EA007613B1 - Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина - Google Patents

Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина Download PDF

Info

Publication number
EA007613B1
EA007613B1 EA200500420A EA200500420A EA007613B1 EA 007613 B1 EA007613 B1 EA 007613B1 EA 200500420 A EA200500420 A EA 200500420A EA 200500420 A EA200500420 A EA 200500420A EA 007613 B1 EA007613 B1 EA 007613B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
compound
cyano
ethylamino
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200500420A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500420A1 (ru
Inventor
Хироси Фукусима
Акира Хиратате
Масато Такахаси
Казуя Камео
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200500420A1 publication Critical patent/EA200500420A1/ru
Publication of EA007613B1 publication Critical patent/EA007613B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Соль бензолсульфонат (2S,4S)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина, которая имеет превосходную активность ингибирования ДПП IV, а также физические свойства (например, стабильность), необходимые для фармацевтических препаратов. Настоящее изобретение позволяет легко получить соединение в виде высокочистого однородного кристалла с превосходной стабильностью в твердом состоянии.

Description

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонатным солям производных 4-фтор-2-цианопирролидина.
Дипептидилпептидаза-ΐν (ДНИ IV), представитель сериновой протеазы, широко распространена в тканях (например, почках, печени) и плазме и участвует в метаболизме различных физиологически активных пептидов.
Соединение, известное как ингибитор ДНИ IV, является (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1диметил)этиламино]ацетилпирролидином (АО 02/38541). Однако в свободной форме это соединение имеет низкую стабильность в твердом состоянии, и его соли с неорганическими или органическими кислотами, описанные в заявке, также имеют недостатки с точки зрения низкой стабильности в твердом состоянии, низкой стабильности в условиях влажности, трудности их синтеза и т.п.
Целью настоящего изобретения является получение производных 4-фтор-2-цианопирролидина, которые имеют отличную активность ингибирования ДНИ IV, а также физические свойства (например, стабильность), необходимые для фармацевтических препаратов.
Для достижения указанной выше цели авторы настоящего изобретения провели различные исследования производных 4-фтор-2-цианопирролидина и таким образом обнаружили, что предпочтительные стабильные соединения могут быть получены в результате превращения производных в солевую форму путем взаимодействия с бензолсульфоновой кислотой. Это открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.
А именно, настоящее изобретение направлено на бензолсульфонатную соль (28,48)-2-циано-4фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина, представленную формулой [I]:
Бензолсульфонатная соль настоящего изобретения может быть получена следующим образом: (28,48)-2-циано-4-фтор-1 -[(2-гидрокси-1,1 -диметил)этиламино]ацетилпирролидин, полученный, как описано в документе АО 02/38541, растворяют в подходящем растворителе и смешивают с бензолсульфоновой кислотой или ее гидратом, напрямую или в растворенном виде, с последующей фильтрацией для сбора полученного осадка как целевого продукта, после добавления слабого растворителя, если необходимо. Нри применении описанной выше процедуры можно легко получить соединение настоящего изобретения в виде однородных кристаллов, с превосходной кристалличностью по сравнению с другими солями композиции (например, тозилатной солью). Также можно было получить более стабильные композиции с точки зрения стабильности при смешении с компонентами препарата, обычно используемыми для составления фармацевтических препаратов.
Соединение настоящего изобретения может ингибировать дипептидилпепгидазу-^ т νΐνο, усиливая таким образом активность инсулина и улучшая метаболизм глюкозы. Соединение настоящего изобретения может также вносить вклад в ингибирование метаболизма нейропептида Υ, в ингибирование активации Т-клеток, в ингибирование прилипания раковых клеток к эндотелию и в предотвращение входа вируса ВИЧ в лимфоциты.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает такой фармацевтический препарат для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые можно облегчить ингибированием дипептидилпептидазы-^, как, например, сахарный диабет (особенно П-го типа), иммунные заболевания, артрит, ожирение, остеопороз, состояния нарушенной толерантности к глюкозе, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и кожные болезни.
Нримеры фармацевтических препаратов для иммунных заболеваний включают иммунодепрессанты для применения в трансплантации тканей, например ингибиторы высвобождения цитокинов для различных аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительный энтерит, рассеянный склероз и хронический ревматоидный артрит (РА), а также аге'нты, полезные' для профилактики или лечения СНИДА путем блокирования входа ВИЧ в Т-клетки и аге'нты для предотвращения метастаза, особенно метастазов опухолей груди и простаты в легкие.
Фармацевтический препарат настоящего изобретения может вводиться систематически или топически оральным или парантеральным путем (например, внутриректально, подкожно, внутримускульно, внутривенно, чрескожно).
Для применения в качестве фармацевтического препарата соединение настоящего изобретения может быть составлено в любой желаемой форме дозировки, выбранной из твердых композиций, жидких композиций и других композиций, какие соответствуют намеченной цели. Фармацевтический препарат настоящего изобретения может быть приготовлен смешиванием соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем(ями). Более точно, к соединению настоящего изобретения могут быть добавлены обычно используемые наполнители, сухие разбавители, вяжущие средства, разрыхлители, покрывающие агенты, подсластители, регуляторы рН, солюбилизаторы, водные или неводные растворители и так далее, и затем, с использованием стандартных методов, указанная смесь формируется в таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, инъекции и т.д.
Также соединение настоящего изобретения до его приведения в готовую форму может быть модифицировано, чтобы получить соединение, например, с α-, β- или γ-циклодекстрином или депилированным циклодекстрином.
- 1 007613
Доза соединения настоящего изобретения будет меняться в зависимости от подлежащих лечению заболеваний или симптомов, веса тела, возраста, пола, способа приема и т.д. Доза для взрослого при оральном приеме предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 1000 мг/человек/сутки, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 200 мг/человек/сутки, задаваемая как разовая доза или в разделенных дозах на день.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими ссылочными примерами, примерами и примерами испытаний.
Ссылочный пример 1. Синтез гидрохлорида (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил) этиламино] ацетилпирролидина.
К суспензии (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина (5,00 г) в метаноле (75 мл) добавляли соляную кислоту концентрации 4М (в этилацетате, 6,17 мл) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляли диизопропиловый эфир (300 мл) и перемешивали с последующей фильтрацией для сбора осажденного порошка, являющегося целевым соединением (5,47 г), в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 197-198°С.
Ссылочный пример 2. Синтез метансульфоната (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил) этиламино]ацетилпирролидина.
К суспензии (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина (0,15 г) в метаноле (0,92 мл) добавляли раствор метансульфоновой кислоты (0,042 мл) в метаноле (0,08 мл) с получением прозрачного раствора. Этот раствор добавляли по каплям в диизопропиловый эфир (5 мл) при перемешивании. Осажденный порошок собирали фильтрацией с получением целевого соединения (0,20 г) в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 179-180°С.
Пример 1. Синтез бензолсульфоната (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина.
(1) (28,48)-2-Циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидин.
2-Амино-2-метил-1-пропанол (0,54 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (7,5 мл) и этанола (2,5 мл). К этому раствору при охлаждении на льду добавляли (28,48)-1бромацетил-2-циано-4-фторпирролидин (0,71 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией с получением целевого соединения (0,36 г) в виде бесцветного твердого вещества. Далее, фильтрат также очищали на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; хлороформ:метанол:25%-ный водный аммиак=300:10:1) с получением целевого соединения (0,22 г).
(2) Бензолсульфонат (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина.
(28,48)-2-Циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидин (20 г) при нагревании растворяли в метаноле (300 мл). После добавления раствора моногидрата бензолсульфоновой кислоты (15,2 г) в метаноле (30 мл) из этого раствора выпадал в осадок порошок. После добавления к этой суспензии диизопропилового эфира (330 мл) порошок собирали фильтрацией с получением целевого соединения (31,5 г) в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 220-221°С.
Пример испытаний 1.
Проверка на изменение веса в условиях увлажнения.
Каждый анализируемый образец (10,0 мг) дозировали в микротрубку (диаметр: 8 мм, длина: 50 мм) и оставляли стоять в испарителе, содержащем воду, таким образом, чтобы не допустить контакта трубки с водой. Испаритель поддерживался при комнатной температуре. Велось наблюдение за состоянием анализируемых образцов, и измеряли их вес во времени. Изменения в весе выражали в процентах (%).
Изменения в весе и состоянии.
Таблица 1
1-й день 2-й день 3-й день
Соединение из Ссылочного примера 1 +44% растворимость
Соединение из Ссылочного примера 2 +28% +71% растворимость
Соединение из примера 1 ±0% ±0% ±0% Изменения во внешнем виде отсутствуют
- 2 007613
Обе соли, гидрохлорид ссылочного примера 1 и метансульфонат ссылочного примера 2, поглощали влагу и таким образом растворялись, в то время как бензолсульфонатная соль примера 1 показала отсутствие изменений в весе и растворимости.
Пример испытания 2.
Проверка стабильности в твердом состоянии.
Каждый анализируемый образец (около 1 мг) точно дозировали и помещали в пробирку с завинчивающейся крышкой, покрытую алюминиевой фольгой для защиты от света, которую запаивали в условиях нагрева (70°С) или открывали в условиях нагрева и увлажнения (40°С, 75% отн. влажность). Оставшуюся долю каждого медикамента измеряли следующим образом. По окончании заданного периода хранения в пробирки добавляли 10 мл подвижной в ВЭЖХ фазы для растворения анализируемых образцов, а затем подавали для количественной оценки на ВЭЖХ. Для расчета оставшейся доли медикамента результаты сравнивали по площади с начальными значениями, полученными до нагревания или перед нагреванием и увлажнением.
Условия ВЭЖХ.
Колонка: САРСБЬЬ РАК ИО120, 5 мкм, φ4,6 х 150 мм (δΗΙδΕΙΏΟ).
Температура в колонке: 40°С.
Детектирование: УФ-абсорбциометр (длина волны детектирования: 210 нм).
Скорость течения: 1,0 мл/мин.
Объем впрыска: 10 мкл.
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил/фосфорная кислота/ДСН (700:300:1:2).
Оставшаяся доля медикаментов.
Таблица 2
70°С в течение 3 дней 40°С, 75% в течение 1 месяца
Соединение из Ссылочного примера 1 97,0% 92,6%
Соединение из Ссылочного примера 2 95,5% 95, 9%
Соединение из примера 1 99,3% 99, 6%
Соли гидрохлорид ссылочного примера 1 и метансульфонат ссылочного примера 2 показали оставшееся процентное содержание 97% или менее при всех условиях, в то время как бензолсульфонатная соль примера 1 имела оставшееся процентное содержание 99% или выше при всех условиях.
Пример испытания 3.
Проверка на совместимость с добавками.
Эта проверка была проведена согласно отчету вегащббт А.Т.М. е! а1. (1.Рйагш.вс1., 88, 696-704, 1999). Лекарственную субстанцию и добавки дозировали в пробирку с завинчивающейся крышкой согласно рецепту А (10 мг лекарственной субстанции, 68 мг кристаллической целлюлозы, 2 мг стеарата магния) или рецепту В (10 мг лекарственной субстанции, 68 мг лактозы, 2 мг гидрогенизированного жира) и перемешивали в роторной мешалке (ΜΙΧ-ΚΟΤΑΚ УМК-5, 1исЫ ве1е1бо Со., ЫЛ, Япония) в течение 1 ч. Далее смесь согласно рецептам А или В перемешивали, используя вихревой смеситель (ТОИСН ΜΙΧΕΚ МТ-31, УатаГо ваепййс Со., Ь1б., Япония), при условии, что в рецепт А не добавляли никаких дополнительных компонентов, а в рецепт В добавляли 16 мкл очищенной воды. Смеси выдерживали при 65°С в течение 1 недели в герметичных и полностью защищенных от света условиях и затем измеряли содержание лекарства после хранения для расчета оставшегося процентного содержания каждого лекарства в каждом рецепте.
Содержание лекарства определяли следующим образом. В находившиеся на хранении образцы добавляли 10 мл 50%-ного метанола, облучали ультразвуком в течение 30 мин (используя ΒΚΑΝδΟΝΙί 5200, ΒΚΑΝδΟΝ Со.) для диспергирования и экстрагирования лекарственных веществ и затем встряхивали в шейкере в течение 1 ч. Полученные в результате растворы переливали в 50-миллилитровые мерные колбы, а растворы, оставшиеся в пробирках, также собирали путем промывания 50%-ным метанолом с последующим доливом до 50 мл 50%-ного метанола. Далее колбы облучали ультразвуком еще 30 мин. Каждый из полученных в результате растворов фильтровали через мембранный фильтр с порами 0,45 мкм, из каждого отбирали по 5 мл и доливали 50%-ным метанолом в 10-миллилитровую мерную колбу для использования как пробный раствор, а затем оценивали количественно по ВЭЖХ. Условия ВЭЖХ были теми же, что и примере испытания 2.
- 3 007613
Остаточное процентное содержание лекарственного препарата.
Рецепт А Рецепт В
Соединение Ссылочного примера 2 91, 6% 74,5%
Соединение из Примера 1 99,1% 91, 6%
В случае рецепта А остаточное содержание медикамента понизилось до 91,6% в метансульфонатной соли ссылочного примера 2, в то время как в остаточном содержании бензолсульфонатной соли примера 1 почти не наблюдалось уменьшения. Аналогично, даже в случае рецепта В, где метансульфонатная соль показала снижение содержания до 74,5%, бензолсульфонатная соль сохраняла остаточное содержание на уровне 90% или выше.
Было подтверждено, что соединение примера 1 устойчиво к ухудшению, даже когда в него добавляли компоненты рецепта, используемые для составления фармацевтических препаратов, таким образом создается возможность получить готовые композиции, которые достаточно стабильны как фармацевтические препараты.
Промышленная применимость
Соединение настоящего изобретения может быть легко получено в виде высокочистого однородного кристалла с превосходной стабильностью в условиях повышенной влажности. Этот факт устраняет такую опасность, как прилипание порошка к машинам, и снижает сыпучесть во время приготовления, и обеспечивает стабильную поставку фармацевтических препаратов, содержащих данное соединение. Благодаря своей превосходной стабильности в твердом состоянии соединение настоящего изобретения также не имеет таких проблем, как изменение вида и трансформация кристаллической структуры, устойчиво к экстремальным условиям, требуемым для рецептов фармацевтических препаратов, и также гарантирует долговременное сохранение качества, даже когда в него добавляют компоненты для приготовления лекарственной формы.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    Соль бензолсульфонат (28,48)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино] ацетилпирролидина.
EA200500420A 2002-08-29 2003-08-27 Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина EA007613B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002249821 2002-08-29
PCT/JP2003/010828 WO2004020407A1 (ja) 2002-08-29 2003-08-27 ４−フルオロ−２−シアノピロリジン誘導体ベンゼンスルホン酸塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500420A1 EA200500420A1 (ru) 2005-08-25
EA007613B1 true EA007613B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=31972599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500420A EA007613B1 (ru) 2002-08-29 2003-08-27 Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7304166B2 (ru)
EP (1) EP1535907A4 (ru)
JP (1) JP3746063B2 (ru)
KR (1) KR100582141B1 (ru)
CN (1) CN1310885C (ru)
AU (1) AU2003261748B2 (ru)
BR (1) BR0313831A (ru)
CA (1) CA2496623C (ru)
EA (1) EA007613B1 (ru)
EC (1) ECSP055708A (ru)
HK (1) HK1082497A1 (ru)
HR (1) HRP20050205A2 (ru)
MX (1) MXPA05002253A (ru)
NO (1) NO20050867L (ru)
NZ (1) NZ538956A (ru)
PL (1) PL374664A1 (ru)
UA (1) UA78104C2 (ru)
WO (1) WO2004020407A1 (ru)
ZA (1) ZA200501418B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US20080114053A1 (en) 2005-01-27 2008-05-15 Mitsui Chemicals, Inc. Method for Producing Fluorinated Proline Derivative
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
KR20070113305A (ko) 2005-03-22 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제의 신규 염 및 동질이상체
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW486475B (en) 1996-12-26 2002-05-11 Ube Industries Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same
JP3107784B2 (ja) 1996-12-26 2000-11-13 宇部興産株式会社 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
US6252063B1 (en) 1998-12-01 2001-06-26 Merck & Co., Inc. Crystalline salts of a carbapenem antibiotic

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003261748B2 (en) 2006-11-23
NO20050867L (no) 2005-02-18
CN1678575A (zh) 2005-10-05
HRP20050205A2 (en) 2005-10-31
HK1082497A1 (en) 2006-06-09
JP3746063B2 (ja) 2006-02-15
UA78104C2 (en) 2007-02-15
WO2004020407A1 (ja) 2004-03-11
KR100582141B1 (ko) 2006-05-22
EP1535907A4 (en) 2006-11-29
CA2496623C (en) 2008-02-12
ZA200501418B (en) 2006-10-25
EA200500420A1 (ru) 2005-08-25
PL374664A1 (en) 2005-10-31
JPWO2004020407A1 (ja) 2005-12-15
CA2496623A1 (en) 2004-03-11
ECSP055708A (es) 2005-08-11
BR0313831A (pt) 2005-07-05
KR20050059094A (ko) 2005-06-17
NZ538956A (en) 2006-08-31
AU2003261748A1 (en) 2004-03-19
CN1310885C (zh) 2007-04-18
EP1535907A1 (en) 2005-06-01
MXPA05002253A (es) 2005-06-08
US20060106087A1 (en) 2006-05-18
US7304166B2 (en) 2007-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007613B1 (ru) Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина
US20060189682A1 (en) Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
ES2293993T3 (es) Inhibidores de produccion de tnf-alfa.
JP2020533396A (ja) Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途
KR20060037394A (ko) 시클로헥산카르복실산류
EP1311506B1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
EP3572399A1 (en) Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof
US20210221787A1 (en) Niraparib solid state form
JPS6352012B2 (ru)
JPS6310685B2 (ru)
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent
US6784315B2 (en) Stilbene derivative crystal and method for producing the same
US5214174A (en) Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient
WO2020179420A1 (ja) 新規化合物、炎症性疾患の予防及び／又は治療のための薬剤、又は、一酸化炭素送達物質
WO2005023803A1 (en) Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione
JPH0158161B2 (ru)
WO2021105779A1 (es) Nuevas fases sólidas de dapagliflozina
WO2023202787A1 (en) Crystalline forms
JPS6261568B2 (ru)
JPS61189292A (ja) ５−フルオロデオキシウリジン誘導体の新規な固溶体及びこれを活性成分として含有する制癌剤
WO2020072870A1 (en) Co-crystal forms of baricitinib
WO2005023789A1 (en) Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid
JPH01224314A (ja) 抗腫瘍剤
JPS639490B2 (ru)
JPS6323173B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU