DE60127595T2 - Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen - Google Patents

Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen Download PDF

Info

Publication number
DE60127595T2
DE60127595T2 DE60127595T DE60127595T DE60127595T2 DE 60127595 T2 DE60127595 T2 DE 60127595T2 DE 60127595 T DE60127595 T DE 60127595T DE 60127595 T DE60127595 T DE 60127595T DE 60127595 T2 DE60127595 T2 DE 60127595T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
adamantyl
ethyl
salt
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60127595T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60127595D1 (de
Inventor
Masakazu Ban
Hiroshi Suhara
Masato Horiuchi
Noriyoshi/Santen Pharmaceutical Co. Yamamoto
Hiroshi Enomoto
Hiroyuki Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60127595D1 publication Critical patent/DE60127595D1/de
Publication of DE60127595T2 publication Critical patent/DE60127595T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Inhibitoren der Produktion von TNF-α, die als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen wie die rheumatische Arthritis nützlich sind.
  • Stand der Technik für die Erfindung
  • TNF-α (Tumornekrosefaktor-α) ist als ein Cytokin erkannt worden, das in breitem Umfang am Biophylaxe-Immunmechanismus durch Entzündung teilnimmt. Es ist bekannt, dass eine langandauernde und übermäßige Produktion von TNF-α ein Faktor ist, der Gewebeschäden und verschiedene Krankheiten verursacht. Beispiele für Krankheiten, an welchen TNF-α beteiligt ist, sind viele Krankheiten wie Gelenkrheumatismus, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Kachexie, akute Infektionskrankheiten, Allergien, Fieber, Anämie und Diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270 [1995]). Weiterhin ist mitgeteilt worden, dass TNF-α eine wichtige Rolle bei der Entstehung von rheumatischer Arthritis und Morbus Crohn spielt, die Autoimmunerkrankungen sind (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487 [1997]).
  • Aufgrund dieser Veröffentlichungen wird erwartet, dass Verbindungen, welche die TNF-α-Produktion hemmen oder un terdrücken, bei der Behandlung dieser Krankheiten wirksam sein werden, wobei verschiedene Studien durchgeführt worden sind (die zuvor genannten Veröffentlichungen: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270 [1995], Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487 [1997]). Vor kurzem ist weiterhin berichtet worden, dass die Metallprotease, die ein proteolytisches Enzym ist, an der Sekretion von TNF-α beteiligt ist und Metallproteaseinhibitoren beträchtliche Wirkungen auf die Inhibition der TNF-α-Produktion und dergleichen ausüben (veröffentlichte japanische Übersetzung der PCT Nr. 508115/1997). In den offengelegten japanischen Patentveröffentlichungen Nrn. 44533/2000 und 119249/2000 sind Verbindungen mit hemmender Wirkung auf die TNF-α-Produktion offenbart. Alle diese Verbindungen sind Harnstoffderivate mit einem Schwefelatom in Seitenketten.
  • Deshalb ist es von Bedeutung, nach Verbindungen mit Hemmwirkung auf die TNF-α-Produktion zu suchen, die als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen wie die rheumatische Arthritis, Allergien und Diabetes nützlich sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Von den Erfindern sind Verbindungen mit verschiedener chemischer Struktur hergestellt und pharmakologische Tests durchgeführt worden. Im Ergebnis ist von den Erfindern festgestellt worden, dass neue Verbindungen mit der durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellten Struktur ausgezeichnete Hemmwirkungen auf die TNF-α-Produktion haben, wonach die Erfindung realisiert wurde.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel [1] (anschließend, sofern es keine Einschränkungen gibt, als "erfindungsgemäße Verbindung" bezeichnet), Salze davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als Wirkstoff enthalten:
    Figure 00030001
    worin
    • – "A" -(CR5R6)-,
    • – "B" (C1- bis C12-)Alkylen oder (C2- bis C12-)Alkenylen, das -O-, -S-, -(NR7)-, -N= oder eine Gruppe mit der Formel
      Figure 00030002
      in seiner Kette enthalten kann, wobei (C1- bis C12-)Alkylen und (C2- bis C-12-)Alkenylen mit Hydroxy, (C1- bis C12-)Alkoxy, Aryl, Siloxy oder einen gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituiert und mit "A" verbunden sein kann, um einen gesättigten Heterocyclus zu bilden,
    • – R1 (C1- bis C12-)Alkyl, (C2- bis C12-)Alkenyl, (C2- bis C12-)Alkinyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, (C5- bis C20-)Cycloalkenyl, Hydroxy oder Amino, wobei das (C1- bis C12-)Alkyl, (C2- bis C12-)Alkenyl, (C2- bis C12-)Alkinyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl oder (C5- bis C20-)Cycloalkenyl mit Halogen, Hydroxy, Amino, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Aryl, Carboxy, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Adamantyl, Aryloxycarbonyl, Cyano oder einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituiert sein kann und jeder Wasserstoff von Amino, Hydroxy und Aminocarbonyl mit (C1- bis C12-)Alkyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Aryl, Aryl (C1- bis C12-)alkyl, Acyl, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyloxycarbonyl, Aryl (C1- bis C12-)alkoxycarbonyl, Halogen (C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, Imidazolylcarbonyl, einem ungesättigten Heterocyclus oder einem mit einem ungesättigten Heterocyclus substituierten (C1- bis C12-)Alkyl substituiert sein kann,
    • – R2 Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl, Adamantyloxy (C1- bis C12-)alkyl, Adamantylamino (C1- bis C12-)alkyl oder Adamantylaminocarbonyl (C1- bis C12-)alkyl und
    • – R3 einen Pyridinring, der einen oder mehrere Substituenten haben kann, bedeutet und
    • – R5 und R6, die gegebenenfalls voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, (C1- bis C12-)Alkyl, Amino oder (C1- bis C12-)alkoxycarbonylamino bedeuten und jeder Wasserstoff dieses Amino mit (C1- bis C12-)Alkyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Adamantyl, Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl, Aryl, Aryl (C1- bis C12-)alkyl, Acyl, (C1- bis C12-)Alkoxy (C1- bis C12-)alkyl, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyloxycarbonyl, Aryl (C1- bis C12-)alkoxycarbonyl, (C1- bis C12-)Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen (C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, Imidazolylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus oder einem mit einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituierten (C1- bis C12-)Alkyl substituiert sein kann,
    • – R1 und R2, R2 und R5 und R2 und R6 jeweils einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können,
    • – R7 Wasserstoff oder (C1- bis C12-)Alkyl,
    • – "X" O oder S und
    • – "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
  • Anschließend gelten dieselben Definitionen.
  • Die von der obigen allgemeinen Formel [1] repräsentierten erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet, pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden, und sind wirksame Bestandteile von Inhibitoren der TNF-α-Produktion, die als therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen wie die rheumatische Arthritis, Allergien und Diabetes nützlich sind.
  • Jede in der allgemeinen Formel [1] definierte Gruppe wird näher erläutert.
  • Das Alkylen ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit einem bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Penta methylen, Hexamethylen, Octamethylen, Decamethylen, Dodecamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen, Dimethylethylen, Propylethylen, Isopropylethylen oder Methyltrimethylen.
  • Das Alkenylen ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit einer oder mehreren Doppelbindungen und zwei bis 12 Kohlenstoffatomen wie Vinylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Octenylen, Butandiyliden oder Methylpropenylen.
  • Das Alkyl ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit einem bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, Isooctyl, tert.-Butyl oder 3,3-Dimethylbutyl.
  • Das Alkoxy ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit einem bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Hexyloxy, Octyloxy, Decyloxy, Dodecyloxy, Isopropoxy oder tert.-Butoxy.
  • Das Alkenyl ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit zwei bis 12 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 5-Hexenyl oder Isopropenyl.
  • Das Alkinyl ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit zwei bis 12 Kohlenstoffatomen wie Ethinyl, Propinyl oder Butinyl.
  • Das Cycloalkyl ist ein Cycloalkyl mit drei bis 20 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl oder Cyclododecyl.
  • Das Cycloalkenyl ist ein Cycloalkenyl mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Das Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffring wie Phenyl oder Naphthyl, wobei der Ring einen oder mehrere Substituenten besitzen kann. Beispiele für den Substituenten sind Alkyl, Cycloalkyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyloxy und dergleichen.
  • Das Siloxy ist eine Silicium enthaltende organische Gruppe wie Trialkylsilyloxy, Dialkyl(aryl)silyloxy, Alkyl (diaryl)oxy oder Triarylsilyloxy.
  • Das Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Heterocyclus ist beispielsweise ein gegebenenfalls ungesättigter 5- bis 20-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus, der eines bis vier Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält. Der Heterocyclus kann einen oder mehrere Substituenten besitzen. Beispiele für den Substituenten sind Alkyl, Cycloalkyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyloxy, Aryl, Arylalkyl, ein gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus und dergleichen. Wenn dieser zuvor beschriebene Heterocyclus ein Stickstoff- oder Schwefelatom in seinem Ring besitzt, kann das Atom oxidiert werden, um in Form von N-Oxid, S-Oxid oder dergleichen vorzuliegen.
  • Spezielle Beispiele für den gesättigten Heterocyclus sind monocyclische Heterocyclen wie Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin und Piperazin, die Stickstoff in ihrem Ring haben, Morpholin, das Stickstoff und Sauerstoff in seinem Ring hat, und Thiomorpholin, das Stickstoff und Schwefel in seinem Ring hat. Diese können mit einem Benzolring und dergleichen kondensiert werden, um bicyclische Heterocyclen wie Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin zu bilden.
  • Erfindungsgemäße Salze bedeuten beliebige pharmazeutisch verträgliche Salze und werden exemplifiziert durch Salze mit einer anorganischen Säure wie Salz-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure, Salze mit einer organischen Säure wie Essig-, Fumar-, Malein-, Bernstein- oder Weinsäure und Salze mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie Natrium, Kalium oder Calcium und dergleichen. Quaternäre Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören ebenfalls zu den erfindungsgemäßen Salzen. Weiterhin befinden sich, wenn geometrische oder optische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind, diese Isomere auch innerhalb des Erfindungsumfangs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Hydraten und Solvaten vorliegen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Beispiele sind Verbindungen oder Salze davon, worin R1 Adamantyl (C1- bis C12-)Alkyl bedeutet.
  • Weiterhin sind Verbindungen oder Salze davon besonders bevorzugt, worin die von der allgemeinen Formel [1] definierten jeweiligen Gruppen folgende Gruppen sind:
    • – "A" -(CR5R6)-
    • – "B" (C1- bis C12-)Alkylen oder (C2- bis C12-)Alkenylen, das -S- oder eine Gruppe mit der Formel
      Figure 00090001
      in seiner Kette enthalten kann,
    • – R1 (C1- bis C12-)Alkyl oder (C2- bis C12-)Alkenyl, worin das (C1- bis C12-)Alkyl oder (C2- bis C12-)Alkenyl mit Halogen oder Amino substituiert sein kann und jeder Wasserstoff des Amino mit (C1- bis C12-)Alkyl, Acyl, Aryl (C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyloxycarbonyl oder (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    • – R2 Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl,
    • – R3 ein Pyridinring,
    • – R5 und R6 Wasserstoff,
    • – "X" O und
    • – "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5.
  • Die am meisten bevorzugten speziellen Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Verbindungen und Salze davon:
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansure-N-pentylamid
      Figure 00100001
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamid
      Figure 00100002
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethylthio]essigsäure-N-pentylamid
      Figure 00100003
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-6-(4-pyridyl)capronsäure-N-pentylamid
      Figure 00110001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich beispielsweise entsprechend dem folgenden Reaktionsweg 1 herstellen. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur durch diesen Reaktionsweg, sondern auch durch verschiedene andere Reaktionswege hergestellt werden. Ausführliche Syntheseverfahren werden in den Beispielen weiter unten beschrieben. Reaktionsweg 1
    Figure 00110002
  • Das sekundäre Amin (D) kann durch Reduktion des Amids (A) oder Umsetzung des primären Amins (B) mit der Verbindung (C), die eine abspaltbare Gruppe besitzt, erhalten werden. (Das sekundäre Amin kann auch unter Verwendung von Verbindungen mit R1 und R2 in umgekehrter Zuordnung in dieser chemischen Reaktionsformel synthetisiert werden.) Die erfindungsgemäße Verbindung [3] wird durch Umsetzung des primären Amins (B) oder des sekundären Amins (D), das durch den Reaktionsweg 1 synthetisiert worden ist, mit der Carbonsäure (I) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid) erhalten.
  • In diesen Syntheseverfahren können, wenn der Reaktant eine Thiol-, Hydroxy- oder Aminogruppe in seinem Molekül besitzt, diese Gruppen erforderlichenfalls mit geeigneten Schutzgruppen geschützt werden, die auch durch ein herkömmliches Verfahren nach der Umsetzung entfernt werden können. Wenn der Reaktant in seinem Molekül eine Carboxylgruppe besitzt, kann diese erforderlichenfalls verestert und der Ester auch durch Hydrolyse oder ein anderes allgemeines Verfahren in eine Carbonsäure umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen, die durch diese Syntheseverfahren erhalten worden sind, können durch ein herkömmliches Verfahren in die weiter oben genannten Salze umgewandelt werden.
  • Die Hemmwirkungen auf die TNF-α-Produktion wurden untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch diese Syntheseverfahren erhalten worden sind, herauszufinden. Einzelheiten dazu werden im Abschnitt "Pharmakologische Versuche" weiter unten beschrieben. Bei der in-vivo-Untersuchung von Hemmwirkungen auf die TNF-α-Freisetzung, die von einer Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) verursacht wird, zeigten die er findungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Hemmwirkungen auf die TNF-α-Produktion.
  • Die TNF-α-Produktion ist als eine solche bekannt, die eng mit der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie der rheumatischen Arthritis, Morbus Crohn und systemischem Lupus erythematodes, Kachexie, akuten Infektionskrankheiten, Allergien, Fieber, Anämie, Diabetes und dergleichen verknüpft ist. Von Verbindungen wie den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die Produktion von TNF-α inhibieren, wird erwartet, dass sie bei der Behandlung dieser Krankheiten nützlich sind.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zum Inhibieren der TNF-α-Produktion, ein Verfahren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und ein Verfahren zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, die die Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon und ein pharmakologisch verträgliches Additiv umfasst, an einen Patienten umfassen, bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Injektionen und dergleichen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zu Präparaten durch herkömmliche Verfahren formuliert werden. So lassen sich beispielsweise orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Körnchen und Pulver durch wahlweisen Zusatz eines Verdünnungsmittels wie Lactose, kristalline Cellulose, Stärke oder Pflanzenöl, eines Gleitmittels wie Magnesiumstearat oder Talk, eines Bindemittels wie Hydro xypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, eines Sprengmittels wie Calciumcarboxymethylcellulose oder niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose, eines Beschichtungsmittels wie Hydroxypropylmethylcellulose, Makrogol oder Siliconharz oder eines filmbildenden Mittels wie ein Gelatinefilm herstellen.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung kann auf geeignete Weise entsprechend Symptom, Alter, Dosierungsform und dergleichen ausgewählt werden. Bei einem oralen Präparat kann die erfindungsgemäße Verbindung einmal bis mehrere Male pro Tag mit einer Tagesdosis von 0,1 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, verabreicht werden.
  • Beispiele für Präparate aus Zwischenprodukten, Beispiele für Präparate und Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen werden weiter unten mitgeteilt. Durch diese Beispiele soll der Erfindungsumfang nicht beschränkt werden, sondern sie sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • [A] Herstellung von Zwischenprodukten
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-1)
  • Pentylamin (2,69 ml, 23,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,14 g, 15,5 mmol) und Natriumiodid (2,30 g, 15,3 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-(1-Adamantyl)ethylmethansulfonat (2,07 g, 8,01 mmol) in Ethanol (45,8 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat mit Chloroform (100 ml) verdünnt. Dieses wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) nacheinander gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Eine 4 N Salzsäure in Ethylacetat (3,1 ml) wurde zu einer Lösung aus der resultierenden freien Form (1,52 g, 6,10 mmol) der Titelverbindung in Ethylacetat (0,50 ml) zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen und abfiltriert, was 1,33 g (60 %) der Titelverbindung ergab.
    • IR(KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm-1
    • Fp.: 263,0 bis 264,5 °C
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Herstellungsbeispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten. Die Titelverbindungen wurden mitunter nicht in Form des Hydrochlorids isoliert.
    • – N'-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-N-(benzyloxycarbonyl)-N-methylethylendiamin (Zwischenprodukt Nr. 1-2) IR(rein): 2901, 2844, 1704 cm-1
    • – N'-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-methylethylendiamin (Zwischenprodukt Nr. 1-3) IR(rein): 3307, 2902, 2846, 1698 cm-1
    • – 2,2'-Di(1-adamantyl)diethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-4) IR(KBr): 2900, 2845, 2735, 2453 cm-1 Fp.: 325 °C
    • – 2-(1-Adamantyl)-N-propylethylamin (Zwischenprodukt Nr. 1-5) IR(rein): 3276, 2903, 2846, 1450 cm-1
    • – N'-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-N,N-dimethylethylendiamindihydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-6) IR(KBr): 3424, 2901, 2846, 2445 cm-1 Fp.: 254,5 bis 259,0 °C
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-butenylamin (Zwischenprodukt Nr. 1-7) IR(rein): 2901, 1450 cm-1
    • – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3,3,3-trifluorpropylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-8) IR(KBr): 2910, 2849, 2767, 2598, 2457 cm-1 Fp.: 300,0 bis 310,0 °C
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 4-(3-Aminopropyl)pyridin (Zwischenprodukt Nr. 2-1)
  • N-[3-(4-Pyridyl)propyl]phthalimid (67,1 g, 252 mmol) wurde mit Methanol (504 ml) und Hydrazinmonohydrat (18,3 ml, 378 mmol) gemischt und das Gemisch drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde stehen gelassen, danach der unlösliche Stoff abfiltriert und das Filtrat unter Unterdruck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform (1 Liter) und eine wässrige 4 N Natriumhydroxidlösung (500 ml) zugegeben und die Schichten aufgetrennt, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und anschließend unter Unterdruck destilliert, was 20,5 g (60 %) der Titelverbindung als einen farblosen öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 3362, 2933, 1603 cm-1
    • Fp.: 76,0 bis 79,0 °C/40 Pa
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 2-(1-Adamantyl)-N-methylethylamin (Zwischenprodukt Nr. 3-1)
  • Eine Lösung von 1-Adamantanessigsäure-N-methylamid (1,54 g, 7,45 mmol) in Tetrahydrofuran (15,0 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (569 mg, 15,0 mmol) in Diethylether (34,0 ml) fünf Minuten lang unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde sechs Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und anschließend wieder unter Eiskühlung gerührt. Es wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu behandeln, und anschließend das Ganze mit 1 N Salzsäure (50 ml) zweimal extrahiert. Es wurde eine wässrige 4 N Natriumhydroxidlösung zu dem Extrakt zugegeben, um diesen basisch zu machen, und das Ganze mit Diethylether (80 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft, was 890 mg (66 %) der Titelverbindung ergab.
    IR(rein): 2902, 2845, 1449 cm-1
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein dem Herstellungsbeispiel 3 ähnliches Verfahren erhalten. Die Verbindungen konnten auch mit einer 4 N Salzsäure in Ethylacetat in die entsprechenden Hydrochloride umgewandelt werden.
  • 3-(1-Adamantyl)-N-propylpropylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 3-2)
    • IR(KBr): 2899, 2467, 1449 cm-1
    • Fp.: 159,5 bis 162,0 °C
  • Herstellungsbeispiel 4
  • 5-(4-Pyridyl)valeriansäure (Zwischenprodukt Nr. 4-1)
  • Zu einem Gemisch aus (Benzyloxycarbonylmethyl)triphenylphosphoniumbromid (4,60 g, 9,36 mmol) und 8-(4-Pyridyl)acroleinoxalat (1,90 g, 8,51 mmol) wurde N,N-Dimethylformamid (17 ml) zugegeben und das Ganze unter Eiskühlung gerührt. Es wurde Kaliumcarbonat (4,70 g, 34,0 mmol) zugegeben und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Ganze wurde über Nacht gerührt, danach mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (100 ml) zweimal und mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde durch Si licagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 2,29 g (quantitativ) 5-(4-Pyridyl)valeriansäure-2,4-dienbenzylester als einen hellgelben öligen Stoff ergab.
  • Danach wurden Methanol (42 ml) und Essigsäure (1,0 ml, 18 mmol) zu dem 5-(4-Pyridyl)valeriansäure-2,4-dienbenzylester (2,25 g, 8,48 mmol) zugegeben, und es wurde Stickstoff zehn Minuten lang durch das Gemisch geleitet. Zu dem Gemisch wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (katalytische Menge) zugegeben und das Ganze unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Celite-Filtration wurde der unlösliche Stoff abfiltriert und das Filtrat unter Unterdruck aufkonzentriert. Ethylacetat (50 ml) wurde zu dem erstarrten Rest zugegeben und das Gemisch drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Kristalle abfiltriert, was 1,00 g (66 %) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle ergab.
    • IR(KBr): 2943, 1719, 1636, 1605 cm-1
    • Fp.: 155,0 bis 180,0 °C
  • [B] Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Referenzbeispiel 1
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff (Verbindung Nr. 1-1)
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Aminopropyl)pyridin (Zwischenprodukt Nr. 2-1)(285 mg, 2,09 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1,11-Carbonyldiimidazol (427 mg, 2,63 mmol) zugegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtempe ratur gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-1) (571 mg, 2,00 mmol) zugegeben und das Ganze eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, das Ganze nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der ausgefällte Feststoff mit Diisopropylether gewaschen und abfiltriert, was 606 mg (73 %) der Titelverbindung ergab.
    • IR(KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm-1
    • Fp.: 124,0 bis 124,7 °C
  • Die folgenden Referenzverbindungen wurden durch ein Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten.
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-[2-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-methylamino]ethyl]-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff (Verbindung Nr. 1-2)
    • IR(rein): 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537 cm-1
  • Beispiel 2
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-propylamid (Verbindung Nr. 2-1)
  • Zu einem Gemisch aus 2-(1-Adamantyl)-N-propylethylamin (Zwischenprodukt Nr. 1-5)(0,37 g, 1,7 mmol) und 5-(4-Pyridyl) valeriansäure (Zwischenprodukt Nr. 4-1)(0,30 g, 1,7 mmol) wurde N,N-Dimethylformamid (8,4 ml) zugegeben und das Ganze bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden N-Methylmorpholin (0,27 ml, 2,5 mmol) und anschließend 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,38 g, 2,0 mmol) zugegeben, und das Ganze wurde über Nacht gerührt. Es wurde das Reaktionsgemisch unter Unterdruck aufkonzentriert, zu dem Rückstand Ethylacetat (20 ml) zugegeben und das Ganze nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und Ethylacetat unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde durch basische Selicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 0,21 g (33 %) der Titelverbindung als farblosen öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 2092, 2846, 1644, 1602 cm-1
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Beispiel 2 ähnliches Verfahren erhalten.
  • N-(1-Adamantyl)methyl-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-propylamid (Verbindung Nr. 2-2)
    • IR(rein): 3067, 2903, 2847, 1644, 1602 cm-1
  • N-(1-Adamantyl)methyl-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-3)
    • IR(rein): 2903, 2847, 1644, 1601, 1454 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-(2-butenyl)amid (Verbindung Nr. 2-4)
    • IR(rein): 2903, 2847, 1642, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-[2-[N'-(tert.-butoxycarbonyl)-N'-methylamino]ethyl]amid (Verbindung Nr. 2-5)
    • IR(rein): 2904, 2847, 1695, 1644, 1602 cm-1
  • N-[3-(1-Adamantyl)propyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-propylamid (Verbindung Nr. 2-6)
    • IR(rein): 2902, 2846, 1643, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-(2-dimethylaminoethyl)amid (Verbindung Nr. 2-7)
    • IR(rein): 2903, 2847, 1639, 1605 cm-1
  • N,N-Bis [2-(1-adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäureamid (Verbindung Nr. 2-8)
    • IR(rein): 2901, 2846, 1643, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-(3,3,3-trifluorpropyl)amid (Verbindung Nr. 2-9)
    • IR(rein): 2904, 2848, 1647, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-10)
    • IR(rein): 2903, 2847, 1736, 1643, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-11)
    • IR(rein): 2903, 1643, 1599 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-methyl-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-12)
    • IR(rein): 2903, 1639, 1600 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-(tert.-butoxycarbonyl)amino-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-13)
    • IR(rein): 3284, 2903, 1705, 1644 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethylthio]essigsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-14)
    • IR(rein): 2902, 1635, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)amino-3-[2-(4-pyridyl)ethylthio]propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-15)
    • IR(rein): 3287, 2903, 1705, 1644, 1602 cm-1
    • [α]20D: –19° (MeOH, C 0,43)
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-6-(4-pyridyl)capronsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-16)
    • IR(rein): 2903, 1644, 1602 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-4-(4-pyridyl)buttersäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 2-17)
    • IR(rein): 2903, 1644, 1602 cm-1
  • Referenzbeispiel 3
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-(2-methylaminoethyl)-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoffdihydrochlorid (Verbindung Nr. 3-1)
  • Zu 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-[2-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-methylamino]ethyl]-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff (Verbindung Nr. 1-2)(0,30 g, 0,6 mmol) wurde Methanol (4,4 ml) zugegeben, ein Calciumchloridröhrchen an dem Kolben befestigt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine 10%ige Salzsäure-in-Methanol-Lösung (4,4 ml) zugegeben, das Ganze einen Tag lang gerührt und das Reaktionsgemisch unter Unterdruck aufkonzentriert, was 0,30 g (quantitativ) der Titelverbindung als hellgelbes nichtkristallines Pulver ergab.
    IR(rein): 3351, 2904, 2846, 1634, 1538 cm-1
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Beispiel 3 ähnliches Verfahren erhalten.
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-amino-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoffdihydrochlorid (Verbindung Nr. 3-
  • 2)(Referenzbeispiel)
    • IR(KBr): 3410, 2902, 1637 cm-1
    • Fp.: etwa 100 °C
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-amino-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamiddihydrochlorid (Verbindung Nr. 3-3)
    • IR(rein): 3402, 2901, 1638, 1608, 1503 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-(2-methylaminoethyl)amid (Verbindung Nr. 3-4)
    • IR(rein): 3312, 2902, 2846, 1643, 1602, 1450, 1416 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(2R)-2-amino-3-[2-(4-pyridyl)ethylthio]propionsäure-N-pentylamiddihydrochlorid (Verbindung Nr. 3-5)
    • IR(KBr): 3423, 2902, 1638, 1609 cm-1
    • [α]20D: 4,9° (H2O, C 0,52)
  • Referenzbeispiel 4
  • 1-Acetylamino-1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff (Verbindung Nr. 4-1)
  • Zu 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-amino-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoffdihydrochlorid (Verbindung Nr. 3-2)(0,20 g, 0,47 mmol) wurden Pyridin (2,0 ml) und Essigsäureanhydrid (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck aus dem Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand auf Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 0,11 g (58 %) der Titelverbindung ergab.
    • IR(KBr): 3374, 3163, 2907, 1694, 1638 cm-1
    • Fp.: 140,0 bis 146,0 °C
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Beispiel 4 ähnliches Verfahren erhalten. Säurechloride wurden wahlweise verwendet.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-[2-(N'-isopropoxycarbonyl-N'-methylamino)ethyl]amid (Verbindung Nr. 4-2)
    • IR(rein): 3553, 2978, 2903, 2847, 1697, 1646 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-[2-(N'-benzyloxycarbonyl-N'-methylamino)ethyl]amid (Verbindung Nr. 4-3)
    • IR(rein): 3387, 3030, 2903, 2847, 1701, 1646, 1602, 1453, 1422 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-[2-[N'-(3,3-dimethylbutyryl)-N'-methylamino]ethyl]amid (Verbindung Nr. 4-4
    • IR(rein): 3501, 2903, 2847, 1645, 1603, 1455, 1417 cm-1
  • Referenzbeispiel 5
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoffhydrochlorid (Verbindung Nr. 5-1)
  • Zu einer Lösung von 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff (Verbindung Nr. 1-1) (200 mg, 0,486 mmol) in Chloroform (0,3 ml) wurde eine 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (0,400 ml, 1,60 mmol) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der ausgefällte Feststoff mit Ethylacetat gewaschen und abfiltriert. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Butanon (5,0 ml) umkristallisiert, um 94 mg (43 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    • IR(KBr): 3322, 3050, 2902, 2496, 1621, 1534, 1450 cm-1
    • Fp.: 157,0 bis 158,0 °C
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Beispiel 5 ähnliches Verfahren erhalten.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethylamino]essigsäure-N-pentylamiddihydrochlorid (Verbindung Nr. 5-2)
    • IR(KBr): 3424, 2902, 1651 cm-1
    • Fp.: 133,7 bis 137,0 °C.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-[N'-methyl-N'-(4-pyridylmethyl)amino]propionsäure-N-pentylamiddihydrochlorid (Verbindung Nr. 5-3)
    • IR(KBr): 3424, 2901, 2846, 1641 cm-1
  • Beispiel 6
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethylamino]-essigsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 6-1)
  • Bromessigsäure (0,50 g, 3,6 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung bei –15 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu der Lösung wurden N-Methylmorpholin (0,40 ml, 3,6 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,45 ml, 3,5 mmol) zugegeben. Danach wurde eine Lösung aus einer freien Base von 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-1)(1,0 g, 3,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben. Das Ganze wurde 1,5 Stunden lang bei 0 °C gerührt, es wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (70 ml) und Ethylacetat (70 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser (70 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (70 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatschicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, was 1,3 g (quantitativ)N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-bromessigsäure-N-pentylamid als öligen Stoff ergab.
  • Danach wurde das N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-bromessigsäure-N-pentylamid (1,3 g, 3,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst, es wurden Kaliumcarbonat (1,5 g, 11 mmol), Methyliodid (1,6 g, 11 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)pyridin (0,43 g, 3,5 mmol) zu der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei einer Außentemperatur von 75 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser (100 ml) und Diethylether (100 ml) zugegeben, und es wurde aufgeteilt und die Diethyletherschicht nacheinander zweimal mit Wasser (70 ml) und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (120 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Diethyletherschicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 0,6 g (40 %) der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 3312, 2902, 2846, 1651, 1602, 1454 cm-1
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Beispiel 6 ähnliches Verfahren erhalten.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-[N'-methyl-N'-(4-pyridylmethyl)]aminopropionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 6-2)
    • IR(rein): 2902, 2846, 1643 cm-1
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethoxy]essigäsure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 6-3)
    • IR(rein): 2902, 2846, 1650, 1602, 1113 cm-1
  • Beispiel 7
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(R)-1-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamidhydrochlorid (Verbindung Nr. 7-1)
  • N-tert.-Butoxycarbonyl-L-prolin (1,7 g, 8,0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung bei –15 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu der Lösung wurden N-Methylmorpholin (0,90 ml, 8,0 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (1,0 ml, 8,0 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung einer freien Base (2,0 g, 8,0 mmol) des Zwischenprodukts Nr. 1-1 in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise fünf Minuten lang zu dem Gemisch zugegeben. Das Ganze wurde 45 Minuten lang bei 0 °C gerührt, anschließend die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Ganze über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml), Wasser (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatschicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,9 g (52 %) N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(R)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamid, das die Zielverbindung war, als öligen Stoff ergab.
  • Danach wurde 4 N Salzsäure/Dioxan (20 ml, 81 mmol) zu dem N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(R)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamid (1,8 g, 4,0 mmol) unter Eiskühlung zugegeben, anschließend die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen und das Gemisch 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, was 1,5 g (quantitativ) N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(R)-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamidhydrochlorid als einen nichtkristallinen Feststoff ergab.
  • Danach wurde das N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(R)-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamidhydrochlorid (1,4 g, 3,7 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, wurden Kaliumcarbonat (2,6 g, 19 mmol), Methyliodid (1,7 g, 11 mmol) und 4-(2-Chlorethyl)pyridinhydrochlorid (0,70 g, 3,7 mmol) zu der Lösung zugegeben, und wurde das Gemisch über Nacht bei einer Außentemperatur von 80 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (70 ml) und Diethylether (70 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde aufgeteilt und die Diethyletherschicht nacheinander mit Wasser (70 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (70 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Diethy letherschicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 0,80 g (47 %) der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 2902, 2846, 1644 cm-1
    • [α]20D: –48,1° (MeOH, C 1,0)
  • Die folgende Verbindung wurde durch ein Beispiel 7 ähnliches Verfahren erhalten.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-(S)-1-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2-pyrrolidincarbonsäure-N-pentylamidhydrochlorid (Verbindung Nr. 7-2)
    • IR (rein): 2902, 2846, 1644, 1601 cm-1
    • [α]20D: ±41,60 (MeOH, C 1,0)
  • Beispiel 8
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylidenamino)-propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 8-1)
  • 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)propionsäure (1,0 g, 5,3 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und N-Methylmorpholin (0,6 ml, 5,5 mmol) zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei –15 °C gerührt und Isobutylchlorcarbonat (0,7 ml, 5,4 mmol) zugegeben. Danach wurde eine Lösung aus einer freien Base von 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-1)(1,5 g, 5,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bei –18 °C zugegeben. Das Ganze wurde 1,5 Stunden lang bei 0 °C gerührt, es wurden Ethylacetat (100 ml) und eine gesättigte wässrige Natrium hydrogencarbonatlösung (100 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde aufgeteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (100 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 1,9 g (85 %) N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(tert.-butoxycarbonylamino)-propionsäure-N-pentylamid als öligen Stoff ergab.
  • Es wurde eine 4,0 N Salzsäure/1,4-Dioxan-Lösung (22 ml, 88 mmol) zu dem N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(tert.-butoxycarbonylamino)propionsäure-N-pentylamid (1,9 g, 4,4 mmol) unter Eiskühlung zugegeben, anschließend die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen und das Gemisch eine Stunde 15 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, was 1,4 g (89 %) des Ziel-Hydrochlorids ergab. Zu dem Hydrochlorid wurde eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (80 ml) zugegeben und das Ganze mit Chloroform (80 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformschicht wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, was N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-aminopropionsäure-N-pentylamid als öligen Stoff ergab.
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-aminoprionsäure-N-pentylamid (1,3 g, 3,9 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurde 4-Pyridincarboxyaldehyd (0,42 ml, 4,3 mmol) zugegeben und das Gemisch drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, was 1,7 g (quantitativ) der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 2901, 1713, 1644, 1454 cm-1
  • Beispiel 9
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylamino)propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 9-1)
  • Es wurde N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylidenamino)propionsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 8-1) (1,6 g, 3,9 mmol) in Methanol gelöst, 10 % Palladium auf Kohlenstoff (katalytische Menge) zu der Lösung zugegeben und das Gemisch sieben Stunden lang unter Wasserstoff bei 1 atm und Raumtemperatur gerührt. Das 10 % Palladium auf Kohlenstoff wurde abfiltriert, das Filtrat unter Unterdruck aufkonzentriert und das Konzentrat durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 0,58 g (36 %) der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 3313, 2902, 2846, 1636, 1451 cm-1
  • Beispiel 10
  • 4-[2-[N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-N-pentylcarbonylmethoxy]-ethoxy]-pyridin-N-oxid (Verbindung Nr. 10-1)
  • Zu einer Lösung von Diglykolylchlorid (0,31 ml, 2,6 mmol) und Triethylamin (0,70 ml, 5,1 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (6 ml) wurde 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenprodukt Nr. 1-1) (0,50 g, 1,7 mmol) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol (5 ml) zugegeben und das Ganze drei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft, der Rückstand auf Ethylacetat und Wasser (jeweils 15 ml) aufgeteilt und die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 0,39 g (60 %) N-(2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-methoxycarbonylmethoxyessigsäure-N-pentylamid als öligen Stoff ergab.
  • Danach wurde Natriumborhydrid (0,18 g, 4,8 mmol) zu einer Lösung von N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-methoxycarbonylmethoxyessigsäure-N-pentylamid (0,37 g, 0,96 mmol) in Methanol (3 ml) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das Ganze 10 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) zugegeben und die Schichten aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 74 mg (22 %) N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)essigsäure-N-pentylamid als öligen Stoff ergab.
  • Danach wurden zu einer Lösung von N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)essigsäure-N-pentylamid (60 mg, 0,17 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,4 ml) 4-Nitropyridin-N-oxid (24 mg, 0,17 mmol) und Kaliumcarbonat (28 mg, 0,20 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage lang bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 39 mg der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    1H NMR 400 MHz, CDCl3)δ 0,87-0,93 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,47-1,60 (m, 8H), 1,61-1,67 (m, 3H), 1,68-1,76 (m, 3H), 1,97 (brs, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,25-3,36 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 41-1), 6,81-6,86 (m, 2H), 8,10-8,15 (m, 2H).
  • Beispiel 11
  • N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy]essigsäure-N-pentylamid (Verbindung Nr. 11-1)
  • Zu einer Lösung von 4-[2-[N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-N-pentylcarbonylmethoxy]ethoxy]pyridin-N-oxid (Verbindung Nr. 10-1)(39 mg, 0,088 mmol) und Essigsäureanhydrid (20 μl, 0,18 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (0,4 ml) und Essigsäure (0,1 ml) wurde eine katalytische Menge von 10 Palladium auf Kohlenstoff bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch vier Tage lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Lösungsmittel unter Unterdruck aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand auf Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 16 mg (42 %) der Titelverbindung als öligen Stoff ergab.
    • IR(rein): 2903, 1651, 1592 cm-1
  • [C] Formulierung
  • Anschließend werden allgemeine Formulierungsbeispiele für orale Präparate und für Injektionen unter Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen genannt. 1) Tablette
    Formulierung 1 (in 100 mg)
    erfindungsgemäße Verbindung 1 mg
    Lactose 66,4 mg
    Maisstärke 20 mg
    Calciumcarboxymethylcellulose 6 mg
    Hydroxypropylcellulose 4 mg
    Magnesiumstearat 0,6 mg
  • Tabletten entsprechend dieser Formulierung wurden mit 2 mg/Tablette mit einem Beschichtungsmittel (dies war ein herkömmliches Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Makrogol oder ein Siliconharz) beschich tet, um die gewünschten überzogenen Tabletten zu erhalten. (Dasselbe erfolgte mit den weiter unten genannten Tabletten.) Die gewünschten Tabletten können erhalten werden, indem die Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung und der Additive auf geeignete Weise verändert werden. 2) Kapseln
    Formulierung 1 (in 150 mg)
    erfindungsgemäße Verbindung 5 mg
    Lactose 145 mg
  • Die gewünschten Kapseln können erhalten werden, indem das Mischungsverhältnis von erfindungsgemäßer Verbindung zu Lactose auf geeignete Weise verändert wird. 3) Injektion
    Formulierung 1 (in 10 ml)
    erfindungsgemäße Verbindung 10 bis 100 mg
    Natriumchlorid 90 mg
    Natriumhydroxid erforderliche Menge
    Salzsäure erforderliche Menge
    steriles gereinigtes Wasser erforderliche Menge
  • Die gewünschten Injektionen können erhalten werden, indem das Mischungsverhältnis von erfindungsgemäßer Verbindung zu Additiven auf geeignete Weise verändert wird.
  • [D] Pharmakologische Versuche
  • Es wurden Hemmwirkungen auf die TNF-α-Produktion, die von einer Lipopolysaccharid-(LPS-)Stimulation ausgelöst wor den war, durch in-vivo-Versuche entsprechend dem Verfahren von Tsuji et al. (Inflamm res., 46, 193–198 (1997) untersucht.
  • Als Versuchstiere wurden etwa acht Wochen alte weibliche Ratten (fünf je Gruppe) mit einem Körpergewicht von etwa 200 g verwendet. LPS von Salmonella wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, um eine LPS-Lösung (1 mg/ml) herzustellen. Jede Testsubstanz wurde in einer 1 Methylcelluloselösung gelöst oder gleichmäßig suspendiert, um die Testsubstanz-Präparatflüssigkeiten zu ergeben.
  • Diese LPS-Lösung (0,5 ml/kg) wurde der Ratte über einen Pfotenballen verabreicht. Unmittelbar nach Verabreichung des LPS wurde die Testsubstanz-Präparatflüssigkeit (enthielt 10 mg/kg oder 3 mg/kg Testsubstanz) oral verabreicht. Zwei Stunden nach der LPS-Verabreichung wurde Blut aus der Bauchaorta entnommen und 10 Minuten lang bei 4 °C und 3 000 U/min zentrifugiert. Die TNF-α-Spiegel in dem erhaltenen Plasma wurden mit einem für Ratten-TNF-α spezifischen ELISA-Kit gemessen. Es wurde kein TNF-α in dem Plasma, bezogen auf eine Gruppe, der kein LPS verabreicht worden war (Kontrollgruppe), beobachtet.
  • Die Quote der Inhibition der TNF-α-Produktion durch die Testsubstanzen wurde durch folgende Gleichung bestimmt. Inhibitionsquote (%) = [(A – B)/A]·100 A: TNF-α-Spiegel im Plasma einer Gruppe, der die Testsubstanz nicht verabreicht worden war
    B: TNF-α-Spiegel im Plasma einer Gruppe, der die Testsubstanz verabreicht worden war.
  • (Ergebnisse)
  • Bei der Berechnung der Quoten (%) der Inhibition der TNF-α-Produktion wiesen, nachdem die Testsubstanzen (10 mg/kg oder 3 mg/kg) den Ratten oral verabreicht worden waren, viele der erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Quoten der Inhibition der Produktion auf. In Tabelle 1 sind typische Versuchsergebnisse bei einer oralen Verabreichung von 10 mg/kg und in Tabelle 2 typische Versuchsergebnisse bei einer oralen Verabreichung von 3 mg/kg gezeigt. Tabelle 1
    Testsubstanz Inhibitionsquote (%)
    Verbindung Nr. 2-1 91,5
    Verbindung Nr. 2-3 51,8
    Tabelle 2
    Testsubstanz Inhibitionsquote (%) Testsubstanz Inhibitionsquote (%)
    Verbindung Nr. 2-5 78,7 Verbindung Nr. 3-3 76,1
    Verbindung Nr. 2-10 87,3 Verbindung Nr. 4-3 62,8
    Verbindung Nr. 2-11 68,1 Verbindung Nr. 4-4 53,8
    Verbindung Nr. 2-14 87,3 Verbindung Nr. 6-1 55,7
    Verbindung Nr. 2-16 82,1 Verbindung Nr. 6-3 56,6
  • Industrielle Verwendbarkeit
  • Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche zeigen deutlich, dass, da die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Hemmwirkungen auf die TNF-α-Produktion haben, sie in breitem Umfang als therapeutische Mittel für Krankheiten, an welchen TNF-α beteiligt ist, beispielsweise Autoimmunerkrankungen wie die rheumatische Arthritis, Morbus Crohn und systemischer Lupus erythematodes, Kachexie, akute Infektionskrankheiten, Allergien, Fieber, Anämie, Diabetes und dergleichen, medizinisch verwendet werden können.

Claims (8)

  1. Verbindung mit der allgemeinen Formel [1] oder ein Salz davon
    Figure 00410001
    worin "A" -(CR5R6)-, "B" (C1- bis C12-)Alkylen oder (C2- bis C12-)Alkenylen, das -O-, -S-, -(NR7)-, -N= oder eine Gruppe mit der Formel
    Figure 00410002
    in seiner Kette enthalten kann, wobei (C1- bis C12-)Alkylen und (C2- bis C-12-)Alkenylen mit Hydroxy, (C1- bis C12-)Alkoxy, Aryl, Siloxy oder einen gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituiert und mit "A" verbunden sein kann, um einen gesättigten Heterocyclus zu bilden, R1 (C1- bis C12-)Alkyl, (C2- bis C12-)Alkenyl, (C2- bis C12-)Alkinyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, (C5- bis C20-)Cycloalkenyl, Hydroxy oder Amino, wobei das (C1- bis C12-)Alkyl, (C2- bis C12-)Alkenyl, (C2- bis C12-)Alkinyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl oder (C5- bis C20-)Cycloalkenyl mit Halogen, Hydroxy, Amino, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Aryl, Carboxy, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Adamantyl, Aryloxycarbonyl, Cyano oder einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituiert sein kann und jeder Wasserstoff von Amino, Hydroxy und Aminocarbonyl mit (C1- bis C12-)Alkyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Aryl, Aryl (C1- bis C12-)alkyl, Acyl, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyloxycarbonyl, Aryl (C1- bis C12-)alkoxycarbonyl, Halogen (C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, Imidazolylcarbonyl, einem ungesättigten Heterocyclus oder einem mit einem ungesättigten Heterocyclus substituierten (C1- bis C12-)Alkyl substituiert sein kann, R2 Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl, Adamantyloxy (C1- bis C12-)alkyl, Adamantylamino (C1- bis C12-)alkyl oder Adamantylaminocarbonyl (C1- bis C12-)alkyl und R3 einen Pyridinring, der einen oder mehrere Substituenten haben kann, bedeutet und R5 und R6, die gegebenenfalls voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, (C1- bis C12-)Alkyl, Amino oder (C1- bis C12-)alkoxycarbonylamino bedeuten und jeder Wasserstoff dieses Amino mit (C1- bis C12-)Alkyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyl, Adamantyl, Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl, Aryl, Aryl (C1- bis C12-)alkyl, Acyl, (C1- bis C12-)Alkoxy (C1- bis C12-)alkyl, (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cycloalkyloxycarbonyl, Aryl (C1- bis C12-)alkoxycarbonyl, (C1- bis C12-)Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen(C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, Imidazolylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus oder einem mit einem gesättigten bzw. ungesättigten Heterocyclus substituierten (C1- bis C12-)Alkyl substituiert sein kann, R1 und R2, R2 und R5 und R2 und R6 jeweils einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, R7 Wasserstoff oder (C1- bis C12-)Alkyl, "X" O oder S und "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl bedeutet, oder ein Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin "A" -(CR5R6)-, "B" (C1- bis C12-)Alkylen oder (C2- bis C12-)Alkenylen, das -S- oder eine Gruppe mit der Formel
    Figure 00430001
    in seiner Kette enthalten kann, R1 (C1- bis C12-)Alkyl oder (C2- bis C12-)Alkenyl, worin das (C1- bis C12-)Alkyl oder (C2- bis C12-)Alkenyl mit Halogen oder Amino substituiert sein kann und jeder Wasserstoff des Amino mit (C1- bis C12-)Alkyl, Acyl, Aryl (C1- bis C12-)alkyloxycarbonyl, (C3- bis C20-)Cyclo alkyloxycarbonyl oder (C1- bis C12-)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R2 Adamantyl (C1- bis C12-)alkyl und R3 einen Pyridinring bedeutet und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und "X" O und "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder ein Salz davon.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Salz davon, die/das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-5-(4-pyridyl)valeriansäure-N-pentylamid und einem Salz davon, – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethylthio)propionsäure-N-pentylamid und einem Salz davon, – N-[2-(1-Adamanttyl)ethyl]-2-[2-(4-pyridyl)ethylthio]essigsäure-N-pentylamid und einem Salz davon und – N-[2-(1-Adamantyl)ethyl-6-(4-pyridyl)capronsäure-N-pentylamid und einem Salz davon besteht.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz davon als Wirkstoff umfasst.
  6. Inhibitor der TNF-α-Produktion, der die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz davon als Wirkstoff umfasst.
  7. Therapeutisches Mittel für Autoimmunerkrankungen, das die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz davon als Wirkstoff umfasst.
  8. Antirheumatikum, das die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz davon als Wirkstoff umfasst.
DE60127595T 2000-05-31 2001-05-31 Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen Expired - Lifetime DE60127595T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000162945 2000-05-31
JP2000162945 2000-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60127595D1 DE60127595D1 (de) 2007-05-10
DE60127595T2 true DE60127595T2 (de) 2008-01-10

Family

ID=18666780

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60130658T Expired - Lifetime DE60130658T2 (de) 2000-05-31 2001-05-31 Tnf-alpha-produktions-inhibitoren
DE60143098T Expired - Lifetime DE60143098D1 (de) 2000-05-31 2001-05-31 (Pyridinyl)alkyl-Amide oder -Harnstoffe als TNF-alpha Bildung Inhibitoren
DE60140495T Expired - Lifetime DE60140495D1 (de) 2000-05-31 2001-05-31 1-Ä(adamantyl)alkylÜ-3-Ä(pyridinyl)alkylÜHarnstoff-Verbindungen als TNF-.alpha Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
DE60127595T Expired - Lifetime DE60127595T2 (de) 2000-05-31 2001-05-31 Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60130658T Expired - Lifetime DE60130658T2 (de) 2000-05-31 2001-05-31 Tnf-alpha-produktions-inhibitoren
DE60143098T Expired - Lifetime DE60143098D1 (de) 2000-05-31 2001-05-31 (Pyridinyl)alkyl-Amide oder -Harnstoffe als TNF-alpha Bildung Inhibitoren
DE60140495T Expired - Lifetime DE60140495D1 (de) 2000-05-31 2001-05-31 1-Ä(adamantyl)alkylÜ-3-Ä(pyridinyl)alkylÜHarnstoff-Verbindungen als TNF-.alpha Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Country Status (15)

Country Link
US (5) US7098226B2 (de)
EP (4) EP1743885B1 (de)
JP (4) JP3867196B2 (de)
KR (2) KR100978304B1 (de)
CN (3) CN1324012C (de)
AT (4) ATE374186T1 (de)
AU (3) AU6067401A (de)
CA (2) CA2409741C (de)
CY (1) CY1107089T1 (de)
DE (4) DE60130658T2 (de)
DK (1) DK1302461T3 (de)
ES (4) ES2284138T3 (de)
NO (2) NO324472B1 (de)
PT (1) PT1302461E (de)
WO (1) WO2001092229A1 (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1743885B1 (de) * 2000-05-31 2009-11-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(adamantyl)alkyl]-3-[(pyridinyl)alkyl]Harnstoff-Verbindungen als TNF-.alpha Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
CA2468704C (en) * 2001-11-30 2011-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives as angiogenesis inhibitors
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
WO2005034857A2 (en) 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
WO2005102331A1 (ja) * 2004-04-27 2005-11-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 骨粗鬆症治療剤
WO2005102332A1 (ja) * 2004-04-27 2005-11-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 変形性関節症治療剤
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
EP2835367A1 (de) * 2005-01-05 2015-02-11 AbbVie Inc. Inhibitoren des 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1-Enzyms
KR101496206B1 (ko) * 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8562629B2 (en) * 2006-10-24 2013-10-22 Arthrocare Corporation Suture device having selective needle actuation and related method
EP1935420A1 (de) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-Butyramid Derivate als selektive 11Beta-HSD1 Inhibitoren
WO2009020603A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 The Scripps Research Institute Upp amphiphilic alpha-helix mimetics
CN101827816B (zh) * 2007-10-16 2013-05-08 参天制药株式会社 Trpv1介导性疾病治疗剂
CA2739882A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition improving intestinal absorption
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
KR101231412B1 (ko) * 2009-12-29 2013-02-07 실트로닉 아게 실리콘 웨이퍼 및 그 제조 방법
KR20160110357A (ko) 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
MX2017014550A (es) 2015-05-14 2018-02-26 Wistar Inst Inhibidores del antigeno nuclear epstein-barr 1 (ebna1) y metodos que los utilizan.
EP3793546A4 (de) 2018-05-17 2021-12-08 The Wistar Institute Kristalline formen von ebna1-inhibitor und verfahren zur herstellung und verwendung davon
CN110423216B (zh) * 2019-08-26 2021-01-05 浙江工业大学 一种2-(1-金刚烷甲酰胺基)乙基甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2024084056A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Etherna Immunotherapies Nv Ionizable lipids

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2640055A (en) * 1951-01-06 1953-05-26 Warner Hudnut Inc Amides
CH500979A (de) * 1967-02-16 1970-12-31 Shimamoto Takio Verfahren zur Herstellung von Pyridinmethylcarbamaten
US3682922A (en) 1969-01-16 1972-08-08 Searle & Co N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines
US4724235A (en) 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
US4597902A (en) 1981-05-20 1986-07-01 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas
US4555515A (en) * 1985-02-25 1985-11-26 Stauffer Chemical Co. Pyridylpropyl carbamates as insect repellents
US5599944A (en) * 1987-03-24 1997-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for herbicidal sulphonylaminocarbonyltriazolinones having substituents which are bonded via sulphur
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
FR2664269B1 (fr) 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
US5173506A (en) 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
NZ242054A (en) * 1991-03-22 1993-11-25 British Tech Group Pyridine derivatives having a bridged alicyclic group; medicaments
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
PT757685E (pt) * 1994-04-29 2004-10-29 Pfizer Novas amidas ciclicas como incrementadores de libertacao de neurotransmissores
AU6709596A (en) * 1995-08-22 1997-03-19 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
GB9526558D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
EP0880511A4 (de) * 1996-01-16 1999-06-16 Merck & Co Inc Integrin-rezeptor-antagonisten
IT1283637B1 (it) * 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
DE59806420D1 (de) 1997-09-17 2003-01-09 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zur Behandlung von Cellulosefasern
EP0903434B1 (de) * 1997-09-17 2002-11-27 Lenzing Aktiengesellschaft Verfahren zur Behandlung von Cellulosefasern
JP3603177B2 (ja) 1998-03-26 2004-12-22 参天製薬株式会社 新規ウレア誘導体
WO1999050238A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'uree
JP3472917B2 (ja) 1998-08-05 2003-12-02 参天製薬株式会社 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体
KR100663143B1 (ko) 1998-08-05 2007-01-02 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 신규 우레아 유도체
EP1165531A1 (de) * 1999-03-19 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-[4-chlorbenzothiazol-2-yl]harnstoff zur verwendung in der behandlung von entzündung und als antikrebs radiosensibilisierendes mittel
CA2369666A1 (en) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-n'-substituted urea derivatives and the use thereof as tnf-.alpha production inhibitory agents
DE29910780U1 (de) * 1999-06-21 1999-09-16 Hahn Schickard Ges Halte- und Betätigungsvorrichtung
EP1743885B1 (de) * 2000-05-31 2009-11-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(adamantyl)alkyl]-3-[(pyridinyl)alkyl]Harnstoff-Verbindungen als TNF-.alpha Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
CA2468704C (en) 2001-11-30 2011-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives as angiogenesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002053555A (ja) 2002-02-19
JP2010059205A (ja) 2010-03-18
ATE358122T1 (de) 2007-04-15
EP1561749A1 (de) 2005-08-10
US20060229342A1 (en) 2006-10-12
ES2339141T3 (es) 2010-05-17
US7491739B2 (en) 2009-02-17
NO20025718L (no) 2002-11-28
EP1743885B1 (de) 2009-11-11
EP1568692B1 (de) 2010-09-15
AU2006200864B2 (en) 2007-12-06
ATE448204T1 (de) 2009-11-15
CN1590374A (zh) 2005-03-09
US7345064B2 (en) 2008-03-18
US7098226B2 (en) 2006-08-29
CN1324012C (zh) 2007-07-04
DE60130658D1 (de) 2007-11-08
US20060241155A1 (en) 2006-10-26
KR20080093166A (ko) 2008-10-20
EP1302461A1 (de) 2003-04-16
US20080182881A1 (en) 2008-07-31
CY1107089T1 (el) 2012-10-24
DK1302461T3 (da) 2008-01-28
CN1432000A (zh) 2003-07-23
NO20073371L (no) 2002-11-28
EP1568692A1 (de) 2005-08-31
KR100978304B1 (ko) 2010-08-26
EP1302461A4 (de) 2004-05-26
PT1302461E (pt) 2007-12-13
US7923461B2 (en) 2011-04-12
KR100880698B1 (ko) 2009-02-02
EP1302461B1 (de) 2007-09-26
EP1743885A3 (de) 2007-03-14
DE60143098D1 (de) 2010-10-28
ES2353020T3 (es) 2011-02-24
ATE481385T1 (de) 2010-10-15
JP2010059204A (ja) 2010-03-18
AU2006200864A1 (en) 2006-03-23
CA2736344A1 (en) 2001-12-06
AU6067401A (en) 2001-12-11
AU2001260674B2 (en) 2006-03-30
CN1590375A (zh) 2005-03-09
CN1284771C (zh) 2006-11-15
DE60130658T2 (de) 2008-01-31
EP1743885A2 (de) 2007-01-17
WO2001092229A1 (en) 2001-12-06
US20100016380A1 (en) 2010-01-21
ES2293993T3 (es) 2008-04-01
DE60140495D1 (de) 2009-12-24
ATE374186T1 (de) 2007-10-15
US20030032623A1 (en) 2003-02-13
CN1307159C (zh) 2007-03-28
JP4482735B2 (ja) 2010-06-16
KR20030007762A (ko) 2003-01-23
ES2284138T3 (es) 2007-11-01
NO20025718D0 (no) 2002-11-28
EP1561749B1 (de) 2007-03-28
DE60127595D1 (de) 2007-05-10
JP2006213739A (ja) 2006-08-17
NO324472B1 (no) 2007-10-29
CA2409741A1 (en) 2001-12-06
CA2409741C (en) 2011-11-01
JP3867196B2 (ja) 2007-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
DE69032020T2 (de) N-Substituierte 4-Pyrimidinamine und -Pyrimidindiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE69716615T2 (de) Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
DE69417049T2 (de) Hydroxamsäurederivate als inhibitoren von cylokine produktion
DE69716619T2 (de) Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren
DE69716934T2 (de) 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
US20040072867A1 (en) NK1 antagonists
WO2018188641A1 (zh) 一种mor激动剂与kor激动剂的药物组合物及其用途
DE60013302T2 (de) Cystein protease inhibitore
CN100491352C (zh) 非对称环二胺化合物
DE3814549A1 (de) N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
SK1852004A3 (sk) Deriváty piperazínu s účinkami antagonistu receptora CCR1
DE69625506T2 (de) Schwefelsubstituierte peptide als inhibitoren für metalloproteinasen und der tnf-freisetzung
DE69417235T2 (de) IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ON-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
AU2004209020A2 (en) New arylpiperazinyl compounds
DE69624477T2 (de) Peptide, die metallproteinasen und die tnf-freisetzung hemmen, und ihre therapeutische verwendung
MXPA05004650A (es) Procedimientos de uso de derivados de piperazina.
WO1999002510A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2002053544A1 (en) Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-n-oxides
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
DE19962300A1 (de) Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DD212510A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
EP1414790A1 (de) Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOCKHORNI & KOLLEGEN, 80687 MUENCHEN