JP5025980B2

JP5025980B2 - 置換アミド類

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Publication number: JP5025980B2
Application number: JP2006105912A
Authority: JP
Inventors: ウイリアム・ケイ・ハグマン; ライナス・エス・リン; シユレニク・ケイ・シヤー; ラビンドラ・エヌ・グテイコンダ; ホンボー・チー; リンダ・エル・チヤン; ピン・リウ; ヘレン・エム・アームストロング; ジエイムズ・ピー・ジユエル; トーマス・ジエイ・ランザ・ジユニア
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2023-03-07
Also published as: EP1496838B1; US20080171692A1; EP1496838A4; JP3813152B2; EP1496838A2; US20090258884A1; CA2478183C; ATE486842T1; AU2003218068A1; WO2003077847A3; US20050234061A1; US20040058820A1; JP2006257090A; JP2005519958A; US7816534B2; US6972295B2; CA2478183A1; DE60334787D1; US7550489B2; AU2003218068B2

Description

マリファナ（カンナビス・サティバ・エル）およびそれの誘導体は、医療および娯楽を目的として数世紀にわたって使用されてきた。マリファナおよび大麻における主要有効成分は、Δ^９−テトラヒドロカンナビノール（Δ^９−ＴＨＣ）であることが確認されている。詳細な研究から、Δ^９−ＴＨＣおよびカンナビノイド類の他の構成員の生理活性が、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質結合受容体を介して起こることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系で認められ、それより少ないが末梢臓器でも認められる。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞で認められる。アラキドン酸から誘導されるカンナビノイド受容体に対する３種類の内因性リガンドが確認されている（アナンドアミド、２−アラキドノイルグリセリンおよび２−アラキドニルグリセリンエーテル）。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、痛覚抑制、無痛覚症、強硬症、鎮吐および食欲刺激など、Δ^９−ＴＨＣと同様の活性を有する作動薬である。

個々のカンナビノイド受容体についての遺伝子が、マウスで障害されている。ＣＢ１^−／−受容体ノックアウトマウスは、正常かつ繁殖力を有するように見えた。それらマウスは、Δ^９−ＴＨＣの効果に対して抵抗性であり、モルヒネの強化特性および禁断症候群の重度において強力な低下を示した。それらマウスはまた、運動活動低下および痛覚鈍麻も示した。ＣＢ２^−／−受容体ノックアウトマウスはたま、健常で繁殖力を有していた。その動物は、投与されたΔ^９−ＴＨＣの中枢神経系介在効果に対しては抵抗性ではなかった。免疫細胞活性に対していくつかの効果があり、免疫系機能におけるＣＢ２受容体の役割が強化された。

Δ^９−ＴＨＣに対する過剰曝露によって、過食、精神異常、低体温、記憶喪失および鎮静が生じ得る。カンナビノイド受容体に関する特異的合成リガンドが開発され、カンナビノイド受容体の特性決定に利用されている：ＣＰ５５９４０（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046-1051）；ＷＩＮ５５２１２−２（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363）；ＳＲ１４１７１６Ａ（FEBS Lett. 1994, 350, 240-244; Life Sci. 1995, 56, 1941-1947）；およびＳＲ１４４５２８（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589）。カンナビノイド受容体リガンドに関する薬理学および治療薬としての可能性について総説が出されている（Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313； Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.； Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208； Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538； Trends in Pharma. Sci. 2000, 231, 218-224）。逆作動薬または拮抗薬であると特性決定されたＣＢ１調節剤が少なくとも１種類あり、それはＮ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）であり、現時点で摂食障害の治療用に臨床試験段階にある。現在もなお、ヒト医薬としての使用に好適な薬物動態特性および薬力学特性を有する強力な低分子量のＣＢ１調節剤が必要とされている。

ＣＢ１受容体調節剤（ＣＢ１逆作動薬など）を用いる喘息の治療が、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体が、ノルアドレナリン放出の阻害を介在する（モルモット肺において）という所見によって支持される（Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431(2), 237-244）。

ＣＢ１受容体調節剤による肝硬変の治療が、ＣＢ１受容体調節剤が四塩化炭素誘発肝硬変ラットで認められる低血圧を回復させ、上昇した腸間膜血流および門脈血圧を低下させるという所見によって支持される（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）。

米国特許第５６２４９４１号および米国特許第６０２８０８４号、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／４３６３６およびＷＯ９８／４３６３５、ならびにＥＰＯ特許出願ＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３１２２７およびＷＯ９８／４１５１９にも、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７およびＷＯ００／１０９６８には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミド類が開示されている。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／２９０７９およびＷＯ９９／０２４９９には、アルコキシ−イソインドロン類およびアルコキシキノロン類がカンナビノイド受容体に対して活性を有すると開示されている。

米国特許第５５３２２３７号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体が開示されている。

米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号および５１１２８２０号、５２９２７３６号には、アミノアルキルインドール誘導体がカンナビノイド受容体に対して活性を有すると開示されている。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／５８８６９には、呼吸器および非呼吸器白血球活性化関連の障害を治療する上で有用なピラゾール類、ピロール類およびイミダゾールカンナビノイド受容体調節剤が開示されている。

アベンティス（Aventis）に譲渡されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２、０１／６４６３３および０１／６４６３４は、カンナビノイド拮抗薬としてのアゼチジン誘導体に関するものである。

シュルツらの報告（Schultz, E. M, et al., J. Med Chem. 1967, 10, 717およびピペスらの報告（Pines, S. H. et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 725）には、血漿コレステロールおよびペニシリン排泄に影響を与えるマレアミド酸類が開示されている。

本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の調節剤であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。特に本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節する上でのこれら化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症（精神分裂病）の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取を阻害することによる摂食障害とそれによって生じる肥満およびそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療、ならびに喘息および肝硬変の治療においても有用である。

本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作動薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用な下記一般式Ｉの新規な置換アミドにおよびそれの製薬上許容される塩に関する。

本発明は、選択的にカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に拮抗する上でのこれら新規化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症（精神分裂病）の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、禁煙などの物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害ならびにそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は、肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は、喘息の治療においても有用である。

本発明は、これら状態の治療、ならびにその状態を治療する上で有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、式Ｉの化合物および他の現在入手可能な医薬の組み合わせによるそれらの状態の治療に関するものでもある。

本発明は、新規な構造式Ｉの化合物に関するものでもある。

本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。

本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。

本発明の方法で使用される化合物は、下記構造式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩によって表される。

式中、
Ｒ^１は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（６）アリール、
（７）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（１０）−ＯＲ^ｄ、
（１１）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１３）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、および
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、ならびにシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（７）アリールオキシ、
（８）アリールチオ、
（９）ヘテロアリール、および
（１０）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
（１）水素、および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^４は、
（１）水素、および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^５は、から選択される：
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_２−１０アルケニル、
（３）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（５）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（７）アリール−Ｃ_１−４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（９）−ＯＲ^ｄ、および
（１０）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；ただしＲ^５は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではなく；
各Ｒ^ａは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ_ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（８）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１１）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１３）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１４）−ＣＦ_３、
（１５）−ＯＣＦ_３、および
（１６）シクロヘテロアルキル
から選択され；
各Ｒ^ｂは独立に、
（１）Ｒ^ａ、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリール、
（５）アリールＣ_１−４アルキル、
（６）ヘテロアリール、および
（７）ヘテロアリールＣ_１−４アルキル
から選択され；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ_１−１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル
から選択され；
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄが、それらが結合している原子（複数個の原子）と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒ^ｇから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、未置換であるかＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｇは独立に、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ
から選択され；
各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３、および
（７）−ＯＣＦ_３
から選択され；
ｍは１および２から選択される。

本発明の１実施形態において、Ｒ^１が未置換フェニルであり、Ｒ^２が未置換ベンジルであり、Ｒ^３が未置換メチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は未置換メチルでも未置換フェニルでもなく；
Ｒ^１が未置換ベンジルであり、Ｒ^２が未置換フェニルであり、Ｒ^３が未置換メチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は未置換メチルでも未置換フェニルでもなく；
Ｒ^１が未置換フェニルであり、Ｒ^２が４−メトキシベンジルであり、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；
Ｒ^１が４−メトキシベンジルであり、Ｒ^２が未置換フェニルであり、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は３，４，５−トリメトキシフェニルではない。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^１が未置換フェニルであり、Ｒ^２が未置換ベンジルであり、Ｒ^３が未置換メチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は未置換メチルではなく；
Ｒ^１が未置換ベンジルであり、Ｒ^２が未置換フェニルであり、Ｒ^３が未置換メチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は未置換メチルではない。

本発明の１実施形態において、Ｒ^１は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（６）アリール、
（７）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（１０）−ＯＲ^ｄ、
（１１）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１３）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、および
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ^１は、
（１）Ｃ_１−５アルキル、
（２）シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（６）ヘテロアリール、
（７）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｃ_１−５アルキルオキシ、
（９）−ＯＲ^ｄ、および
（１０）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群の１小群において、Ｒ^１は、
（１）Ｃ_１−５アルキル、
（２）シクロブチル、
（３）シクロペンチル、
（４）シクロヘキシル、
（５）ピロリジニル、
（６）フェニル、
（７）フェニル−Ｃ_１−４アルキル、
（８）ピリジル、および
（９）ピリジル−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、１個もしくは２個のＲ^ａ置換基で置換されていても良く；各フェニルまたはピリジルは独立に、１〜３個のＲ^ｂ置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群の別の小群において、Ｒ^１は、
（１）Ｃ_１−５アルキル、
（２）シクロブチル、
（３）シクロペンチル、
（４）シクロヘキシル、
（５）ピロリジニル、
（６）フェニル、
（７）フェニル−Ｃ_１−４アルキル、
（８）ピリジル、および
（９）ピリジル−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルは、Ｎ−オキシドとして存在していても良い。

本発明のこの群のさらに別の小群において、Ｒ^１は、
（１）エチル、
（２）イソプロピル、
（３）イソブチル、
（４）Ｎ−プロピル、
（５）ｎ−ペンチル、
（６）シクロペンチル、
（７）ピロリジニル、
（８）フェニル、
（９）フェニル−Ｃ_１−４アルキル、
（１０）ピリジル、
（１１）ピリジル−Ｃ_１−４アルキル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）エチルオキシ、
（１４）プロピルオキシ、
（１５）ブチルオキシ、
（１６）ｎ−ペンチルオキシ、
（１７）ベンジロキシルカルボニル、
（１８）シクロペンチルメチルオキシおよび
（１９）シクロブチルメチルオキシ
から選択され；
各フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルは、Ｎ−オキシドとして存在していても良い。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（７）アリールオキシ、
（８）アリールチオ、
（９）ヘテロアリールおよび
（１０）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−４アルキル、
（２）アリール、
（３）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（４）アリールオキシ、
（５）アリールチオ、
（６）ヘテロアリールおよび
（７）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、１個のＲ^ａ置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群の１小群において、Ｒ^２でアリールはフェニルであり、ヘテロアリールはピリジルである。

本発明のこの群の別の小群において、Ｒ^２は、
（１）イソプロピル、
（２）イソブチル、
（３）Ｎ−プロピル、
（４）フェニル、
（５）ベンジル、
（６）フェニルエチル、
（７）３−フェニルプロピル、
（８）２−フェニルプロピル、
（９）フェノキシ、
（１０）フェニルチオおよび
（１１）ピリジルメチル
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個のＲ^ｂ置換基で置換されていても良い。

本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（７）アリールオキシ、
（８）アリールチオ、
（９）アリールアミノ、
（１０）ヘテロアリールおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各アルキルは、独立にＲ^ａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^３は、
（１）水素および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
アルキルは、Ｒ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチルおよび
（４）イソプロピル
から選択される。

本発明のこの群の１小群において、Ｒ^３は水素、メチルおよびエチルから選択される。

本発明のこの群の別の小群において、Ｒ^３はメチルである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^４は、
（１）水素および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
アルキルは、Ｒ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ^４は
（１）水素および
（２）メチル
から選択される。

この群の１小群において、Ｒ^４は水素である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^５は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_２−１０アルケニル、
（３）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（５）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（７）アリール−Ｃ_１−４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（９）−ＯＲ^ｄおよび
（１０）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
各アルキルまたはアルケニルは、独立にＲ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、Ｒ^５は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではない。

本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ^５は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_２−８アルケニル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（５）ジアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（６）アリール−Ｃ_１−４アルケニル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（８）−ＯＲ^ｄおよび
（９）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
各アルキルまたはアルケニルは、独立にＲ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、Ｒ^５は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではない。

本発明のこの実施形態の１小群において、Ｒ^５は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_２−８アルケニル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（４）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（５）ジアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（６）アリール−Ｃ_１−４アルケニル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
（８）−ＯＲ^ｄおよび
（９）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
各アルキルまたはアルケニルは、独立にＲ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、２Ｈ−フタラジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ベンゾオキサピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルおよびピペリジニルから選択され；アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され；ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびチアゾリルから選択され；ただし、Ｒ^５は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではない。

本発明のこの群の１小群において、Ｒ^５は、
（１）イソプロピル、
（２）イソブチル、
（３）ｔ−ブチル、
（４）ペンチル、
（５）ベンジル、
（６）α−ヒドロキシ−ベンジル、
（７）α−メトキシ−ベンジル、
（８）α−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル、
（９）３−（アミノスルホニル）−プロピル、
（１０）５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ペンチル、
（１１）アニリノ、
（１２）アニリノ−メチル、
（１３）ｔ−ブトキシ、
（１４）フェノキシ、
（１５）ベンジルオキシ、
（１６）１−ナフチル−メチル、
（１７）フェニル−エチル、
（１８）３−フェニル−プロピル、
（１９）３，３−ジフェニル−プロピル、
（２０）２−フェニル−エチレン、
（２１）１−フェニル−プロピル、
（２２）メトキシメチル、
（２３）３−ベンゾイル−プロピル、
（２４）７−ベンゾイル−ヘプチル、
（２５）２−ｔ−ブトキシ−エチル、
（２６）フェノキシ−メチル、
（２７）１−（フェノキシ）−エチル、
（２８）２−（フェノキシ）−イソプロピル、
（２９）２−（ピリジルオキシ）−イソプロピル、
（３０）２−（ピリミジニルオキシ）−イソプロピル、
（３１）２−（ピリダジニルオキシ）−イソプロピル、
（３２）シクロプロピル−メチル、
（３３）シクロペンチル−メチル、
（３４）２−（シクロヘキシルオキシ）−イソプロピル、
（３５）（１−インダノン）−３−メチル、
（３６）（２−チアゾリル）−Ｓ−メチル、
（３７）（２−ベンゾチアゾリル）−Ｓ−メチル、
（３８）（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｓ−メチル、
（３９）ベンゾトリアゾリル−メチル、
（４０）２−（ベンゾチアゾリル）−エチル、
（４１）イソオキサゾリル−メチル、
（４２）チアゾリル−メチル、
（４３）トリアゾリル−メチル、
（４４）２−（トリアゾリル）−エチル、
（４５）ピラゾリル−メチル、
（４６）２−（ピラゾリル）−エチルおよび
（４７）（３−（１−オキソ−イソインドリル））−メチル
から選択され；
各アルキルまたはアルケニルは、独立にＲ^ａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群のさらに別の小群において、Ｒ^５は−ＯＲ^ｄで置換されたＣ_１−８アルキルである。

本発明の１実施形態において、各Ｒ^ａは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨＲ^ｄ、
（６）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（８）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、
（１４）−ＣＦ_３、
（１５）−ＯＣＦ_３および
（１６）シクロヘテロアルキル
から選択される。

本発明のこの実施形態の１群において、各Ｒ^ａは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（６）−ＮＨＲ^ｄ、
（７）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）Ｒ^ｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、
（１５）−ＣＦ_３、
（１６）−ＯＣＦ_３および
（１７）シクロヘテロアルキル
から選択される。

本発明の別の実施形態において、各Ｒ^ａは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（８）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１１）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１３）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１４）−ＣＦ_３、
（１５）−ＯＦ_３および
（１６）シクロヘテロアルキル
から選択される。

本発明の１実施形態において、各Ｒ^ｂは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨＲ^ｄ、
（６）−ＮＨＲ^ｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（８）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１４）−ＣＦ_３、
（１５）−ＯＣＦ_３、
（１６）シクロヘテロアルキル、
（１７）Ｃ_１−１０アルキル、
（１８）オキソ、
（１９）アリール、
（２０）アリールＣ_１−４アルキル、
（２１）ヘテロアリールおよび
（２２）ヘテロアリールＣ_１−４アルキル
から選択される。

本発明のこの実施形態の１群において、各Ｒ^ｂは独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ_３、
（５）−ＯＣＦ_３、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）フェニル、
（１０）ベンジルおよび
（１１）ヘテロアリール
から選択される。

本発明の１実施形態において、各Ｒ^ｃは独立に
（１）水素および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各Ｒ^ｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）フェニル−Ｃ_１−４アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択されるか；
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄが、それらが結合している原子（複数個の原子）と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒ^ｇから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの実施形態の１群において、各Ｒ^ｃは独立に、
（１）水素および（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各Ｒ^ｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−５アルキル、
（３）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
（４）シクロヘキシル、
（５）シクロペンチル、
（６）シクロプロピル、
（７）シクロブチルメチル、
（８）シクロペンチルメチル、
（９）シクロヘキシルメチル、
（１０）ピロリジニル、
（１１）フェニル、
（１２）チアゾリル、
（１３）ピリジル、
（１４）ベンゾチアゾリル、
（１５）ベンゾオキサゾリル、
（１６）トリアゾリル、
（１７）ベンジルおよび
（１８）ピリジル−メチル−
から選択されるか；あるいは
Ｒ^ｃとＲ^ｄが、それらが結合している原子（複数個の原子）と一体となって、ピペリジニル環を形成しており；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明の１実施形態において、各Ｒ^ｇは独立に、
（１）Ｃ_１−４アルキルおよび
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル
から選択される。

この実施形態の１群において、各Ｒ^ｇはメチルまたはメチルカルボニルである。

この群の１小群において、各Ｒ^ｇはメチルである。

本発明の１実施形態において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３および
（７）−ＯＣＦ_３
から選択される。

この実施形態の１群において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）メトキシ、
（４）メチルチオ−、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３および
（７）−ＯＣＦ_３
から選択される。

本発明の別の実施形態において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３および
（７）−ＯＣＦ_３
から選択される。

この実施形態の１小群において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）−ＳＯ_２ＣＨ_３、
（４）−ＣＮおよび
（５）−ＣＦ_３
から選択される。

本発明の１実施形態において、ｍは２である。

本発明の別の実施形態において、ｍは０、１および２から選択される。

本発明の方法、使用および組成物で用いることができる特定の新規化合物には、
（１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（ピラゾール−１−イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩；
（２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（ベンゾチアゾール−２−チオ）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩；
（４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（ベンゾオキサゾール−２−チオ）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（ベンゾオキサゾリン−２−オン−３−イル）アセトアミド；
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン−２−イル）アセトアミド；
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（２Ｈ−フタラジン−１−オン−４−イル）プロパンアミド；
（８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（１−（４−フェニル−ピロリジン−２−オン−１−イル））アセトアミド；
（１１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩；
（１２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩；
（１３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（イソインドリン−１−オン−３−イル）アセトアミド；
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−５−（２−メチル）フェニル−５−オキソ−ペンタンアミド；
（２０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
（２３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（ベンゾトリアゾール−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル−チオ）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４、４−ジフェニル）ブタンアミド；
（２６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（２８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド；
（２９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−４−（３，５−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（３０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（ｔ−ブトキシ）プロパンアミド；
（３１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）ブタンアミド；
（３２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（１−メチル−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（３３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロパンアミド；
（３４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド；
（３５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（３６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（３７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（３８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミド；
（３９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（４０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（モルホリン−４−イル）−２−（３−ピリジル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（４１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−４−（アミノスルホニル）−ブタンアミド；
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−トランス−シンナムアミド；
（４４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−９−フェニル−９−オキソ−ノナンアミド；
（４５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−フェニル−ブタンアミド；
（４６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−シクロプロピル−アセトアミド；
（４７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド；
（４８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（５−メトキシ−１−インダノン−３−イル）−アセトアミド；
（４９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−フェノキシ−アセトアミド；
（５０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパンアミド；
（５１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−ヘキサンアミド；
（５２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−シクロペンチル−アセトアミド；
（５３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−エトキシ−アセトアミド；
（５４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
（５５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−プロパンアミド；
（５６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（３−クロロフェニル）−アセトアミド；
（５７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパンアミド；
（５８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（５９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
（６０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（６１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトアミド；
（６２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−シクロヘキシルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（７３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（７５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−４−クロロフェニルカーバメート；
（７６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−Ｎ′−（４−クロロフェニル）尿素；
（７７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］ベンジルカーバメート；
（７８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート；
（７９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタンアミド；
（８１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８３）Ｎ−［３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−メトキシフェニルオキシ）−プロペンアミド；
（８４）Ｎ−［３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−メトキシフェニルオキシ）−プロペンアミド；
（８５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−シクロヘキシルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（９２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル）］−２−メチル−２−フェニルプロパンアミド；
（９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタンアミド；
（１００）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０２）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０３）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０４）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０５）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０６）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０７）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０８）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０９）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１０）Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１１）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１２）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（１１３）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１４）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１５）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート；
（１１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（４−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２１）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２２）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート；
（１２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２７）Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２８）Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート；
（１２９）Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３０）Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（１３４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４６）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５０）Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（１５８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（１５９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−シクロプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（１６０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，２−ジメチル−３−ピペリジニルプロパンアミド；
（１６１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（１６２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ−Ｎ−オキシド）−２−メチルプロパンアミド；
（１６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニルプロピル］−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６７）Ｎ−［３（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ），３−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルブチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６８）Ｎ−［３（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ），３−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルブチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７１）Ｎ−（１，４−ジメチル−２−フェニルペンチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７２）Ｎ−（１−メチル−２−フェニルペンチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド；
（１７３）Ｎ−（１−メチル−２、５−ジフェニルペンチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド；
（１７４）Ｎ−（１，３−ジメチル−２−フェニルブチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１７５）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７６）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−エチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド；
（１７８）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド；
（１７９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１８０）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１８１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド；
（１８２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−プロパンアミド；
（１８３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−アニリノ）−アセトアミド；
（１８４）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−アニリノ）−アセトアミド；
（１８５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロパンアミド；
（１８６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１８７）Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１８８）Ｎ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１８９）Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１９０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパンアミド；
（１９１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１９２）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１９３）Ｎ−（３−フェニル−２−ベンジル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニルオキシ）プロパンアミド；
（１９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（１９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２００）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２０２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２０６）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２０７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニルオキシ）プロパンアミド；
（２０９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１３）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１５）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１７）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−フェニルオキシ）プロパンアミド；
（２１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２２３）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２２４）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−クロロピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２５）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（６−メチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２６）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２７）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリダジニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２８）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２９）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３０）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４、６−ジメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−プロポキシ）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−ペントキシ）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルメトキシ−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシ−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−エチル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４３）Ｎ−（２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４４）Ｎ−（２−（１−（１，２，４−トリアゾリル））−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４５）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５０）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロパンアミド；
（２５７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６２）Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６３）Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６４）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６５）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６６）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６７）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６８）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７３）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８３）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８４）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−５−メチル−２−ヘキシル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８８）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８９）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９０）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９１）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９２）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９９）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３００）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０１）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０２）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０３）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１５）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１６）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１７）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１８）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１９）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２２）Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２３）Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２４）Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２５）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２６）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２７）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２８）Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３０）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３２）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３３）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３５）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３６）Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３７）Ｎ−［３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル）プロピル−２−（５−クロロ−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３３９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル）プロピル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３４０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル）プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ−１−メチル）プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（インドール−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（インドリン−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル−２（４−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（インドリン−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル−２（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（３４６）２−メチル−Ｎ−［１−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロピル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（３４７）Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（３４８）Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（３４９）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（３５０）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（３５１）Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５２）Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５３）Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピラジジン−３−イル）プロピル）−２−メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６３）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６４）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６５）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６６）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６７）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６８）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３６９）Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７０）Ｎ−（３−シクロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７１）Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７２）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７３）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７４）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７５）Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド；
（３７６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３７７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３７８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３７９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３８０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−メチルスルホニルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３８１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
（３８２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド；
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

本発明のある特定の小群では、Ｒ^１は、
（１）エチル、
（２）イソプロピル、
（３）イソブチル、
（４）ｎ−プロピル、
（５）ｎ−ペンチル、
（６）シクロペンチル、
（７）ピロリジニル、
（８）フェニル、
（９）フェニル−Ｃ_１−４アルキル、
（１０）ピリジル、
（１１）ピリジル−Ｃ_１−４アルキル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）エチルオキシ、
（１４）プロピルオキシ、
（１５）ブチルオキシ、
（１６）ｎ−ペンチルオキシ、
（１７）ベンジルオキシルカルボニル、
（１８）シクロペンチルメチルオキシ、
（１９）シクロブチルメチルオキシ
から選択され；
各フェニルは、ハロゲンおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルは、Ｎ−オキシドとして存在していても良く；
Ｒ^２は、
（１）イソプロピル、
（２）イソブチル、
（３）Ｎ−プロピル、
（４）フェニル、
（５）ベンジル、
（６）フェニルエチル、
（７）３−フェニルプロピル、
（８）２−フェニルプロピル、
（９）フェノキシ、
（１０）フェニルチオ
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）メチルおよび
（３）エチル
から選択され；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は、−ＯＲ^ｄで置換されたＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ^ｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）フェニル−Ｃ_１−４アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各Ｒ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３および
（７）−ＯＣＦ_３
から選択され：
それの製薬上許容される塩が含まれる。

この小群の特定の化合物には、
（１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−シクロヘキシルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−シクロヘキシルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタンアミド；
（１７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル）−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−シクロヘキシルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル）］−２−メチル−２−フェニルプロパンアミド；
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタンアミド；
（３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３９）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４０）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４１）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４２）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４３）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４４）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４５）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４６）Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４７）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４８）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４９）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５０）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５１）Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５２）Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５３）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５４）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５５）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５６）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５７）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５８）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５９）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート；
（６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（４−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６６）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６７）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート；
（６９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７２）Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７３）Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７４）Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７５）Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−フェニルオキシ−２−メチルプロパンアミド；
（７９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１００）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（２−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０３）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０４）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１１）Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１２）Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ−Ｎ−オキシド）−２−メチルプロパンアミド；
（１２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニルプロピル］−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２３）Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ），３−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルブチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２６）Ｎ−（１，４−ジメチル−２−フェニルペンチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２７）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２８）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−エチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１３０）Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１３１）Ｎ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１３２）Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１３３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパンアミド；
（１３４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−プロパンアミド；
（１３５）Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−プロパンアミド；および
（１３６）Ｎ−（３−フェニル−２−ベンジル−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパンアミド；
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^１は、
（１）シクロヘテロアルキル、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリールおよび
（４）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され；
アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（３）アリール−Ｃ_１−４アルキル、
（４）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^３はメチルであり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は

であり；
各Ｒ^ｂは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）トリフルオロメチル、
（４）トリフルオロメトキシ、
（５）Ｃ_１−３アルキルオキシおよび
（６）Ｃ_１−３アルキル
から選択され；
各Ｒ^ｃは独立に、
（１）水素、
（２）メチルおよび
（３）トリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ^ｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）アリールメチルおよび
（７）ヘテロアリールメチル
から選択され；
各Ｒ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）−ＣＮおよび
（４）−ＣＦ_３
から選択され；
ピリジル基が窒素上で未置換の分子で存在する場合、それはＮ−オキシドとして存在していても良く；
それの製薬上許容される塩も含まれる。

この実施形態の１群において、Ｒ^１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）インドリル、
（４）７−アザ−インドリル、
（５）チオフェニルおよび
（６）

から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルは、Ｎ−オキシドとして存在していても良い。

本発明のこの群の１小群において、Ｒ^１は、
（１）フェニル、
（２）３−シアノフェニル、
（３）３−メチルフェニル、
（４）３，５−ジフルオロフェニル、
（５）３−ピリジル、
（６）５−クロロ−３−ピリジル、
（７）５−メチル−３−ピリジル、
（８）５−シアノ−３−ピリジル、
（９）１−オキシド−５−シアノ−３−ピリジル、
（１０）１−インドリル、
（１１）７−アザ−インドール−Ｎ−イル、
（１２）２−チオフェニルおよび
（１３）

から選択される。

本発明のこの群の別の小群では、Ｒ^１は５−シアノ−３−ピリジルである。

この実施形態の別の群では、Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキルメチル、
（３）フェニルメチル、
（４）ヘテロアリールメチル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群の１小群では、Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_４−６シクロアルキルメチル、
（３）フェニルメチル、
（４）ピリジル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。

本発明のこの群の別の小群では、Ｒ^２は、
（１）２−メチルプロピル、
（２）ｎ−ペンチル、
（３）シクロブチルメチル、
（４）シクロペンチルメチル、
（５）シクロヘキシルメチル、
（６）ベンジル、
（７）４−クロロベンジル、
（８）４−メチルベンジル、
（９）４−フルオロベンジル、
（１０）４−メトキシベンジルおよび
（１１）（５−クロロ−２−ピリジル）メチル
から選択される。

この実施形態の１群では、各Ｒ^ｂは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１−３アルキルオキシおよび
（４）Ｃ_１−３アルキル
から選択される。

この群の１小群では、各Ｒ^ｂは独立に、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）ヨード、
（５）シアノ、
（６）メトキシおよび
（７）メチル
から選択される。

この群の別の小群では、各Ｒ^ｂは独立に、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）シアノ、
（４）メトキシおよび
（５）メチル
から選択される。

この実施形態の１群では、各Ｒ^ｃは独立に、
（１）水素、
（２）メチルおよび
（３）トリフルオロメチル
から選択される。

１小群では、Ｒ^ｃはメチルである。

この実施形態の１群では、Ｒ^ｄは、
（１）Ｃ_４−６シクロアルキル、
（２）アリールおよび
（３）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。

本発明の１小群では、Ｒ^ｄは、
（１）フェニル、
（２）ピリジルおよび
（３）ピリミジニル
から選択され；
Ｒ^ｄは未置換であってもＲ^ｈから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。

本発明の別の小群では、Ｒ^ｄは、
（１）フェニル、
（２）４−クロロフェニル、
（３）３−クロロフェニル、
（４）３，５−ジフルオロフェニル、
（５）３，５−ジクロロフェニル、
（６）２−ピリジル、
（７）５−クロロ−２−ピリジル、
（８）６−メチル−２−ピリジル、
（９）５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、
（１０）４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、
（１１）４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルおよび
（１２）６−トリフルオロメチル−４−ピリミジル
から選択される。

本発明のさらに別の小群では、Ｒ^ｄは５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである。

この実施形態の１群において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）−ＣＮおよび
（４）−ＣＦ_３
から選択される。

この群の１小群において、各Ｒ^ｈは独立に、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）メチル、
（４）−ＣＮおよび
（５）−ＣＦ_３
から選択される。

本発明の方法、使用および組成物で用いることができるこの実施形態の特定の新規化合物には、
（１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（６−メチル−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１）Ｎ−［（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル）−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２）Ｎ−［３−（４−メチル−フェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３）Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−インドリル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−インドリニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ｎ−メチル−アニリノ）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−オキシド−５−シアノ−３−ピリジル］−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３４）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

本発明はまた、
Ｒ^１が
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）インドリル、
（４）７−アザ−インドリル、
（５）チオフェニル、
（６）

から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールが、独立にＲ^ｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルがＮ−オキシドとして存在していても良く；
Ｒ^２が
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキルメチル、
（３）フェニルメチル、
（４）ヘテロアリールメチル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｂが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１−３アルキルオキシおよび
（４）Ｃ１−３アルキル
から選択され；
Ｒ^ｄが、
（１）フェニル、
（２）ピリジルおよび
（３）ピリミジニル
から選択され；
Ｒ^ｄが未置換であってもＲ^ｈから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｈが独立に、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）メチル、
（４）−ＣＮおよび
（５）−ＣＦ_３
から選択される構造式Ｉの化合物；
ならびにその化合物の製薬上許容される塩に関するものでもある。

「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。

「シクロアルキル」は、それぞれの炭素原子数が３〜１０個である単環式もしくは二環式または架橋の飽和炭化水素環を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にあるアリール基に縮合した単環式の環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。

「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式の芳香環を意味する。その用語には、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキルまたは単環式シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどがある。

「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、イミダゾチアゾリルなどがある。ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。

「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または架橋の飽和環であって、その各環が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であることができるものを意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分であるアリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式の複素環も含まれる。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）のような、芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。その用語には、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、ならびにアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの架橋環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。

「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。

いずれかの変数（例：Ｒ^１、Ｒ^ｄなど）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。

本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性および安定性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２などを選択すべきであることは明らかであろう。

「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は１以上のその開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。

式Ｉの化合物は不斉中心を有する場合があることから、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。

本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。

互変異体は、化合物の１個の原子からその化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なる互変異体として存在し得る。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃもしくはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性アミンの使用またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。

別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬によって得ることができる。

本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって、それの個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。

さらに、本発明の化合物についての結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。

「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。「製薬上許容される塩」という用語にはさらに、溶解度または加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容される塩が含まれる。

本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物について言及する場合は、製薬上許容される塩を含むことは明らかである。

本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の調節剤である。特に構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬である。

「作動薬」とは、受容体に結合してその受容体における立体配座変化を誘発し、それによってその受容体に対する生理的に関連する作動薬リガンドが誘発するものと同様の収縮、緩和、分泌、酵素活性変化などの応答を生じさせる化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」とは、作動薬の効果を弱める化合物である。「逆作動薬」とは、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作動薬によって生じる逆の効果を生じさせる化合物である。

本発明の化合物はＣＢ１受容体の調節剤であることから、それ自体が精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症（精神分裂病）の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害およびそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は喘息の治療においても有用である。

化合物を「投与」および／または「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。

本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。

これら疾患または障害における本発明の化合物の用途は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。すなわち、ａ）ラットにおける食物摂取の抑制とその結果生じる体重減量（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニングの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30）；ｅ）マウスにおける自発的自発運動量（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与における減少（Sci. 1999, 283, 401-404）；ｇ）喘息の各種相についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応高進（例えば、see W. M. Abraham et al., ″α₄−Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″ J. Clin. Invest. 93, 776 (1993)およびA. A. Y. Milne and P. P. Piper, ″Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig.″ Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)参照）；ｈ）四塩化炭素誘発の進行肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）；ｉ）緩下剤の評価において有用なカニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘（Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9）；ｊ）小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理および小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理に関係する動物モデル（Journal of Pathology (England), 2001, 194(3), 277-88）がある。

当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変動するものである。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。一般に、１日用量範囲は、単一投与または分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方、場合によってはその範囲外の用量を用いる必要がある可能性がある。

静脈投与用の組成物を用いる使用の場合、好適な用量範囲は式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、予防的使用では、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。

経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇ含む状態の形態で提供される。

眼球の疾患を治療する場合、許容される眼科製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。

哺乳動物、特にはヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するのに、好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。特に、「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。

組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし所定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。

吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与することができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまたは加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。

式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体と混合して、活性化合物を約０．００５重量％〜５重量％含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。当然のことながら、経皮投与系の形態で投与するには、用量の投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。

実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる。

上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。

経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル（持続性製剤および徐放製剤を含む）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液など）として提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇ含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分約０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇを含有させる。

本発明の化合物の別の好適な投与手段には、閉鎖を行う場合と行わない場合での、注射、静脈ボラスまたは注入などがあり、腹腔内、皮下、筋肉および局所でのものである。

本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物もある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。

前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなる。

経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または連続静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。

以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。

式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、別個または同一医薬組成物で投与可能な抗精神病薬、認識力強化剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、不安緩解剤、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬およびセロトニン再取り込み阻害薬、ならびに他の抗肥満薬などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明はまた、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者またはＣＢ１受容体調節剤介在疾患を生じる危険性がある患者に対して、協同で効果的な緩解を生じるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の１以上の有効成分を投与する段階を有する方法をも提供する。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む医薬組成物が提供される。

従って本発明のさらに別の態様によれば、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防用の医薬製造における、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分の使用が提供される。従って本発明のさらに別の態様では、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防における同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む製造品が提供される。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。

肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用することが可能であることは明らかであろう。

本発明はまた、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の食欲抑制剤を投与する段階を有する方法も提供する。

本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。

本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

肥満の治療または予防において本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用することも可能であることは明らかであろう。

本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量のＳＳＲＩを投与する段階を有する方法も提供する。

本発明の化合物と併用される好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびイミプラミン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。

肥満の治療または予防においては、本発明の化合物をオピオイド拮抗薬と併用することも可能であることは明らかであろう。

本発明は、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が効果的な軽減を与えるような量の本発明の化合物ならびにそのような量のオピオイド拮抗薬を投与する段階を有する方法も提供する。

本発明の化合物と併用される好適なオピオイド拮抗薬には、ナルトレキソン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。

肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物を酵素１１β−ＨＳＤ１の阻害薬と併用可能であることも明らかであろう。一般に、組織特異的１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素によって、グルココルチコイドが調節される。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ１）は、ＮＡＤ＋ではなく補因子としてＮＡＤＰ＋を用いる低アフィニティ酵素である（Agarwal et al., 1989）。in vitro試験で、１１β−ＨＳＤ１がレダクターゼとデヒドロゲナーゼの両方として作用できることが明らかになっている。しかしながら、１１β−ＨＳＤ１はin vivoでは、コルチゾンなどの１１−ケトグルココルチコイド類をコルチゾールなどの１１β−ヒドロキシコルチコイド類に変換するレダクターゼとして作用する。

過剰レベルのコルチゾールが、恐らくは肝臓糖新生増加により、肥満に関連していた。そこで、本発明のＣＢ１拮抗薬との併用で有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害薬を投与することは、肥満の治療または抑制において有用である可能性がある。本発明の化合物との併用で有用な特定の１１β−ＨＳＤ１阻害薬には、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンなどがある。

肥満の治療または予防では、本発明の化合物を別の抗肥満薬と併用することもできることは明らかであろう。

本発明はまた、肥満の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者に対して、合わせて有効な緩解を生じるような量の本発明の化合物およびそのような量の別の抗肥満薬を投与する段階を有する方法をも提供する。

本発明の化合物と併用される好適な抗肥満薬には、１）米国特許第５５３６７１６号に開示および具体的に記載されたものなどの成長ホルモン分泌促進剤；２）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（hexarelin）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５など、さらには米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および２００２／０２２６３７号、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示されたものなどの成長ホルモン分泌促進剤受容体作動薬／拮抗薬；３）メラノタン（Melanotan）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載のものなどのメラノコルチン作動薬；４）ＣＨＩＲ６０３６（Chiron）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Melacure）、そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５およびＷＯ０２／１２１７８に開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬；５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Dainippon／Takeda）、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５７０５５１５号および米国特許第５４５１６７７号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示のものなどのβ−３作動薬；６）５ＨＴ−２作動薬；７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬；８）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２およびＷＯ０２／５１８３８に開示のものなどのオレキシン拮抗薬；９）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬；１０）Ｔ−２２６２９６（Takeda）、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３およびＷＯ０２／５１８０９および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；１２）ガラニン拮抗薬；１３）ＣＣＫ作動薬；１４）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬；１５）ＧＬＰ−１作動薬；１６）コルチコトロピン放出ホルモン作動薬；１７）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４，１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６３１３２９８号、６３３７３３２号、６３２９３９５号、６３２６３７５号、６３３５３４５号および６３４０６８３号、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０、ならびにＰＣＴ特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２およびＷＯ０２／４９６４８に開示のものなどのＮＰＹ５拮抗薬；１８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許第６００１８３６号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどのＮＰＹ１拮抗薬；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；２０）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作動薬；２１）（３−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（β−ＨＳＤ−Ｌ）；２２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；２４）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；２５）シブトラミンまたはフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／モルエピネフリン輸送阻害薬；２６）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン拮抗薬；２７）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman La Roche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；２８）米国特許第５５５２５２４号、５５５２５２３号、５５５２５２２号、５５２１２８３号ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬；３０）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；３２）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；３３）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤；３４）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作動薬；３５）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；３６）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；３９）グルココルチコイド拮抗薬；４０）デル・マル−グラサらの報告（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；４１）オリスタット（Xenical（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（lipstatin）、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニン、ジエチルウンベリフェリル・ホスフェートならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７７０９４に開示のものなどのリパーゼ阻害薬；４２）脂肪酸輸送体阻害薬；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；４４）グルコース輸送体阻害薬；４５）リン酸輸送体阻害薬；４６）米国特許出願第６３６５６３３号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；４７）メトホルミン（Glucophage（登録商標））；および／または４８）トピラメート（Topiramate）（Topimax（登録商標））などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用される具体的なＮＰＹ５拮抗薬は、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）トランス−３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１−シクロヘキサン］−４−カルボキサミド、
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１−シクロヘキサン］−４−カルボキサミド、
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１−シクロヘキサン］−４−カルボキサミド、
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１−シクロヘキサン］−４−カルボキサミド、
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１−シクロヘキサン］−４−カルボキサミド、
ならびにこれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される。

「肥満」とは、過剰の体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ^２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の面では健常な被験者が３０ｋｇ／ｍ^２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ^２以上の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ^２以上である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２から３０ｋｇ／ｍ^２未満の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２から２７ｋｇ／ｍ^２未満である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。

肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者を指す。アジア諸国では、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ^２より大きく、２５ｋｇ／ｍ^２未満である被験者である。

本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義の全てを包含するものである。

肥満誘発または肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（lumbodynia）、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。

「（肥満および肥満関連障害の）治療」とは、本発明の化合物または組成物を投与して、肥満被験者の体重を低減または維持することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物または組成物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。治療のさらに別の結果は、糖尿病関連疾患の発生および／または重度の低下である場合がある。その治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物もしくは脂肪などの食事の具体的な成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要のある患者での減量を好適に生じさせることができる。その治療はまた、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての代謝速度の上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減少によって生じる代謝抵抗性の低減を生じさせることもできる。

「（肥満および肥満関連障害の）予防」とは、本発明の化合物または組成物を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を低減または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物または組成物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満の危険性がある被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。予防のさらに別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止があり得る。予防の別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生および／または重度の低下があり得る。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または純度を防止することができる。

肥満関連障害は、肥満に関連しているか、それを原因としているかあ、あるいはそれの結果である。肥満関連障害の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度上昇およびインシュリン耐性上昇、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに急性リンパ芽球性白血病小児などの代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがある。肥満関連のさらに別の例には、症候群Ｘとも称される代謝症候群、インシュリン耐性症候群、不妊などの性的および生殖機能不全、男性における性腺機能低下症および女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性傷害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系の全身炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の組成物は、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。

本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも称される）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも称される）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、インシュリン依存型ではない糖尿病）は多くの場合、インシュリンレベルが正常または高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物および組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。その化合物および組成物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。

片頭痛の治療または予防において、本発明の化合物をエルゴスタミン類または５−ＨＴ_１作動薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの他の抗片頭痛薬と併用することができることは明らかであろう。

抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱剤または抗不安剤と併用することができることは明らかであろう。

好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。

好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。

好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。

好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。

好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。

本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシンおよびそれの製薬上許容される塩などがある。

好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。

好適なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、ペプチド性または非ペプチド性であることができるが、非ペプチド性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。好ましい実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬はＣＮＳ浸透性ニューロキニン−１受容体拮抗薬である。さらに簡便のため、経口活性なニューロキニン−１受容体拮抗薬を用いることが好ましい。服用を促進するため、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が長期作用性ニューロキニン−１受容体拮抗薬であることも好ましい。本発明での使用に特に好ましい種類のニューロキニン−１受容体拮抗薬は、経口活性で長期作用性の化合物である。

本発明で使用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３および同０２／１６３４４；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。

本発明で使用される具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、
（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。

好適な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。

好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ_１Ａ作動薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ_１Ａ部分作動薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。

好適なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

好適な５−ＨＴ_１Ａ受容体作動薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ_１Ａ受容体部分作動薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。

好適なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、上記で記載のものなどがある。

本明細書で使用される場合に「薬物乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。

特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。

他の「薬物乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。

ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗精神病薬の併用によって、躁病の治療効果が高まり得ることは明らかであろう。そのような併用は、躁病発症を治療するための作用を迅速に開始することで、「随時」処方が可能になると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。

そこで本発明のさらに別の態様によれば、躁病の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬の使用が提供される。

本発明はさらに、躁病の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の抗精神病薬を、そのような治療を必要とする患者または躁病発症の危険性がある患者に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む医薬組成物が提供される。

ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として存在することができることは明らかであろう。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。

従って、本発明のさらなるあるいは別の態様では、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤としての、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む製造品が提供される。

本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は同じ製薬上許容される担体に入っていることができ、従って同時に投与することができることは明らかである。それらは、同時に服用される従来の経口製剤などの別の医薬担体に入ったものとすることができる。「組合せ」という用語は、それらの化合物が別の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、抗精神病薬は錠剤として投与することができ、妥当な期間内で、ＣＢ１受容体調節剤を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速溶解経口製剤として投与することができる。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌の上に乗せた時に、約１０秒以内に溶ける経口投与剤である。

本発明の範囲には、軽躁病の治療または予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体調節剤の使用が含まれる。

従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体調節剤との組合せが、統合失調症（精神分裂）障害の治療において高い効果を提供し得ることは明らかであろう。そのような併用は、統合失調症（精神分裂病）症状を治療するための作用を急速に開始することで、「随時」での処方が可能となると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。

本明細書で使用される場合の「統合失調症（精神分裂）障害」という用語は、妄想性統合失調症（精神分裂病）、解体性分裂病、緊張型統合失調症（精神分裂病）、未分化統合失調症（精神分裂病）および残存性統合失調症（精神分裂病）；分裂病様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；二人組精神病；物質誘発精神病；および不特定の精神病を含む。

統合失調症（精神分裂）障害に一般に関連する他の状態には、自傷行動（例：レッシュナイハン症候群）および自殺のそぶりなどがある。

ＣＢ１受容体調節剤との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。

ＣＢ１受容体調節剤と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンｍ１受容体作動薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンｍ１受容体作動薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。

ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ_２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）もＣＢ１受容体調節剤との併用で有用であり、その例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。

さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬が、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好適に用いることができる。本発明での使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願第０５７７３９４号、ならびに国際特許明細書９５／０８５４９、９５／１８１２４、９５／２３７９８、９６／０５１８１および９８／４９７１０（出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０）に記載の化合物群から選択される。そのような化合物の製造については、上記刊行物に詳細に記載されている。

本発明で使用する上で特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬には、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（＋）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリンまたはこれらの製薬上許容される塩などがある。

ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗喘息薬との組合せが喘息治療における効果を高め得ることは明らかであろう。

従って本発明のさらに別の態様によれば、喘息の治療または予防用の医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗喘息薬の使用が提供される。

本発明はさらに、喘息の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗喘息薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明の化合物と併用する上で好適な抗喘息薬には、（ａ）ナタリズマブ（natalizumab）および米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類およびコルチコステロイド類；（ｃ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、デスクロラタジン（descloratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｄ）β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol）、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３など）およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）およびＢＡＹ−１００５など）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）などの抗コリン作動薬；（ｆ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（ｇ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｈ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキソプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｉ）セレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｊ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｋ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｌ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ他の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが便秘治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。

従って本発明の別の態様によれば、便秘の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗便秘薬の使用が提供される。

本発明はさらに、便秘の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。

ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが慢性腸擬似閉塞治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。

従って本発明の別の態様によれば、慢性腸擬似閉塞の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗便秘薬の使用が提供される。

本発明はさらに、慢性腸擬似閉塞の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明の化合物との併用で使用される好適な抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下剤および洗浄緩下剤（または湿潤剤）、充填剤および刺激剤；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好適な種類の浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好適な種類の緩下剤および洗浄緩下剤には、マグネシウムおよびドキュセートナトリウム；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好適な種類の充填剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好適な種類の刺激剤には、アントロキノン類（anthroquinones）およびフェノールフタレイン；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗肝硬変薬の組合せが肝硬変治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。

従って本発明の別の態様によれば、肝硬変の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗肝硬変薬の使用が提供される。

本発明はさらに、肝硬変の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗肝硬変薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明の化合物との併用で使用するのに好適な抗肝硬変薬には、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなどの他の抗炎症薬および抗代謝薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の治療方法は、他のＣＢまたはＧ蛋白結合受容体より優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。

「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状緩和を含む研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には公知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語には、ヒトが含まれる。

第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作動薬と併用する場合、式Ｉの化合物のβ−３作動薬に対する重量比は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組合せも上記範囲に含まれるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。

下記の図式および実施例で使用される略称
ａｑ．：水系
ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトラム用語）
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量スペクトラム
in vacuo：ロータリーエバポレーター留去
ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトラム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトラム
Ｎ：規定度
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｔ：保持時間
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

本発明の化合物は、添付の図式に示した手順によって製造することができる。

図式１では、適切に置換されたアミンＡを、標準的なアミド結合形成条件下でカルボン酸Ｂと反応させて、アリールアミドＣを得る。本発明を説明するため、下記の実施例を記載している。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それら実施例は、本発明を実用化する方法を示唆することのみを目的としたものである。当業者であれば、その当業者に容易に明らかな本発明を実行する他の方法はわかるものと考えられる。しかしながらそれらの方法も、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。

一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、４．５分間かけて１０％から９５％Ｂ、次に９５％Ｂで０．５分（溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の溶媒勾配で２．５ｍＬ／分で溶離を行うＹＭＣＯＤＳ−Ａ４．６×５０ｍｍカラムを用いるアギレント（AGILENT）１１００シリーズＨＰＬＣに連結されたマイクロマス（MICROMASS）ＺＭＤ質量分析装置を用いて行った。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、指定のＣＤＣｌ_３またはＣＤ_３ＯＤ中での５００ＭＨｚバリアン（VARIAN）スペクトル装置で得て、化学シフトを基準としての溶媒ピークを用いてδとして報告し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で報告している。

参考例１

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩の２つのジアステレオマー（αおよびβ）の製造については、文献に開示されている（Schultz, E. M. et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 717）。ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎの計算値２９３、実測ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（保持時間２．５分）。ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎの計算値２９３、実測ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（保持時間２．２分）。

参考例２〜９のアミンを、参考例１に記載のものと同じ手順によって製造した。

参考例２

２−アミノ−３，４−ジフェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎの計算値２２５、実測ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎの計算値２２５、実測ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

参考例３

３−アミノ−１，２−ジフェニルペンタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎの計算値２３９、実測ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎの計算値２３９、実測ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０分）。

参考例４

１−アミノ−１，２，３−トリフェニルプロパンｐ−トルエンスルホン酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎの計算値２８７、実測ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎの計算値２８７、実測ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例５

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮの計算値２５９、実測ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮの計算値２５９、実測ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例６

２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮの計算値２５９、実測ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮの計算値２５９、実測ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１分）。

参考例７

２−アミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ_２の計算値２８３、実測ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０分）。

ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ_２の計算値２８３、実測ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

参考例８

２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの１：２混合物）
ＬＣ−ＭＳ：の計算値Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮ２５９、実測ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９／２．０分）。

参考例９

２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの２：５混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．７分）。

参考例１０

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸メチル
フェニル酢酸メチル（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロミド（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１ＭＴＨＦ溶液、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた（カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いて同様の結果を得ることができる）。反応液を終夜で昇温させて室温とした。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３６〜７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチル（段階Ａ、２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム・１水和物（８．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、ロータリーエバポレータで濃縮することで揮発分を除去し、残留物を水（３００ｍＬ）とヘキサン／エーテル（１：１、２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ｐＨ＝２〜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３４〜７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｃ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸（段階Ｂ、１４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）溶液に０℃で、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）およびオキサリルクロライド（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下した。反応液を終夜で昇温させて室温とし、濃縮して乾固させて、粗アシルクロライドを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、得られたアシルクロライドのＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブスで脱水、３０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４〜７．１（ｍ、９Ｈ）、４．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０４（３．６分）。

段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（段階Ｃ、１６ｇ、５３ｍｍｏｌ、トルエンでの共沸によって脱水）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、３５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）で反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４５〜７．０２（ｍ、９Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｅ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン（段階Ｄ、１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えることによって反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層でＥｔＯＡｃ抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な先に溶出する異性体と先に溶出する異性体および後で溶出する異性体の両方を含む混合物を得た。

先に溶出する異性体：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２５〜７．００（ｍ、９Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｆ：４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｅ、先に溶出する異性体、９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブスで脱水、５．８ｍＬ．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。室温で１時間撹拌後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３〜７．０（ｍ、９Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｇ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン（段階Ｆ、１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１時間撹拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、生成物をエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た。

段階Ｈ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（段階Ｇ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、風船で水素を充填した。１日撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。それは少量の未反応ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートを不純物として含んでいた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２５〜６．８８（ｍ、９Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｉ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（段階Ｈ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化水素の飽和ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）で３０分間処理した（４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液を用いて同様の結果を得ることができる）。混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９８（ｍ、９Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例１１

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
マグネシウムのサンプル（２０ｇ、０．８２ｍｏｌ）を、窒素下に１２時間撹拌することで活性化し、脱水エーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を覆った。混合物を冷却して０℃とし、４−クロロベンジルクロライド（４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（４００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、上記溶液のサンプル（３２ｍＬ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピンオキサイド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に０℃で注射器を用いて加えた。０℃で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることによって反応停止した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２８〜７．０２（ｍ、９Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液に代えて用いた以外、参考例１０段階Ｆ〜Ｉに記載の段階に従って段階Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール、１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９８（ｍ、９Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例１２

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの５：１混合物）
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、粗３−フルオロフェニル酢酸メチル（５．６ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、参考例１０段階Ａに記載の手順に従って、前記で得られた粗３−フルオロフェニル酢酸メチル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンジルブロミド（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１ＭＴＨＦ溶液、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と反応させることで、標題化合物に変換した（シリカゲルで精製）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５〜６．８８（ｍ、８Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋（３．９分）。

段階Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ジメチルアルミニウムクロライド（１Ｍヘキサン溶液、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（段階Ａ、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた混合物をシリカゲル（５０ｇ）とともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２％アンモニア／ＭｅＯＨ（２Ｍ）／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９０（ｍ、８Ｈ）、４．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．６分）。

段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール
参考例１０段階Ｄ〜Ｅに記載の手順に従って、段階Ｂの生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオンアミド）（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、標題化合物（ジアステレオマーの５：１混合物）に変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２２〜６．７８（ｍ、８Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｄ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール（段階Ｃ、０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛ジピリジン錯体（Viaud, M. C.; Rollin, P. Synthessi 1990, 130）（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．７３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌後、得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）とともに濃縮し、シリカゲルカラムに乗せ、それを２％エーテル／ヘキサンから２％アンモニア／ＭｅＯＨ（２Ｍ）の２％エーテル／ヘキサン溶液で溶離して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２５〜６．８５（ｍ、８Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｅ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの５：１混合物）
参考例１０段階Ｈ〜Ｉに記載の段階に従って、段階Ｄの生成物（２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン）（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３２〜６．９０（ｍ、７Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例１３〜１６のアミンを、参考例１２に記載の手順に従って製造した。

参考例１３

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例１４

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５分）。

参考例１５

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．６分）。

参考例１６

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
参考例１２の段階Ｂでトリメチルアルミニウムをジメチルアルミニウムクロライドに代えて用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

参考例１７

２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
段階Ａ：４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
フェニルアセトン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および４−シアノベンジルクロライド（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、水酸化セシウム・１水和物（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）を加えた。反応液を６時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３４〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２分）。

段階Ｂ：２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
段階Ａの生成物（４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、参考例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順に従って標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

参考例１８

２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
参考例１７の段階Ａで、５−クロロ−２−クロロメチルピリジン（Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 438）を４−シアノベンジルブロミドに代えて用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

参考例１９

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン
３−ピリジルアセトン塩酸塩（Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798）（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルクロライド（９．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、水酸化セシウム・１水和物（３９ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１ｇ）を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピルＬ−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
参考例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン）（１４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．２分）。

参考例２０

２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３種類の異性体）
段階Ａ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
参考例１０段階Ａに記載の手順に従って３−フルオロフェニル酢酸に代えて４−クロロフェニル酢酸を用い、４−クロロベンジルブロミドに代えて２，４−ジクロロベンジルブロミドを用いて、参考例１２段階Ａの手順に従って、４−クロロフェニル酢酸のサンプル（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、標題化合物に変換した（６．５ｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（６．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に−４０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を−１０℃で滴下することによって反応停止し、混合物を飽和塩化アンモニウム１００ｍＬとＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４〜６．９（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｃ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール（段階Ｂ、０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、粉砕した活性化モレキュラーシーブス（４ｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、セライト珪藻土（４ｇ）を加え、次にエーテル１００ｍＬを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を濃縮して乾固させ、トルエンとともに共沸させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

段階Ｄ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール（段階Ｃ、０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、次にチタンテトラエトキシド（１．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を高撹拌したブライン溶液（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をセライト珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２０ｍＬ）、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１３／１．１２（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｅ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｄ、０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に−６０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、０．９０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で６時間撹拌後、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を１種類の純粋な先に溶出するエナンチオマーおよび次に一緒に溶出するジアステレオマーの１：１混合物として得た。メチルグリニャール試薬の付加は、スルフィンアミドジアステレオマーのうちの１種類に対して見かけ上立体選択的であった。

先に溶出する異性体：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２分）。

後で溶出する異性体（１：１）：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３３／７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２１／７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０６／７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９９／６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９／６．７５（ｄ、１Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７／２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９０／２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３２／０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．４９／１．１０（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｆ：２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｆ、先に溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を１種類の純粋な異性体として得た。

異性体１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８分）。

前記の後で一緒に溶出した異性体を同様に処理して、標題化合物の他の２種類の異性体を得た。異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７／２．８分）。

参考例２１

２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（異性体１、２および３）
２，５−ジクロロベンジルブロミドに代えて４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを用い、参考例２０の手順に従って標題化合物を製造した。

異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６分）。

異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５／２．６分）。

参考例２２

２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
段階Ａ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Newman et al., J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 718）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ボラン（１ＭＴＨＦ溶液、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータ除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．４分）。

段階Ｂ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（段階Ａ、０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、参考例１２段階Ｄに記載の手順に従って標題化合物に変換した（０．２９ｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３分）。

段階Ｃ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド（段階Ｂ、０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−２０℃で、トリメチルホスフィン（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。水酸化リチウム・１水和物（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に水２ｍＬを加えた。室温で３０分間撹拌後、２Ｍ塩酸を加えることによって反応停止した（最終ｐＨ＝２）。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（４０ｍＬ）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物（０．４３ｇ）を得た。それは不純物としてトリメチルホスフィンオキサイドを含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４６〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５分）。

参考例２３

２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
段階Ａ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル
ジ（４−クロロフェニル）ケトン（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、溶媒を終夜にて徐々に留去しながら、１３０℃で加熱した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル３０ｇとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを６：３：１ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／エーテルで溶離して、標題化合物を得た。

段階Ｂ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル（段階Ａ、３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．３０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）の懸濁液を脱気し、風船で水素を充填した。室温で２時間撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をエーテル５０ｍＬに溶かし、シリカゲル２０ｇとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを１０％エーテル／へキサンで溶離して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２９〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

段階Ｃ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（段階Ｂ、０．７８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（０．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の１：１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２９〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｄ：Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（段階Ｃ、０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、クロルギ酸エチル（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応液を冷却して０℃とし、アジ化ナトリウム（０．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をアリルアルコール（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）に溶かした。８０℃で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３０〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９分）。

段階Ｅ：２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート（段階Ｄ、０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルシラン（０．１８ｍＬ、Ｌ．Ｌｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた（最終ｐＨ＞１２）。生成物をエーテルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、セライト珪藻土で濾過した。４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた後、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４０〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例２４

２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類のジアステレオマー）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Nicolaescu et. al. Rev. Roum. Chim. 1979, 24, 137）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）を黄色が消えなくなるまで加えた。濃縮によって標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

段階Ｂ：２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類のジアステレオマー）
参考例１２段階Ｂ〜Ｅに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７分）。

参考例２５

２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
段階Ａ：２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
フェニル酢酸メチルに代えて４−クロロフェニル酢酸メチルを用い、参考例１０段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３０〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ：３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール
２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、８．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１７（ＡＢｑ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（段階Ｂ、１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（０．５７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７ｍＬ）溶液に−１０℃で、濃硫酸（０．３１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１５分間、室温で２時間撹拌後、反応混合物を氷（２０ｇ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１９（ＡＢｑ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９分）。

段階Ｄ：２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド（段階Ｃ、１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）溶液に、チオ尿素（０．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌して白色沈殿を得た。沈殿を濾過によって除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を希水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）によって取り、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：（遊離アミン）δ７．２２〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。

参考例２６

２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩
段階Ａ：４−メチル−２−フェニルペンタン酸
フェニル酢酸０．２５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド４ｍＬを加えた。１５分後、イソブチルヨージド０．２３ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。反応液を終夜撹拌後、それを水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。水層を１．２ＮＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２（ｄ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド
４−メチル−２−フェニルペンタン酸０．２３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の（６ｍＬ）ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＤＭＦ（２滴）溶液に、オキサリルクロライド０．１２ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１４２ｇのＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）中混合物に加えた。４時間撹拌後、層を分液し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４および０．９６（２ｄ、６Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｂｒ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｃ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド７５ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを０．４５ｍＬ加えた。反応液を１時間撹拌し、１．２ＮＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（２ｄ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｄ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール
５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン６６ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム１６ｍｇで処理した。１．５時間後、１．２ＮＨＣｌで反応停止し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗標題化合物を得た。それを精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（２ｄ、６Ｈ）、１．０〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｅ：２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン
５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール６０ｍｇのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン０．１６３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛ピリジン９６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ＤＥＡＤ９８ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、溶液を３時間撹拌した。反応混合物をセライト珪藻土層で濾過し、その層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（２ｄ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｆ：２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン
２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン３２ｍｇのＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１．２ＮＨＣｌ（２滴）溶液に、ＰｔＯ_２４ｍｇを加え、溶液をＨ_２雰囲気下に２時間撹拌した。反応液をセライト珪藻土層で濾過し、その層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

参考例２７

２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ａ：２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−フルオロフェノール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール（７．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（７．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え、氷水浴を定期的に用いて緩やかな還流を維持した。還流が停止した後、反応液をさらに１時間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をエーテル（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、濃塩酸で酸性とし（ｐＨ＝２）、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１５〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋１）^＋（２．３分）。

参考例２８〜３８の酸を、２−フルオロフェノールに代えて適切な置換フェノールを用いて、参考例２７について記載の手順に従って製造した。

参考例２８

２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２６（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｔ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋１）^＋、（２．４分）。

参考例２９

２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０２〜６．９２（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。

参考例３０

２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋１）^＋、（２．７分）。

参考例３１

２−（３−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。

参考例３２

２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１６（ｑ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋１）^＋、（２．５分）。

参考例３３

２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

参考例３４

２−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

参考例３５

２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

参考例３６

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔｄ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。

参考例３７

２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３６（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

参考例３８

２−（３，４，５−トリフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．６８（ｄｄ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

参考例３９

２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
段階Ａ：２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル
２−ヒドロキシピリジン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、乳酸ベンジル（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（７．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温として４時間経過させた。得られた混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル２０ｇとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．３分）。

段階Ｂ：２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジル
２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１ＭＴＨＦ溶液、９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた（カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いて同様の結果を得ることができる）。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０８（ＡＢｑ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８分）。

段階Ｃ：２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、風船を用いて水素を充填した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し（２０ｍＬ）、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．８分）。

参考例４０

２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ｂでヨウ化エチルおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドに代えて、それぞれヨウ化メチルおよびカリウムヘキサメチルジシラジドを用い、参考例３９について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．５分）。

参考例４１

２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ａで２−ヒドロキシピリジンに代えて３−ヒドロキシピリジンを用い、段階Ｂでヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用い、参考例３９について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（０．３分）。

参考例４２

２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ａ：Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン
４−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（５．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、少量のＯ−アルキル化生成物を不純物として含む標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９２（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、２Ｈ）、０．０２４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：２−（４−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル
乳酸ベンジル（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に−２０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１時間撹拌後、反応混合物をヘキサン１００ｍＬで希釈し、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブライン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル（６．４ｇ）を得た。それを次の反応に直接用いた。そうして、Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン（段階Ａ、３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、シリカゲルカラムに乗せ、それを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．４４（ｑ、１Ｈ）、５．２４（ＡＢｑ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．８分）。

段階Ｃ：２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ｂで２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジルおよびヨウ化エチルに代えて２−（４−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジルおよびヨウ化メチルを用い、参考例３９段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って、段階Ｂの生成物（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（０．２８分）。

参考例４３

２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸
段階Ａ：２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸メチル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、黄色が消えなくなるまでトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、トルエンと共沸させた。残留物を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃でヨウ化メチル（１．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、１７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間かけて昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０７（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｎａ）^＋（２．６分）。

段階Ｂ：２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸
２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸メチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃塩酸を加えることによって反応停止し（最終ｐＨ＝２）、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。

参考例４４

２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸
段階Ａ：１−フェニル−２−クロロ−２−メチルプロパン
１−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン５．９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）および濃塩酸５０ｍＬの混合物を氷浴温度で１時間、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって、１−フェニル−２−クロロ−２−メチルプロパンを得た。

段階Ｂ：２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸
上記クロライド３．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム削片５６０ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエタン０．０１ｍＬ含有ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。金属のほとんどが消費された。ホースで接続されたドライアイスからの二酸化炭素を３時間吹き込んだ。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１ＮＨＣｌで反応停止した。それを次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって残留物を得て、それをエーテルと２ＮＮａＯＨとの間で分配した。水層をエーテルで洗浄し、２ＮＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、所望の２，２−ジメチル−３−プロピオン酸を油状物として得た。ＮＭＲ：１．２２（ｓ、６Ｈ）、２．９（ｓ、２Ｈ）、７．１５〜７．３４（ｍ、５Ｈ）。

参考例４５

２−メチル−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、調製したばかりの１．５ＭＬＤＡ１６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）にドライアイス−アセトン浴温で加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら、昇温させて−３０℃とし、ヨウ化メチル１．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、撹拌を室温で終夜続けた。１ＮＨＣｌで反応停止し、エーテルで希釈した。溶液を水、１０％チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって、所望のメチル化生成物と原料の酸の混合物を得た。その残留物について上記の手順を繰り返すことで、約５％の原料酸を不純物として含む所望の２−メチル−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸１．３ｇを油状物として得た。ＮＭＲ：１．５（ｄ、３Ｈ）、４．７８（ｑ、１Ｈ）、６．８４および７．２６（２ｄ、４Ｈ）。

参考例４６

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフェニル酢酸メチルに代えて３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３，５−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造）を用い、段階Ｅで水素化ホウ素ナトリウムのＭｅＯＨ溶液に代えて水素化ホウ素リチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）のＴＨＦ溶液を用い、参考例１０について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３９分）。

参考例４７

Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフェニル酢酸メチルに代えて３−ブロモフェニル酢酸メチル（３−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造）を用い、段階Ｅで水素化ホウ素ナトリウムのＭｅＯＨ溶液に代えて水素化ホウ素リチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）のＴＨＦ溶液を用い、参考例１０について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５分）。

参考例４８

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４７の中間体１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３．０ｍｇ、２．８ｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。窒素下に１２０℃で６時間加熱後、追加のシアン化亜鉛（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５．０ｍｇ、４．８ｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μｍｏｌ）および水（０．０５ｍＬ）を加え、加熱をさらに１８時間続けた。冷却して室温とした後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９分）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０段階Ｉについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例４９

Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４７の中間体、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の（１５ｍＬ）脱水ジオキサン溶液に、ヘキサメチルジスズ（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下に９５℃で７．５時間加熱後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．２１（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブトキシクロライド（調製したばかりのもの、０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をシリカゲル２ｇとともに濃縮した。残留物を１０％エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

段階Ｃ：Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８２分）。

参考例５０

Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩およびＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−ブタンおよび２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヨードフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４７の中間体、２．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムクロライド（３ＭＴＨＦ溶液、３．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌後、反応液を昇温させて０℃とし、得られた混合物の半量をヨウ素（５．０ｇ、ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で加えた。反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とし、エーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を希チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を１：１混合物として得た。

段階Ｂ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩およびＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
参考例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６分）。

参考例５１

２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルオキシ）プロピオン酸
参考例２７について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。

参考例５２

２−メチル−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ：３−クロロ−５−フルオロフェノール
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１６ｇ、７６ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１００ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、ホウ酸トリメチル（２０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を冷却して−１０℃とし、過酢酸（３２％酢酸溶液、３５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、重亜硫酸カリウム（５ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、水層を分離し、有機混合物を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した（１００ｍＬで３回）。水系抽出液を濃塩酸で酸性とし（ｐＨ＝２）、エーテルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせたエーテル抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗フェノールを得た。それをヘプタン（１００ｍＬ）と共沸させて痕跡量の酢酸を除去することで標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：２−メチル−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）プロピオン酸
参考例２７について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。

参考例５３

２−メチル−２−（３−ピリダジニルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで２−ヒドロキシピリジンに代えて３−ヒドロキシピリダジンを用い、段階Ｂでヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いて、参考例３９について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。

参考例５４

２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ：２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル
５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（５．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を５０℃で終夜加熱した。ロータリーエバポレータでの濃縮によって揮発分を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．４１分）。

段階Ｂ：２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチルおよび水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を５０℃で終夜加熱した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３３分）。

参考例５５

２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６分）。

参考例５６

２−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて６−メチル−２−ヒドロキシピリジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５１（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．３分）。

参考例５７

２−メチル−２−（４、６−ジメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．１７分）。

参考例５８

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
段階Ａ：２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（５．０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍＬに溶かし、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機乾燥した三頸フラスコに入れた。氷酢酸（０．２６７ｍＬ、４．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、反応液を緩やかに還流させながら（７３℃）、亜硝酸イソアミル（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０分間還流させ、冷却して０℃とした。反応混合物を冷１Ｎ硫酸溶液、冷水、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして再度冷水で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）４０Ｍカートリッジ（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１）を用いる勾配溶離）によって精製して、ＴＬＣによって均一な黄色油状物を得た。Ｒ_ｆ＝０．４８（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．６５（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシプロパン酸メチル
２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（段階Ａから得たもの）５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）およびシクロブタンメタノール１．０５ｍＬ（５当量；１１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に圧力管中で、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４触媒１０ｍｇ（１モル％）を加えた。管を封止し、９０℃に加熱して１．５時間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１）の混合液を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それによって、標題化合物を透明油状物として得た。ＴＬＣＲ_ｆ＝０．５３（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．５３（７重線、１Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ）；３．５８（ｄｄ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｄｄ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン−２−オン
０℃で無水条件下に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、それにジメチルアルミニウムクロライド（７．５ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。その溶液を１時間かけて昇温させて室温とした。その時点で、２−シクロブチルメトキシ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、段階Ｂから得たもの）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌したところ、ＴＬＣで反応の完了が示された。ｐＨ＝８のリン酸緩衝液（２５ｍＬ、約３ｍＬ／ｍｍｏｌのＭｅ_２ＡｌＣｌ）を加えることで反応の後処理を行い、室温で３０分間撹拌し、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、相を分液した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、２０：１から５：１を用いる勾配溶離）によって精製して、ワインレブ・アミドを透明油状物として得た。その精製取得物（４２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、乾燥機で乾燥したフラスコに注入し、窒素下に冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液１．４ｍＬ）をその溶液に滴下した。反応液を昇温させて室温とした。４時間後、ＴＬＣで反応完結が示された。反応を十分な量の１０％クエン酸で反応停止して、溶液のｐＨを約３とした。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：１から５０：１）によって精製して、標題化合物２５０ｍｇを透明油状物として得た。ＴＬＣＲ_ｆ＝０．５５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．８４（ｍ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；２．５３（７重線、１Ｈ）；２．９０（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｄｄ、１Ｈ）；３．４３（ｄｄ、１Ｈ）；３．８１（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｄ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
３−シクロブチルメトキシ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２４７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、段階Ｃから得たもの）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、ＮＨ_４ＯＡｃ（７１５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加え、終夜撹拌した。濃ＨＣｌ２．２ｍＬを加えることで反応停止し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨの混合液（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＴＬＣによって均一な黄色油状物として得た。Ｒ_ｆ０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６（ｔ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｍ、３Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｄｄ、１Ｈ）；３．１５（２つの５重線、２Ｈ）；３．３７（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｂでシクロブチルメタノールに代えて適切なアルコールを用い、参考例５８に記載の手順に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタンおよび２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンを製造した。

参考例５９

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン塩酸塩
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−プロパン酸エチル
高撹拌しながら、ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エタノール４０ｍＬおよび炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール２０ｍＬに溶かした１，４−ジブロモブタン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を終夜還流させた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および揮発分の除去後に得られた粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨの混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＴＬＣによって均一な油状物として得た。Ｒ_ｆ＝０．５５（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｂ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン−２−オン
使用したエステルが３−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−プロパン酸エチル（段階Ａから）であった以外は、参考例１０段階Ｃの手順に従って、標題化合物を製造した（２段階）。ＴＬＣＲ_ｆ＝０．７（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン・オキシム
エタノール（２ｍＬ）に溶かした４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の溶液に、ピリジン（６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させたところ、その時点でＬＣ／ＭＳによって、全ての原料の消失が示された。その混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、３３％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで５回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過し、炭酸カリウムで脱水した。焼結ガラスに通した後に得られた濾液を濃縮して、ＴＬＣによって均一なオキシムを得た。Ｒ_ｆ＝０．３（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｄ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン塩酸塩
室温で、４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン・オキシム（１７３ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、段階Ｃから）の脱水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液（０．７７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０時間還流させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えることによって反応停止し、終夜撹拌した。その混合物をセライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。その取得物の質量スペクトラムは非常に込み入っているように見えたことから、ＨＣｌ塩を製造して（ＨＣｌ（ガス）のエーテル溶液を加えることでわかり難い状態を解消した。ＮＭＲにより、この還元的アミノ化で、アミンの２種類のジアステレオマー対の１：１混合物が得られた。このＨＣｌ塩はかなり粘稠性であり、それを用いての作業が困難であったことから、それ以上精製せずに次の実験で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．５６、１．５９（２ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜４．００（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）。

参考例６０

３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
段階Ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロミド（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。その混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５ＭＴＨＦ溶液）をゆっくり滴下した。−１０〜５℃では、ビスアルキル化をほとんど起こさずに、モノアルキル化が進行した。水で反応停止した後、有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、勾配溶離（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＴＬＣによって均一な透明黄色液体として得た。Ｒ_ｆ＝０．４（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＮＭＲにより、この化合物は約４：１の比のケト：エノール型で存在している。４００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０８、２．１８（２ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、５．１４、５．１７（２ｓ、２Ｈ）、７．０５〜７．３９（ｍ、９Ｈ）。

段階Ｂ：３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、段階Ａから得たもの）を、７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（２．４２ｍＬ）および氷酢酸（１．６ｍＬ）の混合液を冷却したものに加えた。その溶液に−１０℃で、水素化ホウ素シアノナトリウム（１０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その混合物を室温で４０時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素シアノナトリウムを、６ＭＨＣｌを加えることで（ｐＨ１まで）分解した。揮発分除去後に得られた残留物を最少量の水に取り、エーテルで抽出した。水層を固体ＫＯＨを用いてｐＨ１０の塩基性とした。その層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。エーテル層およびＥｔＯＡｃ層をさらに分析することで、所望の生成物がＥｔＯＡｃ層にあることが示唆される。この取得物を、それ以上精製せずに次のカップリング反応で用いた。プロトンＮＭＲスペクトラムは、２種類のジアステレオマー対が、ＴＬＣによって均一な１：１比で得られていることを示している。Ｒ_ｆ＝０．４（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２７、１．２９（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、２Ｈ）、５．００〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、９Ｈ）。

参考例６１

２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル
シクロペンチル酢酸メチル（３．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロミド（４．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥機乾燥したフラスコ中でＴＨＦ１００ｍＬに溶かした。溶液を冷却して−４０℃とし、１ＭＮａＨＭＤＳのヘキサン溶液２３ｍＬを、温度を−４０℃に維持しながら１時間かけてゆっくり加えた。溶液を−４０℃でさらに３時間撹拌した。十分な量の１０％クエン酸溶液で−４０℃にて反応停止して、ｐＨを約３．５とした。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した［バイオテージ４０Ｍ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液（０％から１％ＥｔＯＡｃ）を用いる勾配溶離］。これによって、メチルエステルピークの積分に基づいて標題化合物：シクロペンチル酢酸メチルの比が３：１である明褐色油状物が得られた。所望の生成物のＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４（２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。この場合は、ＴＬＣでのＲ_ｆの重なりがあったことから、標題化合物を原料から完全に分離することは実際的ではなかった。従ってこの混合物を、次の段階に持ち越した。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸
段階Ａからのメチルエステルの混合物（３．４１ｇ、３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル１４．４８ｍｍｏｌ（段階Ａで３：１混合物が得られたと仮定）を、ＤＭＳＯ１０ｍＬおよび蒸留水４ｍＬに溶かした。次に、粉末ＫＯＨ（３．２５ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。翌日、２ＮＨＣｌでｐＨを２とした。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分留去によって、酸の混合物を油状物として得た。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）。

段階Ｃ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド
段階Ｂで得られた酸の混合物（３．２１ｇ、１４．所望の酸４８ｍｍｏｌ−段階Ｂからの混合物が３：１と仮定して）をＣＨ_２Ｃｌ_２７５ｍＬに溶かした。高撹拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノピリジン）をその順に加えた。撹拌を室温で終夜続けた。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理し、相を分液した。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、次に飽和ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー［バイオテージ４０Ｍカラム、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１００：１から２０：１）の混合液を用いる勾配溶離］によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た。ＴＬＣＲ_ｆ＝０．３１（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｑ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド（５１４ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、段階Ｃから得たもの）を脱水ＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、窒素下にて乾燥機で乾燥したフラスコに注入した。溶液を冷却して０℃とし、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（１Ｍエーテル溶液）を滴下した。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、合計で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了していることを示していた。十分な量の１０％クエン酸で反応停止して、溶液のｐＨを３とした。水層をエーテルで３回抽出し、抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｍＬシリカ；１００：１から５０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物３５１ｍｇを油状物として得た。ＴＬＣＲ_ｆ＝０．４９（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｅ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン（段階Ｄから得たもの）を原料として用いた以外、参考例４５段階Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２５１．９（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｑ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２６および３．４８（ｍ、１Ｈ）。

段階Ａでシクロペンチル酢酸メチルに代えて適切なエステルを用い、参考例６１２に記載の手順に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタンおよび２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンも製造した。

参考例６２

２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ａ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル
１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を、追加の沈殿が形成されなくなるまで、エーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物の異性体である２−（２−（１，２，３−トリアゾリル）酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を含む溶媒混合物でさらに溶離することで、標題化合物を非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２５１（ｓ、２Ｈ）、７．２６７〜７．３９０（ｍ、５Ｈ）、７．７２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８５（ｓ、１Ｈ）。

段階Ｂ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸
水酸化パラジウム（炭素上２０％品、８００ｍｇ）を、２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル（段階Ａ、８．６８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温および約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）下にてパールの振盪装置で終夜水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、それを５０℃にて３６時間真空乾燥することで、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．３（ｓ、２Ｈ）、７，７５（ｓ、１Ｈ）、８．０１６（ｓ、１Ｈ）。

段階Ｃ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド
２−（１−１，２，３−トリアゾリル））酢酸（段階Ｂ、１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．０５ｍＬ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）懸濁液に、オキサリルクロライド（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。激しい発泡が認められた。その混合物を室温で４時間撹拌し、冷却して−７８℃とした。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を３分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、追加の沈殿が生成しなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を溶媒としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２５２（ｓ、３Ｈ）、３．８１２（ｓ、３Ｈ）、５．３７９（ｓ、２Ｈ）、７．７５３および７．７６１（ｓ′ｓ、２Ｈ）。

段階Ｄ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド（段階Ｃ、１．１９ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（１ＭＴＨＦ溶液、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分間撹拌後、４−クロロベンジルブロミド（１．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５．５時間撹拌した。その混合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．１８６（ｓ、３Ｈ）、３．２３４〜３、２６７（ｍ、１Ｈ）、３．４５３〜３．５０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８２（ｓ、３Ｈ）、６．１４５〜６．１８８（ｍ、１Ｈ）、７．０４８〜７．２７９（ｍ、４Ｈ）、７．７２６（ｓ、１Ｈ）、７．９５４（ｓ、１Ｈ）。

段階Ｅ：２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
参考例１０段階Ｄ〜Ｅおよび参考例１２段階Ｄに記載の手順に従って、段階Ｄの生成物Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル）プロピオンアミドを標題化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１９〜１．２４６（ｄ′ｓ、３Ｈ）、３．２５３〜４．７５４（ｍ、４Ｈ）、６．８６６〜７．２９９（ｄ′ｓ、４Ｈ）、７．３１３、７．６１８、７．６３、および７．７０６（ｓ′ｓ、２Ｈ）。

段階Ｆ：２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン（段階Ｅ、１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、酸化白金（１４ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素を充填した風船を用いて室温で３時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０８５〜１．１７４（ｄ′ｓ、３Ｈ）、３．２２０〜３．３６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１７〜３．５６３（ｍ、１Ｈ）、４．３７９〜４．４３１（ｍ、１Ｈ）、６．６７９〜７．１７９（ｄ′ｓ、４Ｈ）、７．２９７、７．４０、７．５９２および７．６０７（ｓ′ｓ、２Ｈ）。

参考例６３

２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ａで１，２，３−トリアゾールに代えて１，２，４−トリアゾールを用い、参考例６２に記載の手順に従って標題化合物を製造した。得られたアジドを、２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離した。

参考例６４

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４７の中間体、０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．３８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で窒素下に１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２〜６．８（ｍ、８Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｎａ）^＋（４．４分）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５分）。

参考例６５

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフルオロフェニル酢酸に代えて３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を用い、参考例１２に記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６分）。

参考例６６

Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−クロロ−２−メチルピリジン
２，５−ジクロロピリジン（１５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で窒素下に７２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和フッ化カリウム溶液（２００ｍＬ）に投入した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を２％から１０％エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
５−クロロ−２−メチルピリジン（段階Ａ、１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１５ｍＬ）溶液に、フェニルリチウム（１．８Ｍシクロヘキサン／エーテル溶液、７．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を再度冷却して０℃とし、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキサイド（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｃ：２（Ｓ）−アジド−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニルブタン
４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｂ、０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、得られた混合物をシリカゲル（１０ｇ）とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに乗せた。５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｄ：Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩
塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液に代えて塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を用いた以外、参考例１０段階Ｈ〜Ｉに記載の手順に従って、段階Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例６７

Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−ブロモフェニルアセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１００ｍＬ）溶液に０℃で、３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍエーテル溶液、２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜で昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることによって反応停止した。有機層を分離し、水層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン
５−クロロ−２−メチルピリジン（参考例６６、段階Ａ、６．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１２．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）懸濁液を、加熱して緩やかに還流させ（浴温９０℃）、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（０．７４ｇ）を３０分間かけて数回に分けて加えた。その温度で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を２％から１５％エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、６０％）を得た。それを次の反応に直接用いた。そうして、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルアセトン（段階Ａ、６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに水酸化セシウム・１水和物（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を徐々に昇温させて終夜で室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．０分）。

段階Ｃ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン（段階Ｂ、６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、水素化ホウ素トリ（ｓｅｃ−ブチル）リチウム（１．０ＭＴＨＦ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して０℃とし、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を注意深く加え、得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた水系抽出液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＞１２）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。

段階Ｄ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
参考例６６段階Ｃ〜Ｄに記載の手順に従って、段階Ｃの生成物（５．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例６８

Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
階Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタンに代えて２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタン（参考例６７の中間体、段階Ｄ）を用い、参考例４９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０分）。

参考例６９

Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−ブロモ−３−ピリジルアセトン
３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、１００℃で窒素下に２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮して約１００ｍＬとした。得られた混合物をシリカゲルカラムに乗せ、それを０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノール
２−ブロモメチル−５−クロロピリジンに代えて４−クロロベンジルクロライドを用い、３−ブロモフェニルアセトンに代えて５−ブロモ−３−ピリジルアセトン（段階Ａ）を用いて、参考例６７段階Ｂ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。

段階Ｃ：Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例１１段階Ｂについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５分）。

参考例７０

Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例７１

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−シアノ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて５−ブロモニコチノニトリル（５−ブロモ−３−シアノピリジン）を用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β５：１）
３−ピリジルアセトンに代えて５−シアノ−３−ピリジルアセトン（段階Ａ）を用い、参考例１９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

参考例７２

Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例７１について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例７３

Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−フルオロベンジルクロライドに代えて３，４−ジフルオロベンジルクロライドを用い、参考例７２について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例７４

Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−フルオロベンジルクロライドに代えて３−クロロベンジルクロライドを用い、参考例７２について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例７５

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−クロロ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３，５−ジクロロピリジンを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて５−クロロ−３−ピリジルアセトンを用い、参考例６９段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９分）。

参考例７６

Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例７５について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例７７

２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルヘキサン塩酸塩（ジアステレオマーα／β６：１）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて１−ヨード−２−メチルプロパンを用い、参考例７５について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例７８

Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β６：１）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて（ブロモメチル）シクロブタンを用い、参考例７５について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３分）。

参考例７９

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−シアノフェニルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−ブロモベンゾニトリルを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて３−シアノフェニルアセトンを用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例８０

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−フルオロ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフ酸から製造）を用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用い、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて５−フルオロ−３−ピリジルアセトンを用い、参考例６９段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例８１

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンに代えて２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例６９段階Ｂの中間体）を用い、参考例６４について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．３分）。

参考例８２

２−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニルオキシ）プロピオン酸
参考例２７について記載のものと同じ手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。

参考例８３

２−メチル−２−（３−シアノフェニルオキシ）プロピオン酸
参考例２７について記載のものと同じ手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：６７．６３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

参考例８４

２−メチル−２−（６−クロロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６４（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例８５

２−メチル−２−（２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて２−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）。

参考例８６

２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて５−クロロ−２−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）。

参考例８７

２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。

参考例８８

２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。

参考例８９

２−メチル−２−（４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて４−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）。

参考例９０

２−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａで５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに代えて６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例５４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１分）。

参考例９１

２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ：２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
乳酸リチウム（７．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水５００ｍＬに投入し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。水溶液を濃塩酸で酸性とし（ｐＨ＞２）、エーテルで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。

段階Ｂ：２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル
２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（段階Ａ、１５ｇ、５５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）を、黄色が消えなくなるまで加えた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル（１０ｇ）を得た。それをそのまま、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いて参考例３９段階Ｂに記載の手順に従うメチル化に用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。段階Ｃ：２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸

２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル（段階Ｂ、７．５ｇ、２９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を部分的に濃縮し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ＞２とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。

参考例９２

２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
乳酸リチウムに代えてヒドロキシイソ酪酸を用い、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンに代えて２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを用い、１．５過剰当量の水素化ナトリウムを用いて参考例９１段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。

参考例９３

Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを用いて、参考例６９について記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン（段階Ａ）を用い、参考例６９段階Ｂについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．９分）。

参考例９４

Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例９３について記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８分）。

参考例９５

２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ：２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エステル
２−ヒドロキシピリジンに代えて５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンを用い、乳酸ベンジルに代えて（Ｓ）−乳酸ベンジルを用い、参考例３９段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．１分）。

段階Ｂ：２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジルに代えて２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エステル（段階Ａ）を用い、参考例３９段階Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ）。

参考例９６

２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
それぞれ温度計および還流冷却管を取り付けた窒素を流した１２リットルの三頸丸底フラスコ２個に、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、それぞれ３．５２リットル、３．２０５ｍｏｌ、１．５当量）を入れた。その溶液を冷却して−７０℃とし、磁気攪拌した。反応温度を−６２℃以下に維持しながら、２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（９８％）（４６３ｍＬ、４４７ｇ、３．３８ｍｏｌ）を各フラスコに３０分間かけて加えた。１０分後、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３８８ｇ、２．１４ｍｏｌ）を各フラスコに一気に加えた。冷却浴を外し、反応液を終夜で昇温させて２０℃とした（約１６時間）。反応をＴＬＣ（シリカ、９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによってモニタリングした。

水酸化ナトリウム（１．３６リットル、５Ｎ）を各反応フラスコに加え、反応液を終夜還流させた（約２２時間）。反応液を一緒にロータリーエバポレータで濃縮して、ＴＨＦを除去した。その濃縮液に、水（４リットル）を加え、溶液をｎ−ヘプタンで抽出した（４リットルで２回）。水層を１０分間かけて、撹拌しながら２ＮＨＣｌ（９リットル、１８ｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を３０分間熟成させ（温度３０℃）、濾過した。ケーキを水で洗浄し（２リットルで３回）、風乾して湿った黄褐色固体を得た。

取得物を６５℃でｎ−ヘプタン（４リットル）に溶かした。ＩＰＡｃ（１リットル）およびＤＡＲＣＯＫＢ（４０ｇ、１００メッシュ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、セライト珪藻土で濾過し、ケーキを４：１ヘプタン／ＩＰＡｃで洗浄した（５００ｍＬで３回）。濾液を約２リットルまで濃縮して、白色懸濁液を得た。得られたスラリーをヘプタンで流し（３リットルで２回）、濃縮して約３リットルとした。得られた白色懸濁液を冷却して０℃とし、１時間熟成させた。生成物を濾過し、ケーキを冷ヘプタン（１リットル）で洗浄して、標題化合物を白色結晶物として得た。ＨＰＬＣカラム：ＹＭＣコンビスクリーン・プロ（Combiscreen Pro）Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。勾配：４分以内に９０／１０Ａ／Ｂから１０／９０Ａ／Ｂ。流量：４ｍＬ／分。検出：２５４ｎｍ。Ｒｔ：２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２．１分。Ｒｔ：２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン２．９分。Ｒｔ：生成物エステル３．１分。Ｒｔ：最終酸２．０５分。

参考例９７

２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチル
窒素雰囲気下の乾燥機乾燥したフラスコで、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ１．１ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブスの撹拌懸濁液に加えた。室温で３０分間撹拌後、インドリン２．８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、ブロモ酢酸エチル２．９ｍＬ（２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、固体取得物を濾過し、残留物を多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で３回洗浄し、有機物をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を脱水ＴＨＦ７５ｍＬに溶かし、乾燥機で乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れ、冷却して−７８℃とし、１ＭＮａＨＭＤＳ溶液２６．２５ｍＬで処理した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌してから、エノレートをパラクロロベンジルブロミド（脱水ＴＨＦ２５ｍＬ中の溶液）５．４ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応液を終夜で昇温させて室温とした。翌日、水で反応停止した。水層を多量のＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋１）。ＴＬＣＲｆ＝０．２２（２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミド
窒素雰囲気下での乾燥機乾燥したフラスコに、（ＣＨ_３）_２ＡｌＣｌの１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１１．７５ｍＬを滴下漏斗を用いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．１５ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌したものに０℃で加えた。室温まで昇温させた後、３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパン酸エチル９７０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ溶液を滴下漏斗を用いて加えた。室温で５時間撹拌後、ｐＨ＝８のリン酸緩衝液３５ｍＬを加え、得られた溶液を３０分間高撹拌した。相を分液し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。褐色油状物を回収した。粗取得物を次の段階で用いた。ＴＬＣＲｆ＝０．１２（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｂ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン
窒素雰囲気下で乾燥機で乾燥したフラスコ中、ＣＨ_３ＭｇＢｒの１ＭＴＨＦ溶液２．８ｍＬを、Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパンアミド（９６５ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。溶液を４時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。次に、水約２０ｍＬを加えた。溶液をエーテル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）。ＴＬＣＲｆ＝０．５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、６．６Ｈｚ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン・メトキシム
段階Ｃの生成物４７２ｍｇ（１．５７３ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩２６３ｍｇ（３．１４７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール溶液を、ピリジン２５５μＬ（３．１４７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水とエーテルとの間で分配した。水をエーテルで再度抽出した。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を得た。Ｅ異性体とＺ異性体の両方を次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）。ＴＬＣＲｆ＝．７７および．６５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．７８（２ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７５および３．８９（２ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８および６．４７（２ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｅ：２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
窒素雰囲気下で水冷却管を取り付けた乾燥機乾燥したフラスコ中、４−（４−クロロフェニル）−３−インドリニルブタン−２−オン・メトキシム３０１ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を１ＭＢＨ_３−ＴＨＦ３．７ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。溶液を加熱して７５℃として２日間経過させた。溶液を冷却して０℃とし、発泡が停止するまで氷片で処理した。２０％ＫＯＨ５００μＬを加え、溶液を４５℃で２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗アミンを得た。それをそれ異常精製せずに次の実験で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３、１．１４（２ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、６．３４８および６．３８（２ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．２４（ｍ、５Ｈ）。

参考例９８

２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａの際に、水酸化リチウム・１水和物／モレキュラーシーブスの組合せに代えて水素化ナトリウムを塩基として用いた以外、参考例９７と同様にしてこの化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：の計算値Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＮ_２２９９、実測ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例９９

２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４（４−クロロ）フェニルブタン
参考例９７と同様にしてこの化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：の計算値Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_２２８９、実測ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４分）。

参考例１００

２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
参考例９７と同様にしてこの化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：の計算値Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＮ_３３００、実測ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７分）。

参考例１０１

２−アミノ−３−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸エチルを原料とした以外、参考例９７と同様にしてこの化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：の計算値Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ３００、実測ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２分）。

参考例１０２

４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４種類の異性体の混合物）
段階Ａ：１−フェニルアセトン
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（９．９ｍＬ．９７ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）溶液に０℃で、ベンジルマグネシウムクロライド（１Ｍエーテル溶液９７ｍＬ）を加えた。得られた白濁反応混合物を昇温させて室温として２時間経過させ、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９５分）。

段階Ｂ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン
１−フェニルアセトン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、粉末水酸化カリウム（１６７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１ｍｏｌ％、５ｍｇ）と、フラスコ中にて無溶媒で混合した。その混合物を室温で９０分間撹拌してから、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１９８μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌してから、水とＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層を分離し、２Ｎ塩酸でｐＨ７まで中和し、再度ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機洗浄液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．６１分）。

段階Ｃ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に塩を加え、再度抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２２分）。

参考例１０３

４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
段階Ｂでアルキル化剤として１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用い、実施例１０２段階Ａ〜Ｃに記載の手順を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９０および２．０３分）。

参考例１０４

３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルおよび１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを段階Ｂでの反応物として用いて、実施例７９に記載の手順を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８７分）。

参考例１０５

Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
イソブチルヨージドに代えて４−フルオロベンジルブロミドを用い、参考例２６に記載の方法によって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．２分、ｍ／ｅ＝２４４。

参考例１０６

２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
段階Ａ：（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル
（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸エチル０．５３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、無水トリフ酸０．７３ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン０．６ｍＬ（５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ジイソプロピルエチルアミン２ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。その溶液に、２，３−ジヒドロインドリン０．３６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、６．４〜７．１（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン
（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル０．５４ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４ｍＬを加えた。混合物を氷浴で冷却し、１Ｍジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とし、１．２ＮＨＣｌに投入することで反応停止した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮してアミドを得た。それを精製せずに用いた。そのアミドをＴＨＦ５ｍＬに溶かし、１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを２．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）加えた。１時間後、溶液を１．２ＮＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９６（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｑ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４〜７．１（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｃ：２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン０．１８５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１３５ｇおよびピリジン０．１３ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮してＯ−メチルオキシム０．２ｇを異性体混合物として得た。その混合物をＴＨＦ２ｍＬに溶かし、１ＭＢＨ_３のＴＨＦ溶液１．５ｍＬを加えた。ガス発生が停止した後、反応液を５０℃浴で加熱した。２時間後、追加の１ＭＢＨ_３のＴＨＦ溶液１．５ｍＬを加え、加熱を終夜で続けた。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍＬに溶かし、１ＮＮａＯＨ２ｍＬを加えた。１５分間撹拌後、層を分液し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物をジアステレオマー混合物として単離した。それを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．２４分、ｍ／ｅ＝２３３。

下記のアミンを参考例１０６の方法によって合成した。

参考例１０７

３−シクロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５９。

参考例１０８

２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．７４分、ｍ／ｅ＝２４８。

参考例１０９

２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ５．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを溶媒として６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望のアミド２．０１ｇを固体として得た。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）：δ３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜８．２（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｂ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド２．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分間撹拌後、４−クロロベンジルブロミド２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、６時間撹拌した。その反応を停止し、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬで希釈し、それぞれブライン１０ｍＬで３回洗浄した。有機相を脱水後、溶媒除去によって粗生成物を得て、それを溶媒として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として得た。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）：δ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９〜８．２（ｍ、８Ｈ）。

段階Ｃ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド１．７３ｇ（５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、２．５Ｍメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。１ＮＨＣｌ１０ｍＬを加えることで反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって粗ケトンを得て、それを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望のケトンを得た。

段階Ｄ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ；６０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、氷酢酸４ｍＬ（９６４ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素シアノナトリウム４１０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を５％２Ｎメタノール性アンモニア溶液および９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物を用いるシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマー混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．０分、ｍ／ｅ＝３０１。

参考例１１０

３−４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａで２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸に代えてチオフェン−３−酢酸を用い、参考例１０９に記載の方法によって標題アミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．１９分、ｍ／ｅ＝２６６。

参考例１１１

３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−ブタン−２−オン
参考例２６段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って、２−チオフェン酢酸から標題化合物を得た。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
参考例１０９段階Ｄの方法によって、このアミンを合成した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．１８分、ｍ／ｅ＝２６６。

参考例１１２

３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
参考例１１１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．５分、ｍ／ｅ＝３１３。

参考例１１３

３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ブタン−２−オン
参考例１０段階Ａ〜Ｄの手順に従って、インダゾール−１−イル−酢酸から標題化合物を得た。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
参考例１０６段階Ｃの手順に従って、標題アミンを製造した。．ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．２４分、ｍ／ｅ＝３００。

参考例１１４

３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−クロロ−１−メチルインドール
１００ｍＬフラスコ中、水素化ナトリウム０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を脱水ヘキサンで２回洗浄した。その固体を脱水ＴＨＦ１５ｍＬに懸濁させ、４−クロロインドール１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ヨウ化メチル０．５ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜撹拌した。１．２ＮＨＣｌで反応停止し、エーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、浴温を３０℃以下に維持しながら濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、７〜７．３（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｂ：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン
４−クロロ−１−メチルインドール０．８５２ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸イソプロペニル０．８５ｍＬ（７．７３ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズメトキシド２．３ｍＬ（８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して１００℃とした。１５分後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．２４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．１４ｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２時間後、溶液を冷却し、セライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して約５ｍＬとした。その溶液を、５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカカラムで精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、７〜７．３（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オン
水素化ナトリウム１３５ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン６０５ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４５分間撹拌したところ、その間に水素化ナトリウムが溶解し、黄橙赤色溶液が得られた。反応液を氷浴で冷却し、４−クロロベンジルブロミド６６０ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、溶液を１．５時間撹拌した。１．２ＮＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．９〜７．３（ｍ、８Ｈ）。

段階Ｄ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
参考例１０６段階Ｃの手順に従って、４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オンから標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．４分、ｍ／ｅ＝３１３。

参考例１１５

３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン
参考例１１４段階Ｂ〜Ｃの手順によって、３−ヨードピリダジンからこの化合物を合成した。

段階Ｂ：Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン
４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を、２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩２３４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４８８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜撹拌した後、それを水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。

段階Ｃ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン３００ｍｇのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を７０℃浴で終夜加熱し、次に１００℃浴で６時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液をＩＮＮａＯＨで反応停止し（ｐＨ１０まで）、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、１％ＮＨ_４ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を単離した（ジアステレオマー混合物）。原料も回収した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝１．６３分、ｍ／ｅ＝２６２。

参考例１１６

３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オン
段階Ｂでジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを用いた以外、参考例１１４段階Ｂ〜Ｃの方法に従って、５−ブロモピリミジンから標題化合物を得た。

段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
参考例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝１．５７分、ｍ／ｅ＝２６２。

参考例１１７

２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：１−（３−シアノフェニル）アセトン
参考例１１４段階Ｂの手順によって、３−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから標題化合物を製造した。

段階Ｂ：３−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−ブタン−２−オン
１−（３−シアノフェニル）アセトン１．４５ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に、シクロブチルブロミド１．１ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５．９１ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃浴で終夜加熱後、冷却し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５〜２．２（ｍ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｃ：２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
参考例１０段階Ｅ〜Ｉの方法に従うことで、このアミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．４８分、ｍ／ｅ＝２２９。

参考例１１７に記載の手順によって、参考例１１８〜１２０の化合物を得た。

参考例１１８

２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝１．８分、ｍ／ｅ＝２１５。

参考例１１９

２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．７分、ｍ／ｅ＝２４３。

参考例１２０

２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５７。

参考例１２１

２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：３−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
参考例１１７段階Ａ〜Ｂの方法によって、標題化合物を合成した。

段階Ｂ：２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ｇでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加えなかった以外、参考例１０段階Ｅ〜Ｇの方法によって標題アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝２．７２分、ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）。

参考例１２１

２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ：２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル
２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（メチルスルホニル）ピリジン（J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1583）（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を２−エトキシ−５−メチルスルホニルピリジンとの１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（０．７０分）。

段階Ｂ：２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル（段階Ａ、０．４５ｇ、１．６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、反応混合物を部分的に濃縮し、２Ｍ塩酸をｐＨ＞２となるまで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。

参考例１２２

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−ブロモチオアニソールを用い、実施例６９に記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６８分）。

実施例１
一次元アミドライブラリの自動合成
ミリアド・コア（MYRIAD CORE）システムで、一次元単一純粋化合物ライブラリの下記の合成を行った。反応容器はいずれも、使用前に１２時間にわたり窒素気流下で乾燥させた。溶媒はいずれも、使用前に少なくとも１２時間モレキュラーシーブスで脱水した。Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（α異性体）の適切な原液を、使用直前に０．０５当量（Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（α異性体）に対して）のジメチルアミノピリジンを加えたピリジン溶液で調製した。市販されている各種カルボン酸を、使用直前に、ＤＭＳＯに溶解させた。反応物とカップリング試薬の相対量を表１に示してある。この自動合成方法によって製造した本発明の化合物は、表２に示してある。

手順
合計１９２個の乾燥させた１０ｍＬフリットミリアッド反応容器のうちの容器１に窒素下で、適切な各種酸サブユニット（１．０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ＭＤＭＳＯ溶液）を加えた。前記各種酸が１９２個全ての反応容器に入るまで、残り１９１個の反応についてそれを繰り返した。１９２個の反応容器それぞれに窒素下で、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカクテル（０．８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、それぞれ０．２５Ｍ重水素化クロロホルム溶液）を加えた。最後に、１９２個の反応容器それぞれに、Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（α異性体）（０．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２Ｍピリジン溶液）を加えた。窒素吹き込み（３０分ごとの窒素のＬＳパルス）による撹拌を行いながら、反応液を室温（２０〜２５℃）で４時間熟成させ、次に６５℃で１６時間熟成させた。粗反応液をＨＰＬＣ−ＭＳ方法１によって分析した。

分析ＬＣ方法１
カラム：メタケム・ポラリス（MetaChem Polaris）Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍ×４．６ｍｍ、５．０μｍ
溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
溶離液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：３．３分で５％Ｂから９５％Ｂ、０．３分で５％Ｂに勾配によって戻す
流量２．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入量：未希釈粗反応混合物５μＬ
検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器。

１９２個全ての粗反応液を、ＵＶ検出を行う分取ＨＰＬＣによって精製した（製造方法２）。次に、得られた分画について、ＬＣ−ＭＳにより純度を分析した（分析法３）。純度が９０％を超える分画を、風袋計量した４０ｍＬＥＰＡバイアルにプールし、凍結乾燥した。

分取ＬＣ方法２
カラム：メタケム・ポラリスＣ−１８Ａ、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ
溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
溶離液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
注入前平衡化：１．０分間
注入後保持：０．０分間
勾配：６．０分間で１０％Ｂから１００％Ｂ、さらに２分間にわたり１００％Ｂに保持し、１．５分間で１００％Ｂから１０％Ｂに勾配で戻す
流量：２５ｍＬ／分
カラム温度：室温
注入量：未希釈粗反応混合物１．５ｍＬ
検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ。

分析ＬＣ方法３
カラム：メタケム・ポラリスＣ−１８Ａ、３０ｍｍ×２．０ｍｍ、３．０μｍ
溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
溶離液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：２．０分間で５％Ｂから９５％Ｂ、０．１分で５％Ｂまで勾配で戻す
流量：１．７５ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
注入量：未希釈分画５μＬ
検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器。

凍結乾燥パラメータ
初期凍結設定温度：−７０℃で１時間
乾燥段階コンデンサ設定温度：−５０℃
乾燥段階表：

実施例６２および６３

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーαおよびβ）
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（Aldrich、０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＦ１滴およびオキサリルクロライド（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥し、得られた粗アシルクロライドをそれ以上精製せずに用いた。そうして、粗アシルクロライドをＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かし、２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１）（少量のジアステレオマーβを不純物として含むジアステレオマーα、０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）懸濁液に加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムに乗せた。それを１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、純粋な先に溶出する異性体（ジアステレオマーα）および後で溶出する異性体（ジアステレオマーβ）を得た。

ジアステレオマーα：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

ジアステレオマーβ：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩に代えて参考例からの適切なアミンを用い、２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて参考例からの適切な酸を用いて、実施例６２および６３に記載の手順に従って、実施例６４〜１４８（表３）を製造した。場合により、市販の酸またはアシルクロライドを用い、Ｎ−メチルモルホリンに代えてＮ−ジイソプロピル−エチルアミンを用いて同様の結果を得ることができる。ジアステレオマーの名称（αまたはβ）は、原料のアミンの名称に相当するものである。

実施例１４９および１５０

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、エナンチオマーＡおよびＢ）
エナンチオマー分離のためのギルソン（Gilson）ＨＰＬＣシステムで分取ＨＰＬＣを行った。そこで、Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）（実施例６０、１．０ｇ）のヘキサン（３ｍＬ）／エタノール（７ｍＬ）溶液を、キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）に乗せ、それを５％エタノール／ヘキサン（流量９ｍＬ／分、注入量５００μＬ）で溶離して、２種類の純粋なエナンチオマーを得た。

先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＡ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝７．８分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＢ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝９．６分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

実施例１５１および１５２

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーβ、エナンチオマーＣおよびＤ）
実施例６１からのＮ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミドのジアステレオマーβを、実施例１４９〜１５０について記載の手順に従ってキラルパックカラムで分離して、先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＣ）および遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＤ）を得た。

先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＣ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．０分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．５０ｍＬ／分、５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＤ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１２．６分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．５０ｍＬ／分、５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

（１）溶離液組成（４％〜１５％エタノール／ヘキサン）、（２）流量（６〜９ｍＬ／分）および（３）注入容量（２００〜２０００μＬ）に適切な変更を加えて、相当するラセミ物（表３）から実施例１４９〜１５０に記載の手順に従って、実施例１５３〜１８８（表４）を単一のエナンチオマーとして単離した。

実施例１８９

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩に代えてＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（参考例１１）を用い、実施例６２〜６３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、６．６２〜６．５４（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３分）。

適切なカルボン酸と組み合わせた参考例１１の化合物から、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩を用いて、実施例６２〜６３に記載の手順に従って、実施例１９０〜１９４（表５）を製造した。

実施例１９５

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１、ジアステレオマーα）（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して乾固させ、残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．５分）。

実施例１９６

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド
段階Ａ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ホルミル−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１９３、０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブス（２ｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、セライト珪藻土（４ｇ）を加え、次にエーテル２０ｍＬを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

段階Ｂ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−ホルミル−２，２−ジメチルプロパンアミド（段階Ａ、３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を２％アンモニア／ＭｅＯＨ（２Ｍ）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）溶液で溶離を行うシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０（ｑ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２分）。

ジエチルアミンに代えて適切なアミンを用い、実施例１９６に記載の手順に従って、実施例１９７〜１９９の化合物を製造した。

実施例１９７

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−シクロプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．０分）。

実施例１９８

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，２−ジメチル−３−ピペリジニルプロパンアミド
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．３（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２分）。

実施例１９９

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２分）。

実施例２００

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα、セクションＩ、参考例１、０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３分）。

実施例２０１

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ−Ｎ−オキシド）−２メチルプロパンアミド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１０２、８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％、０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をＤＭＳＯ、アセトニトリルおよび水に溶かし（２：２：１、２ｍＬ）、逆相半分取ＨＰＬＣカラムに負荷して、７５％水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）から１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離を行って、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．０分）。

実施例２０２

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、エナンチオマーＢ）
実施例２０１に記載の手順に従って、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１８２）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２分）。

実施例２０３

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、エナンチオマーＡ）
実施例２０１に記載の手順に従って、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１８１）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．１分）。

実施例２０４

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）プロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、エナンチオマーＢ）
実施例２０１に記載の手順に従って、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１８４）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．１分）。

実施例２０５

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニルプロピル］−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［（３−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１８９、０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍシクロヘキサン溶液、０．８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で窒素下に１時間撹拌後、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７℃で加えた。−７８℃でさらに１時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３〜６．５（ｍ、１１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．５分）。

実施例２０６

Ｎ−［３（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ），３−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルブチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−［３（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−１（Ｓ），３−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルブチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（２種類の異性体）
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１８７、０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍシクロヘキサン溶液、０．８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で窒素下に１時間撹拌後、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃でさらに１時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することで、純粋なジアステレオマーを得た。

先に溶出するジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３〜６．５（ｍ、１１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．７分）。

遅く溶出するジアステレオマー（１４ｍｇ）：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２８〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．８分）。

実施例２０７

Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（４−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）酢酸エチル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．３ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ溶液、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を４：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０４〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。

段階Ｂ：２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（段階Ａ、２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、ギ酸（８５％、１０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、水（２００ｍＬ）に投入した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物をＤＭＳＯを不純物として含むものとして得た（モル比１：５、ＮＭＲで測定）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。

段階Ｃ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例６２〜６３に記載の手順に従って、２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（段階Ｂ、７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα、参考例１）（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させることで標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．１分）。

実施例２０８

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーβ）
段階Ｃで２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩に代えて２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーβ、参考例５））を用い、実施例２０７に記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８分）。

実施例２０９

Ｎ−（１，４−ジメチル−２−フェニルペンチル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例６２〜６３に記載の手順に従って、参考例２６からの２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩（３０ｍｇ）を２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（３７ｍｇ）から製造した酸塩化物と反応させて、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによる精製後に標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３および０．８５（２ｄ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝４．５分、ｍ／ｅ＝３８８．３（Ｍ＋１）。

２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサンに代えて適切なアミンを用い、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸に代えて適切なカルボン酸を用いて、実施例２０９の手順に従って、表６中の下記の化合物を製造した。

実施例２１３

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーβ）
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１０μＬ）溶液を、オキサリルクロライド（１１μＬ）で処理した。３０分後、反応液を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かした。その溶液を、Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピルアミン（参考例２からのβ異性体）１６ｍｇおよび飽和ＮａＨＣＯ_３１ｍＬの混合物に加えた。反応液を終夜撹拌し、有機層をピペットで除去した。その溶液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１７（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７５〜７．４（ｍ、１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝４．４分、ｍ／ｅ＝４２２．２（Ｍ＋１）。

実施例２１４

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例２１３に記載の方法に従って２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸２０ｍｇから製造した酸塩化物とＮ−（２，３−ジフェニル）−１−メチルプロピルアミン（α異性体、参考例２）１６ｍｇとの反応によって、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９〜３．２（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝４．３分、ｍ／ｅ＝４２２．３（Ｍ＋１）。

実施例２１５および２１６

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーβ、エナンチオマーＡおよびＢ）
ラセミ体のＮ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーβ、実施例２１３）を、ＨＰＬＣでの流量７ｍＬ／分で溶離液として５％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルセル（Chiralcel）ＯＤカラムで分割した。標題化合物の個々のエナンチオマーは、０．５ｍＬ／分で５％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いる分析用キラルセルＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）カラムでの保持時間９．８５分および１３．１７分を有していた。

先に溶出する異性体Ａ：^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、１２Ｈ）。

後で溶出する異性体Ｂ：^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、１２Ｈ）。

実施例２１７および２１８

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、エナンチオマーＡおよびＢ）
実施例２１５〜２１６に詳細に記載の方法に従って、キラルセルＯＤカラムでＮ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、実施例２１４）の分割を行って、個々のエナンチオマーを得た。

先に溶出するエナンチオマーＡ（保持時間＝１３．８分）：^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０１（ｄ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、１４Ｈ）。

遅く溶出するエナンチオマーＢ（保持時間＝２１．６分）：^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０１（ｄ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、１４Ｈ）。

実施例２１９

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−エチルプロピル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例２１３に記載の手順に従って、Ｎ−（２，３−ジフェニル）−１−エチルプロピルアミン（参考例３）を２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸から誘導された酸塩化物と反応させて、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝４．５分。ｍ／ｅ＝４３６．２（Ｍ＋１）。

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピルアミンに代えて適切なアミンを用い、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸に代えて適切なカルボン酸を用いて、実施例２１３の手順に従って、表７中の下記の化合物を製造した。

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピルアミンに代えて適切なアミンを用い、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸に代えて適切なカルボン酸を用いて、実施例６２〜６３の手順に従って、表８中の下記の化合物を製造した。

実施例１４９〜１５０に記載のエナンチオマー分離の手順に従って、表９中の下記の化合物を単離した。

参考例１１からのＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩および適切な酸を用いて、表１０中の下記化合物を製造して、単一のエナンチオマーを得た。

Ｎ−（２，３−ジフェニル−１−メチルプロピルアミンに代えて適切なアミンを用い、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸に代えて適切なカルボン酸を用いて、実施例２００の手順に従って表１１中の下記化合物を製造した。

実施例３０９

Ｎ−（２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例６２）５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパン酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、エーテルを展開液とするＴＬＣによって３回精製した。ＵＶ活性の領域を掻き取り、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ中で撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。先に移動した帯域は、標題化合物のジアステレオマーＡを油状物として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１８５〜３．２３２（ｍ、１Ｈ）、３．４０４〜３．４６６（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９４１〜４．９９２（ｍ、１Ｈ）、６．７９６〜７．２５６（ｄ′ｓ、８Ｈ）、７．２１５（ｓ、１Ｈ）、７．６２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．１；保持時間３．５分。

遅く移動する帯域は、標題化合物のジアステレオマーＢを油状物として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６８（ｄ、３Ｈ）、１．５２７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．２５６（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．５８６（ｍ、１Ｈ）、４．６５８〜４．７１０（ｍ、１Ｈ）、６．７７９〜７．２６３（ｄ′ｓ、８Ｈ）、７．１６７（ｓ、１Ｈ）、７．５９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．１；保持時間３．５分。

実施例３１０

Ｎ−（２−（１−（１，２，４−トリアゾリル））−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例３０９に記載の手順に従って、参考例６３からのアミン（２個の別個のジアステレオマーアジドの還元から誘導されたもの）と２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロパン酸に代えての２−ピリジルオキシ−２−メチルプロパン酸とから、個々のジアステレオマーを独立に製造した。

先に移動するアジドからの標題化合物のジアステレオマーＡ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．１；保持時間２．９分。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０９５（ｄ、３Ｈ）、１．６５９（ｓ、３Ｈ）、１．６６８（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．１８６（ｍ、１Ｈ）、３．２５６〜３．３１８（ｍ、１Ｈ）、４．３７６〜４．４２７（ｍ、１Ｈ）、４．５５４〜４．６０３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、６．７６３（ｄ、１Ｈ）、６．８５８（ｄ、２Ｈ）、６．９０８−６．９３９（ｍ、１Ｈ）、７．１６１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０５〜７．６４９（ｍ、１Ｈ）、７．９１１（ｓ、１Ｈ）。

シリカゲルで遅く移動するアジドから誘導された標題のジアステレオマーアミド：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．１；保持時間３．０分。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８１（ｄ、３Ｈ）、１．７１９（ｓ、３Ｈ）、１．８１８（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜３．０２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２５〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５５１〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６９４（ｄ、２Ｈ）、６．８２２〜６．８５２（ｍ、１Ｈ）、６．８９５（ｄ、１Ｈ）、７．１５１（ｄ、２Ｈ）、７．５５３（ｓ、１Ｈ）、７．６０４〜７．６４８（ｍ、１Ｈ）、７．８５６（ｓ、１Ｈ）、８．０４２〜８．０５８（ｍ、１Ｈ）。

実施例６２〜６３に記載の手順（アシルクロライド中間体を介するもの）または実施例２００（カップリング試薬を使用）に従って、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン、塩酸塩（参考例１１）またはＮ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（参考例６６）および適切なカルボン酸から、実施例３１１〜３２３（表１２）の化合物を製造した。

実施例６２〜６３に記載の手順（アシルクロライド中間体を介するもの）または実施例２００（カップリング試薬を使用）に従って、適切なアミンおよび参考例の酸から実施例３２４〜３６３（表１３）の化合物を製造した。

（１）溶離液組成（４％〜１５％エタノール／ヘキサン）、（２）流量（６〜９ｍＬ／分）および（３）注入容量（２００〜２０００μＬ）に適切な変更を加えて、相当するラセミ物（表１３）から実施例１４９〜１５０に記載の手順に従って、実施例３６４〜４３６（表１４）を単一のエナンチオマーとして単離した。

実施例４３７

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーαならびにエナンチオマーＡおよびＢ）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３３０、９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、窒素下に１００℃で１４時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２分）。

上記で得られたラセミ混合物を、８％エタノール／ヘキサン（流量９ｍＬ／分、１回の注入量５００μＬ）によってキラルパックＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって、エナンチオマーＡとエナンチオマーＢに分離した。

先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＡ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．２分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２分）。

遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＢ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１１．０分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２分）。

実施例４３８

Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーαならびにエナンチオマーＡおよびＢ）
実施例４３７に記載の手順に従って、Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３２９）から標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＡ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．２分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＢ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１１．２分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

実施例４３９

Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例４３７に記載の手順に従って、Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３３１）から標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８分）。

実施例４４０

Ｎ−［３−４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例４３７０に記載の手順に従って、Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３３２）から標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

実施例４４１

Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＡおよびＢ）
実施例４３７に記載の手順に従って、標題化合物をＮ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３８２）から製造した。

先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＡ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．９分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．６分）。

遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＢ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１１．１分（キラルパックＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．６分）。

実施例４４２

Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＢ）
バルエンガの報告（Barluenga, J. Org. Chem., 1990, 55, 3104）の手順を用いた。そこで、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３９８、２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）溶液に、トリフ酸（１８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５０分間撹拌後、反応混合物を氷（２０ｇ）と重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）の混合物に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて粗生成物を得た。それを、７５％から１００％水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いる逆相ＨＰＬＣカラムで溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

実施例４４３

Ｎ−［３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＢ）
実施例４４２に記載の手順に従って、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＢ）（実施例３８９）から標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ６４２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２分）。

実施例４４４〜４５１（表１５）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで、示したジアステレオマー（異性体ＡまたはＢ）として単離した。ここで示した単一のエナンチオマーは、上記のキラルＡＤカラムで分離した。

実施例４５２

２−メチル−Ｎ−［１−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロピル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド
２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸（参考例５５、２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（参考例１０２、２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４種類の異性体の混合物）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５ｍＬ）溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）と次にＰＹＢＯＰ（６４９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応液の精製を、反応混合物を直接シリカゲルカラムに乗せ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することで行って、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、２０ｍＬ／分にて９７％ヘキサン：３％エタノールで溶離を行うゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）ＲｘＳｉカラムでのＨＰＬＣによって分離して、
−極性が低い方のジアステレオマー４．７３分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー５．８７分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、８ｍＬ／分にて９５％ヘキサン：５％エタノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムでエナンチオマーに分離し、
極性が低い方のエナンチオマー６．８４分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー８．３６分で溶出という保持時間を得た。

極性が低い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２１．３、８．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２２分）。

極性が高い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝３０．４，６．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝９．１，６．７，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１７分）。実施例４５３

Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド
アミン成分として４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（参考例１０３）を用い、実施例４５２と同様にして製造して、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、２０ｍＬ／分で９７％ヘキサン：３％エタノールによる溶離を行うゾルバックスＲｘＳｉカラムでのＨＰＬＣによって分離し、極性が低い方のジアステレオマー６．１２分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー７．７４分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、８ｍＬ／分にて９０％ヘキサン：１０％エタノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー６．１９分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー７．２２分で溶出という保持時間を得た。

極性が低い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９６分）。

極性が高い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）５．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝９．１、６．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．０２分）。

実施例４５４

Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシプロパンアミド
アミン成分として４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（参考例１０５）を用い、実施例４５２と同様にして製造して、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、２０ｍＬ／分で９６％ヘキサン：４％エタノールによる溶離を行うゾルバックスＲｘＳｉカラムでのＨＰＬＣによって分離し、極性が低い方のジアステレオマーは単離されずにほとんど存在せず、極性が高い方のジアステレオマー６．６５分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、８ｍＬ／分にて９２％ヘキサン：８％エタノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー６．０６分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー７．０２分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、５Ｈ）５．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｔ、Ｊ＝９．１，６．７，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７，１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３，７．８，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１１分）。

実施例４５５

Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド
アミン成分として４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（参考例１７）を用い、実施例４５２と同様にして製造して、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、２０ｍＬ／分で９０％ヘキサン：１０％エタノールによる溶離を行うゾルバックスＲｘＳｉカラムでのＨＰＬＣによって分離し、極性が低い方のジアステレオマーは単離されずにほとんど存在せず、極性が高い方のジアステレオマー６．４４分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、８ｍＬ／分にて９２％ヘキサン：８％エタノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー８．８３分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー１０．８３分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｑ、Ｊ＝１５．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２７分）。

実施例４５６

Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド
アミン成分として３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル（参考例１０４）のみを用い、実施例４５２と同様にして製造して、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、２０ｍＬ／分で９６％ヘキサン：４％エタノールによる溶離を行うゾルバックスＲｘＳｉカラムでのＨＰＬＣによって分離し、極性が低い方１１．７５分、極性が高い方のジアステレオマー１５．１７分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、８ｍＬ／分にて９２％ヘキサン：８％エタノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー９．６５分で溶出；極性が高い方のジアステレオマー１１．７８分で溶出という保持時間を得た。

極性が低い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜６．７８（ｍ、５Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３３分）。

極性が高い方のジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｄｑ、Ｊ＝１０，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２５分）。

実施例６２〜６３（アシルクロライド中間体を介したもの）または実施例１９５または２００（カップリング試薬を使用）に記載の手順に従って、参考例の適切なアミンおよび酸から表１６の化合物を製造した。

実施例４７５

Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチル）−２−メチル−２（（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−プロパンアミド
２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン６５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、酸６５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４５ｍＬおよびＰｙＢｏｐ０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、水１ｍＬを加えることで反応停止し、有機層をピペットで除去した。その溶液を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、下側の帯域［^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７９（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．２〜８．５（ｍ、７Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝４．３７分、ｍ／ｅ＝４６４］および上側の帯域２０ｍｇ［^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．５（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．３〜８．４（ｍ、７Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ、保持時間＝４．５３分、ｍ／ｅ＝４６４］を単離した。

実施例６２〜６３（アシルクロライド中間体を介したもの）または実施例１９５または２００（カップリング試薬を使用）に記載の手順に従って、参考例の適切なアミンおよび酸から表１７の下記化合物を製造した。

実施例１４９〜１５０に記載のエナンチオマー分離手順に従って、表１８中の化合物を単離した。

実施例４８２

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＢ）のピリジンＮ−オキシド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＢ、実施例４１６、０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を３０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いて逆相Ｃ１８カラムで溶離を行うＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（０．１０ｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．１分）。

実施例４８３

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド
実施例２００に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３６分）。

実施例４８４

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−オキシ）プロパンアミド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチルピリジニル−２−オキシ）プロパンアミド（実施例４８３、０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えることによって反応停止した。室温で１０分間撹拌後、反応混合物をエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（５．２１分）。

（１）溶離液組成（４％〜１５％エタノール／ヘキサン）、（２）流量（６〜９ｍＬ／分）および（３）注入容量（２００〜２０００μＬ）に適切な変更を加えて、相当するラセミ物から実施例１８９または実施例１４９〜１５０に記載の手順に従って、実施例４８５〜４８９（表１９）を単一のエナンチオマーとして単離した。

実施例４９０
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。総アッセイ容量は２５０μＬ（ＣＢ１受容体膜溶液２４０μＬ＋被験化合物溶液５μＬ＋［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液５μＬ）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０、シグマ（Sigma）社から）を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液５μＬを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら３０℃で５時間インキュベートする。９６ウェルハーベスタを用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、ＩＣ_５０値から計算する（DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989）。

ＣＢ２受容体についての結合アッセイも、同様にＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて行う。

実施例４９１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。被験化合物の作動薬活性または逆作動薬活性を測定するため、ＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートで被験化合物および０．３４ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液７０μＬと混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μＬ／ウェルの０．５ＭＨＣｌを加えることで停止する。総細胞内ｃＡＭＰレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート（New England Nuclear Flashplate）およびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。

被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には０．５ｎＭの作動薬ＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。別法として、ＣＰ５５９４０についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。

ＣＢ２受容体についての機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。

本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述および説明したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。

Claims

下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ｒ^１は、
（１）シクロヘテロアルキル、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、および
（４）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
から選択され；
アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、
（３）アリール−Ｃ_１−４アルキル、および
（４）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、メチルであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、

であり；
各Ｒ^ｂは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）トリフルオロメチル、
（４）トリフルオロメトキシ、
（５）Ｃ_１−３アルキルオキシ、および
（６）Ｃ_１−３アルキル
から選択され；
Ｒ^ｃは独立に、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）トリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ^ｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）アリールメチル、および
（７）ヘテロアリールメチル
から選択され；
各Ｒ^ｄは、未置換であるかＲ^ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）−ＣＮ、および
（４）−ＣＦ_３、
から選択され；並びに
ピリジル基がその窒素原子上で未置換の場合、Ｎ−オキシドとして存在してもよい、ただし、以下の化合物：
（１）Ｎ−［（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−インドリル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−インドリニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ｎ−メチル−アニリノ）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４）Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−オキシド−５−シアノ−３−ピリジル］−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；および
（２０）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；並びに該化合物の製薬上許容される塩は除く。］
Ｒ^１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）インドリル、
（４）７−アザ−インドリル、
（５）チオフェニルおよび
（６）

から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールが、独立にＲ^ｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各ピリジルがＮ−オキシドとして存在していても良く；
Ｒ^２が、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキルメチル、
（３）フェニルメチル、
（４）ヘテロアリールメチル
から選択され；
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、独立にＲ^ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｂが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１−３アルキルオキシおよび
（４）Ｃ_１−３アルキル
から選択され；
Ｒ^ｄが、
（１）フェニル、
（２）ピリジルおよび
（３）ピリミジニル
から選択され；
Ｒ^ｄが未置換であってもＲ^ｈから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ｈが独立に、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）メチル、
（４）−ＣＮおよび
（５）−ＣＦ_３
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
（１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（６−メチル−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２）Ｎ−［３−（４−メチル−フェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；及び
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
から選択される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ^ｄが５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。