮ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミンを５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた溶液を、７０℃の浴内で朝まで加熱した後、１００℃の浴内で６時間加熱した。その反応物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし（ｐＨ１０とした）、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、１％ＮＨ４ＯＨを含んでいる１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＴＬＣで精製して、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を単離し、出発物質も回収した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝１．６３分， ｍ／ｅ＝２６２。
参考例７６
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
ステップＡ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オン
ステップＢにおいて、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを使用した以外は、参考例７５のステップＡ〜ステップＣの方法に従い、５−ブロモピリミジンから標題化合物を得た。
ステップＢ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
参考例１０のステップＥ〜ステップＩで記載した手順により、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝１．５７分， ｍ／ｅ＝２６２。
参考例７７
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
ステップＡ：１−（３−シアノフェニル）アセトン
参考例４２のステップＡの手順により、３−ブロモベンゾニトリルと酢酸イソプロペニルから標題化合物を調製した。
ステップＢ：３−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−ブタン−２−オン
１．４５ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）の１−（３−シアノフェニル）アセトンを１８ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、１．１ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）のシクロブチルブロミド及び５．９１ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。その溶液を６０℃の浴内で一晩加熱した後、冷却し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、５％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５−２．２（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．７（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
このアミンは、参考例１０のステップＥ〜ステップＩの方法に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．４８分， ｍ／ｅ＝２２９。
参考例７８〜参考例８０の化合物は、参考例７７で記載した手順により得た。
参考例７８
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝１．８分， ｍ／ｅ＝２１５。
参考例７９
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．７分， ｍ／ｅ＝２４３。
参考例８０
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．８分， ｍ／ｅ＝２５７。
参考例８１
２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
ステップＡ：３−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
標題化合物は、参考例７７のステップＡ〜ステップＢの方法で合成した。
ステップＢ：２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
標題アミンは、ステップＧにおいて二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加しなかった以外は、参考例１０のステップＥ〜ステップＧの方法で得た。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．７２分， ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）．（０．７０分）。
参考例８２
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
例４２で記載した手順と同じ手順に従うが、但し、ステップＡにおいて３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモチオアニソールで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８分）。
参考例８３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン
ステップＡ：４−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
参考例１７のステップＡで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、フェニルアセトンを２−クロロフェニルアセトンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン
参考例５７のステップＤ〜ステップＥで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オンを４−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロフェニル）−ブタン−２−オン（ステップＡで得たもの）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０５，１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，６Ｈ）。
参考例８４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロインドール−Ｎ−イル）−１−メチルプロピル］アミン
ステップＡ：（Ｎ−カルボエトキシメチル）−６−クロロインドール
５００ｍＬ容の丸底フラスコ内で、６−クロロインドール（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６０％油性分散液１．７１ｇ，４３ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチルを滴下して加えた。その混合物を３０℃で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１６５ｍＬ）を添加し、相を分離させた。水相を酢酸エチル（２×１６５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合して水（３×１６５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた粗物質を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（２×Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム）で精製した。これにより、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）； ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝３．５５分， ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：３（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロインドール−Ｎ−イル）プロパン酸エチル
参考例１０のステップＡで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドをリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ）で置き換え、フェニル酢酸メチルを（Ｎ−カルボエトキシメチル）−６−クロロインドール（ステップＡで得たもの）で置き換えて、標題化合物を３６％の単離された収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．ｌＨｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：２−アミノ−３−（６−クロロインドール−Ｎ−イル）−４−（４−クロロ）フェニルブタン
参考例５７のステップＢ〜ステップＥで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチルを３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロインドール−Ｎ−イル）プロパン酸エチル（ステップＢで得たもの）で置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝２．９６分， ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋１）。
参考例８５
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロインドール−Ｎ−イル）−１−メチルプロピル］アミン
参考例８４で記載した手順と同じ手順に従うが、但し、ステップＡにおいて６−クロロインドールを５−クロロインドールで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝３．０２分， ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋１）。
参考例８６
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］アミン
ステップＡ：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシプロパン酸
参考例２６のステップＡで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、フェニル酢酸を（２−クロロ）フェノキシ酢酸で置き換え、また、ヨウ化イソブチルを４−クロロベンジルブロミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシプロパンアミド
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシプロパン酸（６２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，ステップＡで得たもの）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（３ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（７７６ｍｇ，１．０５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．３ｍｍｏｌ，４４２ｍｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチした。有機相を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合して５％水性重炭酸ナトリウム（３回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水した（無水硫酸マグネシウム）。得られた粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラム）で精製した。これにより、所望の化合物が無色の油状物として得られた。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］アミン
参考例５７のステップＣ〜ステップＥで記載した手順と同じ手順に従うが、但し、Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミドをＮ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシプロパンアミド（ステップＢで得たもの）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０，１．２６（２ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５−３．２５（ｍ，３Ｈ），４．２９，４．３７（２ｍ，１Ｈ），６．６７，６．７３（２ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
参考例８７
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェノキシ−１−メチルプロピル］アミン
参考例８６で記載した手順と同じ手順に従うが、但し、（２−クロロ）フェノキシ酢酸をフェノキシ酢酸で置き換えて、標題化合物を調製した。さらに、ステップＡにおいて、リチウムヘキサメチルジシラジドの代わりに、２当量のリチウムジイソプロピルアミドを使用した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝３．３１分， ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋１）。
参考例８８
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］アミン
参考例８６で記載した手順と同じ手順に従うが、但し、（２−クロロ）フェノキシ酢酸を（４−クロロ）フェノキシ酢酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０，１．２２（２ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８７−３．２５（ｍ，３Ｈ），４．２０，４．２８（２ｍ，１Ｈ），６．７４，６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，６Ｈ）。
参考例８９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモ）フェノキシ−１−メチルプロピル］アミン
参考例８６で記載した手順と同じ手順に従うが、但し、（２−クロロ）フェノキシ酢酸を（４−ブロモ）フェノキシ酢酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ， Ｒｔ＝３．０５分， ｍ／ｅ＝３３８， ３４０（Ｍ＋１）。
実施例１
Figure 2007521322
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（３異性体）
ステップＡ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３異性体）は、参考例２０のステップＡ〜ステップＥに従って形成させた。
ステップＦ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（３異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（速く溶出した異性体，１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％，２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の３０％エーテルで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの遅れて同時に溶出した異性体を、上記で記載した手順と同じ手順を用いて標題化合物に変換し、次いで、ヘキサン中の５％エタノールで溶離させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムでのＨＰＬＣ精製に付して、２種類の純粋な異性体を得た。
速く溶出した異性体：分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝７．７分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム，流速＝０．７５ｍＬ／分，５％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。
遅れて溶出した異性体：分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝１１．４分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム，流速＝０．７５ｍＬ／分，５％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３分）。
実施例２
Figure 2007521322
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（３異性体）
実施例１の手順と同じ手順に従うが、但し、ステップＡにおいて２，５−ジクロロベンジルブロミドを４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．２分）。
異性体２及び異性体３（１：１，シリカゲルで同時に溶出）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．２分）。
実施例３
Figure 2007521322
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（ジアステレオマーα）
ステップＡ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（ジアステレオマーα）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例２９）（ジアステレオマーα，８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ブチルスルフィニルクロリド（７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ；Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， ８６０４）の手順に従い、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドから調製したもの）を添加した。室温で２時間撹拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離させて、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．０分）。
ステップＢ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（ジアステレオマーα）
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（ジアステレオマーα）を、実施例１のステップＦで記載した手順に従い、標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．１分）。
実施例４〜実施例９（表１）は、実施例３で記載した手順に従うが、但し、２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩を参考例で得た適切なアミンで置き換えて、調製した。ジアステレオマーの表示（α又はβ）は、出発物質であるアミンの表示に対応している。
表１： 実施例３で記載した方法に従って調製した化合物
Figure 2007521322
Figure 2007521322
実施例１０〜実施例１５（表２）は、実施例３で記載した手順に従うが、但し、ｔ−ブチルスルフィニルクロリドを１，１−ジメチルフェネチルスルフィニルクロリド（ｔ−ブチルスルフィニルクロリドに関して記載した手順に従い、１，１−ジメチルフェネチルマグネシウムクロリドから調製したもの）で置き換え、また、２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩を参考例で得た適切なアミンで置き換えて、調製した。ジアステレオマーの表示（α又はβ）は、出発物質であるアミンの表示に対応している。
表２： 実施例３で記載した方法に従って調製した化合物
Figure 2007521322
Figure 2007521322
実施例１６
Figure 2007521322
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド（ジアステレオマーα）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１）（ジアステレオマーα，０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），０．６８（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。
実施例１７〜実施例２２（表３）は、実施例１６で記載した手順に従うが、但し、２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩を参考例で得た適切なアミンで置き換えて、調製した。ジアステレオマーの表示（α又はβ）は、出発物質であるアミンの表示に対応している。
表３： 実施例１６で記載した方法に従って調製した化合物
Figure 2007521322
Figure 2007521322
実施例２３
Figure 2007521322
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシル−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩（０．４６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．６２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％から３０％までのＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４２（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｑ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
実施例２４
Figure 2007521322
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチルプロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例２３，０．２４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液に、三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、その反応物を、充分に撹拌されている飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に注意深く移すことによりクエンチし、その生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣 を、ヘキサン中の５％から４０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を１種類の主要なジアステレオマーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４２（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄｑ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）。
実施例２５
Figure 2007521322
Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
１ｍＬのジクロロメタン中の、２３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン塩酸塩と３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと０．０５１ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、１０００ミクロンシリカゲルプレートに適用し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離させて、標題化合物を油状物として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ：０．８２（３Ｈ；Ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．８０（１Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）；３．１３（１Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｍ）；４．０２（１Ｈ，ｍ）；６．５−７．８（１２Ｈ，ｍ）； ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝４．２分， ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋２３）。
実施例２６〜実施例５７（表４）は、実施例２５で記載した手順に従うが、但し、２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン塩酸塩及びｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを適切なアミン及びスルホニルクロリドで置き換えて調製した。
表４： 実施例２５で記載した方法に従って調製した化合物
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
実施例５８
Figure 2007521322
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）（２４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、３，５−ジクロロフェニルスルホニルクロリド（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で８時間撹拌した。その反応混合物を、後処理に付すことなく、シリカゲルに直接ロードして０％−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることにより精製して、標題のラセミ化合物を透明な油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２１分）。
該エナンチオマーは、８ｍＬ／分での１０％エタノール／ヘキサンで溶離させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＣ（４．５ｍｍ×２５０ｍｍ）カラムでのキラルＨＰＬＣで分離して、エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢを得た。
実施例５９〜実施例７４（表５）は、実施例５８で記載した手順に従うが、但し、適切なスルホニルクロリドで置き換えて、調製した。
表５
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
Figure 2007521322
上記明細書は、例証を目的として提供されている実施例と一緒に、本発明の原理について教示しているが、本発明の実施には、全ての慣習的な変形、選択又は変更が包含されることは理解され、そのような、変形、選択又は変更は、本「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内である。
上記で示した本発明化合物に対する適応症のいずれかを治療される哺乳動物の反応性は多様であり、その結果として、例えば、本明細書中で上記した特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的な反応は、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に応じて若しくは依存して、さらに、製剤のタイプ及び用いた投与方法に応じて若しくは依存して変化し得る。得られる結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予期されるものである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲に示された範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものである。
生物学的実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和力は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現させた組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて測定する（Ｆｅｌｄｅｒら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４８： ４４３−４５０， １９９５）。総アッセイ容積は２５０μＬである（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの被験化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は、０．６ｎＭである。結合バッファーは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ１（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼインヒビター（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０， Ｓｉｇｍａ製）を含んでいる。結合反応を開始させるために、５μＬの放射性リガンドを添加し、その混合物を、振盪器で適度に振盪しながら３０℃で１．５時間インキュベーションする。９６ウェルハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンイミンに予浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより、結合を終了させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンターを用いて定量する。種々の化合物に対する見掛けの結合親和力について、ＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉら， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １０： ２２７−２２９， １９８９）。
ＣＢ２受容体についての結合アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ２受容体を用いて、同様に行う。
表１〜表５に挙げてある実施例１〜実施例７４の化合物について、上記アッセイで試験した。それら化合物は、２μモル以下のＩＣ５０値を有することが認められた。
選択的ＣＢ１拮抗薬化合物／反作用薬化合物は、ＣＢ２結合アッセイにおいて、ＣＢ１アッセイにおけるよりも１００倍大きなＩＣ５０値を有し、一般に、ＣＢ２結合アッセイにおいては、１μモルより大きなＩＣ５０値を有する。
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的活性アッセイ
ＣＢ１受容体は、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて機能的に活性化させる（Ｆｅｌｄｅｒら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４８： ４４３−４５０， １９９５）。全ての被験化合物についての作用薬活性又は反作用薬活性を測定するために、９６ウェルプレート内で、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を、被験化合物及び７０μＬのアッセイバッファー（ここで、アッセイバッファーは、０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、及び、５．１μＭのフォルスコリンを含んでいる）と混合させる。該アッセイバッファーは、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンが補足されているアールの平衡塩類溶液から構成されている。この混合物を室温で３０分間インキュベーションし、ウェル当たり３０μＬの０．５Ｍ ＨＣｌを添加して終結させる。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰ放射線免疫アッセイキットを用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルの総量を定量する。
被験化合物の拮抗活性を測定するために、該反応混合物には０．５ｎＭの作用物質ＣＰ５５９４０も含ませておき、ＣＰ５５９４０の効果の逆転について定量する。あるいは、ＣＰ５５９４０に対する各用量反応曲線において、被験化合物の濃度を増加させながら一連の用量反応曲線を作成する。
ＣＢ２受容体についての機能的アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ２受容体を用いて、同様に行う。
本発明のＣＢ１拮抗薬化合物／反作用薬化合物は、ＣＢ１機能的アッセイにおいて、一般に、１μモルよりも小さなＥＣ５０値を示し、選択的ＣＢ１拮抗薬化合物／反作用薬化合物は、ＣＢ２機能的アッセイにおいて、一般に、１μモルよりも大きなＥＣ５０値を示す。
生物学的実施例３
ラット又はマウスにおける急性摂食試験：一般手順
本試験では、ラット又はマウスの成体を用いる。少なくとも２日間、動物飼育器条件（制御された湿度及び温度、２４時間中１２時間点灯）に順応させた後、該齧歯類のケージから飼料を除去する。被験化合物又はそれらのビヒクルを、経口的に投与するか、又は、腹腔内、皮下若しくは静脈内に投与した後、既知量の飼料をケージに戻す。投与から飼料を与えるまでの最適期間は、該化合物の脳内濃度がいつ最大となるかに基づいた該化合物の半減期に基づく。残った飼料は、間をおいて何度か測定する。飼料の摂取量を、各時間間隔内での体重１グラム当たりの摂取された飼料の量（グラム）として計算し、該化合物の食欲−抑止剤効果を、ビヒクルの効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウス又はラットを用いることが可能であり、また、齧歯類用のいろいろな標準的飼料を使用することができる。
生物学的実施例４
ラット又はマウスにおける慢性体重減少試験：一般手順
本試験では、ラット又はマウスの成体を用いる。対照の規定食よりも脂肪分及び蔗糖を高い割合で含んでいる規定食のみを食べさせるとにより、離乳後、すぐに、ラット又はマウスを肥満体とする。一般に使用されるラットの系統には、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで飼育されているＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙなどがある。マウスのいろいろな系統を用いることができるが、c５７B１／６は、他の系統よりも、肥満及び高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに使用される一般的な規定食としては、以下のものなどがある：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２２６６Ｂ（脂肪分３２％）又はＤ１２４５１（脂肪分４５％）、及び、ＢｉｏＳｅｒｖ Ｓ３２８２（脂肪分６０％）。該齧歯類には、それらが、対照の規定食のラットに比較して、有意に重くなり、また、体脂肪の割合が高くなるまで（多くの場合、９週間）、飼料を摂取させる。該齧歯類には、被験化合物又はそれらのビヒクルを、経口的に、又は、腹腔内若しくは皮下若しくは静脈内に、注射するか（１日当たり１〜４回）、又は、連続的に注入する。飼料の摂取量と体重を１日当たり１回以上測定する。飼料の摂取量を、各時間間隔内での体重１グラム当たりの摂取された飼料の量（グラム）として計算し、該化合物の食欲−抑止剤効果及び体重減少効果を、ビヒクルの効果と比較する。

Claims (15)

  1. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2007521322
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （５）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
    （６）−ＯＲｄ、
    （７）−ＳＲｄ、
    （８）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
    （９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    及び
    （１０）−ＣＯ２Ｒｄ
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    及び
    （５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、
    及び
    （６）Ｃ１−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４は、
    （３）水素、
    及び
    （４）Ｃ１−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ２−１０アルケニル、
    （３）Ｃ２−１０アルキニル、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
    （８）−ＮＲｃＲｄ、
    及び
    （９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
    から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    （１）水素、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）Ｃ１−４アルキル、
    （４）ハロゲン、
    及び
    （５）シアノ
    から選択されるが、但し、Ｒ１が、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄである場合は、Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
    各Ｒａは、独立して、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （８）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （９）−ＣＮ、
    （１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１３）−ＣＦ３、
    （１４）−ＯＣＦ３、
    及び
    （１５）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    各Ｒｂは、独立して、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）オキソ、
    （４）アリールＣ０−４アルキル、
    及び
    （５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
    から選択され；
    Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
    及び
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択されるか、又は、
    ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を場合により形成していてもよく；
    また、各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で場合により置換されることが可能であり；
    各Ｒｇは、独立して、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
    （３）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    （４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
    （５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１０アルケニル、
    （６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルシクロアルキル、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルシクロヘテロアルキル、
    （８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルアリール、
    及び
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−１０アルキルヘテロアリール
    から選択され；
    各Ｒｈは、独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＯ２、
    （７）−ＣＦ３、
    及び
    （８）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    ｍは、１及び２から選択され；
    ｚは、０及び１から選択される。］
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  2. Ｒ５が、Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される（ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。）、請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ３及びＲ７が、それぞれ独立して、水素、アリール−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−４アルキルから選択される（ここで、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。）、請求項２に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  4. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2007521322
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （５）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
    （６）−ＯＲｄ、
    （７）−ＳＲｄ、
    （８）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
    （９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    及び
    （１０）−ＣＯ２Ｒｄ
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｒ２’−Ｙ−であり；
    Ｙは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいＣ０−４アルキルであり；
    Ｒ２’は、アリール及びヘテロアリールから選択され、その際、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
    （４）水素、
    （５）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    及び
    （６）Ｃ１−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    及び
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ２−１０アルケニル、
    （３）Ｃ２−１０アルキニル、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
    （８）−ＮＲｃＲｄ、
    及び
    （９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
    から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    （１）水素、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）Ｃ１−４アルキル、
    （４）ハロゲン、
    及び
    （５）シアノ
    から選択されるが、但し、Ｒ１が、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄである場合は、Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
    各Ｒａは、独立して、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （８）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （９）−ＣＮ、
    （１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１３）−ＣＦ３、
    （１４）−ＯＣＦ３、
    及び
    （１５）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    各Ｒｂは、独立して、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）オキソ、
    （４）アリールＣ０−４アルキル、
    及び
    （５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
    から選択され；
    Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
    及び
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択されるか、又は、
    ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を形成しており；
    また、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか、又は、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｇは、独立して、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    及び
    （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
    から選択され；
    各Ｒｈは、独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＯ２、
    （７）−ＣＦ３、
    及び
    （８）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    ｍは、１及び２から選択され；
    ｚは、０及び１から選択される。］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  5. Ｒ２’が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、フェニル、ベンジル及びピリジニルから選択され、且つ、Ｒ２’が、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  6. Ｙが−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  7. 構造式（ＩＩ）：
    Figure 2007521322
     ［式中、
    Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （４）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （５）ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、
    及び
    （６）Ｃ１−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    及び
    （２）Ｃ１−４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ２−１０アルケニル、
    （３）Ｃ２−１０アルキニル、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
    （８）−ＮＲｃＲｄ、
    及び
    （９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ
    から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    （１）水素、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）Ｃ１−４アルキル、
    （４）ハロゲン、
    及び
    （５）シアノ
    から選択され；
    各Ｒａは、独立して、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （６）−（Ｃ＝Ｏ）ｚＮＲｃＲｄ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （８）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （９）−ＣＮ,］−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１２）−ＣＦ３、
    （１３）−ＯＣＦ３、
    及び
    （１４）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    各Ｒｂは、独立して、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）オキソ、
    （４）アリールＣ０−４アルキル、
    及び
    （５）ヘテロアリールＣ０−４アルキル
    から選択され；
    Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−１０アルキル、
    及び
    （７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択されるか、又は、
    ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいる４〜7員のヘテロ環式環を形成しており；
    また、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか、又は、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｇは、独立して、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    及び
    （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
    から選択され；
    各Ｒｈは、独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＯ２、
    （７）−ＣＦ３、
    及び
    （８）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    ｍは、１及び２から選択され；
    ｐは、０、１、２、３又は４であり；
    ｚは、０及び１から選択される。］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  8. Ｒ３及びＲ７が、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）アリール−Ｃ０−４アルキル、
    及び
    （３）Ｃ１−４アルキル
    から選択される（ここで、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。）、請求項７に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ５が、Ｃ１−１０アルキル及びアリール−Ｃ０−４アルキルから選択される（ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、アリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよい。）、請求項８に記載の化合物及びその製薬上許容される塩。
  10. Ｒ６が、水素、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ジフェニル）−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチルフェネチルスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチルプロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−１−フェニルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３，４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１−フェニルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３，４−トリクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−プロピル］−２，３，４−トリクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−α−トルエンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルエチルスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−クロロ−α−トルエンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−トリフルオロメチル−α−トルエンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−４−フルオロ−α−トルエンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１，１−ジメチル−エチルスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ナフチレンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロインドール−Ｎ−イル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロインドール−Ｎ−イル）−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェノキシ−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−（３,５−ジクロロ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−（３−フェノキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ）フェノキシ−１−メチルプロピル］−ビフェニル−３−イル−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−ｎ−ブチルスルホンアミド
    からなる群から選択される化合物並びにその製薬上許容される塩及び立体異性体。
  12. カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療に有用な薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  13. カンナビノイド−１受容体が介在する前記疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症；鎮静剤、アルコール、マリファナ及びニコチンに関連した物質濫用障害；便秘、慢性仮性腸閉塞、肝硬変、喘息、及び、肥満又は過度の食物摂取に関連している他の摂食障害から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. 肥満の治療に有用な薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  15. 肥満のリスクを有するヒトにおける肥満を予防するための薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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