WO2021105779A1 - Nuevas fases sólidas de dapagliflozina - Google Patents

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WO2021105779A1
WO2021105779A1 PCT/IB2020/058180 IB2020058180W WO2021105779A1 WO 2021105779 A1 WO2021105779 A1 WO 2021105779A1 IB 2020058180 W IB2020058180 W IB 2020058180W WO 2021105779 A1 WO2021105779 A1 WO 2021105779A1
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dpg
coamorphic
dapagliflozin
nfs
solid
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Jorge Guillermo DOMÍNGUEZ CHÁVEZ
Karina MONDRAGÓN VÁSQUEZ
Héctor SENOSIAIN ARROYO
Original Assignee
Alparis, S.A. De C.V.
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention refers to solid compounds also referred to as new solid phases (NFS) of Dapagliflozin (DPG) co-crystals and coamorphs, where the coformer is selected from a) a carboxylic acid derivative having an amino group in the alpha position; or b) a hydroxybenzene derivative; or c) a dihydroxybenzoic acid; or d) an aliphatic dicarboxylic acid; as well as the respective solvates, hydrates and / or polymorphs of the new solid phases, to the pharmaceutical compositions thereof for use in the preparation of a composition for the control and prevention of hyperglycemia in diabetic patients.
  • NFS new solid phases
  • DPG Dapagliflozin
  • Dapagliflozin is an oral antidiabetic drug that belongs to the group of drugs called sodium-glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibitors.
  • SGLT2s are expressed in the proximal tubules of the nephrons and are the transporters responsible for 90% of renal glucose reabsorption.
  • DPG promotes the filtration of glucose through the kidneys by inhibiting its reabsorption by SGLT2 and promoting the elimination of glucose through the urine (glucosuria), causing a decrease in blood glucose levels, for this reason DPG is indicated in the control of hyperglycemia in diabetic patients.
  • DPG was only indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus, however, in 2019 the European Medicines Agency (EMA) recommended it as a complementary treatment for patients with type 1 diabetes mellitus.
  • EMA European Medicines Agency
  • DPG does not cause hypoglycemia and tends to induce weight loss, which is beneficial if diabetes is associated with being overweight or obese; Its main side effects are: urinary tract infection, genital mycosis, increased diuresis and impaired kidney function, so this drug is not recommended in kidney failure.
  • DPG is classified as Class III, that is, it has high solubility and poor permeability.
  • DPG has a molar mass of 408.873 g / mol, its chemical name is (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- ⁇ 4-chloro-3 - [(4- ethoxyphenyl) methyl] phenyl ⁇ -6- (hydroxymethyl) oxano-3,4,5-triol and has the following chemical structure:
  • DPG chemically has the ability to form hydrogen bridges, for this reason, in this invention some new solid forms of Dapagliflozin are described with conformers that contain carbonyl, hydroxyl and / or amino groups, which can be complementary. with functional groups present in the DPG for the establishment of intermolecular interactions, forming a stable multicomponent solid.
  • Dapagliflozin 1,2-butanediol crystalline solvate Dapagliflozin (S) -1,2-butanediol or (R) -1,2-butanediol solvate.
  • the present invention consists of new solid co-crystalline and coamorphic phases integrated by dapagliflozin, and a coformator.
  • Co-crystals and coamorphs They are molecular complexes characterized by weak interactions, mainly by hydrogen bonds between the active molecule and the coformator, generating a new chemical entity with different physicochemical properties.
  • DPG Dapagliflozin
  • X-ray powder diffraction diffractogram of: a) L-Arginine; b) NFS coamorph Dapagliflozin: L-Arginine 1: 1 obtained by flash evaporation in methanol; c) Dapagliflozin obtained by flash evaporation in methanol; and d) untreated dapagliflozin.
  • FIG. 1 Fourier transform infrared (FT-IR) spectra of: a) untreated DPG; b) NFS coamorphic Dapagliflozin: L-Arginine 1: 1 obtained by flash evaporation in methanol; and c) L-Arginine.
  • FT-IR Fourier transform infrared
  • Figure 5 Graph of water solubility at different times for untreated Dapagliflozin, Dapagliflozin-propanediol and NFS coamorphic Dapagliflozin: L-Arginine 1: 1.
  • Figures 6a and 6b DRXP diffractograms of the coamorphic NFS Dapagliflozin: L-Arginine 1: 1 subjected to stability tests without humidity at 40 ° C ( Figure 6a) and 50 ° C ( Figure 6b).
  • Figure 9 XDRD diffractogram of: a) untreated 3,5-DHB, b) 3,5-DHB obtained by slurry in ethanol, c) Co-crystal NFS Dapagliflozin: 3,5-DHB obtained by slurry in ethanol and d) Dapagliflozin obtained by slurry in ethanol.
  • FIG. 14 DSC-TGA thermogram of the NFS coamorphic Dapagliflozin: 3,5-DHB 1: 1 obtained by rapid evaporation in ethanol.
  • Figure 15. XRD diffractogram of: a) Untreated p-coumaric acid, b) NFS coamorphic Dapagliflozin: p-coumaric acid, and c) Dapagliflozin.
  • Figure 16 FT-IR spectrum of: a) untreated p-coumaric acid, b) coamorphic NFS Dapagliflozin: p-coumaric acid and c) untreated dapagliflozin.
  • the present invention refers to novel solid compounds also mentioned as new solid phases (NFS) of Dapagliflozin (DPG) co-crystals and coamorphs, where the coformator is selected from: a) a carboxylic acid derivative that has an amino group in the alpha position; b) a hydroxybenzene derivative; c) a dihydroxybenzoic acid; or d) an aliphatic dicarboxylic acid; as well as the respective solvates, hydrates and / or polymorphs of the NFS, for their use in the preparation of a composition for the control and prevention of hyperglycemia in diabetic patients.
  • NFS new solid phases
  • DPG Dapagliflozin
  • the present invention relates to the use of these NFS in the preparation of compositions for use in the control of glucose or hyperglycemia in diabetic patients.
  • the present invention relates to new coamorphic solid phases formed with Dapaglif lozin and a coformator selected from at least: 3,5-dihydroxybenzoic (3,5-DHB), L-Arginine (L-Arg), L-Lysine (L- Lys), p-Cumaric acid (CUM).
  • a coformator selected from at least: 3,5-dihydroxybenzoic (3,5-DHB), L-Arginine (L-Arg), L-Lysine (L- Lys), p-Cumaric acid (CUM).
  • the present invention also relates to new coamorphic solid phases of Dapagliflozin with L-Arg, which have an acceptable permeability.
  • the present invention relates to new solid phases Dapagliflozin and 3,5-DHB co-crystals.
  • the present invention relates to coamorphs and cocrystals of Dapaglif lozin where the coformer is selected from amino acids, derivatives of aliphatic and aromatic carboxylic acids, and hydroxybenzene derivatives, such as citric acid, glutaric acid, malonic acid, acid oxalic, catechol, resorcinol, 2,4-dihydroxybenzoic acid, succinic acid, L-histidine, adipic acid, among others.
  • the coformer is selected from amino acids, derivatives of aliphatic and aromatic carboxylic acids, and hydroxybenzene derivatives, such as citric acid, glutaric acid, malonic acid, acid oxalic, catechol, resorcinol, 2,4-dihydroxybenzoic acid, succinic acid, L-histidine, adipic acid, among others.
  • the present invention relates to DPG NFS (co-crystals and coamorphs), where the coformator is selected from: a) a carboxylic acid derivative having an amino group in the alpha position; b) a hydroxybenzene derivative; c) a dihydroxybenzoic acid; or d) an aliphatic dicarboxylic acid; as well as the respective solvates, hydrates and / or polymorphs of the new solid phases, their characterization is presented below.
  • DPG Dapagliflozin
  • DPG L-Arginine
  • the DPG: L-Arg coamorphic phase was obtained by rapid vacuum assisted evaporation, using methanol as solvent, giving rise to a foamy and completely dry solid with 1: 1 stoichiometry.
  • the DPG: L-Arg coamorphic NFS with 1: 1 stoichiometry was characterized by DRXP, FT-IR, DSC-TGA, as well as different tests of solubility, stability at 40 and 50 ° C without humidity, dissolution rate and permeability.
  • X-ray powder diffractiongrams show the patterns for L-Arg (coformator), NFS coamorphic to DPG: L-Arg 1: 1 by flash evaporation, DPG treated by rapid evaporation and DPG without any treatment, this in order to be able to compare the raw materials versus the coamorphic NFS of DPG: L-Arg 1: 1.
  • the 1: 1 DPG: L-Arg coamorphic NFS shows an amorphous pattern.
  • Figure 3 shows the DSC-TGA thermogram for the new DPG: L-Arg coamorphic phase.
  • An increase in glass transition temperature can be observed from 50.92 ° C of the DPG treated by fast evaporation (DSC-TGA not shown) to 72.90 ° C of the coamorphic NFS DPG: L-Arg ( Figure 3).
  • the next endothermic event is the decomposition / melting point that is observed as a broad band, characteristic of amorphous solids.
  • the coamorphic NFS DPG: L-Arg presents a lower temperature (217 ° C) versus the free DPG (340 ° C). This is important because a decrease in the melting / decomposition point of a sample generally leads to an increase in solubility, so the coamorphic phase of DPG: L-Arg could be more soluble than DPG.
  • Tables 1 and 2 show the solubility values obtained from this study.
  • Table 2 Water solubility values of the untreated DPG, DPG-Propanediol and NFS DPG: L-Arg 1: 1 phases. Values in mg / ml Stability studies at 40 and 50 ° C without relative humidity, in triplicate for one month of the coamorphic NFS of DPG: L- Arg In Figures 6a and 6b it is observed that the NFS DPG: L-Arg remains stable at the conditions of 40 ° and 50 ° without humidity, maintaining its amorphous pattern in DRXP analysis, although a change in the physical aspect of the phase was noted. , going from a transparent white powder to a transparent solid (like a glass).
  • the dissolution medium used to determine the dissolution rate of the NFS DPG: L-Arg was water.
  • the dissolution profile of Figure 7 shows an increase in the dissolution rate of the NFS DPG: L-Arg compared to the untreated DPG and even a slight increase in the NFS DPG: L-Arg with respect to DPG-propanediol. This result is in agreement with the effect shown in the solubility tests of the DPG: L-Arg phase observed previously.
  • the NFS DPG: L-Arg shows an increase in the permeability of the membrane and a slight change in the way it diffuses. Furthermore, it is important to note that the diffusion profiles of untreated DPG and NFS DPG: L-Arg are different and this agrees with the small difference observed in the diffusion coefficients, being 6.36 and 7.35 for untreated DPG and NFS DPG: L-Arg, respectively (Table 3).
  • the rabbit intestine test showed a trend very similar to that observed with the synthetic membrane, although with a lower permeability (data not shown).
  • Table 3 summarizes the values of the diffusion coefficients and the delay times for the different types of membranes studied.
  • Table 3 Summary of the delay time values in h and the diffusion coefficient in cm 2 / h.
  • the NFS cocrystal of DPG: 3,5-DHB was obtained by the slurry technique of a stoichiometric mixture 1: 1 Dapagliflozin: 3,5-dihydroxybenzoic Ac using ethanol as solvent.
  • Table 4 presents a summary of the events observed in the DSC and TGA thermograms of the cocrystal phase of DPG: 3,5-DHB.
  • Table 4 Summary of thermodynamic events and their losses observed in the DSC / TGA thermogram for the crystal NFS of DPG: 3,5-DHB.
  • the coamorphic phase of DPG: 3,5-DHB was obtained by rapid evaporation of the solvent from a 1: 1 stoichiometric mixture
  • Dapagliflozin: 3,5-dihydroxybenzoic acid using ethanol as solvent was obtained by rapid evaporation of the solvent from a 1: 1 stoichiometric mixture
  • Dapagliflozin: 3,5-dihydroxybenzoic acid using ethanol as solvent was obtained by rapid evaporation of the solvent from a 1: 1 stoichiometric mixture
  • Dapagliflozin 3,5-dihydroxybenzoic acid using ethanol as solvent.
  • the DSC and TGA thermograms of the coamorphic phase are shown in Figure 14.
  • the DSC thermogram shows a glass transition at 100 ° C followed by a small 117 ° C exothermic event produced by possible drug crystallization.
  • a quite wide 170 ° C endothermic event that can be attributed to a structural water desolvation process and later at about 330 ° C a fairly fine peak corresponding to the sublimation of DPG is observed.
  • the TGA shows a behavior very similar to that observed for the dry co-crystal NFS of DPG: 3,5-DHB, where initially a small loss of weight of 1,065% that starts from 60 ° C and ends at approximately 100 ° C that can be attributed to a process of desolvation of water "trapped" in the crystal lattice of the phase. After this solvation phase, another small weight loss of 2.99% is observed that occurs precisely with the crystallization process of the phase and that can be attributed to the loss of water or structural solvent that is released when the interactions that it maintains in are broken. the phase. Finally, based on the results, two losses of 18.24% and 47.21% of the weight are observed, corresponding to the sublimation processes of the coformator and the drug.
  • the 1: 1 DPGrCUM coamorphic NFS was obtained by flash evaporation using MeOH as solvent.
  • the NFS DPGrCUM was obtained by rapid evaporation
  • Figure 15 a characteristic pattern of a coamorphic phase is observed for the NFS DPG: CUM, compared to the raw materials.
  • the DSC thermogram for DPG shows in Figure 17 an exothermic event at 55 ° C corresponding to a desolvation process with a loss in the TGA of 1.6% of the weight that corresponds to half a mole of water (cal. 2.1%), after desolvation, the glass transition is observed at 101.61 ° C which confirms that the DPG is amorphous. Finally, the decomposition of the drug is observed at 339.09 ° C with a weight loss of 81.73%. For coumaric acid, only the decomposition point at 220.88 ° C is observed with a loss of 91.51% of the weight.
  • Figure 17 shows the thermogram for the DPG: CUM coamorphic NFS.
  • a fairly broad first endothermic event is evidenced with a maximum of 52 ° C, which may indicate a desolvation process with a weight loss of 1.53% which corresponds to approximately 1 ⁇ 2 mol of water.
  • the second endothermic event occurs at 174 ° C with a loss of 27.51% of the weight in the TGA and corresponds to the sublimation of p-coumaric acid.
  • the glass transition of NFS DPGrCUM occurs at 99.69 ° C, a similar temperature at which the glass transition of untreated DPG occurs.
  • Lysine (DPG: L-Lys) with 1: 1 stoichiometry
  • the 1: 1 DPGrLys coamorphic NFS was obtained by flash evaporation using MeOH as solvent.
  • the asymmetric vibrations of the NH2-C-NH2 bond of the L-Arg can be observed at 1439 cm-1, in addition to a series of various bands at 1326 cm-1 assigned to the aliphatic CC vibrations and the symmetric vibration. carboxylate, while the band at 1081 cm-1 indicates the asymmetric bending vibration of the two C-NH2 bonds.
  • Rapid evaporation of the drug: coformator dissolution It consists of placing drug: coformator mixtures, to this mixture solvent is added until the complete dissolution of both components and it is stirred for 15-30 minutes at temperatures between 70-80 ° C to ensure the complete dissolution and subsequently the solvent is evaporated in the rotary evaporator maintaining the temperature. The resulting solid is left on the rotary evaporator for 15-30 minutes or more, at the same temperature, to ensure complete evaporation of the solvent.
  • NFS were obtained, both coamorphic and co-crystals, the NFS can be incorporated into a pharmaceutical composition.
  • Table 7 presents new coamorphic solid forms that represent the exhaustive search for the right conditions for their creation. Its elucidation a priori is practically impossible, since the interactions for the formation of a new solid structure are very complex.
  • Dapagliflozin NFS is suitable to be combined with a pharmaceutically acceptable excipient for the development of pharmaceutical compositions, which can be prepared in the form of a tablet, coated tablet, modified release tablet, capsule, microcapsule, sublingual tablet, pellets, micropellets, granules, controlled release granules, orodispersible tablets, effervescent tablets, powder, powder for suspension, effervescent powder, syrup, suspension, water-in-oil emulsion, oil-in-water emulsion, oral solution, solution for injection, spray, suspension for injection, sachet, drops and / or combinations thereof.
  • a pharmaceutically acceptable excipient for the development of pharmaceutical compositions which can be prepared in the form of a tablet, coated tablet, modified release tablet, capsule, microcapsule, sublingual tablet, pellets, micropellets, granules, controlled release granules, orodispersible tablets, effervescent tablets, powder, powder for suspension, effervescent powder, syrup
  • Example 1 General composition in tablet form
  • Example 2 NFS coated tablet compositions of
  • Example 3 Specific composition in tablet form

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos sólidos también mencionados como nuevas fases sólidas (NFS) de Dapagliflozina (DPG) cocristales y coamorfos, en donde el coformador se selecciona de: a) un derivado de ácido carboxílico que posee un grupo amino en la posición alfa; o b) un derivado de hidroxibenceno; c) un ácido dihidroxibenzoico; y d) un ácido dicarboxíIleo alifático; así como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las nuevas fases sólidas, para su uso en la preparación de una composición para el control y prevención de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.

Description

NUEVAS FASES SOLIDAS DE DAPAGLI FLOZ INA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos sólidos también mencionados como nuevas fases sólidas (NFS) de Dapagliflozina (DPG) cocristales y coamorfos, donde el coformador es seleccionado de a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; o b) un derivado de hidroxibenceno ; o c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; así como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las nuevas fases sólidas, a las composiciones farmacéuticas de las mismas para su uso en la preparación de una composición para el control y prevención de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Dapagliflozina (DPG) es un fármaco antidiabético oral que pertenece al grupo de fármacos denominados inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Los SGLT2 son expresados en los túbulos proximales de las nefronas y son los transportadores responsables del 90% de la reabsorción de la glucosa renal. La DPG promueve la filtración de la glucosa a través de los riñones al inhibir su reabsorción por los SGLT2 y favorece la eliminación de la glucosa por la orina (glucosuria), provocando una disminución de los niveles de glucosa en sangre, por tal razón la DPG está indicada en el control de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.
En un principio la DPG solo estaba indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, sin embargo, en 2019 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la recomendó como tratamiento complementario para pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
La DPG no provoca hipoglucemia y tiende a inducir pérdida de peso, lo que es beneficioso si la diabetes se asocia a sobrepeso u obesidad; sus principales efectos secundarios son: infección en vías urinarias, micosis genital, aumento de diuresis y deterioro de la función renal, por lo que este fármaco no se recomienda en caso de insuficiencia renal.
Conforme al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, la DPG es clasificada como Clase III es decir tiene una alta solubilidad y pobre permeabilidad.
La DPG tiene una masa molar de 408.873 g/mol, su nombre químico es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-cloro-3-[(4- etoxifenil) metil ]fenil}-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol y presenta la siguiente estructura química:
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Aunado a las anteriores características, la DPG químicamente tiene la capacidad de formar puentes de hidrogeno, por tal razón, en esta invención se describen algunas nuevas formas sólidas de Dapagliflozina con conformadores que contienen grupos carbonilo, hidroxilo y/o amino, que pueden ser complementarios con grupos funcionales presentes en la DPG para el establecimiento de interacciones intermoleculares, formando un sólido multicomponente estable.
Las NFS de la presente invención no han sido reportadas en ningún documento del estado de la técnica. A continuación, se muestran documentos de patente y artículos relacionados con el estado sólido DPG.
• W02002083066 Bristol MS. Preparación de cocristales de dapagliflozina con L-prolina y con L-fenilalanina.
• WO2016178148 Glenmark Pharmaceuticals Limited. Proceso de preparación de dapagliflozina amorfa, y solvato cristalino de 2,3-butanodiol de dapagliflozina.
• WO2015104658 Dr . Reddy's Laboratories Limited. Dispersión sólida amorfa de dapagliflozina.
• W02008002824 AstraZeneca. Forma cristalina correspondiente a un solvato de (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, monoetanol dihidrato, etilenglicol dihidrato, y complejos cristalinos con prolina y fenilalanina .
• W02014178040 Mapi Pharma. Cocristales de Dapagliflozina - Lactosa y cocristales de Dapagliflozina - Asparagina.
• WO2015198227 Sun Pharma. Cocristal de Dapagliflozina - Ácido cítrico. • W02013079501 Sandoz AG. Dapaglif lozina hidrato cristalino en forma A y B.
• WO2015117538 Jiangsu Hansoh Pharm. Dapagliflozina Forma cristalina .
• WO2017221211 Biocon LTD. Dapagliflozina 1,2-butanodiol solvato cristalino, dapagliflozina (S)-1,2-butanodiol o (R)-1,2-butanodiol solvato.
• US9845303 Cadila Healthcare. Dapagliflozina solvato de
2-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2- heptanodiol, (S)-1,2-butanodiol,(R)-1,2-butanodiol,(S)- 1,2-pentanodiol, (R)-1,2-pentanodiol,(S)—1,2— hexanodiol, (R)-1,2-hexanodiol,(S)-1,2-heptanodiol o (R)-1,2-heptanodiol; forma cristalina de dapagliflozina monohidrato 1,2-butanodiol.
• W02017060925A1 Harman Finochem LTD. Cocristal de Dapagliflozina - Ácido pipecólico.
• W02001027128 Bristol MS. Compuestos inhibidores de SGLT2.
• Aragón S. et al. México 2018. Describe un proceso para generar nuevas fases sólidas de activos hipoglucemiantes con L-Arginina. No se menciona la formación de coamorfos con dapagliflozina.
• W02003099836 Bristol MS. Se refiere dapagliflozina o una sal, estereoisómero o un éster de profármaco del mismo.
A diferencia del compuesto amparado por la solicitud W02003099836, la presente invención consiste en nuevas fases sólidas cocristalinas y coamorfas integradas por dapagliflozina, y un coformador. Los cocristales y coamorfos son complejos moleculares caracterizados por interacciones débiles, principalmente por puentes de hidrógeno entre la molécula activa y el coformador, generando una nueva entidad química con propiedades fisicoquímicas distintas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las siguientes figuras ilustran la caracterización de las NFS de Dapagliflozina (DPG):
Figura 1. Difractograma por difracción de Rayos X de polvos (DRXP) de: a) L-Arginina; b) NFS coamorfo Dapagliflozina :L-Arginina 1:1 obtenido por evaporación rápida en metanol; c) Dapagliflozina obtenida por evaporación rápida en metanol; y d) Dapagliflozina sin tratar.
Figura 2. Espectros de infrarrojo con transformada de Fourier (FT-IR) de: a) DPG sin tratar; b) NFS coamorfa Dapagliflozina :L-Arginina 1:1 obtenido por evaporación rápida en metanol; y c) L-Arginina.
Figura 3. Termograma obtenido por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) de la NFS coamorfa de Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 obtenida por evaporación rápida en metanol.
Figura 4. Gráfica de solubilidad en buffer de acetato a pH 4.5a diferentes tiempos para Dapagliflozina sin tratar, Dapagliflozina-propanodiol y NFS coamorfa Dapagliflozina:L- Arginina 1:1.
Figura 5. Gráfica de solubilidad en agua a diferentes tiempos para Dapagliflozina sin tratar, Dapagliflozina- propanodiol y NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1. Figuras 6a y 6b. Difractogramas de DRXP de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 sometida a pruebas de estabilidad sin humedad a 40°C (Figura 6a) y a 50°C (Figura 6b).
Figura 7. Perfil de disolución en agua de Dapagliflozina (cuadros), Dapaglif lozina-propanodiol (triángulos) y de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 (circuios).
Figura 8. Perfil de difusión de la Dapagliflozina (cuadros) y de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina (circuios) a través de una membrana sintética.
Figura 9. Difractograma por DRXP de: a) 3,5-DHB sin tratar, b) 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol, c) NFS cocristal Dapagliflozina: 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol y d) Dapagliflozina obtenida por slurry en etanol.
Figura 10. Espectro de FT-IR de: a) Dapagliflozina sin tratar, b) NFS cocristal Dapagliflozina: 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol, y c) 3,5-DHB sin tratar.
Figura 11. Termograma DSC-TGA de la NFS cocristal Dapagliflozina : 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol.
Figura 12. Difractograma por DRXP de: a) 3,5-DHB sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina: 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol y c) Dapagliflozina sin tratar.
Figura 13. Espectro de FT-IR de: a) Dapagliflozina sin tratar, b) NFS coamorfa Dapagliflozina: 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol y c) 3,5-DHB sin tatar.
Figura 14. Termograma DSC-TGA de la NFS coamorfa Dapagliflozina : 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol. Figura 15. Difractograma por DRXP de: a) Ácido p- cumárico sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p- cumárico, y c) Dapagliflozina.
Figura 16. Espectro de FT-IR de: a) Ácido p-cumárico sin tratar, b) NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p-cumárico y c) Dapagliflozina sin tratar.
Figura 17. Termograma DSC-TGA de la NFS coamorfa Dapagliflozina: Ácido p-cumárico.
Figura 18. Difractograma por DRXP de: a)
Dapagliflozina sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina:L- lisina 1:1 y c)L-Lisina tratada con MeOH.
Figura 19. Espectroscopia Raman de Dapagliflozina sin tratar.
Figura 20. Espectroscopia Raman de L-Arginina sin tratar.
Figura 21. Espectroscopia Raman de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1.
Figura 22. Espectroscopia Raman de Ácido p-cumárico sin tratar
Figura 23. Espectroscopia Raman de la NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p-cumárico 1:1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosos compuestos sólidos también mencionados como nuevas fases sólidas (NFS) de Dapagliflozina (DPG) cocristales y coamorfos, donde el coformador es seleccionado de: a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; b) un derivado de hidroxibenceno; c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; así como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las NFS, para su uso en la preparación de una composición para el control y prevención de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.
La presente invención se refiere al uso de estas NFS en la preparación de composiciones para su empleo en el control de glucosa o hiperglucemia en pacientes diabéticos.
La presente invención se refiere a nuevas fases sólidas coamorfas formadas con Dapaglif lozina y un coformador seleccionado de al menos: 3,5-dihidroxibenzoico (3,5-DHB), L-Arginina (L-Arg), L-Lisina (L-Lys), ácido p-Cumárico (CUM).
La presente invención también se refiere a nuevas fases sólidas coamorfas de Dapagliflozina con L-Arg, que presentan una permeabilidad aceptable.
La presente invención se refiere a nuevas fases sólidas cocristales de Dapagliflozina y 3,5-DHB.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a coamorfos y cocristales de Dapaglif lozina donde el coformador es seleccionado de aminoácidos, derivados de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, y derivados de hidroxibenceno, como por ejemplo ácido cítrico, ácido glutárico, ácido malónico, ácido oxálico, catecol, resorcinol, ácido 2,4-dihidroxibenzoico, ácido succínico, L- histidina, ácido adípico, entre otros. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a NFS de DPG (cocristales y coamorfos), en donde el coformador es seleccionado de: a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; b) un derivado de hidroxibenceno; c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; asi como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las nuevas fases sólidas, a continuación se presenta su caracterización.
Obtención y Caracterización de la NFS coamorfa de
Dapagliflozina (DPG) con L-Arginina (DPG:L-Arg)
La fase coamorfa de DPG:L-Arg se obtuvo por evaporación rápida asistida por vacio, empleando metanol como disolvente, dando lugar a un sólido espumoso y completamente seco con estequiometria 1:1.
La NFS coamorfa de DPG:L-Arg con estequiometria 1:1 se caracterizó por DRXP, FT-IR, DSC-TGA, asi como diferentes pruebas de solubilidad, estabilidad a 40 y 50°C sin humedad, velocidad de disolución y permeabilidad.
Análisis por DRXP (Difracción de Rayos X de polvos) de la NFS coamorfa de DPG:L-Arg
El ensayo de DXRP se realizó en un difractor de rayos X con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A°.
Los difractrogramas de rayos X en polvos (Figura 1) muestran los patrones para la L-Arg (coformador), NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1 por evaporación rápida, DPG tratada por evaporación rápida y DPG sin ningún tratamiento, esto con el objetivo de poder comparar las materias primas versus la NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1. Tal como se muestra en la Figura 1, la NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1 muestra un patrón amorfo.
Análisis por FT-IR de la NFS coamorfo de DPG:L-Arg.
Para determinar la formación de interacciones intermoleculares entre la DPG y el coformador, asi como confirmar la naturaleza de la fase, se obtuvieron los espectros de infrarrojo para las materias primas y la NFS coamorfa DPG:L-Arg 1:1(Figura 2).
En el espectro de FT-IR de la Figura 2 se puede observar un ensanchamiento de las bandas vibracionales, que confirma la obtención de una fase completamente amorfa. De igual forma, se observa un claro desplazamiento de las bandas vibraciones de los enlaces O-H de DPG pasando de 3328 cm-1 en el espectro de DPG a 3325 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. Los enlaces N-H de la L-Arg se desplazan de 3071 cm-1 en el espectro de L-Arg hasta 3148 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. De igual forma, resulta interesante observar la banda vibracional del enlace C=0 del grupo ácido carboxilico de la L-Arg que se desplaza de 1678 cm-1 en el espectro de L-Arg hasta 1668 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. Estos desplazamientos son atribuidos a la formación de interacciones intermoleculares entre la DPG y la L-Arg.
Cabe mencionar que no existen bandas nuevas en la región de 1500 a 1650 cm-1 propias de la vibración del enlace C=0 de carboxilatos, lo que permite deducir que no hay transferencia del protón del ácido carboxilico de la L-Arg hacia la DPG, por lo que esta NFS de DPG:L-Arg 1:1 se puede considerar como coamorfa.
Análisis por DSC-TGA de la NFS coamorfa DPG:L-Arg
La Figura 3 muestra el termograma de DSC-TGA para la nueva fase coamorfa de DPG:L-Arg. Se puede observar un incremento en la temperatura de transición vitrea de 50.92°C de la DPG tratada por evaporación rápida (DSC-TGA no mostrado) a 72.90°C de la NFS coamorfa DPG:L-Arg (Figura 3). Esto resulta interesante ya que, a una mayor temperatura de transición vitrea la NFS coamorfa DPG:L-Arg pudiera ser más estable. Finalmente, el siguiente evento endotérmico es el punto de descomposición/fusión que se observa como una banda ancha, característico de los sólidos amorfos. La NFS coamorfa DPG:L-Arg presenta una menor temperatura (217°C) versus la DPG libre (340°C). Esto resulta importante debido a que una disminución del punto de fusión/descomposición de una muestra conlleva, generalmente, a un incremento en la solubilidad, por lo que la fase coamorfa de DPG:L-Arg podría ser más soluble que la DPG.
Estudios de Solubilidad de la NFS coamorfa de DPG:L-Arg
Las pruebas de solubilidad se realizaron en buffer acetato de pH 4.5 (Figura 4) y en agua (Figura 5), en ambos medios se determinó la solubilidad de la DPG sin tratar, DPG-propanodiol y la NFS coamorfa DPG:L-Arg. En la Figura 4 Se observa que la NFS coamorfa DPG:L-Arg presenta una solubilidad ligeramente mayor que la DPG sin tratar y DPG- propanodiol a las 2 primeras horas, sin embargo, también se observa que a la hora 4, la solubilidad tanto de la NFS coamorfa DPG:L-Arg y de la DPG-propanodiol disminuyen hasta igualar la solubilidad de DPG sin tratar. Este efecto no se observa en la Figura 5, donde el medio es agua y se puede observar que la solubilidad aumenta con respecto al tiempo para la NFS coamorfa DPG:L-Arg resaltando una mayor solubilidad para la NFS coamorfa DPG:L-Arg.
Las Tablas 1 y 2 muestran los valores de solubilidad obtenidos de este estudio.
Tabla 1: Valores de solubilidad en buffer acetato de pH 4.5 de las fases de DPG sin tratar, DPG-Propanodiol y NFS DPG:L- Arg 1:1. Valores en mg/ml
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Tabla 2: Valores de solubilidad en agua de las fases de DPG sin tratar, DPG-Propanodiol y NFS DPG:L-Arg 1:1. Valores en mg/ml
Figure imgf000014_0002
Estudios de estabilidad a 40 y 50°C sin humedad relativa, por triplicado durante un mes de la NFS coamorfa de DPG:L- Arg En las Figuras 6a y 6b se observa que la NFS DPG:L-Arg permanece estable a las condiciones de 40° y 50° sin humedad manteniendo su patrón amorfo en análisis de DRXP, aunque se notó un cambio en el aspecto físico de la fase, pasando de un polvo blanco transparente a un sólido transparente (como un vidrio). Después del mes, el sólido resultante se sometió a DRXP y los correspondientes difractogramas se muestran en la Figura 6a (40°C, 0% HR) y Figura 6b (50°C, 0% HR), donde se puede observar que la NFS DPG:L-Arg permanece estable a diferentes temperaturas y en un ambiente seco.
Velocidad de disolución de la NFS coamorfo de DPG:L-Arg
El medio de disolución utilizado para determinar la velocidad de disolución de la NFS DPG:L-Arg fue agua. El perfil de disolución de la Figura 7 deja ver un incremento en la velocidad de disolución de la NFS DPG:L-Arg en comparación con la DPG sin tratar e incluso también se observa un ligero incremento de la NFS DPG:L-Arg respecto a la DPG-propanodiol. Este resultado está en concordancia con el efecto mostrado en las pruebas de solubilidad de la fase DPG:L-Arg observada anteriormente.
Estudios de difusión y permeabilidad de NFS coamorfa de DPG:L-Arg
Se realizaron estudios de difusión en tres tipos de membrana: sintética, duodeno de conejo y duodeno de cerdo.
Los estudios de difusión en membrana sintética se llevaron a cabo utilizando una membrana de polisulfona con una abertura de poro de 0.45 pm. El flujo (flux) se obtuvo mediante la fórmula J=Q/(A*t) donde Q es la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana en mg acumulados, A es el área expuestas de la membrana en cm2 y t es el tiempo en que se realizó la medición. A partir del flujo se calculó el tiempo de retraso, que es el tiempo que tarda el fármaco en penetrar la membrana, y el coeficiente de difusión. Se graficaron los miligramos (mg) acumulados de la NFS DPG:L- Arg y de DPG sin tratar vs el tiempo (h) para obtener los respectivos perfiles de difusión mostrados en la Figura 8. La NFS DPG:L-Arg presenta un aumento en la permeabilidad de la membrana y un ligero cambio en la forma en que difunde. Además, es importante resaltar que los perfiles difusión de DPG sin tratar y de la NFS DPG:L-Arg son diferentes y esto concuerda con la pequeña diferencia observada en los coeficientes de difusión, siendo de 6.36 y 7.35 para la DPG sin tratar y la NFS DPG:L-Arg, respectivamente (Tabla 3).
Otras pruebas de permeabilidad realizadas fueron en intestino de conejo e intestino de cerdo. Se utilizó la sección del duodeno en ambos casos, para ello, los intestinos se extendieron sobre el portamuestra de la celda de Franz cuidando que la cara interna de cada intestino quedara hacia la cámara donadora y la parte externa del intestino quedara hacia la cámara aceptora.
La prueba en intestino de conejo presentó una tendencia muy similar a la observada con la membrana sintética, aunque con una menor permeabilidad (datos no mostrados).
Los valores de tiempo de retraso y de los coeficientes de difusión de la NFS DPG:L-Arg obtenidos con el duodeno de cerdo, muestran una marcada disminución de estos valores en comparación con las otras membranas; esto pudiera atribuirse a que la membrana de duodeno de cerdo es más gruesa que la sintética y que la de conejo.
La Tabla 3 resume los valores de los coeficientes de difusión y los tiempos de retraso para los diferentes tipos de membranas estudiadas.
Tabla 3: Resumen de los valores de tiempo de retraso en h y el coeficiente de difusión en cm2/h.
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Obtención y caracterización de la NFS cocristal de PPG:3,5- DHB
La NFS cocristal de DPG:3,5-DHB se obtuvo mediante la técnica de slurry de una mezcla estequiométrica 1:1 Dapagliflozina : Ac 3,5-dihidroxibenzoico utilizando etanol como disolvente.
Análisis por DRXP de la NFS cocristal de DPG:3,5-DHB El análisis de DRXP se llevó a cabo en un difractor de rayos X con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q. En la Figura 9 se exhibe el difractograma de la NFS de DPG:3,5-DHB obtenida por slurry en etanol, donde se observa la presencia de un halo difuso de difracción característico de un sólido amorfo con la presencia de picos de difracción perfectamente bien definidos y que no corresponden a los picos de difracción observados en las materias primas, lo que indica que se trata de una NFS de DPG:3,5-DHB.
Análisis por FT-IR de la NFS cocristal DPG:3,5-DHB
En el espectro de FT-IR (Figura 10) para el sólido obtenido del slurry en etanol de DPG:3,5-DHB se puede observar un espectro bien definido que confirma que la NFS es un cocristal. También se pueden observar desplazamientos importantes de las bandas, por ejemplo, la banda vibracional del enlace C=0 del ácido carboxílico del coformador se desplaza de 1678 cm-1 en el espectro del coformador, hasta los 1725 cm-1 en la fase. De igual manera, la banda de estiramiento del enlace O-H, que se observa como una banda bien definida en el espectro del coformador, se desplaza hipsocrómicamente para traslaparse con las bandas de los estiramientos O-H de la DPG. Para el caso de las bandas asignadas a los estiramientos O-H de DPG, estas se observaron en el espectro de la DPG sin tratar a 3328 cm-1 y se desplazan hipsocrómicamente hasta los 3240 cm-1. Estos desplazamientos son atribuidos a la formación de interacciones intermoleculares entre el fármaco y el coformador. Es importante mencionar que no se observan las bandas de carboxilatos, por lo que se puede concluir que no hay transferencia de protones del 3,5-DHB (coformador) a la DPG, obteniéndose entonces una fase cocristal. Análisis por DSC-TGA de la NFS cocristalina DPG:3,5-DHB
Continuando con la caracterización de la fase cocristalina de DPG:3,5-DHB, se obtuvieron los termogramas de DSC y TGA, mismos que se presentan en la Figura 11. En el termograma de DSC se puede observar un evento endotérmico bastante ancho que tiene un máximo en aproximadamente 85°C que corresponde a una posible deshidratación de la fase, misma que se confirma con la pérdida de peso observada en el TGA en el cual se pierden 3.85% correspondientes a aproximadamente ½ mol de EtOH (cale. 3.81%). En ese evento es posible observar un ligero hombro a aproximadamente 60°C que corresponde al punto de fusión de DPG (p.f. DPG: 55- 58°C). Posterior a la desolvatación, se observa un otro evento exotérmico a aproximadamente a los 124°C que pudiera ser asignado a un evento de cristalización del ácido 3,5-DHB de la mezcla que, posteriormente se descompone a los 259°C. Por otra parte, el TGA, muestra una pequeña pérdida de peso del 2.94% que empieza de los 95°C y termina hasta los 202°C, y que pudiera ser atribuido, muy probablemente, a un proceso de desolvatación de 1 mol de agua estructural de la fase (cale. 2.98%). Posterior a esa desolvatación se observa otra pérdida de 17.82% que pudiera ser producto de la descomposición y sublimación del coformador, para posteriormente empezarse a descomponer el fármaco a mayores temperaturas .
A continuación, en la Tabla 4 se presenta un resumen de los eventos observados en los termogramas de DSC y TGA de la fase cocristal de DPG:3,5-DHB. Tabla 4: Resumen de los eventos termodinámicos y sus pérdidas observados en el termograma de DSC/TGA para la NFS cristal de DPG:3,5-DHB.
Figure imgf000020_0001
Una vez caracterizada completamente la NFS cocristal de DPG:3,5-DHB, se procedió al escalamiento de la fase. Teniendo como característica que la técnica de obtención de la NFS es por slurry en EtOH, se decidió escalarlo solamente a 500mg de fármaco, en virtud de que mayor cantidad, conlleva a problemas en la agitación magnética. El sólido obtenido del slurry de la mezcla estequiométrica 1:1 de DPG:3,5-DHB se secó completamente hasta obtenerse un sólido manejable. El sólido resultante se caracterizó por difracción de Rayos X de polvos mostrando un patrón de difracción igual al obtenido anteriormente.
Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:3,5- DHB con estequiometría 1:1
La fase coamorfa de DPG:3,5-DHB se obtuvo por evaporación rápida del disolvente de una mezcla estequiométrica 1:1 Dapagliflozina: Ácido 3,5- dihidroxibenzoico utilizando etanol como disolvente.
Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:3,5-DHB
Una vez realizada la evaporación rápida y secado el sólido, se obtuvo el difractograma de Rayos X de polvos en un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas (Figura 12), en donde se puede observar un halo difuso de difracción característico de las fases amorfas.
Análisis por FT-IR de la NFS coamorfa DPG:3,5-DHB
Para determinar interacciones intermoleculares entre la Dapagliflozina y el ácido 3,5-DHB, se obtuvo el espectro de FT-IR para la fase amorfa obtenida por evaporación rápida. El espectro obtenido fue comparado con el de las materias primas sin tratar, tal como se muestra en la Figura 13.
En el espectro de FT-IR para la fase coamorfa, se observa un ensanchamiento de las bandas de infrarrojo que se atribuye al carácter amorfo de la fase obtenida, además se observan desplazamientos importantes de las bandas, como por ejemplo, la banda vibracional del enlace C=0 del ácido carboxílico del coformador, se desplaza de 1678 cm-1, en el espectro del coformador, hasta los 1689 cm-1 en la fase, de igual manera, la banda de estiramiento del enlace O-H, que se observa como una banda bien definida en el espectro del coformador, se desplaza hipsocrómicamente para traslaparse con las bandas de los estiramientos O-H de DPG, estas se observaron, en el espectro del fármaco, a 3343 cm-1 y se desplazan hipsocrómicamente hasta los 3304 cm-1.
La comparación de los desplazamientos (Tabla 5) de las materias primas y la NFS cocristal DPG:3,5-DHB con la NFS coamorfa DPG:3,5-DHB, se puede observar que la fase coamorfa muestra en desplazamiento menor de los grupos carbonilos que la fase cocristal, esto pudiera atribuirse a una posible disminución de la interacción intermolecular en la fase coamorfa .
Tabla 5: Desplazamientos de las bandas más importantes en FT-IR. Los desplazamientos son en cm-1.
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* sa: señal ancha.
Análisis por DSC-TGA de la NFS del coamorfo de DPG:3,5-DHB
Los termogramas de DSC y TGA de la fase coamorfa se muestran en la Figura 14. En el termograma de DSC se observa una transición vitrea a 100°C seguido de un pequeño evento exotérmico 117°C producido por una posible cristalización del fármaco. De igual manera, es posible observar un evento endotérmico 170°C bastante ancho que puede atribuirse a un proceso de desolvatación de agua estructural y más adelante a aproximadamente 330°C se observa un pico bastante fino correspondiente a la sublimación de la DPG. Por otra parte, el TGA muestra un comportamiento muy similar al observado para la NFS cocristal seco de DPG:3,5-DHB, en donde inicialmente una pequeña pérdida de peso del 1.065% que empieza a partir de los 60 °C y termina aproximadamente a los 100°C que puede ser atribuido a un proceso de desolvatación de agua "atrapada" en la red cristalina de la fase. Posterior a esa fase de solvatación se observa otra pequeña pérdida de peso de 2.99% que ocurre justo con el proceso de cristalización de la fase y que puede atribuirse a la pérdida de agua o disolvente estructural que se libera cuando se rompen las interacciones que mantiene en la fase. Finalmente, con base en los resultados o se observan dos pérdidas de 18.24% y 47.21% del peso, correspondiente a los procesos de sublimación del coformador y del fármaco.
Con base en los resultados obtenidos, se concluye que la fase cocristal y coamorfa de DPG:3,5-DHB mantienen un patrón de interacciones intermoleculares muy parecido tanto en el cristal como en la fase amorfa.
Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:Ácido p-Cumárico (DPG:CUM) con estequiometría 1:1
La NFS coamorfa DPGrCUM 1:1 se obtuvo por evaporación rápida utilizando como disolvente MeOH.
Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:CUM
Una vez obtenida la NFS DPGrCUM por evaporación rápida se analizó la NFS por DRXP con un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas (Figura 15). En la Figura 15 se observa un patrón característico de una fase coamorfa para la NFS DPG:CUM, comparada con las materias primas.
Análisis por FT-IR de la NFS coamorfa DPG:CUM
En la Figura 16 se muestra el espectro de FT-IR de la NFS coamorfa DPG:CUM 1:1, así como de la DPG y ácido p- cumárico sin tratar; se puede notar una banda intensa a 1675 cm-1 asignada a la vibración C=0 del grupo carbonilo, que presenta un desplazamiento importante de aproximadamente 8 cm-1 respecto al p-cumárico sin tratar. Adicionalmente, las bandas localizadas en 1602 y 1585 cm-1 de la NFS DPGrCUM también se aprecia un desplazamiento respecto a las bandas en 1611y 1583 de la DPG sin tratar, lo que confirma que se tiene una NFS de DPG:CUM .
Análisis por DSC-TGA de la NFS coamorfa DPG:CUM
El termograma de DSC para DPG muestra en la Figura 17 un evento exotérmico a 55°C correspondiente a un proceso de desolvatación con perdida en el TGA del 1.6% del peso que corresponde a media mol de agua (cal. 2.1%), posterior a la desolvatación, se observa la transición vitrea a 101.61°C que confirma que la DPG se encuentra amorfa. Finalmente, se observa la descomposición del fármaco a 339.09°C con una pérdida de peso del 81.73%. Para el ácido cumárico solamente se observa el punto de descomposición a 220.88°C con una pérdida del 91.51% del peso.
En la Figura 17 se muestra el termograma para la NFS coamorfa DPG:CUM. Se evidencia un primer evento endotérmico bastante ancho con un máximo en 52°C, lo que puede indicar un proceso de desolvatación con una pérdida de peso del 1.53% que corresponde aproximadamente a ½ mol de agua. El segundo evento endotérmico ocurre a 174°C con una pérdida del 27.51% del peso en el TGA y corresponde a la sublimación del ácido p-cumárico. La transición vitrea de la NFS DPGrCUM ocurre a los 99.69°C, temperatura similar en la que se presenta la transición vitrea de la DPG sin tratar. Después de que ocurre la transición vitrea de la NFS DPGrCUM, la interacción permanece, bajando el punto de sublimación del ácido p- cumárico de 220°C a 174°C para la NFS DPGrCUM. Finalmente, a 251°C se observa un evento exotérmico correspondiente a un proceso de cristalización de la DPG, la cual, posteriormente comienza a descomponerse a 314°C con una pérdida del 60.91%.
Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:L-
Lisina (DPG:L-Lys) con estequiometría 1:1
La NFS coamorfa DPGrLys 1:1 se obtuvo por evaporación rápida utilizando como disolvente MeOH.
Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:L-Lys
Una vez realizada la evaporación rápida y obtenida la NFS DPG:L-Lys se analizó por DRXP con un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas como se muestra en la Figura 18, en donde se puede observar un patrón característico de una fase coamorfa para la NFS DPG:L-Lys. Análisis por Microscopía confocal Raman para la NFS de DPG:L-
Arg
Se obtuvieron los espectros Raman para la DPG y para la L-Arg, ambas sin tratar (materias primas) mostrados en la Figura 19 y 20, respectivamente.
En la Figura 20 se puede observar a 1439 cm-1 las vibraciones asimétricas del enlace NH2-C-NH2 de la L-Arg, además de una serie de varias bandas a 1326 cm-1 asignadas a las vibraciones C-C alifáticos y a la vibración simétrica del carboxilato, mientras que, la banda a 1081 cm-1 indica la vibración de flexión asimétrica de los dos enlaces C-NH2. En el especto Raman de la DPG sin tratar (Figura 20) se puede examinar a 1608 cm-1 una banda intensa que denota a la vibración de los enlaces C=C de los anillos aromáticos y a 692 cm-1 se insinúa la vibración del enlace C-Cl del anillo aromático .
Posteriormente se llevó a cabo el análisis de Raman para la NFS DPG:L-Arg 1:1 obtenida por evaporación rápida. En la Figura 21 se observa un ensanchamiento y pérdida en la definición e intensidad de las bandas debido a la obtención de una fase amorfa, como lo es la NFS DPG:L-Arg. Adicionalmente, se observan las bandas correspondientes a la DPG, pero no las bandas de L-Arg. Esto podría atribuirse a que el número de cuentas de las bandas de la L-Arg son menores que la intensidad del ruido de fondo generada por la amorfización de los componentes de la NFS DPG:L-Arg. Por el contrario, el número de cuentas para las bandas de la DPG es ligeramente mayor que el ruido de fondo, por lo que logran sobresalir. Sin embargo y de manera interesante, en el mapeo Raman realizado a la banda de 1607 cm-1 de la NFS DPG:L-Arg se determinó que la NFS DPG:L-Arg es una fase coamorfa homogénea .
Análisis por Microscopía confocal Raman para la NFS de DPG:ácido p-cumarico (DPG:CUM)
La Figura 22 muestra el espectro Raman para el ácido p- cumárico, en la cual se observan dos bandas a 1635 y 1606 cm-1 asignadas a las vibraciones de los enlaces dobles C=C del aromático y las bandas a 1283 y 1259 cm-1 se observa la vibración del enlace C-OH y O-H fenólico, respectivamente.
En el análisis de Raman de la NFS DPGrCUM mostrado en la Figura 23, se ve un comportamiento similar al expuesto en el análisis de Raman de la NFS DPG:L-ARG, pero en este análisis, el número de cuentas de las bandas de DPG son menores que la intensidad del ruido. Para el análisis de Raman de la NFS DPGrCUM se destaca un ligero desplazamiento de la banda 1635 cm-1 del ácido p-cumárico (Figura 22) hasta 1629 cm-1 en el espectro de la NFS DPGrCUM (Figura 23), banda asignada a las vibraciones C=C aromáticas, esto puede atribuirse a que el anillo aromático del ácido p-cumárico establece una interacción con la DPG cuando se forma la NFS DPGrCUM. Finalmente, en el mapeo Raman realizado a la banda 1629 cm-1 permite concluir que la NFS DPGrCUM es una sola fase coamorfa y homogénea. Metodología utilizada para la obtención de NFS de dapagliflozina .
Para obtener las NFS descritas en los puntos anteriores se llevó a cobo la siguiente metodología:
Metodología de slurry: Se realizaron mezclas fármaco: coformador y se adicionaron gotas de disolvente (agua o etanol) para formar un slurry con ayuda de agitación magnética. La mezcla de reacción fue por aproximadamente 30 minutos y se secó a temperatura ambiente. Se caracterizaron los sólidos obtenidos por pruebas DXRP o FT-IR o DSC y TGA entre otras.
Evaporación rápida de la disolución fármaco: coformador: Consiste en colocar mezclas fármaco:coformador, a esta mezcla se le adiciona disolvente hasta la completa disolución de ambos componentes y se agita de 15-30 minutos a temperaturas entre 70-80°C para asegurar la completa disolución y posteriormente se evapora el disolvente en el rotavapor manteniendo la temperatura. El sólido resultante se deja en el rotavapor por 15-30 minutos o más, a la misma temperatura, para asegurar la completa evaporación del disolvente .
A continuación, se da una breve descripción de otras NFS obtenidas; el análisis de éstas se llevó a cabo por DRXP usando una fuente de radiación CuK l 1.54184 A°: Tabla 6. NFS obtenidas con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1
Figure imgf000029_0001
De los resultados presentados en la tabla 6, se evidencia que se obtuvieron NFS, tanto coamorfas como cocristales, las NFS pueden ser incorporadas en una composición farmacéutica.
Tabla 7. Resultados obtenidos con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1
Figure imgf000029_0002
La Tabla 7 presenta nuevas formas sólidas coamorfas que representan la búsqueda exhaustiva de las condiciones adecuadas para su creación. Resulta prácticamente imposible su elucidación a priori, ya que las interacciones para la formación de una nueva estructura sólida son muy complejas.
Tabla 8. Resultados obtenidos con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1
Figure imgf000030_0001
De la tabla 8 puede notarse que se realizaron diversos experimentos con coformadores, algunos muy semejantes entre ellos en su estructura química, pero dicha similitud no necesariamente genera una nueva forma sólida estable. La formación de nuevas fases sólidas no es simple ni predecible cuando se trata de la formación de compuestos sólidos (sales, cristales o amorfos). Composiciones de la NFS de dapagliflozina
La NFS de dapagliflozina es adecuada para combinarse con excipiente farmacéuticamente aceptable para el desarrollo de composiciones farmacéuticas, mismas que se pueden preparar en forma de comprimido, comprimido recubierto, comprimido de liberación modificada, cápsula, microcápsula, tableta sublingual, pellets, micropellets, gránulos, gránulos de liberación controlada, tabletas orodispersables, tabletas efervescentes, polvo, polvo para suspensión, polvo efervescente jarabe, suspensión, emulsión agua en aceite, emulsión aceite en agua, solución oral, solución inyectable, spray, suspensión inyectable, sachet, gotas y/o combinaciones de las mismas. EJEMPLOS
Ejemp1o 1: Composición general en forma de comprimido
Figure imgf000031_0001
En su caso podría incluirse un polímero de recubrimiento, antioxidante o película. Ejemp1o 2: Composiciones de tabletas recubiertas de NFS de
Dapaglif lozina
Figure imgf000032_0001
Ejemplo 3: Composición especifica en forma de tabletas
Figure imgf000032_0002

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto sólido coamorfo o cocristalino formado por dapagliflozina y un coformador, en donde el coformador se selecciona de:
- a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; o
- b) un derivado de hidroxibenceno; o
- c) un ácido dihidroxibenzoico; o
- d) un ácido dicarboxilico alifático.
2. El compuesto sólido coamorfo de la reivindicación 1, en donde el derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa se selecciona de L-arginina, L-lisina y cisteina.
3. El compuesto sólido coamorfo o cocristalino de la reivindicación 1, en donde el ácido dihidroxibenzoico se selecciona de ácido 3,5-dihidroxibenzoico y 2,4- dihidroxibenzoico.
4. El compuesto sólido coamorfo de la reivindicación 1, en donde el ácido dicarboxilico alifático se selecciona de ácido tartárico, ácido malónico y ácido oxálico.
5. El compuesto sólido coamorfo de la reivindicación 1, en donde el derivado de hidroxibenceno se selecciona de catecol o resorcinol.
6. El compuesto sólido cocristalino de la reivindicación 1, en donde el ácido dicarboxilico alifático es ácido succinico.
7. Un compuesto sólido coamorfo formado por Dapagliflozina y L-arginina.
8. Un compuesto sólido coamorfo o cocristalino formado por Dapagliflozina y ácido 3,5-dihidroxibenzoico.
9. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y ácido p-cumárico.
10. Un compuesto sólido coamorfo o cocristalino formado por Dapagliflozina y ácido 2,4-dihidroxibenzoico.
11. Un compuesto sólido cocristalino formado por
Dapagliflozina y ácido succinico.
12. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y L-lisina.
13. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y cisteina.
14. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y ácido tartárico.
15. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y ácido oxálico.
16. Un compuesto sólido coamorfo formado por
Dapagliflozina y ácido malónico.
17. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto sólido de la reivindicación 1, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. El uso de la composición de la reivindicación 1, para preparar un medicamento útil para el control de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
KR20160016025A (ko) * 2014-08-01 2016-02-15 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 수화물 복합체 및 이의 제조방법
CN105524033A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 上海阳帆医药科技有限公司 达格列净的富马酸共晶体、其制备方法及药物组合物
WO2017191539A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation dl-proline co-crystal of dapagliflozin
KR102111247B1 (ko) * 2019-08-16 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 다파글리플로진 무정형 형태의 공결정 또는 복합제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
KR20160016025A (ko) * 2014-08-01 2016-02-15 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 수화물 복합체 및 이의 제조방법
CN105524033A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 上海阳帆医药科技有限公司 达格列净的富马酸共晶体、其制备方法及药物组合物
WO2017191539A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation dl-proline co-crystal of dapagliflozin
KR102111247B1 (ko) * 2019-08-16 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 다파글리플로진 무정형 형태의 공결정 또는 복합제

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