JP5025980B2 - 置換アミド類 - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
R1は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル、
(3)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)アリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール、
(9)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(10)−ORd、
(11)−NRcRd、
(12)−NRcC(O)Rd、
(13)−CO2Rd、および
(14)−C(O)NRcRd
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、ならびにシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R2は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(5)アリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)アリールオキシ、
(8)アリールチオ、
(9)ヘテロアリール、および
(10)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R3は、
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R4は、
(1)水素、および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
R5は、から選択される:
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−10アルケニル、
(3)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(5)アリール−C1−4アルキル、
(6)ジアリール−C1−4アルキル、
(7)アリール−C1−4アルケニル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORd、および
(10)−NRcRd
アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;ただしR5は−CH=CH−COOHではなく;
各Raは独立に、
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)mNRcRd、
(6)−NRcRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NRcRd、
(11)−NRcC(O)Rd、
(12)−NRcC(O)ORd、
(13)−NRcC(O)NRcRd、
(14)−CF3、
(15)−OCF3、および
(16)シクロヘテロアルキル
から選択され;
各Rbは独立に、
(1)Ra、
(2)C1−10アルキル、
(3)オキソ、
(4)アリール、
(5)アリールC1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、および
(7)ヘテロアリールC1−4アルキル
から選択され;
RcおよびRdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル
から選択され;
あるいはRcとRdが、それらが結合している原子(複数個の原子)と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rgから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成しており;
各RcおよびRdは、未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rgは独立に、
(1)C1−10アルキル、および
(2)−C(O)Rc
から選択され;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−10アルキル、
(3)−O−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3、および
(7)−OCF3
から選択され;
mは1および2から選択される。
R1が未置換ベンジルであり、R2が未置換フェニルであり、R3が未置換メチルであり、R4が水素である場合、R5は未置換メチルでも未置換フェニルでもなく;
R1が未置換フェニルであり、R2が4−メトキシベンジルであり、R3がメチルであり、R4が水素である場合、R5は3,4,5−トリメトキシフェニルではなく;
R1が4−メトキシベンジルであり、R2が未置換フェニルであり、R3がメチルであり、R4が水素である場合、R5は3,4,5−トリメトキシフェニルではない。
R1が未置換ベンジルであり、R2が未置換フェニルであり、R3が未置換メチルであり、R4が水素である場合、R5は未置換メチルではない。
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル、
(3)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(6)アリール、
(7)アリール−C1−4アルキル、
(8)ヘテロアリール、
(9)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(10)−ORd、
(11)−NRcRd、
(12)−NRcC(O)Rd、
(13)−CO2Rd、および
(14)−C(O)NRcRd
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)C1−5アルキル、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)アリール−C1−4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)C1−5アルキルオキシ、
(9)−ORd、および
(10)−CO2Rd
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;各アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)C1−5アルキル、
(2)シクロブチル、
(3)シクロペンチル、
(4)シクロヘキシル、
(5)ピロリジニル、
(6)フェニル、
(7)フェニル−C1−4アルキル、
(8)ピリジル、および
(9)ピリジル−C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、1個もしくは2個のRa置換基で置換されていても良く;各フェニルまたはピリジルは独立に、1〜3個のRb置換基で置換されていても良い。
(1)C1−5アルキル、
(2)シクロブチル、
(3)シクロペンチル、
(4)シクロヘキシル、
(5)ピロリジニル、
(6)フェニル、
(7)フェニル−C1−4アルキル、
(8)ピリジル、および
(9)ピリジル−C1−4アルキル
から選択され;
各フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各ピリジルは、N−オキシドとして存在していても良い。
(1)エチル、
(2)イソプロピル、
(3)イソブチル、
(4)N−プロピル、
(5)n−ペンチル、
(6)シクロペンチル、
(7)ピロリジニル、
(8)フェニル、
(9)フェニル−C1−4アルキル、
(10)ピリジル、
(11)ピリジル−C1−4アルキル、
(12)トリアゾリル、
(13)エチルオキシ、
(14)プロピルオキシ、
(15)ブチルオキシ、
(16)n−ペンチルオキシ、
(17)ベンジロキシルカルボニル、
(18)シクロペンチルメチルオキシおよび
(19)シクロブチルメチルオキシ
から選択され;
各フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各ピリジルは、N−オキシドとして存在していても良い。
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(5)アリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)アリールオキシ、
(8)アリールチオ、
(9)ヘテロアリールおよび
(10)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)C1−4アルキル、
(2)アリール、
(3)アリール−C1−4アルキル、
(4)アリールオキシ、
(5)アリールチオ、
(6)ヘテロアリールおよび
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、1個のRa置換基で置換されていても良く;各アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、
(3)N−プロピル、
(4)フェニル、
(5)ベンジル、
(6)フェニルエチル、
(7)3−フェニルプロピル、
(8)2−フェニルプロピル、
(9)フェノキシ、
(10)フェニルチオおよび
(11)ピリジルメチル
から選択され;
各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個のRb置換基で置換されていても良い。
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(5)アリール、
(6)アリール−C1−4アルキル、
(7)アリールオキシ、
(8)アリールチオ、
(9)アリールアミノ、
(10)ヘテロアリールおよび
(11)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各アルキルは、独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
アルキルは、Raから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素、
(2)メチル、
(3)エチルおよび
(4)イソプロピル
から選択される。
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
アルキルは、Raから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素および
(2)メチル
から選択される。
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−10アルケニル、
(3)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(5)アリール−C1−4アルキル、
(6)ジアリール−C1−4アルキル、
(7)アリール−C1−4アルケニル、
(8)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(9)−ORdおよび
(10)−NRcRd
から選択され;
各アルキルまたはアルケニルは、独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;ただし、R5は−CH=CH−COOHではない。
(1)C1−8アルキル、
(2)C2−8アルケニル、
(3)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(4)アリール−C1−4アルキル、
(5)ジアリール−C1−4アルキル、
(6)アリール−C1−4アルケニル、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)−ORdおよび
(9)−NRcRd
から選択され;
各アルキルまたはアルケニルは、独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;ただし、R5は−CH=CH−COOHではない。
(1)C1−8アルキル、
(2)C2−8アルケニル、
(3)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(4)アリール−C1−4アルキル、
(5)ジアリール−C1−4アルキル、
(6)アリール−C1−4アルケニル、
(7)ヘテロアリール−C1−4アルキル、
(8)−ORdおよび
(9)−NRcRd
から選択され;
各アルキルまたはアルケニルは、独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、2H−フタラジニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ベンゾオキサピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリルおよびピペリジニルから選択され;アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され;ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびチアゾリルから選択され;ただし、R5は−CH=CH−COOHではない。
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、
(3)t−ブチル、
(4)ペンチル、
(5)ベンジル、
(6)α−ヒドロキシ−ベンジル、
(7)α−メトキシ−ベンジル、
(8)α−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル、
(9)3−(アミノスルホニル)−プロピル、
(10)5−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ペンチル、
(11)アニリノ、
(12)アニリノ−メチル、
(13)t−ブトキシ、
(14)フェノキシ、
(15)ベンジルオキシ、
(16)1−ナフチル−メチル、
(17)フェニル−エチル、
(18)3−フェニル−プロピル、
(19)3,3−ジフェニル−プロピル、
(20)2−フェニル−エチレン、
(21)1−フェニル−プロピル、
(22)メトキシメチル、
(23)3−ベンゾイル−プロピル、
(24)7−ベンゾイル−ヘプチル、
(25)2−t−ブトキシ−エチル、
(26)フェノキシ−メチル、
(27)1−(フェノキシ)−エチル、
(28)2−(フェノキシ)−イソプロピル、
(29)2−(ピリジルオキシ)−イソプロピル、
(30)2−(ピリミジニルオキシ)−イソプロピル、
(31)2−(ピリダジニルオキシ)−イソプロピル、
(32)シクロプロピル−メチル、
(33)シクロペンチル−メチル、
(34)2−(シクロヘキシルオキシ)−イソプロピル、
(35)(1−インダノン)−3−メチル、
(36)(2−チアゾリル)−S−メチル、
(37)(2−ベンゾチアゾリル)−S−メチル、
(38)(2−ベンゾオキサゾリル)−S−メチル、
(39)ベンゾトリアゾリル−メチル、
(40)2−(ベンゾチアゾリル)−エチル、
(41)イソオキサゾリル−メチル、
(42)チアゾリル−メチル、
(43)トリアゾリル−メチル、
(44)2−(トリアゾリル)−エチル、
(45)ピラゾリル−メチル、
(46)2−(ピラゾリル)−エチルおよび
(47)(3−(1−オキソ−イソインドリル))−メチル
から選択され;
各アルキルまたはアルケニルは、独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)−ORd、
(2)−NHS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)mNHRd、
(6)−NRcRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NHRd、
(12)−NHC(O)ORd、
(13)−NHC(O)NHRd、
(14)−CF3、
(15)−OCF3および
(16)シクロヘテロアルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)−NHS(O)2Rd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)2NH2、
(6)−NHRd、
(7)−N(CH2CH3)Rd、
(8)−C(O)Rd、
(9)−CO2H、
(10)−CN、
(11)−C(O)NHRd、
(12)−NHC(O)Rd、
(13)−NHC(O)ORd、
(14)−NHC(O)NHRd、
(15)−CF3、
(16)−OCF3および
(17)シクロヘテロアルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)S(O)mRd、
(5)−S(O)mNRcRd、
(6)−NRcRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NRcRd、
(11)−NRcC(O)Rd、
(12)−NRcC(O)ORd、
(13)−NRcC(O)NRcRd、
(14)−CF3、
(15)−OF3および
(16)シクロヘテロアルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)−NHS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)mNHRd、
(6)−NHRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NRcRd、
(11)−NHC(O)Rd、
(12)−NHC(O)ORd、
(13)−NHC(O)NRcRd、
(14)−CF3、
(15)−OCF3、
(16)シクロヘテロアルキル、
(17)C1−10アルキル、
(18)オキソ、
(19)アリール、
(20)アリールC1−4アルキル、
(21)ヘテロアリールおよび
(22)ヘテロアリールC1−4アルキル
から選択される。
(1)−ORd、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−OCF3、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)C1−4アルキル、
(8)オキソ、
(9)フェニル、
(10)ベンジルおよび
(11)ヘテロアリール
から選択される。
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
各Rdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロアリール、
(10)フェニル−C1−4アルキルおよび
(11)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択されるか;
あるいはRcとRdが、それらが結合している原子(複数個の原子)と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rgから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成しており;
各RcおよびRdは未置換であってもRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)水素および(2)C1−4アルキル
から選択され;
各Rdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−5アルキル、
(3)−CH2CH=CH2、
(4)シクロヘキシル、
(5)シクロペンチル、
(6)シクロプロピル、
(7)シクロブチルメチル、
(8)シクロペンチルメチル、
(9)シクロヘキシルメチル、
(10)ピロリジニル、
(11)フェニル、
(12)チアゾリル、
(13)ピリジル、
(14)ベンゾチアゾリル、
(15)ベンゾオキサゾリル、
(16)トリアゾリル、
(17)ベンジルおよび
(18)ピリジル−メチル−
から選択されるか;あるいは
RcとRdが、それらが結合している原子(複数個の原子)と一体となって、ピペリジニル環を形成しており;
各RcおよびRdは未置換であってもRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)C1−4アルキルおよび
(2)−C(O)C1−4アルキル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル、
(3)−O−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3および
(7)−OCF3
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)メチル、
(3)メトキシ、
(4)メチルチオ−、
(5)−CN、
(6)−CF3および
(7)−OCF3
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1−10アルキル、
(3)−OC1−4アルキル、
(4)−S(O)mC1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3および
(7)−OCF3
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1−3アルキル、
(3)−SO2CH3、
(4)−CNおよび
(5)−CF3
から選択される。
(1)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(ピラゾール−1−イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩;
(2)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(3)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(ベンゾチアゾール−2−チオ)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩;
(4)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(ベンゾオキサゾール−2−チオ)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(5)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(ベンゾオキサゾリン−2−オン−3−イル)アセトアミド;
(6)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−メチル−2H−フタラジン−1−オン−2−イル)アセトアミド;
(7)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(2H−フタラジン−1−オン−4−イル)プロパンアミド;
(8)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(9)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(10)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(1−(4−フェニル−ピロリジン−2−オン−1−イル))アセトアミド;
(11)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩;
(12)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩;
(13)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(イソインドリン−1−オン−3−イル)アセトアミド;
(14)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(15)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(16)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(17)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−(イミダゾリジン−2−オン−1−イル)フェニル)アセトアミド;
(18)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(19)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−5−(2−メチル)フェニル−5−オキソ−ペンタンアミド;
(20)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(21)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(22)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;
(23)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(ベンゾトリアゾール−2−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(24)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル−チオ)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(25)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4、4−ジフェニル)ブタンアミド;
(26)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(27)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(28)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド;
(29)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−4−(3,5−ジクロロフェニル)ブタンアミド;
(30)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(t−ブトキシ)プロパンアミド;
(31)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)ブタンアミド;
(32)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(1−メチル−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(33)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(4−t−ブトキシフェニル)プロパンアミド;
(34)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(3,5−ジメチルフェニル)プロパンアミド;
(35)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(36)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル−チオ)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(37)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(38)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−6−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)ヘキサンアミド;
(39)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(5,6−ジヒドロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(40)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(モルホリン−4−イル)−2−(3−ピリジル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(41)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−4−(アミノスルホニル)−ブタンアミド;
(42)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
(43)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−トランス−シンナムアミド;
(44)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−9−フェニル−9−オキソ−ノナンアミド;
(45)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−フェニル−ブタンアミド;
(46)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−シクロプロピル−アセトアミド;
(47)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド;
(48)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(5−メトキシ−1−インダノン−3−イル)−アセトアミド;
(49)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−フェノキシ−アセトアミド;
(50)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロパンアミド;
(51)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−ヘキサンアミド;
(52)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−シクロペンチル−アセトアミド;
(53)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−エトキシ−アセトアミド;
(54)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−メチル−ブタンアミド;
(55)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−プロパンアミド;
(56)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(3−クロロフェニル)−アセトアミド;
(57)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−3−(4−クロロフェニル)−プロパンアミド;
(58)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトアミド;
(59)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
(60)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド;
(61)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトアミド;
(62)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(63)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−シクロヘキシルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(64)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(65)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(66)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(67)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(68)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(69)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(70)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−シアノフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(71)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(72)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(73)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(74)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(75)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−4−クロロフェニルカーバメート;
(76)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−N′−(4−クロロフェニル)尿素;
(77)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]ベンジルカーバメート;
(78)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−tert−ブチルカーバメート;
(79)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(80)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタンアミド;
(81)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(82)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(83)N−[3,4−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−メトキシフェニルオキシ)−プロペンアミド;
(84)N−[3,4−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−メトキシフェニルオキシ)−プロペンアミド;
(85)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(86)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(87)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(88)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(89)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(90)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(91)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−シクロヘキシルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(92)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(93)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(94)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(95)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル)]−2−メチル−2−フェニルプロパンアミド;
(96)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(97)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(98)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(99)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタンアミド;
(100)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(101)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(102)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(103)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(104)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(105)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(106)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(107)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(108)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(109)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(110)N−[2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(111)N−[2−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(112)N−[2−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(113)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(114)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(115)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(116)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(117)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−tert−ブチルカーバメート;
(118)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(119)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(120)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(4−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(121)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(122)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(123)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−tert−ブチルカーバメート;
(124)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(125)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(126)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(127)N−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(128)N−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]アリルカーバメート;
(129)N−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(130)N−[2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(131)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(132)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(133)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(134)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(135)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(136)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(137)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(138)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(139)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(140)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(141)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(142)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(143)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(144)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(145)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(146)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(147)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(148)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(149)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(150)N−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(151)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(152)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,4,5−トリフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(153)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(154)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(155)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,4−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(156)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(157)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(158)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−3−ジエチルアミノ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(159)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−3−シクロプロピルアミノ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(160)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2,2−ジメチル−3−ピペリジニルプロパンアミド;
(161)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−3−tert−ブチルアミノ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(162)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
(163)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ−N−オキシド)−2−メチルプロパンアミド;
(164)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル−N−オキシド)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(165)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル−N−オキシド)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(166)N−[3−(4−クロロフェニル)−1(S)−メチル−2(S)−フェニルプロピル]−2−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(167)N−[3(R)−(4−クロロフェニル)−1(S),3−ジメチル−2(S)−フェニルブチル]−2−(3,5−ジフルオロ−4−メチルフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(168)N−[3(S)−(4−クロロフェニル)−1(S),3−ジメチル−2(S)−フェニルブチル]−2−(3,5−ジフルオロ−4−メチルフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(169)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(170)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(171)N−(1,4−ジメチル−2−フェニルペンチル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(172)N−(1−メチル−2−フェニルペンチル)−2−(4−クロロフェノキシ)−アセトアミド;
(173)N−(1−メチル−2、5−ジフェニルペンチル)−2−(4−クロロフェノキシ)−アセトアミド;
(174)N−(1,3−ジメチル−2−フェニルブチル)−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(175)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(176)N−(2,3−ジフェニル−1−エチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(177)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−アセトアミド;
(178)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−アセトアミド;
(179)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(180)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(181)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド;
(182)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−3−(4−クロロフェニル)−プロパンアミド;
(183)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロ−アニリノ)−アセトアミド;
(184)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロ−アニリノ)−アセトアミド;
(185)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−3−フェニル−プロパンアミド;
(186)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(187)N−(3−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(188)N−(3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(189)N−(3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(190)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−フェノキシ−プロパンアミド;
(191)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−プロパンアミド;
(192)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−プロパンアミド;
(193)N−(3−フェニル−2−ベンジル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(194)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(195)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニルオキシ)プロパンアミド;
(196)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(197)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(198)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(199)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(200)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(201)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(202)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(203)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(204)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(205)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(206)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(207)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(208)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニルオキシ)プロパンアミド;
(209)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(210)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(211)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(212)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(213)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(214)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ヨードフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(215)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(216)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ヨードフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(217)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−フェニルオキシ)プロパンアミド;
(218)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(219)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(220)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(221)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(222)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(223)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(224)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(5−クロロピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(225)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(6−メチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(226)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(227)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリダジニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(228)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(229)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(230)N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4、6−ジメチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(231)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(232)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(233)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−エトキシ−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(234)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(235)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−プロポキシ)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(236)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−ペントキシ)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(237)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルメトキシ−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(238)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−シクロブチルメトキシ−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(239)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−エチル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(240)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(241)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−ピロリジン−N−イル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(242)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(243)N−(2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(244)N−(2−(1−(1,2,4−トリアゾリル))−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(245)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(246)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(247)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(6−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(248)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−シアノフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(249)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3−シアノフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(250)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(251)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(252)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(253)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(254)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(255)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(256)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2(R)−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロパンアミド;
(257)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(258)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(259)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(260)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(261)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(262)N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(263)N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(264)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(265)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(266)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(267)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(268)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(269)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(270)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(271)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(272)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(273)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(274)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(275)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(276)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(277)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(278)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(279)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(280)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(281)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(282)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(283)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(284)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−シクロブチル−5−メチル−2−ヘキシル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(285)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(286)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(287)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(288)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(289)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(290)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(291)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(292)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(293)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(294)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(295)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(296)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(297)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(298)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(299)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(300)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(301)N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(302)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(303)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(304)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(305)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(306)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(307)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(308)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(309)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(310)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(311)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(312)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(313)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(314)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(315)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(316)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(317)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(318)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1,4−ジメチルペンチル]−2−(5−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(319)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1,4−ジメチルペンチル]−2−(5−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(320)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(321)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(322)N−[2−(5−シアノ−3−ピリジル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(323)N−[3−(3−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(324)N−[2−(5−シアノ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(325)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(326)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(327)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(328)N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(329)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(330)N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(331)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(332)N−[2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(333)N−[2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(334)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(335)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(336)N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−(4−クロロ−3−ヨードフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(337)N−[3−(4−クロロ−3−ヨードフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(338)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−メチル)プロピル−2−(5−クロロ−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(339)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−メチル)プロピル−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(340)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−メチル)プロピル−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(341)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(7−アザインドール−N−イル)−1−メチル)プロピル−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(342)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチル−N−フェニル)アミノ−1−メチル)プロピル−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(343)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(インドール−N−イル)−1−メチル)プロピル−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(344)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(インドリン−N−イル)−1−メチル)プロピル−2(4−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(345)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−(インドリン−N−イル)−1−メチル)プロピル−2(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(346)2−メチル−N−[1−メチル−3−(4−メチルフェニル)−2−フェニルプロピル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド;
(347)N−[3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド;
(348)N−[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド;
(349)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド;
(350)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド;
(351)N−(2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(352)N−(2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(353)N−(2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(354)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1H−インダゾール−1−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(355)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(356)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(357)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(358)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(359)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(チオフェン−2−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(360)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(チオフェン−3−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(361)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(362)N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピラジジン−3−イル)プロピル)−2−メチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(363)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(364)N−(2−(3−シアノフェニル)−1,4−ジメチルペンチル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(365)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(366)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキシル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(367)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(368)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−((1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(369)N−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1,4−ジメチルペンチル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(370)N−(3−シクロブチル−2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(371)N−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチルペンチル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(372)N−(2−(3−シアノフェニル)−1,4−ジメチルペンチル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(373)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(374)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(375)N−(2−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキシル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−プロパンアミド;
(376)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルチオフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(377)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(378)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(379)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(380)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−メチルスルホニルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(381)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルチオフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
(382)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルチオフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−オキシ)プロパンアミド;
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
(1)エチル、
(2)イソプロピル、
(3)イソブチル、
(4)n−プロピル、
(5)n−ペンチル、
(6)シクロペンチル、
(7)ピロリジニル、
(8)フェニル、
(9)フェニル−C1−4アルキル、
(10)ピリジル、
(11)ピリジル−C1−4アルキル、
(12)トリアゾリル、
(13)エチルオキシ、
(14)プロピルオキシ、
(15)ブチルオキシ、
(16)n−ペンチルオキシ、
(17)ベンジルオキシルカルボニル、
(18)シクロペンチルメチルオキシ、
(19)シクロブチルメチルオキシ
から選択され;
各フェニルは、ハロゲンおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各ピリジルは、N−オキシドとして存在していても良く;
R2は、
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、
(3)N−プロピル、
(4)フェニル、
(5)ベンジル、
(6)フェニルエチル、
(7)3−フェニルプロピル、
(8)2−フェニルプロピル、
(9)フェノキシ、
(10)フェニルチオ
から選択され;
各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
R3は、
(1)水素、
(2)メチルおよび
(3)エチル
から選択され;
R4は水素であり;
R5は、−ORdで置換されたC1−8アルキルであり;
Rdは、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−4アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1−4アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロアリール、
(10)フェニル−C1−4アルキルおよび
(11)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各Rdは未置換であってもRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル、
(3)−O−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3および
(7)−OCF3
から選択され:
それの製薬上許容される塩が含まれる。
(1)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(2)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−シクロヘキシルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(3)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−シクロヘキシルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(4)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(5)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(6)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(7)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(8)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(9)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(10)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−シアノフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(11)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(12)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(13)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(14)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(15)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(16)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタンアミド;
(17)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(18)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(19)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(20)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(21)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル)−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(22)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(23)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(24)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(25)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−シクロヘキシルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(26)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(27)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(28)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(30)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル)]−2−メチル−2−フェニルプロパンアミド;
(32)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(33)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(34)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(35)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(36)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタンアミド;
(37)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(38)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(39)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(40)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(41)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(42)N−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(43)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(44)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(45)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(46)N−[3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(47)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(48)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(49)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(50)N−[2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(51)N−[2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(52)N−[2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(53)N−[2−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(54)N−[2−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(55)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(56)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(57)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(58)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(59)N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(60)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(61)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(62)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−tert−ブチルカーバメート;
(63)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(64)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(65)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(4−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(66)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(67)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(68)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−tert−ブチルカーバメート;
(69)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(70)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(71)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(72)N−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(73)N−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(74)N−[2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(75)N−[2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(76)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(77)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(78)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−フェニルオキシ−2−メチルプロパンアミド;
(79)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(80)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(81)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(82)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(83)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(84)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(85)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(86)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,4−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(87)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(88)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(89)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(90)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(91)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(92)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(93)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(94)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(95)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(96)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(97)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(98)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(99)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(100)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(101)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(102)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(2−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(103)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(104)N−[3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(105)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(106)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(107)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(108)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(109)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(110)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(111)N−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(112)N−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(113)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(114)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,4,5−トリフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(115)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(116)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(117)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,4−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(118)N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(119)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ−N−オキシド)−2−メチルプロパンアミド;
(120)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル−N−オキシド)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(121)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル−N−オキシド)プロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(122)N−[3−(4−クロロフェニル)−1(S)−メチル−2(S)−フェニルプロピル]−2−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(123)N−[3(R,S)−(4−クロロフェニル)−1(S),3−ジメチル−2(S)−フェニルブチル]−2−(3,5−ジフルオロ−4−メチルフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(124)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(125)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(126)N−(1,4−ジメチル−2−フェニルペンチル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(127)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(128)N−(2,3−ジフェニル−1−エチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(129)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(130)N−(3−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(131)N−(3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(132)N−(3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
(133)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−フェノキシ−プロパンアミド;
(134)N−(3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−プロパンアミド;
(135)N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−プロパンアミド;および
(136)N−(3−フェニル−2−ベンジル−1−メチルプロピル)−2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパンアミド;
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
(1)シクロヘテロアルキル、
(2)アリール、
(3)ヘテロアリールおよび
(4)−NRcRd
から選択され;
アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、
(3)アリール−C1−4アルキル、
(4)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R3はメチルであり;
R4は水素であり;
R5は
各Rbは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)シアノ、
(3)トリフルオロメチル、
(4)トリフルオロメトキシ、
(5)C1−3アルキルオキシおよび
(6)C1−3アルキル
から選択され;
各Rcは独立に、
(1)水素、
(2)メチルおよび
(3)トリフルオロメチル
から選択され;
Rdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)アリールメチルおよび
(7)ヘテロアリールメチル
から選択され;
各Rdは未置換であってもRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−3アルキル、
(3)−CNおよび
(4)−CF3
から選択され;
ピリジル基が窒素上で未置換の分子で存在する場合、それはN−オキシドとして存在していても良く;
それの製薬上許容される塩も含まれる。
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)インドリル、
(4)7−アザ−インドリル、
(5)チオフェニルおよび
(6)
(1)フェニル、
(2)3−シアノフェニル、
(3)3−メチルフェニル、
(4)3,5−ジフルオロフェニル、
(5)3−ピリジル、
(6)5−クロロ−3−ピリジル、
(7)5−メチル−3−ピリジル、
(8)5−シアノ−3−ピリジル、
(9)1−オキシド−5−シアノ−3−ピリジル、
(10)1−インドリル、
(11)7−アザ−インドール−N−イル、
(12)2−チオフェニルおよび
(13)
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキルメチル、
(3)フェニルメチル、
(4)ヘテロアリールメチル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−6シクロアルキルメチル、
(3)フェニルメチル、
(4)ピリジル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。
(1)2−メチルプロピル、
(2)n−ペンチル、
(3)シクロブチルメチル、
(4)シクロペンチルメチル、
(5)シクロヘキシルメチル、
(6)ベンジル、
(7)4−クロロベンジル、
(8)4−メチルベンジル、
(9)4−フルオロベンジル、
(10)4−メトキシベンジルおよび
(11)(5−クロロ−2−ピリジル)メチル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)シアノ、
(3)C1−3アルキルオキシおよび
(4)C1−3アルキル
から選択される。
(1)フルオロ、
(2)クロロ、
(3)ブロモ、
(4)ヨード、
(5)シアノ、
(6)メトキシおよび
(7)メチル
から選択される。
(1)フルオロ、
(2)クロロ、
(3)シアノ、
(4)メトキシおよび
(5)メチル
から選択される。
(1)水素、
(2)メチルおよび
(3)トリフルオロメチル
から選択される。
(1)C4−6シクロアルキル、
(2)アリールおよび
(3)ヘテロアリール
から選択され;
Rdは未置換であってもRhから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。
(1)フェニル、
(2)ピリジルおよび
(3)ピリミジニル
から選択され;
Rdは未置換であってもRhから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。
(1)フェニル、
(2)4−クロロフェニル、
(3)3−クロロフェニル、
(4)3,5−ジフルオロフェニル、
(5)3,5−ジクロロフェニル、
(6)2−ピリジル、
(7)5−クロロ−2−ピリジル、
(8)6−メチル−2−ピリジル、
(9)5−トリフルオロメチル−2−ピリジル、
(10)4−トリフルオロメチル−2−ピリジル、
(11)4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルおよび
(12)6−トリフルオロメチル−4−ピリミジル
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1−3アルキル、
(3)−CNおよび
(4)−CF3
から選択される。
(1)フルオロ、
(2)クロロ、
(3)メチル、
(4)−CNおよび
(5)−CF3
から選択される。
(1)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(2)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(3)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(4)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(5)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(6)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(7)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(8)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニル−プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(9)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(6−メチル−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(10)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(11)N−[(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(12)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル)−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(13)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(14)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(15)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(16)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(17)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(18)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(19)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(20)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(チオフェン−3−イル)プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(21)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(22)N−[3−(4−メチル−フェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(23)N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(24)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−インドリル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(25)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(7−アザインドール−N−イル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(26)N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−インドリニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(27)N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(N−メチル−アニリノ)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(28)N−[3−(4−メトキシ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(30)N−[2−(3−シアノフェニル)−1,4−ジメチルペンチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−オキシド−5−シアノ−3−ピリジル]−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(32)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(33)N−[2−(3−シアノフェニル)−1−メチル−ヘプチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(34)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(35)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキシル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
R1が
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)インドリル、
(4)7−アザ−インドリル、
(5)チオフェニル、
(6)
各アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各ピリジルがN−オキシドとして存在していても良く;
R2が
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキルメチル、
(3)フェニルメチル、
(4)ヘテロアリールメチル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rbが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)シアノ、
(3)C1−3アルキルオキシおよび
(4)C1−3アルキル
から選択され;
Rdが、
(1)フェニル、
(2)ピリジルおよび
(3)ピリミジニル
から選択され;
Rdが未置換であってもRhから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
各Rhが独立に、
(1)フルオロ、
(2)クロロ、
(3)メチル、
(4)−CNおよび
(5)−CF3
から選択される構造式Iの化合物;
ならびにその化合物の製薬上許容される塩に関するものでもある。
(1)3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(2)3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(3)N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4−ピペリジン]−1−カルボキサミド、
(4)トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1′(3′H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(5)トランス−3−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1′(3H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(6)トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(7)トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(8)トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(9)トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(10)トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(11)トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
(12)トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、
(13)トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1−シクロヘキサン]−4−カルボキサミド、
ならびにこれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
(3S,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(3R,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(2−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキシホスホリル−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(S)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(4−N,N−ジメチルアミノブト−2−イン−イル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
aq.:水系
API−ES:大気圧イオン化エレクトロスプレー(質量スペクトラム用語)
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩
EPA:エチレンポリアクリルアミド(プラスチック)
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
h:時間
Hex:ヘキサン
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS:高速液体クロマトグラフィー/質量スペクトラム
in vacuo:ロータリーエバポレーター留去
IPACまたはIPAc:酢酸イソプロピル
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラジド
LC:液体クロマトグラフィー
LC/MS、LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量スペクトラム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
M:モル
Me:メチル
MeOH:メタノール
MHz:メガヘルツ
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MSまたはms:質量スペクトラム
N:規定度
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NMR:核磁気共鳴
PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rt:保持時間
rtまたはRT:室温
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー。
LC/MS分析は、4.5分間かけて10%から95%B、次に95%Bで0.5分(溶媒A=0.06%TFA/水;溶媒B=0.05%TFA/アセトニトリル)の溶媒勾配で2.5mL/分で溶離を行うYMC ODS−A4.6×50mmカラムを用いるアギレント(AGILENT)1100シリーズHPLCに連結されたマイクロマス(MICROMASS)ZMD質量分析装置を用いて行った。1H−NMRスペクトラムは、指定のCDCl3またはCD3OD中での500MHzバリアン(VARIAN)スペクトル装置で得て、化学シフトを基準としての溶媒ピークを用いてδとして報告し、カップリング定数をヘルツ(Hz)で報告している。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩の2つのジアステレオマー(αおよびβ)の製造については、文献に開示されている(Schultz, E. M. et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 717)。ジアステレオマーα:LC−MS:C16H17Cl2Nの計算値293、実測m/e294(M+H)+(保持時間2.5分)。ジアステレオマーβ:LC−MS:C16H17Cl2Nの計算値293、実測m/e294(M+H)+(保持時間2.2分)。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸メチル
フェニル酢酸メチル(12g、80mmol)および4−クロロベンジルブロミド(16g、80mmol)の脱水THF(250mL)溶液に−78℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、80mL、80mmol)を加えた(カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いて同様の結果を得ることができる)。反応液を終夜で昇温させて室温とした。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸メチル(段階A、20g、74mmol)のアセトニトリル(100mL)および水(100mL)中の混合物に、水酸化リチウム・1水和物(8.8g、0.21mol)を加えた。室温で3日間撹拌した後、ロータリーエバポレータで濃縮することで揮発分を除去し、残留物を水(300mL)とヘキサン/エーテル(1:1、200mL)との間で分配した。水層を分離し、pH=2〜3の酸性とし、EtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.34〜7.10(m、9H)、3.82(dd、1H)、3.36(dd、1H)、2.98(dd、1H)。
3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸(段階B、14g、55mmol)のCH2Cl2(125mL)溶液に0℃で、ジメチルホルムアミド(50μL)およびオキサリルクロライド(14g、0.11mol)を滴下した。反応液を終夜で昇温させて室温とし、濃縮して乾固させて、粗アシルクロライドを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、得られたアシルクロライドのCH2Cl2(250mL)溶液に、N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(11g、0.11mol)およびトリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブスで脱水、30mL、0.22mol)を0℃で加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物をエーテル(500mL)で希釈し、水、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.4〜7.1(m、9H)、4.38(br、1H)、3.48(s、3H)、3.35(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.92(dd、1H);LC−MS:m/e304(3.6分)。
N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパンアミド(段階C、16g、53mmol、トルエンでの共沸によって脱水)の脱水THF(200mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液、35mL、0.11mol)を加えた。0℃で2時間撹拌後、MeOH(5mL)および2M塩酸(50mL)で反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とエーテル(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.45〜7.02(m、9H)、4.08(dd、1H)、3.34(dd、1H)、2.90(dd、1H)、2.03(s、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン(段階D、13g、50mmol)のMeOH(100mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、100mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌後、2M塩酸(50mL)を加えることによって反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水(100mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層でEtOAc抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それを10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な先に溶出する異性体と先に溶出する異性体および後で溶出する異性体の両方を含む混合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階E、先に溶出する異性体、9.0g、34mmol)のEtOAc(100mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブスで脱水、5.8mL.42mmol)およびメタンスルホニルクロライド(3.0mL、38mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加えることで反応停止した。室温で1時間撹拌後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.3〜7.0(m、9H)、5.05(m、1H)、3.2〜3.0(m、3H)、2.80(s、3H)、1.40(d、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−メタンスルホニルオキシ−3−フェニルブタン(段階F、12g、34mmol)のDMF(50mL)溶液に、アジ化ナトリウム(11g、0.17mol)を加えた。120℃で1時間撹拌後、反応混合物を水(200mL)に投入し、生成物をエーテルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た。
2−アジド−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニルブタン(段階G、7.0g、24mmol)のEtOAc(150mL)溶液に、ジ(tert−ブチル)ジカーボネート(8.0g、37mmol)および二酸化白金(0.50g、2.2mmol)を加えた。混合物を脱気し、風船で水素を充填した。1日撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。それは少量の未反応ジ(tert−ブチル)ジカーボネートを不純物として含んでいた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.25〜6.88(m、9H)、3.89(m、1H)、3.20(m、1H)、2.86〜2.77(m、2H)、1.54(s、9H)、0.92(d、3H)。
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニルブタン(段階H、7.0g、24mmol)を、室温にて塩化水素の飽和EtOAc溶液(100mL)で30分間処理した(4M塩化水素のジオキサン溶液を用いて同様の結果を得ることができる)。混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35〜6.98(m、9H)、3.62(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.05(m、1H)、2.98(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール
マグネシウムのサンプル(20g、0.82mol)を、窒素下に12時間撹拌することで活性化し、脱水エーテル(100mL)を加えて固体を覆った。混合物を冷却して0℃とし、4−クロロベンジルクロライド(40g、0.25mmol)の脱水エーテル(400mL)溶液を滴下した。室温で1時間撹拌後、上記溶液のサンプル(32mL)を、(1R,2R)−1−フェニルプロピンオキサイド(1.0g、7.5mmol)のエーテル(100mL)溶液に0℃で注射器を用いて加えた。0℃で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム(100mL)を加えることによって反応停止した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、ヘキサンから15%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.28〜7.02(m、9H)、4.01(m、1H)、3.14(dd、1H)、2.97(dd、1H)、2.85(m、1H)、1.12(d、3H)。
塩化水素のジオキサン溶液(4M)を塩化水素のEtOAc溶液に代えて用いた以外、参考例10段階F〜Iに記載の段階に従って段階Aの生成物(4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール、1.8g、7.0mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35〜6.98(m、9H)、3.62(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.05(m、1H)、2.98(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
3−フルオロフェニル酢酸(5.0g、32mmol)のMeOH(25mL)およびCH2Cl2(25mL)溶液に0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液、30mL、60mmol)を加えた。室温で15分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、粗3−フルオロフェニル酢酸メチル(5.6g)を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、参考例10段階Aに記載の手順に従って、前記で得られた粗3−フルオロフェニル酢酸メチル(2.5g、15mmol)を、4−クロロベンジルブロミド(4.6g、22mmol)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、15mL、15mmol)と反応させることで、標題化合物に変換した(シリカゲルで精製)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.35〜6.88(m、8H)、3.92(t、1H)、3.60(s、3H)、3.34(dd、1H)、3.00(dd、1H)。LC−MS:m/e305(M+Na)+(3.9分)。
N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(2.0g、21mmol)のCH2Cl2(50mL)懸濁液に0℃で、ジメチルアルミニウムクロライド(1Mヘキサン溶液、21mL、21mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル(段階A、2.0g、10mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物をMeOH(5mL)を加えることで反応停止し、得られた混合物をシリカゲル(50g)とともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを10%EtOAc/ヘキサンから2%アンモニア/MeOH(2M)/10%EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.35〜6.90(m、8H)、4.39(br、1H)、3.41(s、3H)、3.38〜3.30(m、1H)、3.08(s、3H)、2.92(dd、1H)。LC−MS:m/e322(M+H)+(3.6分)。
参考例10段階D〜Eに記載の手順に従って、段階Bの生成物(N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオンアミド)(0.74g、2.3mmol)を、標題化合物(ジアステレオマーの5:1混合物)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.22〜6.78(m、8H)、3.98(m、1H)、3.11(dd、1H)、2.94(dd、1H)、2.85(m、1H)、1.08(d、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ブタノール(段階C、0.65g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(1.2g、4.7mmol)、イミダゾール(0.32g、4.7mmol)およびアジ化亜鉛ジピリジン錯体(Viaud, M. C.; Rollin, P. Synthessi 1990, 130)(0.72g、2.3mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.73mL、4.7mmol)を0℃で加えた。室温で30分間撹拌後、得られた混合物をシリカゲル(20g)とともに濃縮し、シリカゲルカラムに乗せ、それを2%エーテル/ヘキサンから2%アンモニア/MeOH(2M)の2%エーテル/ヘキサン溶液で溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.25〜6.85(m、8H)、3.76(m、1H)、3.33(m、1H)、2.92(m、2H)、1.15(d、3H)。
参考例10段階H〜Iに記載の段階に従って、段階Dの生成物(2−アジド−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)ブタン)(0.49g、1.6mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.32〜6.90(m、7H)、3.61(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.11(m、1H)、2.92(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e278(M+H)+(2.4分)。
参考例12の段階Bでトリメチルアルミニウムをジメチルアルミニウムクロライドに代えて用いた。LC−MS:m/e261(M+H)+。
段階A:4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン
フェニルアセトン(1.2g、9.0mmol)および4−シアノベンジルクロライド(1.4g、9.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に−78℃で、水酸化セシウム・1水和物(4.5g、27mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(20mg)を加えた。反応液を6時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を20%から50%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.52(d、2H)、7.34〜7.16(m、7H)、4.12(dd、1H)、3.41(dd、1H)、3.00(dd、1H)。LC−MS:m/e250(M+H)+(3.2分)。
段階Aの生成物(4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン)(1.0g、4.0mmol)を、参考例10段階E〜Iに記載の手順に従って標題化合物に変換した。LC−MS:m/e251(M+H)+(1.9分)。
参考例17の段階Aで、5−クロロ−2−クロロメチルピリジン(Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 438)を4−シアノベンジルブロミドに代えて用いた。LC−MS:m/e261(M+H)+。
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン
3−ピリジルアセトン塩酸塩(Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798)(10g、58mmol)および4−クロロベンジルクロライド(9.1g、58mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に−78℃で、水酸化セシウム・1水和物(39g、0.23mol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(1g)を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.42(d、1H)、8.34(d、1H)、7.72(d、1H)、7.40(dd、1H)、7.18(d、2H)、7.06(d、1H)、4.23(dd、1H)、3.38(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.10(s、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(1.9分)。
参考例10段階E〜Iに記載の手順に従って、段階Aの生成物(4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン)(14g、57mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e261(M+H)+(1.2分)。
段階A:3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
参考例10段階Aに記載の手順に従って3−フルオロフェニル酢酸に代えて4−クロロフェニル酢酸を用い、4−クロロベンジルブロミドに代えて2,4−ジクロロベンジルブロミドを用いて、参考例12段階Aの手順に従って、4−クロロフェニル酢酸のサンプル(4.2g、25mmol)を、標題化合物に変換した(6.5g)。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.40(d、1H)、7.32〜7.22(m、4H)、7.15(dd、1H)、7.08(d、1H)、4.00(t、1H)、3.62(s、3H)、3.44(dd、1H)、3.12(dd、1H)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(6.4g、8.6mmol)のエーテル(50mL)溶液に−40℃で、水素化リチウムアルミニウム(1.4g、37mmol)を加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。MeOH(3mL)を−10℃で滴下することによって反応停止し、混合物を飽和塩化アンモニウム100mLとEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.4〜6.9(m、7H)、3.72(m、2H)、3.24(dd、1H)、3.16(m、1H)、2.85(dd、1H)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパノール(段階B、0.89g、2.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、粉砕した活性化モレキュラーシーブス(4g)を加えた。室温で10分間撹拌後、クロロクロム酸ピリジニウム(0.90g、4.2mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、セライト珪藻土(4g)を加え、次にエーテル100mLを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した(50mLで2回)。濾液を濃縮して乾固させ、トルエンとともに共沸させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパナール(段階C、0.90g、2.8mmol)のTHF(6mL)溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(0.5g、4.1mmol)を加え、次にチタンテトラエトキシド(1.5mL、8.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を高撹拌したブライン溶液(50mL)に加えた。得られた混合物をセライト珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄し(20mL)、濾液をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%エーテル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.11(m、1H)、7.41(m、1H)、7.35〜7.31(m、4H)、7.16〜7.06(m、2H)、4.26(m、1H)、3.78〜3.58(m、1H)、3.22〜3.14(m、1H)、1.13/1.12(s、9H)。
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピリデン]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階D、0.51g、1.3mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に−60℃で、メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液、0.90mL、2.7mmol)を加えた。−60℃で6時間撹拌後、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を30%から50%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を1種類の純粋な先に溶出するエナンチオマーおよび次に一緒に溶出するジアステレオマーの1:1混合物として得た。メチルグリニャール試薬の付加は、スルフィンアミドジアステレオマーのうちの1種類に対して見かけ上立体選択的であった。
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階F、先に溶出する異性体、50mg、0.11mmol)のMeOH(5mL)溶液に塩化水素のジオキサン溶液(4M、2mL)を加えた。室温で10分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を1種類の純粋な異性体として得た。
2,5−ジクロロベンジルブロミドに代えて4−クロロ−2−フルオロベンジルブロミドを用い、参考例20の手順に従って標題化合物を製造した。
段階A:2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Newman et al., J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 718)(1.0g、3.4mmol)のTHF(10mL)懸濁液に0℃で、ボラン(1M THF溶液、6.8mL、6.8mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、2M塩酸(10mL)を加えることによって反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータ除去し、得られた混合物をブライン(20mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。LC−MS:m/e283(M+H)+(3.4分)。
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール(段階A、0.45g、2.4mmol)を、参考例12段階Dに記載の手順に従って標題化合物に変換した(0.29g)。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.41(d、2H)、7.37(d、2H)、7.18(d、2H)、6.86(d、2H)、5.42(dd、1H)、3.69(dd、1H)、3.45(dd、1H)。LC−MS:m/e308(M+H)+(4.3分)。
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチルアジド(段階B、0.23g、0.75mmol)のTHF(4mL)溶液に−20℃で、トリメチルホスフィン(0.18mL、1.8mmol)を加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。水酸化リチウム・1水和物(61mg、1.5mmol)を加え、次に水2mLを加えた。室温で30分間撹拌後、2M塩酸を加えることによって反応停止した(最終pH=2)。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン(20mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、エーテル(20mL)およびトルエン(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(40mL)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物(0.43g)を得た。それは不純物としてトリメチルホスフィンオキサイドを含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.46〜7.40(m、4H)、7.20(d、2H)、6.91(d、2H)、5.53(m、2H)、3.36(m、2H)。LC−MS:m/e282(M+H)+(2.5分)。
段階A:3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル
ジ(4−クロロフェニル)ケトン(7.5g、30mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10g、30mmol)のトルエン(20mL)中混合物を、溶媒を終夜にて徐々に留去しながら、130℃で加熱した。得られた混合物をCH2Cl2(20mL)およびトルエン(20mL)に溶かし、シリカゲル30gとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを6:3:1ヘキサン/CH2Cl2/エーテルで溶離して、標題化合物を得た。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル(段階A、3.0g、14mmol)および二酸化白金(0.30g)のMeOH(20mL)および2M塩酸水溶液(1mL)の懸濁液を脱気し、風船で水素を充填した。室温で2時間撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をエーテル50mLに溶かし、シリカゲル20gとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを10%エーテル/へキサンで溶離して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.29〜7.22(m、4H)、4.50(t、1H)、3.56(s、3H)、3.07(d、2H)。LC−MS:m/e309(M+H)+(4.1分)。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(段階B、0.78g、3.9mmol)、水酸化リチウム・1水和物(0.33g、7.8mmol)の1:1:1MeOH/THF/水(15mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を2M塩酸水溶液(50mL)とエーテル(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.29〜7.23(m、4H)、4.49(t、1H)、3.02(d、2H)。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸(段階C、0.32g、1.1mmol)およびトリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃で、クロルギ酸エチル(0.31mL、3.3mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応液を冷却して0℃とし、アジ化ナトリウム(0.35g、5.4mmol)の水溶液(水2mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物をブライン(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をアリルアルコール(1mL)およびトルエン(1mL)に溶かした。80℃で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.30〜7.21(m、4H)、5.84(m、1H)、5.17(dd、1H)、5.10(dd、1H)、4.46(d、2H)、4.22(t、1H)、3.68(d、2H)。LC−MS:m/e350(M+H)+(3.9分)。
N−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]アリルカーバメート(段階D、0.26g、0.73mmol)のTHF(1.5mL)溶液に0℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85mg、0.073mmol)およびトリフェニルシラン(0.18mL、L.Lmmol)を加えた。0℃で1時間撹拌後、反応混合物をエーテル(20mL)と2M塩酸(20mL)との間で分配した。水層を分離し、5N水酸化ナトリウム水溶液を加えた(最終pH>12)。生成物をエーテルで抽出し(30mLで3回)、合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、セライト珪藻土で濾過した。4M塩化水素のジオキサン溶液(2mL)を加えた後、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.40〜7.34(m、4H)、4.28(m、1H)、3.62(d、2H)。LC−MS:m/e266(M+H)+(2.3分)。
段階A:2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル
2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Nicolaescu et. al. Rev. Roum. Chim. 1979, 24, 137)(1.0g、3.0mmol)のMeOH(10mL)およびCH2Cl2(10mL)溶液に0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液)を黄色が消えなくなるまで加えた。濃縮によって標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
参考例12段階B〜Eに記載の手順に従って、段階Aの生成物(2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル)(1.1g、3.0mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e312(M+H)+(2.7分)。
段階A:2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
フェニル酢酸メチルに代えて4−クロロフェニル酢酸メチルを用い、参考例10段階Aに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.30〜7.22(m、4H)、7.19(d、2H)、7.09(d、2H)、3.90(t、1H)、3.58(s、3H)、3.32(dd、1H)、2.98(dd、1H)。
2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(2.6g、8.4mmol)のエーテル(20mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液、8.4mL、25mmol)を−10℃で加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.17(ABq、4H)、7.06(d、2H)、6.93(d、2H)、3.32(dd、1H)、2.94(dd、1H)、2.84(dd、1H)、1.20(s、3H)、1.16(s、3H)。
3,4−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−ブタノール(段階B、1.4g、4.5mmol)およびクロロアセトニトリル(0.57mL、9.1mmol)の酢酸(0.7mL)溶液に−10℃で、濃硫酸(0.31mL、14mmol)を加えた。−10℃で15分間、室温で2時間撹拌後、反応混合物を氷(20g)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液をブライン/飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.19(ABq、4H)、7.06(d、2H)、6.95(d、2H)、3.93(ABq、2H)、3.89(dd、1H)、3.10(dd、1H)、2.99(dd、1H)、1.43(s、3H)、1.25(s、3H)。LC−MS:m/e384(M+H)+(3.9分)。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1,1−ジメチルプロピル]クロロアセトアミド(段階C、1.3g、3.8mmol)のエタノール(10mL)および酢酸(2mL)溶液に、チオ尿素(0.34g、4.5mmol)を加えた。反応液を80℃で終夜撹拌して白色沈殿を得た。沈殿を濾過によって除去し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を希水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を塩化水素のジオキサン溶液(4M、5mL)によって取り、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):(遊離アミン)δ7.22〜7.14(m、4H)、7.06(d、2H)、6.96(d、2H)、3.22(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.86(dd、1H)、1.16(s、3H)、1.10(s、3H)。
段階A:4−メチル−2−フェニルペンタン酸
フェニル酢酸0.25g(1.84mmol)の脱水THF(3.6mL)溶液を氷浴で冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド4mLを加えた。15分後、イソブチルヨージド0.23mL(2.02mmol)を加え、冷却浴を外した。反応液を終夜撹拌後、それを水で反応停止し、EtOAcで1回抽出した。水層を1.2N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.92(d、6H)、1.51(m、1H)、1.72(m、1H)、1.98(m、1H)、3.67(m、1H)、7.0〜7.4(m、5H)。
4−メチル−2−フェニルペンタン酸0.234g(1.22mmol)の(6mL)CH2Cl2およびDMF(2滴)溶液に、オキサリルクロライド0.12mL(1.34mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、濃縮した。残留物をCH2Cl21mLに溶かし、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.142gのCH2Cl2(4mL)および飽和NaHCO3(4mL)中混合物に加えた。4時間撹拌後、層を分液し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.94および0.96(2d、6H)、1.5(m、1H)、1.67(m、1H)、2.0(m、1H)、3.19(s、3H)、3.54(s、3H)、4.18(br、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
N−メトキシ−N−メチル−4−メチル−2−フェニルペンタンアミド75mg(0.317mmol)の脱水THF(1mL)溶液に、1.4Mメチルマグネシウムブロミドを0.45mL加えた。反応液を1時間撹拌し、1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.95(2d、6H)、1.42(m、1H)、1.67(m、1H)、1.9(m、1H)、2.06(s、3H)、3.73(m、1H)、7.0〜7.4(m、5H)。
5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノン66mg(0.345mmol)のMeOH(1mL)溶液を水素化ホウ素ナトリウム16mgで処理した。1.5時間後、1.2N HClで反応停止し、濃縮した。残留物を、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗標題化合物を得た。それを精製せずに用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.88(2d、6H)、1.0〜1.8(m、4H)、1.2(d、3H)、2.64(m、1H)、3.9(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノール60mgのCH2Cl2(2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン0.163g(0.62mmol)およびアジ化亜鉛ピリジン96mg(0.31mmol)を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、DEAD98mL(0.62mmol)を加えた。冷却浴を外し、溶液を3時間撹拌した。反応混合物をセライト珪藻土層で濾過し、その層をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を20%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.88(2d、6H)、1.12(d、3H)、1.31(m、1H)、1.72(m、2H)、2.68(m、1H)、3.53(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
2−アジド−5−メチル−3−フェニルヘキサン32mgのMeOH(1mL)および1.2N HCl(2滴)溶液に、PtO24mgを加え、溶液をH2雰囲気下に2時間撹拌した。反応液をセライト珪藻土層で濾過し、その層をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.86(m、6H)、0.99(d、3H)、1.25(m、1H)、1.54(m、1H)、1.77(m、1H)、2.73(m、1H)、3.19(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
段階A:2−(2−フルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロピオン酸
2−フルオロフェノール(2.0g、18mmol)および1,1,1−トリクロロ−2−メチル−2−プロパノール(7.9g、45mmol)のアセトン(100mL)溶液に、水酸化ナトリウム(7.1g、0.18mol)を加え、氷水浴を定期的に用いて緩やかな還流を維持した。還流が停止した後、反応液をさらに1時間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をエーテル(100mL)、ヘキサン(100mL)および水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、濃塩酸で酸性とし(pH=2)、エーテルで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.15〜7.05(m、4H)、1.56(s、6H)。LC−MS:m/e199(M+1)+(2.3分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.26(ddd、1H)、6.77〜6.70(m、2H)、6.64(dt、1H)、1.59(s、6H)。LC−MS:m/e199(M+1)+、(2.4分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.23(t、1H)、7.00(dd、1H)、6.93(t、1H)、6.84(dd、1H)、1.59(s、6H)。LC−MS:m/e215(M+1)+、(2.7分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.16(q、1H)、6.86(dddd、1H)、6.72(m、1H)、1.57(s、6H)。LC−MS:m/e217(M+1)+、(2.5分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.40(dd、1H)、7.07(d、1H)、6.85(dd、1H)、1.60(s、6H)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.16(t、1H)、7.05(dd、1H)、6.90(td、1H)、1.57(s、6H)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.36(t、1H)、6.80(dd、1H)、6.74(dd、1H)、1.60(s、6H)。
段階A:2−(2−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジル
2−ヒドロキシピリジン(2.9g、30mmol)、乳酸ベンジル(5.0g、21mmol)およびトリフェニルホスフィン(12g、47mmol)のCH2Cl2(100mL)中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(7.8mL、45mmol)を0℃で加えた。反応液を昇温させて室温として4時間経過させた。得られた混合物をヘキサン(100mL)で希釈し、シリカゲル20gとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを10%EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。
2−(2−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジル(1.6g、6.2mmol)およびヨウ化エチル(1.5mL、25mmol)の脱水THF(10mL)溶液に−78℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、9.3mL、9.3mmol)を加えた(カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いて同様の結果を得ることができる)。反応液を2時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.87(dd、1H)、7.63(ddd、1H)、7.27(m、3H)、7.18(m、2H)、6.85(dd、1H)、6.74(dd、1H)、5.08(ABq、2H)、2.13(m、1H)、1.94(m、1H)、1.65(s、3H)、0.95(t、3H)。LC−MS:m/e286(M+H)+(3.8分)。
2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタン酸ベンジル(1.6g、5.5mmol)および10%パラジウム/炭素(50mg)のMeOH(50mL)中混合物を脱気し、風船を用いて水素を充填した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、MeOHで洗浄し(20mL)、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.03(dd、1H)、7.64(ddd、1H)、6.89(dd、1H)、6.76(dd、1H)、2.14(m、1H)、1.94(m、1H)、1.64(s、3H)、0.99(t、3H)。LC−MS:m/e196(M+H)+(1.8分)。
段階Bでヨウ化エチルおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドに代えて、それぞれヨウ化メチルおよびカリウムヘキサメチルジシラジドを用い、参考例39について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.04(dd、1H)、7.64(ddd、1H)、6.89(dd、1H)、6.76(dd、1H)、1.66(s、6H)。LC−MS:m/e182(M+H)+(1.5分)。
段階Aで2−ヒドロキシピリジンに代えて3−ヒドロキシピリジンを用い、段階Bでヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用い、参考例39について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.21(d、1H)、8.19(dd、1H)、7.43〜7.35(m、2H)、1.62(s、6H)。LC−MS:m/e182(M+H)+(0.3分)。
段階A:N−トリメチルシリルエトキシメチル−4−ピリドン
4−ヒドロキシピリジン(3.0g、32mmol)およびトリメチルシリルエトキシメチルクロライド(5.5mL、32mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、炭酸セシウム(11g、34mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、少量のO−アルキル化生成物を不純物として含む標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.92(d、2H)、6.49(d、2H)、5.28(s、2H)、3.62(t、2H)、0.96(t、2H)、0.024(s、9H)。
乳酸ベンジル(6.0g、33mmol)およびN−メチルモルホリン(2.7mL、33mmol)の脱水CH2Cl2(100mL)溶液に−20℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.6mL、33mmol)を加えた。−20℃で1時間撹拌後、反応混合物をヘキサン100mLで希釈し、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブライン/飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%エーテル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル(6.4g)を得た。それを次の反応に直接用いた。そうして、N−トリメチルシリルエトキシメチル−4−ピリドン(段階A、3.4g、15mmol)および2−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル(4.7g、15mmol)の混合物を60℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をCH2Cl2に溶かし、シリカゲルカラムに乗せ、それを5%MeOH/CH2Cl2で溶離して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.57(d、2H)、7.42(d、2H)、7.4〜7.3(m、5H)、5.44(q、1H)、5.24(ABq、2H)、1.72(d、3H)。LC−MS:m/e258(M+H)+(1.8分)。
段階Bで2−(2−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジルおよびヨウ化エチルに代えて2−(4−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジルおよびヨウ化メチルを用い、参考例39段階B〜Cについて記載の手順に従って、段階Bの生成物(4.5g、18mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.44(d、2H)、7.14(d、2H)、1.70(s、6H)。LC−MS:m/e18(M+H)+(0.28分)。
段階A:2−(2−メトキシフェニルオキシ)プロペン酸メチル
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−カルボン酸(1.0g、5.6mmol)のCH2Cl2(10mL)およびMeOH(10mL)溶液に0℃で、黄色が消えなくなるまでトリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液)を加え、反応液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、トルエンと共沸させた。残留物を脱水THF(20mL)に溶かし、−78℃でヨウ化メチル(1.8mL、28mmol)およびカリウムヘキサメチルジシラジド(0.5Mトルエン溶液、17mL、8.5mmol)を加えた。反応液を4時間かけて昇温させて室温とし、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(100mL)および水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.07(ddd、1H)、6.97(dd、1H)、6.94(dd、1H)、6.85(ddd、1H)、5.52(d、1H)、4.64(d、1H)、3.86(s、3H)、3.83(s、3H)。LC−MS:m/e231(M+Na)+(2.6分)。
2−(2−メトキシフェニルオキシ)プロペン酸メチル(0.30g、1.4mmol)のTHF(30mL)および水(30mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物0.17g、4.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃塩酸を加えることによって反応停止し(最終pH=2)、生成物をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.42(ddd、1H)、7.22(dd、1H)、7.10(dd、1H)、6.97(ddd、1H)、5.48(d、1H)、4.51(d、1H)、3.64(s、3H)。
段階A:1−フェニル−2−クロロ−2−メチルプロパン
1−フェニル−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン5.92g(40mmol)および濃塩酸50mLの混合物を氷浴温度で1時間、室温で3時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水した。溶媒除去によって、1−フェニル−2−クロロ−2−メチルプロパンを得た。
上記クロライド3.36g(20mmol)およびマグネシウム削片560mg(23mmol)の1,2−ジブロモエタン0.01mL含有THF(20mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。金属のほとんどが消費された。ホースで接続されたドライアイスからの二酸化炭素を3時間吹き込んだ。反応混合物を室温で終夜撹拌し、1N HClで反応停止した。それを次にEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水した。溶媒除去によって残留物を得て、それをエーテルと2N NaOHとの間で分配した。水層をエーテルで洗浄し、2N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、所望の2,2−ジメチル−3−プロピオン酸を油状物として得た。NMR:1.22(s、6H)、2.9(s、2H)、7.15〜7.34(m、5H)。
3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸(1.85g、10mmol)のTHF(10mL)溶液を、調製したばかりの1.5M LDA16mL(24mmol)にドライアイス−アセトン浴温で加えた。反応混合物を1時間撹拌しながら、昇温させて−30℃とし、ヨウ化メチル1.6mL(25mmol)を加えた。得られた混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し、撹拌を室温で終夜続けた。1N HClで反応停止し、エーテルで希釈した。溶液を水、10%チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水した。溶媒除去によって、所望のメチル化生成物と原料の酸の混合物を得た。その残留物について上記の手順を繰り返すことで、約5%の原料酸を不純物として含む所望の2−メチル−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸1.3gを油状物として得た。NMR:1.5(d、3H)、4.78(q、1H)、6.84および7.26(2d、4H)。
段階Aでフェニル酢酸メチルに代えて3,5−ジフルオロフェニル酢酸メチル(3,5−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造)を用い、段階Eで水素化ホウ素ナトリウムのMeOH溶液に代えて水素化ホウ素リチウムトリ(sec−ブチル)のTHF溶液を用い、参考例10について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e296(M+H)+(2.39分)。
段階Aでフェニル酢酸メチルに代えて3−ブロモフェニル酢酸メチル(3−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造)を用い、段階Eで水素化ホウ素ナトリウムのMeOH溶液に代えて水素化ホウ素リチウムトリ(sec−ブチル)のTHF溶液を用い、参考例10について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e338(M+H)+(2.5分)。
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−シアノフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例47の中間体1.0g、2.3mmol)のDMF(5mL)溶液に、シアン化亜鉛(0.16g、1.4mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(3.0mg、2.8mol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.0mg、9.0μmol)および水(0.1mL)を加えた。窒素下に120℃で6時間加熱後、追加のシアン化亜鉛(0.16g、1.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(5.0mg、4.8mol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.0mg、9.0μmol)および水(0.05mL)を加え、加熱をさらに18時間続けた。冷却して室温とした後、得られた混合物を水(50mL)とエーテル(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を20%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.6〜7.3(m、4H)、7.10(d、2H)、6.92(d、2H)、3.88(m、1H)、3.20(m、1H)、2.97(m、1H)、1.82(m、1H)、1.45(s、9H)、0.94(d、3H)。LC−MS:m/e385(M+H)+(3.9分)。
参考例10段階Iについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e285(M+H)+(2.2分)。
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタニルフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例47の中間体、1.5g、3.4mmol)の(15mL)脱水ジオキサン溶液に、ヘキサメチルジスズ(1.6g、4.8mmol)、トリフェニルホスフィン(18mg、0.068mmol)、塩化リチウム(0.16g、3.8mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.20g、0.17mmol)を加えた。窒素下に95℃で7.5時間加熱後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)で希釈し、10%フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を20%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.3〜7.2(m、2H)、7.07(d、J=8.5Hz、2H)、7.06〜6.99(m、2H)、6.86(d、J=8.5Hz、2H)、3.93(m、1H)、3.18(m、1H)、2.76(m、2H)、1.51(s、9H)、0.94(d、J=7.0Hz、3H)、0.21(s、9H)。
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタニルフェニル)ブタン(0.55g、1.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃で、tert−ブトキシクロライド(調製したばかりのもの、0.20mL、1.1mmol)を加えた。反応を2時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をシリカゲル2gとともに濃縮した。残留物を10%エーテル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.25〜7.15(m、2H)、7.11(d、J=8.5Hz、2H)、7.09(m、1H)、6.99(d、J=7.5Hz、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、2H)、3.88(m、1H)、3.19(dd、J=13.0、3.5Hz、1H)、2.90〜2.75(m、2H)、1.50(s、9H)、0.94(d、J=6.5Hz)。
参考例10段階Iについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e294(M+H)+(2.82分)。
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−ブタンおよび2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヨードフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例47の中間体、2.6g、5.9mmol)の脱水THF(7mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムクロライド(3M THF溶液、3.9mL、12mmol)を加えた。30分後、反応混合物を冷却して−78℃とし、tert−ブチルリチウム(1.7M、10mL、17mmol)を加えた。−78℃で2時間撹拌後、反応液を昇温させて0℃とし、得られた混合物の半量をヨウ素(5.0g、mmol)のTHF(10mL)懸濁液に−40℃で加えた。反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とし、エーテル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を希チオ硫酸ナトリウム水溶液(2回)およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を1:1混合物として得た。
参考例10段階Iについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e338/386/(M+H)+(2.6分)。
参考例27について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.56(d、2H)、7.00(d、2H)、1.62(s、6H)。
段階A:3−クロロ−5−フルオロフェノール
1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(16g、76mmol)の脱水エーテル(250mL)溶液に−78℃で、tert−ブチルリチウム(1.7M、100mL、170mmol)を加えた。−78℃で1時間撹拌後、ホウ酸トリメチル(20mL、176mmol)を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を冷却して−10℃とし、過酢酸(32%酢酸溶液、35mL)を加えた。0℃で30分間撹拌後、重亜硫酸カリウム(5g)を加えた。室温で30分間撹拌後、水層を分離し、有機混合物を3M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した(100mLで3回)。水系抽出液を濃塩酸で酸性とし(pH=2)、エーテルで抽出した(150mLで3回)。合わせたエーテル抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗フェノールを得た。それをヘプタン(100mL)と共沸させて痕跡量の酢酸を除去することで標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.51(brs、1H)、7.35(brd、1H)、7.21(m、1H)。
参考例27について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.53(brs、1H)、7.36(brd、1H)、7.20(m、1H)、1.24(s、6H)。
段階Aで2−ヒドロキシピリジンに代えて3−ヒドロキシピリダジンを用い、段階Bでヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いて、参考例39について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.98(dd、1H)、7.45(dd、1H)、6.96(dd、1H)、1.70(s、6H)。
段階A:2−メチル−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチル
5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン(5.0g、39mmol)、2−ブロモイソ酪酸エチル(5.7mL、39mmol)および炭酸セシウム(25g、77mmol)のアセトニトリル(50mL)中混合物を50℃で終夜加熱した。ロータリーエバポレータでの濃縮によって揮発分を除去し、残留物を水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を5%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.99(d、1H)、7.67(dd、1H)、6.68(d、1H)、4.13(q、2H)、1.64(s、6H)、1.14(t、3H)。LC−MS:m/e244(M+H)+(3.41分)。
2−メチル−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチルおよび水酸化ナトリウム(0.85g、21mmol)のアセトニトリル(15mL)および水(15mL)中混合物を50℃で終夜加熱した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を2M塩酸(100mL)とエーテル(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し(50mLで2回)、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.02(d、1H)、7.65(dd、1H)、6.77(d、1H)、1.62(s、6H)。LC−MS:m/e216(M+H)+(2.33分)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.38(brs、1H)、7.93(dd、1H)、7.13(d、1H)、1.70(s、6H)。LC−MS:m/e250(M+H)+(2.6分)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて6−メチル−2−ヒドロキシピリジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.51(t、1H)、6.74(d、1H)、6.53(d、1H)、2.34(s、3H)、1.64(s、6H)。LC−MS:m/e196(M+H)+(1.3分)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて4,6−ジメチル−2−ヒドロキシピリジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e210(M+H)+(1.17分)。
段階A:2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル
DL−4−クロロフェニルアラニンメチルエステル(5.0g、23.36mmol)をクロロホルム120mLに溶かし、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機乾燥した三頸フラスコに入れた。氷酢酸(0.267mL、4.672mmol)を加えた。最後に、反応液を緩やかに還流させながら(73℃)、亜硝酸イソアミル(3.8mL、28mmol)を滴下した。反応液を30分間還流させ、冷却して0℃とした。反応混合物を冷1N硫酸溶液、冷水、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして再度冷水で洗浄した。有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ(Biotage)40Mカートリッジ(ヘキサンおよびEtOAc(100:1から50:1)を用いる勾配溶離)によって精製して、TLCによって均一な黄色油状物を得た。Rf=0.48(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ3.65(s、2H);3.83(s、3H);7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.34(d、J=8.5、2H)。
2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(段階Aから得たもの)500mg(2.23mmol)およびシクロブタンメタノール1.05mL(5当量;11.1mmol)のベンゼン(5mL)溶液に圧力管中で、Rh2(OAc)4触媒10mg(1モル%)を加えた。管を封止し、90℃に加熱して1.5時間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をCH2Cl2に取り、ヘキサンおよびEtOAc(100:1から50:1)の混合液を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それによって、標題化合物を透明油状物として得た。TLCRf=0.53(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.68(m、2H);1.85(m、1H);1.88(m、1H);2.01(m、2H);2.53(7重線、1H);2.98(m、2H);3.24(dd、1H);3.58(dd、1H);3.76(s、3H);3.98(dd、1H);7.20(d、2H);7.28(d、2H)。
0℃で無水条件下に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(732mg、7.50mmol)のCH2Cl2(60mL)懸濁液を撹拌し、それにジメチルアルミニウムクロライド(7.5mL、1Mヘキサン溶液)を加えた。その溶液を1時間かけて昇温させて室温とした。その時点で、2−シクロブチルメトキシ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(531mg、1.88mmol、段階Bから得たもの)のCH2Cl2(8mL)溶液を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌したところ、TLCで反応の完了が示された。pH=8のリン酸緩衝液(25mL、約3mL/mmolのMe2AlCl)を加えることで反応の後処理を行い、室温で30分間撹拌し、クロロホルム(75mL)で希釈し、相を分液した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンおよびEtOAc、20:1から5:1を用いる勾配溶離)によって精製して、ワインレブ・アミドを透明油状物として得た。その精製取得物(424mg、1.36mmol)をTHF10mLに溶かし、乾燥機で乾燥したフラスコに注入し、窒素下に冷却して0℃とした。メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液1.4mL)をその溶液に滴下した。反応液を昇温させて室温とした。4時間後、TLCで反応完結が示された。反応を十分な量の10%クエン酸で反応停止して、溶液のpHを約3とした。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、100:1から50:1)によって精製して、標題化合物250mgを透明油状物として得た。TLC Rf=0.55(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.71(m、2H);1.84(m、1H);1.91(m、1H);2.01(m、2H);2.17(s、3H);2.53(7重線、1H);2.90(m、2H);3.28(dd、1H);3.43(dd、1H);3.81(dd、1H)。
3−シクロブチルメトキシ−4−(4−クロロフェニル)ブタン−2−オン(247mg、0.925mmol、段階Cから得たもの)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を、NH4OAc(715mg、9.25mmol)およびNaBH3CN(35mg、0.555mmol)の撹拌懸濁液に室温で加え、終夜撹拌した。濃HCl2.2mLを加えることで反応停止し、30分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルでさらに2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物混合物を、CH2Cl2およびMeOHの混合液(100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2)を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をTLCによって均一な黄色油状物として得た。Rf0.12(5%MeOH/CH2Cl2)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.16(t、3H);1.67(m、2H);1.85(m、3H);2.01(m、2H);2.48(m、1H);2.74(m、2H);2.90(dd、1H);3.15(2つの5重線、2H);3.37(m、2H)。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−ピロリジン−N−イル−プロパン酸エチル
高撹拌しながら、DL−4−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(2.5g、10mmol)、エタノール40mLおよび炭酸ナトリウム(3.18g、30mmol)の混合物に、エタノール20mLに溶かした1,4−ジブロモブタン(2.16g、10mmol)の溶液を滴下した。混合物を終夜還流させた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで3回再抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過および揮発分の除去後に得られた粗生成物を、CH2Cl2およびMeOHの混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をTLCによって均一な油状物として得た。Rf=0.55(95:5CH2Cl2:MeOH)。LC/MSm/e=282.1(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.12(t、J=7.2Hz、3H)、1.72(m、4H)、2.67(m、1H)、2.76(m、1H)、3.05(m、4H)、3.43(m、1H)、4.05(m、2H)、7.13(d、J=8.2Hz、2H)、7.24(d、J=8.2Hz、2H)。
使用したエステルが3−(4−クロロフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−プロパン酸エチル(段階Aから)であった以外は、参考例10段階Cの手順に従って、標題化合物を製造した(2段階)。TLC Rf=0.7(95:5CH2Cl2:MeOH)。LC/MSm/e=252(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.86(brs、4H)、2.03(s、3H)、2.66(m、2H)、2.78(m、2H)、2.98(dd、J=2.9、10.3Hz、1H)、3.08(m、1H)、3.43(m、1H)、7.12(d、J=8.3Hz、2H)、7.26(d、J=8.3Hz、2H)。
エタノール(2mL)に溶かした4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オン(200mg、0.79mmol、段階Bから)の溶液に、ピリジン(63mg、0.79mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(78mg、1.12mmol)を加えた。混合物を24時間還流させたところ、その時点でLC/MSによって、全ての原料の消失が示された。その混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、33%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで5回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過し、炭酸カリウムで脱水した。焼結ガラスに通した後に得られた濾液を濃縮して、TLCによって均一なオキシムを得た。Rf=0.3(95:5CH2Cl2:MeOH)。LC/MSm/e=267(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.73(m、4H)、1.76(s、3H)、2.40(m、2H)、2.60(m、2H)、2.72(dd、J=2.7、10.8Hz、1H)、2.94(dd、J=4.3、8.8Hz、1H)、3.03(dd、J=4.4、13.3Hz、1H)、3.8(s、1H)、6.96(d、J=8.3Hz、2H)、7.11(d、J=8.3Hz、2H)。
室温で、4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オン・オキシム(173mg、0.648mmol、段階Cから)の脱水THF(1.8mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウムの1M THF溶液(0.778mmol)を滴下した。混合物を20時間還流させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.1mL)を加えることによって反応停止し、終夜撹拌した。その混合物をセライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。その取得物の質量スペクトラムは非常に込み入っているように見えたことから、HCl塩を製造して(HCl(ガス)のエーテル溶液を加えることでわかり難い状態を解消した。NMRにより、この還元的アミノ化で、アミンの2種類のジアステレオマー対の1:1混合物が得られた。このHCl塩はかなり粘稠性であり、それを用いての作業が困難であったことから、それ以上精製せずに次の実験で用いた。LC/MSm/e=253(M+1)。500MHz1H NMR(CD3OD)δ1.56、1.59(2d、J=7.2Hz、3H)、2.03(m、6H)、2.08(m、2H)、3.20〜4.00(m、3H)、7.43(m、4H)。
段階A:2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル(1.92g、10mmol)および4−クロロベンジルブロミド(2.05g、10mmol)を脱水THF(40mL)に溶かし、冷却して−10℃とした。その混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液(0.5M THF溶液)をゆっくり滴下した。−10〜5℃では、ビスアルキル化をほとんど起こさずに、モノアルキル化が進行した。水で反応停止した後、有機層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、勾配溶離(ヘキサンおよびEtOAcの混合液)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をTLCによって均一な透明黄色液体として得た。Rf=0.4(4:1ヘキサン:EtOAc)。NMRにより、この化合物は約4:1の比のケト:エノール型で存在している。400MHz1H NMR(CDCl3)δ2.08、2.18(2s、3H)、3.15(m、2H)、3.80(t、J=7.5Hz、0.8H)、5.14、5.17(2s、2H)、7.05〜7.39(m、9H)。
2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル(317mg、1mmol、段階Aから得たもの)を、7MアンモニアのMeOH溶液(2.42mL)および氷酢酸(1.6mL)の混合液を冷却したものに加えた。その溶液に−10℃で、水素化ホウ素シアノナトリウム(101mg、1.75mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を室温で40時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素シアノナトリウムを、6M HClを加えることで(pH1まで)分解した。揮発分除去後に得られた残留物を最少量の水に取り、エーテルで抽出した。水層を固体KOHを用いてpH10の塩基性とした。その層を塩化ナトリウムで飽和させ、EtOAcで抽出した。エーテル層およびEtOAc層をさらに分析することで、所望の生成物がEtOAc層にあることが示唆される。この取得物を、それ以上精製せずに次のカップリング反応で用いた。プロトンNMRスペクトラムは、2種類のジアステレオマー対が、TLCによって均一な1:1比で得られていることを示している。Rf=0.4(95:5CH2Cl2:MeOH)。LC/MSm/e=318(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27、1.29(2d、J=7Hz、3H)、2.85(m、1H)、3.03(m、1H)、3.15(m、1H)、3.55(m、1H)、4.85(br、2H)、5.00〜5.18(m、2H)、7.0〜7.2(m、9H)。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル
シクロペンチル酢酸メチル(3.52g、25mmol)および4−クロロベンジルブロミド(4.75g、23mmol)の混合物を、乾燥機乾燥したフラスコ中でTHF100mLに溶かした。溶液を冷却して−40℃とし、1M NaHMDSのヘキサン溶液23mLを、温度を−40℃に維持しながら1時間かけてゆっくり加えた。溶液を−40℃でさらに3時間撹拌した。十分な量の10%クエン酸溶液で−40℃にて反応停止して、pHを約3.5とした。水層をエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した[バイオテージ40M、ヘキサンおよびEtOAcの混合液(0%から1%EtOAc)を用いる勾配溶離]。これによって、メチルエステルピークの積分に基づいて標題化合物:シクロペンチル酢酸メチルの比が3:1である明褐色油状物が得られた。所望の生成物のTLC:Rf=0.34(20:1ヘキサン:EtOAc)。この場合は、TLCでのRfの重なりがあったことから、標題化合物を原料から完全に分離することは実際的ではなかった。従ってこの混合物を、次の段階に持ち越した。
段階Aからのメチルエステルの混合物(3.41g、3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル14.48mmol(段階Aで3:1混合物が得られたと仮定)を、DMSO10mLおよび蒸留水4mLに溶かした。次に、粉末KOH(3.25g、57.92mmol)を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。翌日、2N HClでpHを2とした。水層をエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分留去によって、酸の混合物を油状物として得た。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.28(m、2H)、1.64(m、6H)、2.06(m、1H)、2.47(m、1H)、2.86(t、2H)。
段階Bで得られた酸の混合物(3.21g、14.所望の酸48mmol−段階Bからの混合物が3:1と仮定して)をCH2Cl275mLに溶かした。高撹拌しながら、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.56g、15.95mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.06g、16.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.56mL、31.90mmol)および触媒量の4−(ジメチルアミノピリジン)をその順に加えた。撹拌を室温で終夜続けた。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で処理し、相を分液した。水層をEtOAcで2回再抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、次に飽和ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー[バイオテージ40Mカラム、ヘキサンおよびEtOAc(100:1から20:1)の混合液を用いる勾配溶離]によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た。TLCRf=0.31(4:1ヘキサン:EtOAc)。LC/MSm/e295.9(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.27(m、2H)、1.64(m、6H)、1.97(m、1H)、2.13(q、1H)、2.81(d、1H)、2.97(d、1H)、3.07(s、3H)、3.17(s、3H)。LC/MSm/e295.9(M+1)。
3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチル−N,O−ジメチル−プロパンアミド(514mg、1.737mmol、段階Cから得たもの)を脱水THF15mLに溶かし、窒素下にて乾燥機で乾燥したフラスコに注入した。溶液を冷却して0℃とし、CH3MgBr(1Mエーテル溶液)を滴下した。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、合計で4時間撹拌した。TLCは、反応がほぼ完了していることを示していた。十分な量の10%クエン酸で反応停止して、溶液のpHを3とした。水層をエーテルで3回抽出し、抽出液を無水MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(30mLシリカ;100:1から50:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、標題化合物351mgを油状物として得た。TLCRf=0.49(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.23(m、3H)、1.58(m、1H)、1.71(m、3H)、1.91(s、3H)、1.93(m、1H)、2.05(m、1H)、2.68(m、1H)、2.84(m、2H)。
4−(4−クロロフェニル)−3−シクロペンチルブタン−2−オン(段階Dから得たもの)を原料として用いた以外、参考例45段階Dの手順に従って標題化合物を製造した。LC/MSm/e251.9(M+1);500MHz1H NMR(CDCl3):δ0.93(m、1H)、1.29(q、3H)、1.29(m、2H)、1.61(m、4H)、1.87(m、3H)、2.62(m、1H)、2.80(m、1H)、3.26および3.48(m、1H)。
段階A:2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル
1,2,3−トリアゾール(2.07g、30mmol)、ブロモ酢酸ベンジル(6.9g、30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.1mL、30mmol)のCH2Cl2(40mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を、追加の沈殿が形成されなくなるまで、エーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を10%ヘキサン/CH2Cl2を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物の異性体である2−(2−(1,2,3−トリアゾリル)酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびCH2Cl2を含む溶媒混合物でさらに溶離することで、標題化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.251(s、2H)、7.267〜7.390(m、5H)、7.723(s、1H)、7.785(s、1H)。
水酸化パラジウム(炭素上20%品、800mg)を、2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル(段階A、8.68g、39.9mmol)のMeOH(150mL)溶液に加え、混合物を室温および約0.31MPa(45psi)下にてパールの振盪装置で終夜水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、それを50℃にて36時間真空乾燥することで、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ5.3(s、2H)、7,75(s、1H)、8.016(s、1H)。
2−(1−1,2,3−トリアゾリル))酢酸(段階B、1.27g、10mmol)のDMF0.05mL含有CH2Cl2(10mL)懸濁液に、オキサリルクロライド(0.95mL、11mmol)を滴下した。激しい発泡が認められた。その混合物を室温で4時間撹拌し、冷却して−78℃とした。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、35mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を3分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、追加の沈殿が生成しなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を溶媒としてEtOAcを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.252(s、3H)、3.812(s、3H)、5.379(s、2H)、7.753および7.761(s′s、2H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))アセトアミド(段階C、1.19g、7mmol)のTHF(15mL)溶液に−78℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、8.4mL、8.4mmol)を滴下した。さらに30分間撹拌後、4−クロロベンジルブロミド(1.65g、8mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、5.5時間撹拌した。その混合物を、40%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.186(s、3H)、3.234〜3、267(m、1H)、3.453〜3.506(m、1H)、3.582(s、3H)、6.145〜6.188(m、1H)、7.048〜7.279(m、4H)、7.726(s、1H)、7.954(s、1H)。
参考例10段階D〜Eおよび参考例12段階Dに記載の手順に従って、段階Dの生成物N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル)プロピオンアミドを標題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.219〜1.246(d′s、3H)、3.253〜4.754(m、4H)、6.866〜7.299(d′s、4H)、7.313、7.618、7.63、および7.706(s′s、2H)。
2−アジド−3−(1−(1,2,3−トリアゾリル))−4−(4−クロロフェニル)ブタン(段階E、138mg、0.5mmol)のMeOH(4mL)溶液に、酸化白金(14mg)を加えた。その混合物を、水素を充填した風船を用いて室温で3時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.085〜1.174(d′s、3H)、3.220〜3.361(m、2H)、3.517〜3.563(m、1H)、4.379〜4.431(m、1H)、6.679〜7.179(d′s、4H)、7.297、7.40、7.592および7.607(s′s、2H)。
段階Aで1,2,3−トリアゾールに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、参考例62に記載の手順に従って標題化合物を製造した。得られたアジドを、20%ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−メチルフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例47の中間体、0.50g、1.1mmol)、テトラメチルスズ(0.41g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)、塩化リチウム(0.38g、9.1mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g、0.17mmol)の脱水DMF(20mL)中混合物を、100℃で窒素下に18時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水(100mL)とエーテル(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル(100mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.2〜6.8(m、8H)、3.84(m、1H)、3.16(m、1H)、2.80〜2.68(m、2H)、2.24(s、3H)、1.45(s、9H)、0.86(d、3H)。LC−MS:m/e396(M+Na)+(4.4分)。
参考例10段階Iについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e274(M+H)+(2.5分)。
段階Aでフルオロフェニル酢酸に代えて3−トリフルオロメチルフェニル酢酸を用い、参考例12に記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e328(M+H)+(2.6分)。
段階A:5−クロロ−2−メチルピリジン
2,5−ジクロロピリジン(15g、0.10mol)、テトラメチルスズ(15mL、0.11mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.0g、2.8mmol)の脱水DMF(200mL)中混合物を、110℃で窒素下に72時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和フッ化カリウム溶液(200mL)に投入した。得られた混合物を水(500mL)とエーテル(500mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル(200mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を2%から10%エーテル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.41(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.30(d、1H)、2.53(s、3H)。
5−クロロ−2−メチルピリジン(段階A、1.1g、8.7mmol)の脱水エーテル(15mL)溶液に、フェニルリチウム(1.8Mシクロヘキサン/エーテル溶液、7.2mL、13mmol)を0℃で加え、反応液を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を再度冷却して0℃とし、(1R,2R)−1−フェニルプロピレンオキサイド(2.3g、17mmol)を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%から40%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.28(d、1H)、7.59(dd、1H)、7.25〜7.12(m、5H)、7.05(d、1H)、4.03(m、1H)、3.29(dd、1H)、3.19(dd、1H)、3.12(m、1H)、1.12(d、3H)。
4−(5−クロロ−2−ピリジル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階B、0.24g、0.92mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5g、1.4mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.30mL、1.4mmol)の脱水THF(5mL)中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.24mL、1.4mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、得られた混合物をシリカゲル(10g)とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに乗せた。5%から15%EtOAc/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.35(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.25〜7.05(m、5H)、6.95(d、1H)、3.81(m、1H)、3.48(m、1H)、3.15〜3.05(m、2H)、1.14(d、3H)。
塩化水素のEtOAc溶液に代えて塩化水素のジオキサン溶液(4M)を用いた以外、参考例10段階H〜Iに記載の手順に従って、段階Cの生成物(0.20g、0.70mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.75(d、1H)、8.19(dd、1H)、7.55(d、1H)、7.4〜7.2(m、5H)、3.78(m、1H)、3.62(dd、1H)、3.48(m、1H)、3.43(dd、1H)、1.22(d、3H)。LC−MS:m/e261(M+H)+(2.2分)。
段階A:3−ブロモフェニルアセトン
N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10g、100mmol)の脱水エーテル(100mL)溶液に0℃で、3−ブロモベンジルマグネシウムブロミド(0.25Mエーテル溶液、200mL、50mmol)を加えた。反応を終夜で昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム(100mL)を加えることによって反応停止した。有機層を分離し、水層をヘキサン(100mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.45〜7.40(m、2H)、7.26(t、1H)、7.19(d、1H)、2.20(s、3H)。
5−クロロ−2−メチルピリジン(参考例66、段階A、6.4g、50mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(12.5g、70mmol)の四塩化炭素(100mL)懸濁液を、加熱して緩やかに還流させ(浴温90℃)、2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(0.74g)を30分間かけて数回に分けて加えた。その温度で5時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液/飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を2%から15%エーテル/CH2Cl2/ヘキサン(1:1)を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、60%)を得た。それを次の反応に直接用いた。そうして、2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、29mmol)および3−ブロモフェニルアセトン(段階A、6.0g、28mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(20mg)のCH2Cl2(30mL)溶液を−78℃で高撹拌しながら、それに水酸化セシウム・1水和物(10g、60mmol)を加え、反応液を徐々に昇温させて終夜で室温とした。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を5%から40%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.44(d、1H)、7.66(dd、1H)、7.46〜7.41(m、2H)、7.24(t、1H)、7.22(d、1H)、7.15(d、1H)、4.42(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.07(dd、1H)、2.12(s、3H)。LC−MS:m/e338(M+H)+(3.0分)。
3−(3−ブロモフェニル)−4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−ブタノン(段階B、6.7g、20mmol)の脱水THF(50mL)溶液に−78℃で、水素化ホウ素トリ(sec−ブチル)リチウム(1.0M THF溶液、30mL、30mmol)を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して0℃とし、2M塩酸(50mL)を注意深く加え、得られた混合物をヘキサン(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、有機層を2M塩酸で抽出した(100mLで2回)。合わせた水系抽出液を5N水酸化ナトリウム水溶液(pH>12)で中和し、EtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
参考例66段階C〜Dに記載の手順に従って、段階Cの生成物(5.9g、17mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e338(M+H)+(2.3分)。
階Aで2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(4−クロロフェニル)ブタンに代えて2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(5−クロロ−2−ピリジル)ブタン(参考例67の中間体、段階D)を用い、参考例49に記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e295(M+H)+(2.0分)。
段階A:5−ブロモ−3−ピリジルアセトン
3,5−ジブロモピリジン(50g、0.21mol)、酢酸イソプロペニル(26mL、0.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.0g、1.1mmol)および2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(1.6g、4.2mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、100℃で窒素下に2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮して約100mLとした。得られた混合物をシリカゲルカラムに乗せ、それを0%から60%EtOAc/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.54(brs、1H)、8.33(brs、1H)、7.88(brs、1H)、3.90(s、2H)、2.25(s、3H)。
2−ブロモメチル−5−クロロピリジンに代えて4−クロロベンジルクロライドを用い、3−ブロモフェニルアセトンに代えて5−ブロモ−3−ピリジルアセトン(段階A)を用いて、参考例67段階B〜Cに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.43(d、1H)、8.24(d、1H)、7.98(dd、1H)、7.17(d、2H)、7.07(d、2H)、4.04(m、1H)、3.16(dd、1H)、3.0〜2.9(m、2H)、1.04(d、3H)。
参考例11段階Bについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e339(M+H)+(2.5分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e323(M+H)+(2.3分)。
段階A:5−シアノ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて5−ブロモニコチノニトリル(5−ブロモ−3−シアノピリジン)を用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.89(d、1H)、8.60(d、1H)、8.02(t、1H)、3.98(s、2H)、2.24(s、3H)。
3−ピリジルアセトンに代えて5−シアノ−3−ピリジルアセトン(段階A)を用い、参考例19について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e286(M+H)+(1.9分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例71について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e270(M+H)+(2.2分)。
段階Bで4−フルオロベンジルクロライドに代えて3,4−ジフルオロベンジルクロライドを用い、参考例72について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e288(M+H)+(2.3分)。
段階Bで4−フルオロベンジルクロライドに代えて3−クロロベンジルクロライドを用い、参考例72について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e286(M+H)+(2.4分)。
段階A:5−クロロ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3,5−ジクロロピリジンを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.42(d、1H)、8.27(d、1H)、7.73(dd、1H)、3.90(s、2H)、2.25(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて5−クロロ−3−ピリジルアセトンを用い、参考例69段階B〜Cについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e295(M+H)+(1.9分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例75について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e279(M+H)+(2.3分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて1−ヨード−2−メチルプロパンを用い、参考例75について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e227(M+H)+(2.2分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて(ブロモメチル)シクロブタンを用い、参考例75について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e239(M+H)+(2.3分)。
段階A:3−シアノフェニルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−ブロモベンゾニトリルを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.6(m、1H)、7.56(brs、1H)、7.50〜7.48(m、2H)、3.88(s、2H)、2.21(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて3−シアノフェニルアセトンを用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e285(M+H)+(2.2分)。
段階A:5−フルオロ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−フルオロ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(3−フルオロ−5−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフ酸から製造)を用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを用い、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.34(d、1H)、8.22(brs、1H)、7.50(ddd、1H)、3.93(s、2H)、2.25(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて5−フルオロ−3−ピリジルアセトンを用い、参考例69段階B〜Cについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e279(M+H)+(2.4分)。
段階Aで2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタンに代えて2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例69段階Bの中間体)を用い、参考例64について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e275(M+H)+(1.3分)。
参考例27について記載のものと同じ手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.45(t、1H)、7.28(d、1H)、7.16(s、1H)、7.13(d、1H)、1.62(s、6H)。
参考例27について記載のものと同じ手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):67.63(d、2H)、6.97(d、2H)、1.65(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて6−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを用い、参考例54について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.64(t、1H)、6.95(d、1H)、6.72(d、1H)、1.65(s、6H)。LC−MS:m/e216(M+H)+(2.4分)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて2−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例54について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.53(d、2H)、7.09(t、1H)、1.74(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて5−クロロ−2−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.55(s、2H)、1.73(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.85(d、1H)、7.48(d、1H)、1.76(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.30(d、1H)、7.18(d、1H)、7.05(s、1H)、1.71(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて4−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.67(s、1H)、8.47(d、1H)、6.91(d、1H)、1.73(s、6H)。
段階Aで5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンに代えて6−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシピリミジンを用い、参考例54について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.81(s、1H)、7.28(s、1H)、1.75(s、6H)。LC−MS:m/e251(M+H)+(2.1分)。
段階A:2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸
乳酸リチウム(7.8g、81mmol)の脱水DMF(100mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、3.2g、80mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン(10g、55mmol)を加え、混合物を100℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水500mLに投入し、ヘキサン(200mL)で洗浄した。水溶液を濃塩酸で酸性とし(pH>2)、エーテルで抽出した(500mLで2回)。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸(段階A、15g、55mol)のCH2Cl2(100mL)およびMeOH(100mL)溶液に0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液)を、黄色が消えなくなるまで加えた。室温で15分間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を0%から10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸メチル(10g)を得た。それをそのまま、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いて参考例39段階Bに記載の手順に従うメチル化に用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.25(d、1H)、7.18(d、1H)、7.15(s、1H)、3.65(s、3H)、1.65(s、6H)。 段階C:2−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸
乳酸リチウムに代えてヒドロキシイソ酪酸を用い、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンに代えて2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを用い、1.5過剰当量の水素化ナトリウムを用いて参考例91段階Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.38(br、1H)、7.94(dd、1H)、6.93(d、1H)、1.69(s、6H)。
段階A:3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼンを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを用いて、参考例69について記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.23(d、1H)、7.22(s、1H)、6.96(d、1H)、3.81(s、2H)、2.20(s、3H)。
5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトン(段階A)を用い、参考例69段階Bについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e356(M+H)+(2.9分)。
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参考例93について記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e340(M+H)+(2.8分)。
段階A:2(R)−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エステル
2−ヒドロキシピリジンに代えて5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンを用い、乳酸ベンジルに代えて(S)−乳酸ベンジルを用い、参考例39段階Aに記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e326(M+H)+(3.1分)。
2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタン酸ベンジルに代えて2(R)−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エステル(段階A)を用い、参考例39段階Cに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.70(s、1H)、7.67(d、1H)、6.63(d、1H)、5.30(q、1H)、1.67(d、3H)。
それぞれ温度計および還流冷却管を取り付けた窒素を流した12リットルの三頸丸底フラスコ2個に、KHMDSのTHF溶液(0.91M、それぞれ3.52リットル、3.205mol、1.5当量)を入れた。その溶液を冷却して−70℃とし、磁気攪拌した。反応温度を−62℃以下に維持しながら、2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(98%)(463mL、447g、3.38mol)を各フラスコに30分間かけて加えた。10分後、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(388g、2.14mol)を各フラスコに一気に加えた。冷却浴を外し、反応液を終夜で昇温させて20℃とした(約16時間)。反応をTLC(シリカ、90/10ヘキサン/EtOAc)およびHPLCによってモニタリングした。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−インドリン−N−イルプロパン酸エチル
窒素雰囲気下の乾燥機乾燥したフラスコで、LiOH・H2O1.1g(26.25mmol)のDMF(20mL)溶液を、4Åモレキュラーシーブスの撹拌懸濁液に加えた。室温で30分間撹拌後、インドリン2.8mL(25mmol)を滴下した。室温で1時間後、ブロモ酢酸エチル2.9mL(26.25mmol)を滴下した。1.5時間後、固体取得物を濾過し、残留物を多量のEtOAcで洗浄した。有機層を水で3回洗浄し、有機物をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を脱水THF75mLに溶かし、乾燥機で乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れ、冷却して−78℃とし、1M NaHMDS溶液26.25mLで処理した。溶液を−78℃で30分間撹拌してから、エノレートをパラクロロベンジルブロミド(脱水THF25mL中の溶液)5.4g(26.25mmol)で反応停止した。反応液を終夜で昇温させて室温とした。翌日、水で反応停止した。水層を多量のEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。LC/MSm/e=331(M+1)。TLCRf=0.22(20:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.11(t、J=3.55Hz、3H)、2.96(m、2H)、3.06(m、1H)、3.25(m、1H)、3.60(t、2H)、4.07(m、2H)、4.36(t、J=3.75Hz、1H)。
窒素雰囲気下での乾燥機乾燥したフラスコに、(CH3)2AlClの1M CH2Cl2溶液11.75mLを滴下漏斗を用いて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.15g(11.75mmol)の懸濁液を撹拌したものに0℃で加えた。室温まで昇温させた後、3−(4−クロロフェニル)−2−インドリニルプロパン酸エチル970mg(2.94mmol)の10mL溶液を滴下漏斗を用いて加えた。室温で5時間撹拌後、pH=8のリン酸緩衝液35mLを加え、得られた溶液を30分間高撹拌した。相を分液し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。褐色油状物を回収した。粗取得物を次の段階で用いた。TLCRf=0.12(10:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ2.83(m、1H)、2.97(m、2H)、3.13(s、3H)、3.34(m、1H)、3.45(s、3H)、3.61(m、2H)、4.87(b、1H)、6.54(d、1H)、6.66(t、J=7.1Hz、1H)、7.07(t、J=7.1Hz、2H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、7.24(d、J=8.5Hz、2H)。
窒素雰囲気下で乾燥機で乾燥したフラスコ中、CH3MgBrの1M THF溶液2.8mLを、N,O−ジメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−インドリニルプロパンアミド(965mg)の脱水THF(25mL)溶液を撹拌したものに滴下した。溶液を4時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。次に、水約20mLを加えた。溶液をエーテル50mLで3回抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。LC/MSm/e=301(M+1)。TLCRf=0.5(4:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ2.14(s、3H)、2.81(dd、J=14.6、6.6Hz、1H)、2.97(t、J=8.5Hz、2H)、3.26(m、2H)、3.5(m、1H)、4.21(dd、J=6.6、6.6Hz)、6.39(d、J=8Hz、1H)、6.66(dd、J=7、7Hz、1H)、7.07(m、2H)、7.13(d、J=8.5Hz)、7.22(d、J=8.3Hz)。
段階Cの生成物472mg(1.573mmol)およびメトキシルアミン塩酸塩263mg(3.147mmol)の脱水エタノール溶液を、ピリジン255μL(3.147mmol)で処理した。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水とエーテルとの間で分配した。水をエーテルで再度抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を得た。E異性体とZ異性体の両方を次の段階で用いた。LC/MSm/e=330(M+1)。TLCRf=.77および.65(4:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.78(2s、1H)、2.88(dd、J=6.2、13.8Hz、1H)、2.95(m、2H)、3.30(m、2H)、3.45(m、1H)、3.75および3.89(2s、3H)、4.21(dd、J=6.9、7.8Hz、1H)、6.28および6.47(2d、J=8.1、1H)、6.61(m、1H)、7.02(m、2H)、7.22(m、4H)。
窒素雰囲気下で水冷却管を取り付けた乾燥機乾燥したフラスコ中、4−(4−クロロフェニル)−3−インドリニルブタン−2−オン・メトキシム301mg(0.914mmol)の脱水THF(1.5mL)溶液を1MBH3−THF3.7mL(3.7mmol)で室温にて処理した。溶液を加熱して75℃として2日間経過させた。溶液を冷却して0℃とし、発泡が停止するまで氷片で処理した。20%KOH 500μLを加え、溶液を45℃で2時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、エーテルで3回抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗アミンを得た。それをそれ異常精製せずに次の実験で用いた。LC/MSm/e=302(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.13、1.14(2d、J=6.5Hz、1H)、1.55〜1.60(m、2H)、2.80〜3.10(m、4H)、3.30〜3.60(m、2H)、6.348および6.38(2d、J=7.9Hz、1H)、6.50〜6.78(m、2H)、6.95〜7.24(m、5H)。
段階Aの際に、水酸化リチウム・1水和物/モレキュラーシーブスの組合せに代えて水素化ナトリウムを塩基として用いた以外、参考例97と同様にしてこの化合物を製造した。LC/MS:の計算値C18H19ClN2299、実測m/e300(M+H)+(2.4分)。
参考例97と同様にしてこの化合物を製造した。LC/MS:の計算値C17H21ClN2289、実測m/e290(M+H)+(2.4分)。
参考例97と同様にしてこの化合物を製造した。LC/MS:の計算値C17H18ClN3300、実測m/e301(M+H)+(2.7分)。
(ベンゾイソオキサゾール−3−イル)酢酸エチルを原料とした以外、参考例97と同様にしてこの化合物を製造した。LC/MS:の計算値C17H17ClN2O300、実測m/e301(M+H)+(2.2分)。
段階A:1−フェニルアセトン
N−メチル−N−メトキシアセトアミド(9.9mL.97mmol)のエーテル(300mL)溶液に0℃で、ベンジルマグネシウムクロライド(1Mエーテル溶液97mL)を加えた。得られた白濁反応混合物を昇温させて室温として2時間経過させ、1N塩酸(100mL)を注意深く加えることで反応停止した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、0%から10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.36(t、J=7.1Hz、2H)、7.30(t、J=7.3Hz、1H)、7.24(d、J=7.3Hz、2H)、3.72(s、2H)、2.18(s、3H)。LC−MS:m/e135(M+H)+(1.95分)。
1−フェニルアセトン(200mg、1.49mmol)を、粉末水酸化カリウム(167mg、2.98mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(1mol%、5mg)と、フラスコ中にて無溶媒で混合した。その混合物を室温で90分間撹拌してから、1−(クロロメチル)−4−メチルベンゼン(198μL、1.49mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌してから、水とCH2Cl2で希釈した。水層を分離し、2N塩酸でpH7まで中和し、再度CH2Cl2で抽出した。合わせた有機洗浄液をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、0%から10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.35(t、J=7.0Hz、2H)、7.29(t、J=7.4Hz、1H)、7.23(d、J=7.1Hz、2H)、7.05(d、7.8Hz、2H)、6.98(d、J=7.8Hz、2H)、3.94(t、J=7.3Hz、1H)、3.43(dd、J=13.9、7.5Hz、1H)、2.91(dd、J=14、7.1Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.08(s、3H)。LC−MS:m/e239(M+H)+(3.61分)。
4−(4−メチルフェニル)−3−フェニルブタン−2−オン(308mg、1.29mmol)の7Mアンモニア/MeOH(5mL)および酢酸(3mL)溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム(130mg、2.06mmol)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。2M炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、EtOAcで抽出した。水層に塩を加え、再度抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮して標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。LC−MS:m/e240(M+H)+(2.22分)。
段階Bでアルキル化剤として1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンを用い、実施例102段階A〜Cに記載の手順を用いて製造した。LC−MS:m/e256(M+H)+(1.90および2.03分)。
3−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリルおよび1−(クロロメチル)−4−フルオロベンゼンを段階Bでの反応物として用いて、実施例79に記載の手順を用いて製造した。LC−MS:m/e269(M+H)+(2.87分)。
イソブチルヨージドに代えて4−フルオロベンジルブロミドを用い、参考例26に記載の方法によって、標題化合物を得た。LC−MS、保持時間=2.2分、m/e=244。
段階A:(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチル
(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸エチル0.53g(3.3mmol)の脱水CH2Cl2(8mL)溶液を−78℃浴で冷却し、無水トリフ酸0.73mL(4.34mmol)および2,6−ルチジン0.6mL(5.36mmol)を加えた。15分後、ジイソプロピルエチルアミン2mL(11.5mmol)を加え、10分間撹拌した。その溶液に、2,3−ジヒドロインドリン0.36mL(3.21mmol)を加え、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。飽和NaHCO3溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.99(d、3H)、1.03(d、3H)、1.22(t、3H)、1.81(m、3H)、3.04(m、2H)、3.57(m、1H)、3.66(m、1H)、4.14(q、2H)、4.24(t、1H)、6.4〜7.1(m、4H)。
(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチル0.54g(2.07mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.98g(10mmol)およびトリエチルアミン1.4mLを加えた。混合物を氷浴で冷却し、1Mジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液10mL(10mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とし、1.2N HClに投入することで反応停止した。溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮してアミドを得た。それを精製せずに用いた。そのアミドをTHF5mLに溶かし、1.4Mメチルマグネシウムブロミドを2.5mL(3.5mmol)加えた。1時間後、溶液を1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.96(d、3H)、0.99(d、3H)、1.7(m、3H)、2.17(s、3H)、3.06(m、2H)、3.04(q、1H)、3.52(m、1H)、4.11(m、1H)、6.4〜7.1(m、4H)。
3−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−5−メチルヘキサン−2−オン0.185g(0.8mmol)のエタノール(2mL)溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.135gおよびピリジン0.13mL(1.6mmol)を加えた。2時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮してO−メチルオキシム0.2gを異性体混合物として得た。その混合物をTHF2mLに溶かし、1MBH3のTHF溶液1.5mLを加えた。ガス発生が停止した後、反応液を50℃浴で加熱した。2時間後、追加の1M BH3のTHF溶液1.5mLを加え、加熱を終夜で続けた。反応混合物を冷却し、MeOHで反応停止し、濃縮した。残留物をCH2Cl26mLに溶かし、1N NaOH2mLを加えた。15分間撹拌後、層を分液し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物をジアステレオマー混合物として単離した。それを精製せずに用いた。LC−MS、保持時間=2.24分、m/e=233。
段階A:2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸1.77g(10mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.07g(11mmol)、PYBOP5.8g(11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン3.4mL(24.2mmol)のCH2Cl2(50mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを溶媒として60%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望のアミド2.01gを固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ3.26(s、3H)、3.84(s、3H)、5.63(s、2H)、7.35〜8.2(m、4H)。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド2.0g(9mmol)の脱水THF(15mL)溶液に−78℃で、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド10mL(10mmol)を滴下した。25分間撹拌後、4−クロロベンジルブロミド2.06g(10mmol)の脱水THF(2mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、6時間撹拌した。その反応を停止し、EtOAc75mLで希釈し、それぞれブライン10mLで3回洗浄した。有機相を脱水後、溶媒除去によって粗生成物を得て、それを溶媒として40%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ3.2(s、3H)、3.34(s、3H)、3.52(m、1H)、3.7(m、1H)、6.32(t、1H)、6.9〜8.2(m、8H)。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド1.73g(5mmol)の脱水THF(10mL)溶液に0℃で、2.5Mメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液4mL(10mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。1N HCl10mLを加えることで反応停止し、得られた混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒除去によって粗ケトンを得て、それを40%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望のケトンを得た。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−ブタン−2−オン1.18g(4mmol)の7Nアンモニア/MeOH(8.5mL;60mmol)溶液に0℃で、氷酢酸4mL(964mmol)を加え、次に水素化ホウ素シアノナトリウム410mg(6.5mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機相を無水MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を5%2Nメタノール性アンモニア溶液および95%CH2Cl2の混合物を用いるシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマー混合物として得た。LC−MS、保持時間=2.0分、m/e=301。
段階Aで2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸に代えてチオフェン−3−酢酸を用い、参考例109に記載の方法によって標題アミンを製造した。LC−MS、保持時間=2.19分、m/e=266。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)−ブタン−2−オン
参考例26段階A〜Cに記載の手順に従って、2−チオフェン酢酸から標題化合物を得た。
参考例109段階Dの方法によって、このアミンを合成した。LC−MS、保持時間=2.18分、m/e=266。
参考例111に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:保持時間=2.5分、m/e=313。
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−1−イル)−ブタン−2−オン
参考例10段階A〜Dの手順に従って、インダゾール−1−イル−酢酸から標題化合物を得た。
参考例106段階Cの手順に従って、標題アミンを製造した。.LC−MS:保持時間=2.24分、m/e=300。
段階A:4−クロロ−1−メチルインドール
100mLフラスコ中、水素化ナトリウム0.3g(7.5mmol)を脱水ヘキサンで2回洗浄した。その固体を脱水THF15mLに懸濁させ、4−クロロインドール1g(6.6mmol)を滴下した。15分後、ヨウ化メチル0.5mL(7.9mmol)を加え、溶液を終夜撹拌した。1.2N HClで反応停止し、エーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、浴温を30℃以下に維持しながら濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ3.84(s、3H)、6.63(d、1H)、7〜7.3(m、4H)。
4−クロロ−1−メチルインドール0.852g(5.14mmol)の脱水トルエン(15mL)溶液に、酢酸イソプロペニル0.85mL(7.73mmol)およびトリブチルスズメトキシド2.3mL(8mmol)を加えた。溶液を加熱して100℃とした。15分後、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル0.24g(0.61mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム0.14g(0.153mmol)を加え、加熱を続けた。2時間後、溶液を冷却し、セライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して約5mLとした。その溶液を、5%から20%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるシリカカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ2.14(s、3H)、3.84(s、3H)、3.97(s、2H)、6.51(d、1H)、7〜7.3(m、4H)。
水素化ナトリウム135mg(3.38mmol)の脱水THF(8mL)懸濁液に、1−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトン605mg(3.23mmol)のTHF(2mL)溶液を加えた。混合物を45分間撹拌したところ、その間に水素化ナトリウムが溶解し、黄橙赤色溶液が得られた。反応液を氷浴で冷却し、4−クロロベンジルブロミド660mg(3.24mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。冷却浴を外し、溶液を1.5時間撹拌した。1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、10%から20%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ2.03(s、3H)、3.07(m、1H)、3.58(m、1H)、3.84(s、3H)、4.23(t、1H)、6.52(d、1H)、6.9〜7.3(m、8H)。
参考例106段階Cの手順に従って、4−(4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−ブタン−2−オンから標題化合物を製造した。LC−MS、保持時間=2.4分、m/e=313。
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリダジン−3−イル)−ブタン−2−オン
参考例114段階B〜Cの手順によって、3−ヨードピリダジンからこの化合物を合成した。
4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリダジン−3−イル)−ブタン−2−オン300mg(1.15mmol)のジクロロエタン(4mL)溶液を、2,4−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩234mg(1.15mmol)、トリエチルアミン0.16mL(1.15mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム488mg(2.3mmol)で処理した。反応液を終夜撹拌した後、それを水とCH2Cl2との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を3%MeOH−CH2Cl2を用いるフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
N−2,4−ジメトキシベンジル−N(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリダジン−3−イル)プロピル)アミン300mgのトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を70℃浴で終夜加熱し、次に100℃浴で6時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をEtOAcで希釈した。その溶液をIN NaOHで反応停止し(pH10まで)、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、1%NH4OH含有10%MeOH/CH2Cl2を用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を単離した(ジアステレオマー混合物)。原料も回収した。LC−MS、保持時間=1.63分、m/e=262。
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリミジン−5−イル)−ブタン−2−オン
段階Bでジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを用いた以外、参考例114段階B〜Cの方法に従って、5−ブロモピリミジンから標題化合物を得た。
参考例10段階E〜Iに記載の手順によって、標題化合物を製造した。LC−MS、保持時間=1.57分、m/e=262。
段階A:1−(3−シアノフェニル)アセトン
参考例114段階Bの手順によって、3−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから標題化合物を製造した。
1−(3−シアノフェニル)アセトン1.45g(9.07mmol)のアセトニトリル(18mL)溶液に、シクロブチルブロミド1.1mL(9.5mmol)および炭酸セシウム5.91g(18.1mmol)を加えた。溶液を60℃浴で終夜加熱後、冷却し、濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ1.5〜2.2(m、9H)、2.13(s、3H)、3.64(m、1H)、7.4〜7.7(m、4H)。
参考例10段階E〜Iの方法に従うことで、このアミンを製造した。LC−MS、保持時間=2.48分、m/e=229。
段階A:3−(3−シアノフェニル)−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ブタン−2−オン
参考例117段階A〜Bの方法によって、標題化合物を合成した。
段階Gでジ−tert−ブチルジカーボネートを加えなかった以外、参考例10段階E〜Gの方法によって標題アミンを得た。LC−MS、保持時間=2.72分、m/e=258(M−99)。
段階A:2−(5−メチルスルホニル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチル
2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(0.41mL、3.0mmol)、2,5−ビス(メチルスルホニル)ピリジン(J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1583)(0.70g、3.0mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、0.14g、3.6mmol)の脱水DMF(30mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)とエーテル(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を0%から80%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を2−エトキシ−5−メチルスルホニルピリジンとの1:1混合物として得た。LC−MS:m/e288(M+H)+(0.70分)。
2−メチル−2−(5−メチルスルホニル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチル(段階A、0.45g、1.6mol)のMeOH(5mL)、THF(10mL)および水(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.19g、4.7mmol)を加えた。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を部分的に濃縮し、2M塩酸をpH>2となるまで加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し(20mLで2回)、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.60(d、1H)、8.16(dd、1H)、7.17(d、1H)、3.15(s、3H)、1.71(s、6H)。
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−ブロモチオアニソールを用い、実施例69に記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e306(M+H)+(2.68分)。
一次元アミドライブラリの自動合成
ミリアド・コア(MYRIAD CORE)システムで、一次元単一純粋化合物ライブラリの下記の合成を行った。反応容器はいずれも、使用前に12時間にわたり窒素気流下で乾燥させた。溶媒はいずれも、使用前に少なくとも12時間モレキュラーシーブスで脱水した。N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(α異性体)の適切な原液を、使用直前に0.05当量(N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(α異性体)に対して)のジメチルアミノピリジンを加えたピリジン溶液で調製した。市販されている各種カルボン酸を、使用直前に、DMSOに溶解させた。反応物とカップリング試薬の相対量を表1に示してある。この自動合成方法によって製造した本発明の化合物は、表2に示してある。
合計192個の乾燥させた10mLフリットミリアッド反応容器のうちの容器1に窒素下で、適切な各種酸サブユニット(1.0mL、0.2mmol、0.2M DMSO溶液)を加えた。前記各種酸が192個全ての反応容器に入るまで、残り191個の反応についてそれを繰り返した。192個の反応容器それぞれに窒素下で、EDC/HOBtカクテル(0.8mL、0.2mmol、それぞれ0.25M重水素化クロロホルム溶液)を加えた。最後に、192個の反応容器それぞれに、N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(α異性体)(0.6mL、0.12mmol、0.2Mピリジン溶液)を加えた。窒素吹き込み(30分ごとの窒素のLSパルス)による撹拌を行いながら、反応液を室温(20〜25℃)で4時間熟成させ、次に65℃で16時間熟成させた。粗反応液をHPLC−MS方法1によって分析した。
カラム:メタケム・ポラリス(MetaChem Polaris)C−18A、30mm×4.6mm、5.0μm
溶離液A:0.1%TFA水溶液
溶離液B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液
勾配:3.3分で5%Bから95%B、0.3分で5%Bに勾配によって戻す
流量2.5mL/分
カラム温度:50℃
注入量:未希釈粗反応混合物5μL
検出:220nmおよび254nmのUV
MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜700)
ELSD:光散乱検出器。
カラム:メタケム・ポラリスC−18A、100mm×21.2mm、10μm
溶離液A:0.1%TFA水溶液
溶離液B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液
注入前平衡化:1.0分間
注入後保持:0.0分間
勾配:6.0分間で10%Bから100%B、さらに2分間にわたり100%Bに保持し、1.5分間で100%Bから10%Bに勾配で戻す
流量:25mL/分
カラム温度:室温
注入量:未希釈粗反応混合物1.5mL
検出:220nmおよび254nmのUV。
カラム:メタケム・ポラリスC−18A、30mm×2.0mm、3.0μm
溶離液A:0.1%TFA水溶液
溶離液B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液
勾配:2.0分間で5%Bから95%B、0.1分で5%Bまで勾配で戻す
流量:1.75mL/分
カラム温度:60℃
注入量:未希釈分画5μL
検出:220nmおよび254nmのUV
MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜700)
ELSD:光散乱検出器。
初期凍結設定温度:−70℃で1時間
乾燥段階コンデンサ設定温度:−50℃
乾燥段階表:
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(Aldrich、0.22g、1.0mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃で、DMF1滴およびオキサリルクロライド(0.27mL、3.0mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥し、得られた粗アシルクロライドをそれ以上精製せずに用いた。そうして、粗アシルクロライドをCH2Cl21mLに溶かし、2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(参考例1)(少量のジアステレオマーβを不純物として含むジアステレオマーα、0.20g、0.60mmol)およびN−メチルモルホリン(0.27mL、2.4mmol)のCH2Cl2(4mL)懸濁液に加えた。室温で6時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムに乗せた。それを10%EtOAcで溶離して、純粋な先に溶出する異性体(ジアステレオマーα)および後で溶出する異性体(ジアステレオマーβ)を得た。
エナンチオマー分離のためのギルソン(Gilson)HPLCシステムで分取HPLCを行った。そこで、N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(ジアステレオマーα)(実施例60、1.0g)のヘキサン(3mL)/エタノール(7mL)溶液を、キラルパック(Chiralpak)ADカラム(2cm×25cm)に乗せ、それを5%エタノール/ヘキサン(流量9mL/分、注入量500μL)で溶離して、2種類の純粋なエナンチオマーを得た。
実施例61からのN−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミドのジアステレオマーβを、実施例149〜150について記載の手順に従ってキラルパックカラムで分離して、先に溶出するエナンチオマー(エナンチオマーC)および遅く溶出するエナンチオマー(エナンチオマーD)を得た。
2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩に代えてN−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(参考例11)を用い、実施例62〜63に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.22(m、2H)、7.16(m、1H)、7.06〜7.02(m、4H)、6.76(d、2H)、6.62〜6.54(m、3H)、4.30(m、1H)、3.01(dd、1H)、2.83(ddd、1H)、2.95(dd、1H)、1.68(s、3H)、1.62(s、3H)、0.88(d、3H)。LC−MS:m/e458(M+H)+(4.3分)。
2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(参考例1、ジアステレオマーα)(3.7g、11mmol)、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(2.0g、17mmol)のCH2Cl2(100mL)中混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.3g、17mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(7.7mL、44mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.2g、17mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して乾固させ、残留物を50%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.24(d、2H)、7.12(d、2H)、7.10(d、2H)、6.92(d、2H)、4.25(m、1H)、3.68(ABq、2H)、3.18(dd、1H)、2.93(ddd、1H)、2.76(dd、1H)、1.20(s、3H)、1.19(s、3H)、0.96(d、3H)。LC−MS:m/e394(M+H)+(3.5分)。
段階A:N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−ホルミル−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例193、0.48g、1.2mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブス(2g)を加えた。室温で10分間撹拌後、クロロクロム酸ピリジニウム(0.39g、1.8mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、セライト珪藻土(4g)を加え、次にエーテル20mLを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した(20mLで2回)。濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−ホルミル−2,2−ジメチルプロパンアミド(段階A、37mg、0.094mmol)およびジエチルアミン(0.010mL、0.094mmol)の1,2−ジクロロエタン(1mL)溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(28mg、0.13mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を2%アンモニア/MeOH(2M)のEtOAc/ヘキサン(1:1)溶液で溶離を行うシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.24(d、2H)、7.12(d、2H)、7.10(d、2H)、6.96(d、2H)、4.24(m、1H)、3.17(dd、1H)、3.00(ddd、1H)、2.80(dd、1H)、2.60(q、4H)、1.22(s、3H)、1.18(s、3H)、0.99(d、3H)、0.98(t、6H)。LC−MS:m/e449(M+H)+(3.2分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.24(d、2H)、7.14(d、2H)、7.12(d、2H)、6.96(d、2H)、4.24(m、1H)、3.14(dd、1H)、3.00(m、1H)、2.82(dd、1H)、2.62〜2.40(m、4H)、1.62〜1.3(m、6H)、1.22(s、3H)、1.16(s、3H)、1.00(d、3H)。LC−MS:m/e461(M+H)+(3.2分)。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.24(d、2H)、7.12(d、2H)、7.08(d、2H)、6.94(d、2H)、4.21(m、1H)、3.13(dd、1H)、2.98(m、1H)、2.81(dd、1H)、1.22(s、3H)、1.20(s、3H)、1.12(s、9H)、0.98(d、3H)。LC−MS:m/e449(M+H)+(3.2分)。
2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(ジアステレオマーα、セクションI、参考例1、0.31g、0.94mmol)および2−(4−クロロフェニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸(0.20g、0.94mmol)のCH2Cl2(5mL)中混合物に、N−メチルモルホリン(0.41mL、3.5mmol)およびトリス(ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.73g、1.4mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.18(d、2H)、7.04(d、2H)、7.02(d、2H)、6.97(d、2H)、6.70(d、2H)、6.56(d、2H)、4.20(m、1H)、3.02(dd、1H)、2.78(ddd、1H)、2.64(dd、1H)、1.52(s、3H)、1.45(s、3H)、0.82(d、3H)。LC−MS:m/e489(M+H)+(4.3分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例102、83mg、0.20mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(50%、0.10g、0.30mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をDMSO、アセトニトリルおよび水に溶かし(2:2:1、2mL)、逆相半分取HPLCカラムに負荷して、75%水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)から100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)で溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.16(m、1H)、8.05(dd、1H)、7.47(dd、1H)、7.28(dd、1H)、7.22(m、2H)、7.15(m、1H)、7.04(d、4H)、6.78(d、2H)、4.30(m、1H)、2.99(dd、1H)、2.88(ddd、1H)、2.74(dd、1H)、1.71(s、3H)、1.66(s、3H)、0.88(d、3H)。LC−MS:m/e439(M+H)+(3.0分)。
実施例201に記載の手順に従って、N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例182)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e473(M+H)+(3.2分)。
実施例201に記載の手順に従って、N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例181)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e475(M+H)+(3.1分)。
実施例201に記載の手順に従って、N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例184)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e475(M+H)+(3.1分)。
N−[(3−(4−クロロフェニル)−1(S)−メチル−2(S)−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例189、0.20g、0.43mmol)の脱水THF(1mL)溶液を、sec−ブチルリチウム(1.3Mシクロヘキサン溶液、0.84mL、1.1mmol)およびN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン(0.16mL、1.1mmol)のTHF(1mL)溶液に−78℃で滴下した。−78℃で窒素下に1時間撹拌後、N−クロロコハク酸イミド(0.13g、0.86mmol)のTHF(4mL)溶液を−7℃で加えた。−78℃でさらに1時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.3〜6.5(m、11H)、4.29(m、1H)、2.97(dd、1H)、2.84(m、1H)、2.70(dd、1H)、1.67(s、3H)、1.62(s、3H)、0.88(d、3H)。LC−MS:m/e492(M+H)+(4.5分)。
N−[(2S,3S)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例187、0.20g、0.43mmol)の脱水THF(1mL)溶液を、sec−ブチルリチウム(1.3Mシクロヘキサン溶液、0.84mL、1.1mmol)およびN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン(0.16mL、1.1mmol)のTHF(1mL)溶液に−78℃で滴下した。−78℃で窒素下に1時間撹拌後、ヨウ化メチル(0.11mL、1.7mmol)を−78℃で加えた。−78℃でさらに1時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。逆相HPLCによってさらに精製することで、純粋なジアステレオマーを得た。
段階A:2−(4−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸エチル
2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)酢酸エチル(5.0g、26mmol)およびヨウ化メチル(6.3mL、0.10mol)の脱水THF(100mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液、50mL、50mmol)を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(150mLで2回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を4:1から2:1ヘキサン/EtOAcを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.04〜8.00(m、1H)、7.28〜7.18(m、2H)、4.77(q、2H)、2.45(s、3H)、1.44(s、6H)、1.24(t、3H)。
2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸エチル(段階A、2.0g、8.9mmol)のDMSO(20mL)溶液に、水酸化カリウム(1.0g、20mmol)の水溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、ギ酸(85%、10mmol)を加えることで反応停止し、水(200mL)に投入した。生成物をEtOAcで抽出し(100mLで2回)、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物をDMSOを不純物として含むものとして得た(モル比1:5、NMRで測定)。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.06(d、1H)、7.38〜7.22(m、2H)、2.47(s、3H)、1.58(s、6H)。
実施例62〜63に記載の手順に従って、2−(6−メチル−3−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(段階B、75mg、0.63mmol)を2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(ジアステレオマーα、参考例1)(0.23g、0.63mmol)と反応させることで標題化合物を製造した。LC−MS:m/e471(M+H)+(3.1分)。
段階Cで2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩に代えて2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルブタン塩酸塩(ジアステレオマーβ、参考例5))を用い、実施例207に記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e437(M+H)+(2.8分)。
実施例62〜63に記載の手順に従って、参考例26からの2−アミノ−5−メチル−3−フェニルヘキサン塩酸塩(30mg)を2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸(37mg)から製造した酸塩化物と反応させて、20%EtOAc−ヘキサンを展開液とするシリカゲルでの分取TLCによる精製後に標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.83および0.85(2d、6H)、0.96(d、3H)、1.34(m、1H)、1.45(m、1H)、1.53(s、3H)、1.59(s、3H)、2.73(m、1H)、4.24(m、1H)、6.41(d、1H)、6.8〜7.4(m、9H)。LC−MS:保持時間=4.5分、m/e=388.3(M+1)。
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸(20mg、0.095mmol)のCH2Cl2(1mL)およびDMF(10μL)溶液を、オキサリルクロライド(11μL)で処理した。30分後、反応液を濃縮し、残留物をCH2Cl21mLに溶かした。その溶液を、N−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピルアミン(参考例2からのβ異性体)16mgおよび飽和NaHCO31mLの混合物に加えた。反応液を終夜撹拌し、有機層をピペットで除去した。その溶液を30%EtOAc/ヘキサンを展開液とする分取TLCで精製して、標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ1.17(d、3H)、1.36(s、3H)、1.46(s、3H)、2.85〜3.05(m、3H)、4.44(m、1H)、6.37(d、1H)、6.75〜7.4(m、14H)。LC−MS:保持時間=4.4分、m/e=422.2(M+1)。
実施例213に記載の方法に従って2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸20mgから製造した酸塩化物とN−(2,3−ジフェニル)−1−メチルプロピルアミン(α異性体、参考例2)16mgとの反応によって、標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ1.02(d、3H)、1.51(s、3H)、1.57(s、3H)、2.9〜3.2(m、3H)、4.37(m、1H)、6.51(d、1H)、6.8〜7.4(m、14H)。LC−MS:保持時間=4.3分、m/e=422.3(M+1)。
ラセミ体のN−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド(ジアステレオマーβ、実施例213)を、HPLCでの流量7mL/分で溶離液として5%EtOH/ヘキサンを用いるキラルセル(Chiralcel)ODカラムで分割した。標題化合物の個々のエナンチオマーは、0.5mL/分で5%EtOH/ヘキサンを用いる分析用キラルセルOD(4.6×250mm)カラムでの保持時間9.85分および13.17分を有していた。
実施例215〜216に詳細に記載の方法に従って、キラルセルODカラムでN−(2,3−ジフェニル−1−メチルプロピル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド(ジアステレオマーα、実施例214)の分割を行って、個々のエナンチオマーを得た。
実施例213に記載の手順に従って、N−(2,3−ジフェニル)−1−エチルプロピルアミン(参考例3)を2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸から誘導された酸塩化物と反応させて、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.82(t、3H)、1.16(m、1H)、1.57(s、3H)、1.60(s、3H)、2.95(m、2H)、3.14(m、1H)、4.25(m、1H)、6.5(d、1H)、6.8〜7.4(m、14H)。LC−MS:保持時間=4.5分。m/e=436.2(M+1)。
2−アミノ−3−(1−(1,2,3−トリアゾリル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例62)50mg(0.2mmol)、2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパン酸(44mg、0.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.6mmol)およびPYBOP(117mg、0.22mmol)のCH2Cl2(2mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、エーテルを展開液とするTLCによって3回精製した。UV活性の領域を掻き取り、5%MeOHを含むEtOAc中で撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮した。先に移動した帯域は、標題化合物のジアステレオマーAを油状物として与えた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.26(d、3H)、1.47(s、3H)、1.49(s、3H)、3.185〜3.232(m、1H)、3.404〜3.466(m、1H)、4.44〜4.49(m、1H)、4.941〜4.992(m、1H)、6.796〜7.256(d′s、8H)、7.215(s、1H)、7.622(s、1H)。MS:m/e447.1;保持時間3.5分。
実施例309に記載の手順に従って、参考例63からのアミン(2個の別個のジアステレオマーアジドの還元から誘導されたもの)と2−メチル−2−(4−クロロフェノキシ)−プロパン酸に代えての2−ピリジルオキシ−2−メチルプロパン酸とから、個々のジアステレオマーを独立に製造した。
N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例330、92mg、0.16mmol)、シアン化ナトリウム(12mg、0.24mmol)、18−クラウン−6(63mg、0.24mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92mg、0.08mmol)のジオキサン(2mL)中混合物を、窒素下に100℃で14時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を30%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.26(brs、1H)、7.96(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.30(brd、1H)、7.22(s、1H)、7.15(brd、1H)、7.06(d、2H)、7.05(m、1H)、6.74(d、2H)、4.24(m、1H)、3.05(dd、1H)、2.91(m、1H)、2.63(dd、1H)、1.74(s、3H)、1.72(s、3H)、0.83(d、3H)。LC−MS:m/e534(M+H)+(4.2分)。
実施例437に記載の手順に従って、N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例329)から標題化合物を製造した。LC−MS:m/e518(M+H)+(4.1分)。
実施例437に記載の手順に従って、N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例331)から標題化合物を製造した。LC−MS:m/e519(M+H)+(3.8分)。
実施例4370に記載の手順に従って、N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例332)から標題化合物を製造した。LC−MS:m/e535(M+H)+(4.1分)。
実施例437に記載の手順に従って、標題化合物をN−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例382)から製造した。
バルエンガの報告(Barluenga, J. Org. Chem., 1990, 55, 3104)の手順を用いた。そこで、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例398、22mg、0.041mmol)およびビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(30mg、0.082mmol)の脱水CH2Cl2(0.3mL)溶液に、トリフ酸(18μL、0.20mmol)を加えた。室温で50分間撹拌後、反応混合物を氷(20g)と重亜硫酸ナトリウム(1g)の混合物に投入し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて粗生成物を得た。それを、75%から100%水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)を用いる逆相HPLCカラムで溶離を行う分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.43(d、1H)、8.32(s、1H)、8.10(s、1H)、8.04(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.82(m、1H)、7.36(d、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、6.78(dd、1H)、4.29(m、1H)、3.03(dd、1H)、2.94(m、1H)、2.64(dd、1H)、1.78(s、3H)、1.75(s、3H)、0.88(d、3H)。LC−MS:m/e652(M+H)+(4.1分)。
実施例442に記載の手順に従って、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(エナンチオマーB)(実施例389)から標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.31(s、1H)、8.02(d、1H)、7.98(dd、1H)、7.54(d、1H)、7.5〜7.4(m、2H)、7.35(d、1H)、7.27(d、1H)、7.17(d、1H)、7.08(d、1H)、6.70(dd、1H)、4.27(m、1H)、2.98(dd、1H)、2.84(m、1H)、2.61(dd、1H)、1.78(s、3H)、1.75(s、3H)、0.83(d、3H)。LC−MS:m/e642(M+H)+(4.2分)。
2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパン酸(参考例55、250mg、1.04mmol)および4−(4−メチルフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン(参考例102、260mg、1.04mmol、4種類の異性体の混合物)のCH2Cl2(5.5mL)溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン(272μL、1.56mmol)と次にPYBOP(649mg、1.25mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応液の精製を、反応混合物を直接シリカゲルカラムに乗せ、0%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離することで行って、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、20mL/分にて97%ヘキサン:3%エタノールで溶離を行うゾルバックス(ZORBAX)RxSiカラムでのHPLCによって分離して、
−極性が低い方のジアステレオマー4.73分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー5.87分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、8mL/分にて95%ヘキサン:5%エタノールを溶離液とするキラルパックADカラムでエナンチオマーに分離し、
極性が低い方のエナンチオマー6.84分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー8.36分で溶出という保持時間を得た。
アミン成分として4−(4−メトキシフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン(参考例103)を用い、実施例452と同様にして製造して、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、20mL/分で97%ヘキサン:3%エタノールによる溶離を行うゾルバックスRxSiカラムでのHPLCによって分離し、極性が低い方のジアステレオマー6.12分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー7.74分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、8mL/分にて90%ヘキサン:10%エタノールを溶離液とするキラルパックADカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー6.19分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー7.22分で溶出という保持時間を得た。
アミン成分として4−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン(参考例105)を用い、実施例452と同様にして製造して、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、20mL/分で96%ヘキサン:4%エタノールによる溶離を行うゾルバックスRxSiカラムでのHPLCによって分離し、極性が低い方のジアステレオマーは単離されずにほとんど存在せず、極性が高い方のジアステレオマー6.65分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、8mL/分にて92%ヘキサン:8%エタノールを溶離液とするキラルパックADカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー6.06分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー7.02分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマー:1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.42(s、1H)、7.85(dd、J=8.7,2.5Hz、1H)、7.22(m、3H)、7.01(m、2H)、7.00(m、2H)、6.84(m、5H)5.85(d、J=9.1Hz、1H)、4.39(ddt、J=9.1,6.7,6.6Hz、1H)、2.89(dd、J=13.7,10.3Hz、1H)、2.80(ddd、J=10.3,7.8,4.8Hz、1H)、1.80(s、3H)、1.75(s、3H)、0.93(d、J=6.7Hz、3H)。LC−MS:m/e475(M+H)+(4.11分)。
アミン成分として4−(4−シアノフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン(参考例17)を用い、実施例452と同様にして製造して、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、20mL/分で90%ヘキサン:10%エタノールによる溶離を行うゾルバックスRxSiカラムでのHPLCによって分離し、極性が低い方のジアステレオマーは単離されずにほとんど存在せず、極性が高い方のジアステレオマー6.44分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、8mL/分にて92%ヘキサン:8%エタノールを溶離液とするキラルパックADカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー8.83分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー10.83分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマー:1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.42(s、1H)、7.86(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.40(d、J=8.2Hz、2H)、7.01(m、2H)、7.20(m、3H)、6.97(m、2H)、6.93(d、J=8.2Hz、2H)、6.87(d、J=8.7Hz、1H)、5.85(d、J=9.2Hz、1H)、4.38(dq、J=15.5、8.4Hz、1H)、3.17(dd、J=13.9,4.5Hz、1H)、2.95(dd、J=13.7、10.7Hz、1H)、2.78(m、1H)、1.79(s、3H)、1.74(s、3H)、0.92(d、J=6.8Hz、3H)。LC−MS:m/e482(M+H)+(4.27分)。
アミン成分として3−[2−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)プロピル]ベンゾニトリル(参考例104)のみを用い、実施例452と同様にして製造して、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを、20mL/分で96%ヘキサン:4%エタノールによる溶離を行うゾルバックスRxSiカラムでのHPLCによって分離し、極性が低い方11.75分、極性が高い方のジアステレオマー15.17分で溶出という保持時間を得た。極性が高い方のジアステレオマーをさらに、8mL/分にて92%ヘキサン:8%エタノールを溶離液とするキラルパックADカラムでエナンチオマーに分離し、極性が低い方のエナンチオマー9.65分で溶出;極性が高い方のジアステレオマー11.78分で溶出という保持時間を得た。
2−(2,3−ジヒドロ−1−H−インドール−1−イル)−1,4−ジメチルペンチルアミン65mg(0.28mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、酸65mg(0.26mmol)、トリエチルアミン0.045mLおよびPyBop 0.15g(0.29mmol)を加えた。3時間撹拌後、水1mLを加えることで反応停止し、有機層をピペットで除去した。その溶液を、20%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、下側の帯域[1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.79(d、3H)、0.88(d、3H)、1.08(d、3H)、1.21(m、1H)、1.63(m、2H)、1.74(s、6H)、3.01(m、2H)、3.44(m、3H)、4.17(m、1H)、6.15(brd、1H)、6.2〜8.5(m、7H);LC−MS、保持時間=4.37分、m/e=464]および上側の帯域20mg[1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.88(d、3H)、0.90(d、3H)、1.16(d、3H)、1.3(m、1H)、1.6(s、6H)、1.62(m、2H)、2.8〜3.5(m、5H)、4.13(m、1H)、5.98(brd、1H)、6.3〜8.4(m、7H);LC−MS、保持時間=4.53分、m/e=464]を単離した。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(エナンチオマーB、実施例416、0.10g、0.19mmol)およびm−クロロ過安息香酸(77%、0.15g、0.67mmol)の塩化メチレン(2mL)中混合物を、室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を30%から100%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)を用いて逆相C18カラムで溶離を行うHPLCによって精製して、標題化合物を得た(0.10g)。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.58(s、1H)、8.32(brs、1H)、8.17(s、1H)、7.99(brd、1H)、7.97(dd、1H)、7.81(s、1H)、7.16(d、2H)、7.06(d、1H)、6.87(d、2H)、4.28(m、1H)、3.11(dd、1H)、3.01(m、1H)、2.71(dd、1H)、1.75(s、3H)、1.74(s、3H)、0.94(d、3H)。LC−MS:m/e533(M+H)+(4.1分)。
実施例200に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.28(s、1H)、7.94(dd、1H)、7.33(t、1H)、7.07〜7.00(m、4H)、6.85(s、1H)、6.80(d、1H)、6.67(d、2H)、4.24(m、1H)、2.98(dd、1H)、2.70(m、1H)、2.58(dd、1H)、2.36(s、3H)、1.77(s、3H)、1.74(s、3H)、0.82(d、3H)。LC−MS:m/e537(M+H)+(4.36分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルチオフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチルピリジニル−2−オキシ)プロパンアミド(実施例483、0.20g、0.37mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(0.10g、0.60mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を加えることによって反応停止した。室温で10分間撹拌後、反応混合物をエーテルで抽出した(20mLで2回)。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を0%から100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.30(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.74(d、1H)、7.52(s、1H)、7.49(t、1H)、7.41(d、1H)、7.08〜7.00(m、3H)、6.70(d、2H)、4.34(m、1H)、3.07(dd、1H)、2.98(s、3H)、2.95(m、1H)、2.64(dd、1H)、1.78(s、3H)、1.75(s、3H)、0.85(d、3H)。LC−MS:m/e569(M+H)+(5.21分)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞で発現された組換えヒトCB1受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。総アッセイ容量は250μL(CB1受容体膜溶液240μL+被験化合物溶液5μL+[3H]CP−55940溶液5μL)である。[3H]CP−55940の最終濃度は0.6nMである。結合緩衝液は、50mM Tris−HCl、pH7.4、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬(カタログ番号P8340、シグマ(Sigma)社から)を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液5μLを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら30℃で5時間インキュベートする。96ウェルハーベスタを用い、0.05%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたGF/Cフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、IC50値から計算する(DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)機能活性アッセイ
CB1受容体の機能活性は、CHO細胞で発現された組換えヒトCB1受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。被験化合物の作動薬活性または逆作動薬活性を測定するため、CB1−CHO細胞懸濁液50μLを、96ウェルプレートで被験化合物および0.34mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチンおよび5.1μMのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液70μLと混合する。アッセイ緩衝液は、5mM MgCl2、1mMグルタミン、10mM HEPESおよび1mg/mLウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で30分間インキュベートし、30μL/ウェルの0.5M HClを加えることで停止する。総細胞内cAMPレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート(New England Nuclear Flashplate)およびcAMPラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
Claims (4)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)シクロヘテロアルキル、
(2)アリール、
(3)ヘテロアリール、および
(4)−NRcRd、
から選択され;
アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル−C1アルキル、
(3)アリール−C1−4アルキル、および
(4)ヘテロアリール−C1−4アルキル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、メチルであり;
R4は、水素であり;
R5は、
各Rbは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)シアノ、
(3)トリフルオロメチル、
(4)トリフルオロメトキシ、
(5)C1−3アルキルオキシ、および
(6)C1−3アルキル
から選択され;
Rcは独立に、
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)トリフルオロメチル
から選択され;
Rdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)アリールメチル、および
(7)ヘテロアリールメチル
から選択され;
各Rdは、未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−3アルキル、
(3)−CN、および
(4)−CF3、
から選択され;並びに
ピリジル基がその窒素原子上で未置換の場合、N−オキシドとして存在してもよい、ただし、以下の化合物:
(1)N−[(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(2)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(3)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(4)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(5)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(6)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(7)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(8)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(9)N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(10)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−インドリル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
(11)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(7−アザインドール−N−イル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(12)N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−インドリニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(13)N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(N−メチル−アニリノ)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(14)N−[3−(4−メトキシ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(15)N−[2−(3−シアノフェニル)−1,4−ジメチルペンチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(16)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−オキシド−5−シアノ−3−ピリジル]−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(17)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(18)N−[2−(3−シアノフェニル)−1−メチル−ヘプチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(19)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;および
(20)N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキシル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;並びに該化合物の製薬上許容される塩は除く。] - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)インドリル、
(4)7−アザ−インドリル、
(5)チオフェニルおよび
(6)
各アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各ピリジルがN−オキシドとして存在していても良く;
R2が、
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキルメチル、
(3)フェニルメチル、
(4)ヘテロアリールメチル
から選択され;
各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各Rbが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)シアノ、
(3)C1−3アルキルオキシおよび
(4)C1−3アルキル
から選択され;
Rdが、
(1)フェニル、
(2)ピリジルおよび
(3)ピリミジニル
から選択され;
Rdが未置換であってもRhから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
各Rhが独立に、
(1)フッ素、
(2)塩素、
(3)メチル、
(4)−CNおよび
(5)−CF3
から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - (1)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(2)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(3)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(4)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(5)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(6)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(7)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(8)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニル−プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(9)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(6−メチル−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(10)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(18)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(19)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(20)N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(チオフェン−3−イル)プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
(22)N−[3−(4−メチル−フェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;及び
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド
から選択される請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - Rdが5−トリフルオロメチル−2−ピリジルである請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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