ES2293993T3 - Inhibidores de produccion de tnf-alfa. - Google Patents
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Abstract
1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea, o una de sus sales.
Description
Inhibidores de producción de
TNF-\alpha.
La presente invención se refiere a inhibidores
de producción de TNF-\alpha útiles como agentes
terapéuticos para enfermedades autoinmunes, tales como la artritis
reumatoide.
El TNF-\alpha (factor de
necrosis tumoral \alpha) es reconocido como una citosina que
participa ampliamente en el mecanismo inmunitario de la biofilaxis,
a través de la inflamación. Se conoce que una producción prolongada
y excesiva de TNF-\alpha es un factor que provoca
las causas del daño tisular y diversas enfermedades. Los ejemplos
de patologías en las que participa el TNF-\alpha
son muchas patologías, tales como artrorreumatismo, lupus
eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa aguda,
alergia, pirexia, anemia, y diabetes (Yamazaki, Clinical
Immunology, 27, 1270, 1995). También se ha informado de que el
TNF-\alpha juega un papel importante en la
patogénesis de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, que
son enfermedades autoinmunes (Andreas Eigler et al.,
Immunology Today, 18, 487, 1997).
A partir de estos informes, se espera que los
compuestos que inhiben o suprimen la producción de
TNF-\alpha sean eficaces para el tratamiento de
las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han hecho diversos
estudios (la bibliografía anterior: Yamazaki, Clinical Immunology,
27, 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18,
487, 1997). Recientemente, se ha informado también de que la
metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la
secreción de TNF-\alpha, y los inhibidores de
metaloproteasa tienen efectos importantes en la inhibición de la
producción de TNF-\alpha y similares (traducción
japonesa publicada del documento PCT N° 508115/1997). Las
publicaciones de patente japonesa abierta a consulta por el público
N° 44533/2000 y 119249/2000 describen compuestos que tienen efectos
inhibidores en la producción de TNF-\alpha. Todos
estos compuestos son derivados de urea que tienen un átomo de
azufre en cadenas laterales.
Los documentos
WO-A-99/50238 y
EP-A-1103543 describen
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-(2-hidroxietil)-3-(4-piridilmetil)-urea
y
1-[2-(acetiltio)etil]-1-[2-(1-adamantil)etil]-3-(4-piridilmetil)-urea.
Estos dos compuestos comprenden un grupo
hidroxilo y un grupo acetiltio en cada cadena alquílica, los cuales
son grupos funcionales muy reactivos.
Tiene sentido buscar compuestos que tengan
actividades inhibidoras de producción de
TNF-\alpha, y que sean útiles como agentes
terapéuticos para las enfermedades autoinmunes tales como artritis
reumatoide, alergia y diabetes.
Los autores de la presente invención prepararon
compuestos que tenían diversas estructuras químicas, y llevaron a
cabo ensayos farmacológicos. Como resultado, los presentes
inventores encontraron que la
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea,
o una de sus sales, muestra excelentes actividades inhibidoras de
producción de TNF-\alpha, para lograr la presente
invención.
La presente invención se refiere a la
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea
o una sal (denominada en lo sucesivo "el compuesto de la presente
invención" a menos que hubiera salvedades).
Este compuesto está representado por la
siguiente fórmula.
El compuesto de la presente invención es
apropiado para constituir composiciones farmacéuticas, y es un
ingrediente activo de los inhibidores de producción de
TNF-\alpha que son útiles como agentes
terapéuticos para enfermedades autoinmunes, tales como artritis
reumatoide, alergia, y diabetes.
Las sales en la presente invención hacen
referencia a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, y están
ejemplificadas por sales con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales
con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido succínico, o ácido tartárico, sales con un metal
alcalino o alcalinotérreo tal como sodio, potasio, o calcio, y
similares. También están incluidas en las sales de la presente
invención las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la
presente invención. Además, cuando hay isómeros geométricos o
isómeros ópticos en los compuestos de la presente invención, estos
isómeros también están incluidos en el alcance de la presente
invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar en
forma de hidratos y solvatos.
El compuesto de la presente invención puede
prepararse por diversos procedimientos. Un procedimiento se
describirá en los ejemplos de más adelante.
El compuesto de la presente invención que esté
en forma libre puede convertirse en las sales mencionadas
anteriormente por el procedimiento convencional.
Se examinaron los efectos inhibidores de
producción de TNF-\alpha para estudiar la
utilidad del compuesto de la presente invención. Los detalles se
describirán en la sección de "Ensayo farmacológico" más
adelante. Al estudiar los efectos inhibidores in vivo en la
liberación de TNF-\alpha provocada por la
estimulación con lipopolisacáridos (LPS), el compuesto de la
presente invención mostró los excelentes efectos inhibidores de
producción de TNF-\alpha.
Se conoce que la producción de
TNF-\alpha está estrechamente relacionada con la
patogénesis de enfermedades autoinmunes, tales como artritis
reumatoide, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico,
caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia,
diabetes, y similares. Se espera que los compuestos que inhiben la
producción de TNF-\alpha, como el compuesto de la
presente invención, sean útiles para el tratamiento de estas
diversas enfermedades.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse por vía oral o parenteral. Los ejemplos de formas
farmacéuticas son comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
inyecciones, y similares. El compuesto de la presente invención
puede formularse en preparaciones por los procedimientos
convencionales. Por ejemplo, las preparaciones orales tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, pueden prepararse
añadiendo opcionalmente un diluyente tal como lactosa, celulosa
cristalina, almidón, o aceite vegetal; un lubricante tal como
estearato magnésico, o talco; un aglutinante tal como
hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; un disgregante tal
como carboximetilcelulosa cálcica, o hidroxipropilmetilcelulosa poco
sustituida; un agente de recubrimiento tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, o resina de silicona; o un
agente formador de película tal como película de gelatina.
La posología del compuesto de la presente
invención puede seleccionarse de manera adecuada según el síntoma,
edad, formas farmacéuticas, y similares. En caso de preparación
oral, el compuesto de la presente invención puede administrarse de
una a varias veces por día, con una dosis diaria de 0,1 a 5000 mg,
preferentemente de 1 a 1000 mg.
Se muestran a continuación los ejemplos de
preparaciones de productos intermedios para sintetizar el compuesto
de la presente invención, ejemplos de preparaciones y formulaciones
del compuesto de la presente invención, y resultados del ensayo
farmacológico. Estos ejemplos no limitan el alcance de la
invención, sino que se pretende que hagan la invención más
claramente entendible.
Ejemplo 1 de preparación de un
producto
intermedio
Se añadieron pentilamina (2,69 ml, 23,2 mmoles),
carbonato potásico (2,14 g, 15,5 mmoles), y yoduro sódico
(2,30 g, 15,3 mmoles) a una disolución de metanosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo (2,07 g, 8,01 mmoles) en etanol (45,8 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el concentrado se diluyó con cloroformo (100 ml). Éste se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (100 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (3,1 ml) a una disolución en acetato de etilo (0,50 ml) de la forma libre resultante (1,52 g, 6,10 mmoles) del compuesto del título. El sólido precipitado se lavó con acetato de etilo y se separó por filtración, para proporcionar 1,33 g (60%) del compuesto del título.
(2,30 g, 15,3 mmoles) a una disolución de metanosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo (2,07 g, 8,01 mmoles) en etanol (45,8 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el concentrado se diluyó con cloroformo (100 ml). Éste se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (100 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (3,1 ml) a una disolución en acetato de etilo (0,50 ml) de la forma libre resultante (1,52 g, 6,10 mmoles) del compuesto del título. El sólido precipitado se lavó con acetato de etilo y se separó por filtración, para proporcionar 1,33 g (60%) del compuesto del título.
IR (KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm^{-1}.
P.f.: 263,0-264,5°C.
Ejemplo 2 de preparación de un
producto
intermedio
Se mezcló
N-[3-(4-piridil)propil]-ftalimida
(67,1 g, 252 mmoles) con metanol (504 ml) e hidracina monohidratada
(18,3 ml, 378 mmoles), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante
tres horas. La mezcla de reacción se dejó estar, y luego se filtró
una sustancia insoluble, y las aguas de filtrado se concentraron a
presión reducida. Se añadieron al residuo cloroformo (1 l), y una
disolución acuosa de hidróxido sódico 4 N (500 ml), se separaron las
capas, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La capa
orgánica se concentró a presión reducida, y luego se destiló a
presión reducida, para proporcionar 20,5 g (60%) del compuesto del
título como una sustancia oleosa incolora.
IR (puro): 3362, 2933, 1603 cm^{-1}.
P.e.: 76,0-79,0°C/40 Pa.
Ejemplo
1
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (427 mg, 2,63 mmoles) a una
disolución de 4-(3-aminopropil)piridina
(producto intermedio N° 2-1) (285 mg, 2,09 mmoles)
en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se añadió clorhidrato de
2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina
(producto intermedio N° 1-1) (571 mg, 2,00 mmoles) a
la mezcla de reacción, y se mantuvo a reflujo todo durante una
hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml),
se lavó todo sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico (50 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido
precipitado se lavó con éter diisopropílico, y se separó por
filtración, para proporcionar 606 mg (73%) del compuesto del
título.
IR (KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm^{-1}.
P.f.: 124,0-124,7°C.
Se muestran a continuación ejemplos generales de
formulación de preparaciones orales e inyecciones, que usan el
compuesto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos según la formulación anterior se
recubren con 2 mg/comprimido de un agente de recubrimiento (este es
un agente de recubrimiento convencional tal como
hidroxipropil-metilcelulosa, macrogol, o resina de
silicona), para obtener los comprimidos recubiertos deseados. (Lo
mismo se aplica a los comprimidos mencionados a continuación).
Pueden obtenerse comprimidos deseados cambiando apropiadamente las
cantidades del compuesto de la presente invención y los
aditivos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Pueden obtenerse las cápsulas deseadas cambiando
apropiadamente la relación de mezcla del compuesto de la presente
invención y lactosa.
Pueden obtenerse las inyecciones deseadas
cambiando apropiadamente la relación de mezcla del compuesto de la
presente invención y los aditivos.
Se estudiaron mediante ensayos in vivo
los efectos inhibidores de producción de
TNF-\alpha inducida por estimulación con
lipopolisacáridos (LPS), según el procedimiento de Tsuji et
al. (Inflamm. Res. 46 (1997) 193-198).
Se usaron como animales de ensayo ratas hembra
(cinco por grupo), de peso corporal de aproximadamente 200 g, y
aproximadamente ocho semanas de edad. Se disolvió LPS de Salmonella
en disolución salina, para preparar una disolución de LPS (1
mg/ml). El compuesto de la presente invención se disolvió, o
suspendió uniformemente, en una disolución de metilcelulosa al 1%,
para proporcionar un líquido de preparación de la sustancia de
ensayo.
La disolución de LPS mencionada anteriormente
(0,5 ml/kg) se administró en una almohadilla plantar de la rata.
Inmediatamente después de la administración de LPS, el líquido de
preparación de la sustancia de ensayo (que contenía 10 mg/kg) se
administró por vía oral. Dos horas después de la administración de
LPS, se recogió sangre de la aorta abdominal, y se centrifugó a 4°C
y 3000 rpm durante diez minutos. Se determinaron los niveles de
TNF-\alpha en el plasma obtenido, con un kit ELISA
específico para TNF-\alpha de ratas. No se
observó TNF-\alpha en el plasma con respecto a un
grupo al que no se administró LPS (testigo).
Se determinaron las tasas de inhibición de
producción de TNF-\alpha de las sustancias de
ensayo, mediante la siguiente ecuación.
Tasa de
inhibición (%) = [(A-B)/A] x
100
- A:
- nivel de TNF-\alpha en plasma del grupo al que no se ha administrado la sustancia de ensayo.
- B:
- nivel de TNF-\alpha en plasma del grupo al que se ha administrado la sustancia de ensayo.
Al calcular las tasas de inhibición de
producción de TNF-\alpha (%), el compuesto de la
presente invención mostró altas tasas de inhibición de producción,
es decir, de 92,1%.
Los resultados del ensayo farmacológico muestran
claramente que ya que el compuesto de la presente invención tiene
excelentes efectos inhibidores de la producción de
TNF-\alpha, el compuesto de la presente invención
puede aplicarse a amplios usos médicos, como agente terapéutico
para enfermedades en las que participa el
TNF-\alpha, por ejemplo, enfermedades autoinmunes
tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y lupus
eritematoso sistémico, caquexia, enfermedad infecciosa aguda,
alergia, pirexia, anemia, diabetes, y similares.
\newpage
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se incluye sólo para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente Europea. Incluso aunque se ha puesto
un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no podemos
excluir errores u omisiones y la EPO se exime de toda
responsabilidad a este respecto.
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Claims (6)
1.
1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea,
o una de sus sales.
2. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, como un
ingrediente activo, y un aditivo farmacológicamente aceptable.
3. Un agente terapéutico que inhibe la
producción de TNF-\alpha, que comprende una
cantidad eficaz del compuesto o una de sus sales según la
reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo
farmacológicamente aceptable.
4. Un agente terapéutico para enfermedades
autoinmunes, que comprende el compuesto o una de sus sales según la
reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo
farmacológicamente aceptable.
5. Un agente antirreumático, que comprende una
cantidad eficaz del compuesto o una de sus sales según la
reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo
farmacológicamente aceptable.
6. El agente terapéutico según la reivindicación
4, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide,
alergia, o diabetes.
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