ES2797574T3 - Derivados de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma - Google Patents

Derivados de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo; o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo, en el que el heterocicloalqueno C3-6 está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de biguanida Nl-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida que inhibe la proliferación de células cancerosas, metástasis cancerosa y recidiva cancerosa mediante la activación de AMPK, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, y que muestra efectos terapéuticos excelentes, un método para preparar la misma y una composición farmacéutica que incluye el derivado de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida como principio activo.
Antecedentes técnicos
AMPK (proteína cinasas activadas por AMP) es una enzima que funciona regulando una ruta metabólica para mantener el equilibrio entre el suministro de nutrientes y la demanda de energía y, por tanto, mantener la homeostasis energética en las células y todo el organismo. AMPK se activa según una relación de AMP/ATP en las células aumenta debido a un estado hipoxémico o deficiencia de glucosa. La AMPK activada induce la oxidación de ácido graso para producir una cantidad mayor de ATP e inhibe los anabolismos que requieren el uso de ATP. AMPK inhibe la proliferación de células cancerosas y destruye las células cancerosas regulando el metabolismo energético en las células cancerosas, así como en células normales. AMPK activada en las células cancerosas muestra actividades antineoplásicas fosforilando mTORC1, p53, la ácido graso sintasa y similares para regular el ciclo celular, la polaridad celular, la autofagia, la apoptosis, etc.
La metformina se ha usado para tratar la diabetes mellitus insulinoindependiente (es decir, diabetes mellitus de tipo II) ya que, entre los agentes terapéuticos orales para tratar la diabetes mellitus, es el más eficaz en reducir la glucemia, no provoca hipoglucemia o hiperinsulinemia y puede evitar las complicaciones. En los últimos años, la metformina se ha investigado ampliamente. Además, se informó de que la metformina activa la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) inhibiendo la acción del complejo 1 del sistema de transporte de electrones en la mitocondria para obstruir la generación intracelular de energía, e inhibe la activación de la ruta de señalización de mTOR/S6K1 en que se producen las proteínas esenciales para la supervivencia para obstruir la proliferación de las células cancerosas y el crecimiento tumoral (Mol. Cancer Ther. 9(5): 1092-1099 (2010)). Por consiguiente, la metformina ha recibido considerable atención como agente antineoplásico para regular el metabolismo de las células cancerosas. Además, un estudio epidemiológico confirmó que la incidencia del cáncer y la mortalidad por cáncer se redujeron para pacientes tratados con metformina (BMJ.330: 1304-1305 (2005)).
Mientras tanto, hay evidencias clínicas crecientes que indican que las células madre cancerosas participan en la recidiva y metástasis del cáncer. Las células madre cancerosas se refieren a células cancerosas que tienen actividades de autorregeneración o diferenciación que son característicamente innatas a las células madre. Las células madre cancerosas están presentes en los tejidos cancerosos a un contenido de un 0,2 % o menos, y se caracterizan por su lenta proliferación. Como muchos agentes antineoplásicos desarrollados hasta ahora abordan las células cancerosas que proliferan rápidamente, las células madre cancerosas son resistentes al tratamiento antineoplásico convencional cuando las células madre cancerosas se tratan con los agentes antineoplásicos, provocando de ese modo malos pronósticos. Por otro lado, se informó de que la metformina evita la recidiva del cáncer, ya que actúa selectivamente sobre células madre cancerosas solamente entre las células cancerosas de mama y elimina las células madre cancerosas (Cancer Res. 69(19): 7507-11 (2009)). Además, se descubrió que la metformina evita la metástasis del cáncer impidiendo la motilidad e invasión del cáncer, ya que inhibe la expresión de Snail1, Slug, Twist, ZEB1/2 y TGF-b, que son factores de transcripción asociados con la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) y promueve la expresión de E-cadherina para evitar que las células cancerosas den lugar a EMT (Cell Cycle 10: 7, 1144-1151 (2011), Cell Cycle 9: 18, 3807-3814 (2010), Cell Cycle 9: 22, 4461-4468 (2010)).
Por estas razones, hay una necesidad de una sustancia basada en biguanida que muestre mejor acción farmacológica que la metformina convencional y tenga propiedades fisicoquímicas mejoradas.
El documento GB-A-599714 divulga derivados de biguanidina y su aplicación como agentes antipalúdicos.
Divulgación de la invención
Problema técnico
La presente invención se refiere a proporciona un derivado de biguanida novedoso que es muy eficaz en inhibir la proliferación de células cancerosas, la metástasis del cáncer y la recidiva del cáncer, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un método para preparar el mismo.
Solución al problema
Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto derivado de biguanida Nl-cíclica amina-N5-sustituida representado por la siguiente fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
En la fórmula 1, R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo; o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo, en el que el heterocicloalqueno C3-6 está independientemente sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, y el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
En esta memoria descriptiva, un grupo sustituido se refiere a un grupo en que al menos un átomo de hidrógeno está remplazado con al menos un grupo de átomos que no son hidrógeno, con la condición de que el grupo satisfaga los requisitos electrónicos de valencia y forme un compuesto químicamente estable a partir de la sustitución. Salvo que se describa de forma explícita como sin sustituir en esta memoria descriptiva, debe entenderse que todos los sustituyentes estarán sin sustituir o sustituidos con otro sustituyente. Los sustituyentes R1 a R3 en el derivado de biguanida de acuerdo con la presente invención puede estar cada uno sustituido otra vez con al menos uno de los sustituyentes definidos anteriormente.
El término halógeno o halo- se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término hidroxi se refiere a -OH.
El término alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal y ramificado que tiene en general un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono). Ejemplos del grupo alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo, etc. El alquilo puede estar unido a un grupo precursor o un sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo alquilo puede incluir al menos un sustituyente que no sea hidrógeno salvo que la sustitución vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Por ejemplo, el término haloalquilo se refiere a un grupo alquilo en que al menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con halógeno. Por ejemplo, cuando al menos un átomo de hidrógeno del grupo metilo está sustituido con halógeno, se forma un grupo tal como -CH2(halo), -CH(halo)2 o C(halo)3. Ejemplos del término grupo haloalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.
El término alcoxi se refiere a alquil-O-, con la condición de que el alquilo sea igual que como se define anteriormente. Ejemplos del grupo alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, npentoxi, s-pentoxi, etc. El alcoxi puede estar unido a un grupo precursor o un sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo alcoxi puede incluir al menos un sustituyente que no es hidrógeno salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Por ejemplo, el término haloalcoxi se refiere a un grupo alcoxi en que al menos un átomo de hidrógeno del grupo alcoxi está sustituido con halógeno. Por ejemplo, cuando al menos un átomo de hidrógeno del grupo metoxi está sustituido con halógeno, se forma un grupo tal como -O-CH2(halo), -O-CH(halo)2 u -O-C(halo)3. Ejemplos del término grupo haloalcoxi incluyen, sin limitación, trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi, etc.
El término cicloalqueno se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y policíclico saturado que tiene en general el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, cicloalqueno C3-8 se refiere a grupo cicloalqueno que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalqueno puede estar unido a un compuesto precursor o sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo cicloalqueno puede incluir al menos un sustituyente que no es hidrógeno salvo que la sustitución vulnere los requisitos electrónicos de valencia.
El término heterocicloalqueno se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y policíclico no aromático insaturado en que al menos uno de los miembros del anillo en el cicloalqueno está compuesto de elementos distintos del carbono, incluyendo heteroátomos, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El heterocicloalqueno puede estar unido a un compuesto precursor o sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo heterocicloalqueno puede incluir al menos un sustituyente que no es hidrógeno salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Ejemplos del grupo heterocicloalqueno incluyen, sin limitación, dihidroazetina, dihidropirrol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, etc.
El término cicloalquilo se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y dicíclico saturado que tiene en general el número especificado de átomos de carbono incluidos en un anillo (es decir, cicloalquilo C3-8 se refiere un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalquilo puede estar unido a un compuesto precursor o sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo cicloalquilo puede incluir al menos un sustituyente que no es hidrógeno salvo que la sustitución vulnere los requisitos electrónicos de valencia.
El término heterocicloalquilo se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y dicíclico en que al menos uno de los átomos del sistema de anillo en el cicloalquilo está compuesto de elementos distintos del carbono, incluyendo heteroátomos, es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre. El heterocicloalquilo puede estar unido a un compuesto precursor o sustrato en cualquier átomo del anillo, salvo que la unión vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Asimismo, el grupo heterocicloalquilo puede incluir al menos un sustituyente que no es hidrógeno salvo que la sustitución vulnere los requisitos electrónicos de valencia. Ejemplos del grupo heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, aziridina, azetidina, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, indolilo, indolinilo, etc.
De acuerdo con una realización ejemplar, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C4-5 que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo o heterocicloalquilo C4-5 que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y
R3 puede ser hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con un fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C4-5 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6,
el heterocicloalquilo C4-5 está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C 1-6, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
De acuerdo con otra realización ejemplar, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C4-5 que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo o piperidinilo, que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2.
R3 puede ser hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-2 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C4-5 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-2 y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2 y haloalcoxi C1-2.
De acuerdo con otra realización ejemplar más, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 seleccionado del grupo que consiste en dihidroazetinilo; dihidropirrolinilo; dihidropiridinilo; y tetrahidropiridinilo, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo;
y
R3 puede ser hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C3-6 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6,
y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
De acuerdo con otra realización ejemplar más, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo, y
R3 puede ser hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4.
De acuerdo con otra realización ejemplar más, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-2, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo o pirrolidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2, y
R3 puede ser hidrógeno; alquilo C3-6; fenilo; o alquilo C1-2 sustituido con fenilo,
en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2 y haloalcoxi C1-2.
De acuerdo con otra realización ejemplar más, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con metilo, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidina, y
R3 puede ser hidrógeno; butilo; propilo; hexilo; fenilo; o metilo sustituido con fenilo,
en el que la piperidina está sustituida con uno o dos grupos metilo en al menos una de las posiciones 2, 3, 5 y 6, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metoxi, trihalometilo y trihalometoxi.
De acuerdo con una realización ejemplar, el compuesto de fórmula 1 puede incluir
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-cloro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-cloro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3,4-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro,3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3,5-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridina-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3,5-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-fluoro,4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-metil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-hexil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro, 3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-butil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-propil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-bromo)fenil biguanida; o
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida.
Mientras tanto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención puede ser una sal de adición de ácido formada usando un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Por ejemplo, el ácido orgánico puede incluir ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida del ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico; y el ácido inorgánico puede incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico. Por ejemplo, la sal de adición de ácido descrita anteriormente puede prepararse por un método típico de preparación de una sal, incluyendo a) mezclar directamente el compuesto de fórmula 1 y un ácido, b) disolver uno del compuesto y un ácido en un disolvente o un disolvente hidratado y mezclar la solución resultante, o c) mezclar el compuesto de fórmula 1 y el ácido en presencia de un disolvente o un disolvente hidratado.
De acuerdo con una realización ejemplar, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 1 puede ser una sal de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida del ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico.
El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención puede prepararse por varios métodos.
De acuerdo con una realización ejemplar, se proporciona un método de preparación de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, que incluye hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con una dicianamida en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 3; y hacer reaccionar el compuesto de la siguiente fórmula 3 con un compuesto de la siguiente fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener el compuesto de la siguiente fórmula 1:
[Fórmula 1]
Figure imgf000007_0001
En las fórmulas 1 a 4, R1, R2 y R3 son iguales que como se definen en la fórmula 1.
Por ejemplo, el método de preparación puede ilustrarse en el siguiente esquema 1, y se describirá mediante operaciones, de la siguiente manera.
[Esquema 1]
Figure imgf000007_0002
En el método de preparación del compuesto de fórmula 1, el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 usado como intermedio puede obtenerse haciendo reaccionar la amina cíclica de fórmula 2 con una dicianamida tal como dicianamida de sodio o potasio en un disolvente orgánico en presencia de un ácido. Entonces, el compuesto de fórmula 1 puede obtenerse llevando a reflujo el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 obtenido con el compuesto de fórmula 4 en un disolvente orgánico.
Una cantidad de la dicianamida usada para la preparación del compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 es equivalente a aproximadamente 1 a 3 moles con respecto al compuesto de fórmula 2, y una cantidad del ácido usado es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 2. Tras la preparación del compuesto de fórmula 2, puede usarse metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilamida y similares, por ejemplo, como disolvente orgánico, y puede usarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico y similares como ácido. La temperatura de reacción del compuesto de fórmula 2 y la dicianamida puede estar en un intervalo de 60 a 140 °C, y el tiempo de reacción puede estar en un intervalo de 3 a 24 horas.
Después de que el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 obtenido anteriormente se disuelva en un disolvente orgánico, se añade el compuesto de fórmula 4 y un ácido, y después se agita a reflujo. En este caso, una cantidad del compuesto de fórmula 4 es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3, y una cantidad del ácido es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3. Por ejemplo, el disolvente orgánico usado en la reacción del compuesto de fórmula 3 y el compuesto de fórmula 4 puede incluir metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilamida y similares, y el ácido puede incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico y similares. En este caso, la temperatura de reacción puede estar en un intervalo de una temperatura de reflujo del disolvente usado (es decir, de 120 a 140 °C para butanol), y el tiempo de reacción puede estar en un intervalo de 6 a 24 horas. Cuando la reacción se completa, la solución de reacción resultante se filtra. Después de ello, puede controlarse el pH de la solución de reacción filtrada hasta aproximadamente 4 a 5 usando un ácido tal como ácido clorhídrico. Entonces, la solución de reacción resultante puede concentrarse y purificarse para producir el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención.
El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo producido de esta manera puede ser útil en realizar tratamiento antineoplásico, incluyendo inhibición de la metástasis del cáncer y la recidiva del cáncer mediante activación de AMPK, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con los fármacos convencionales, como se confirmará en los siguientes ejemplos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una medicina que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar un cáncer, que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, el uso del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una medicina para prevenir o tratar la enfermedad, y un método de prevención o tratamiento de la enfermedad, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
La composición farmacéutica de la presente invención incluye al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable además del principio activo. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable conocido, que es útil para formular un compuesto farmacéuticamente activo para su administración, y es sustancialmente atóxico e insensible en las condiciones usadas. Una relación exacta del excipiente se determina mediante la práctica farmacéutica convencional, así como la solubilidad, características químicas y vía seleccionada para la administración del compuesto activo.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en una forma adecuada para un método de administración deseado usando un adyuvante adecuado y fisiológicamente disponible tal como un excipiente, un agente disgregante, un agente edulcorante, un aglutinante, un agente de recubrimiento, un agente de expansión, un agente lubricante, un agente abrillantador, un agente aromatizante o similares.
La composición farmacéutica puede formularse como un comprimido, una cápsula, una píldora, un gránulo, un polvo, una inyección o un líquido, pero la presente invención no se limita a ello.
La formulación y el vehículo farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica pueden seleccionarse apropiadamente de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica relacionada y, por ejemplo, pueden seleccionarse con referencia a los siguiente documentos: (Urquhart et al. Lancet, 16:367, 1980); (Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2.a ed., vol. 3, 1998); (Ansel et al, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7.a ed., 2000); (Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31.a ed.); (Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16.a-20.a ediciones); (THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman y Gilman, eds., 9.a ed., 1996); y (Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado y Remers, eds., 10.a ed., 1998). Además, los principios de formulación de una composición farmacéutica pueden describirse, por ejemplo, con referencia a los siguientes documentos: (Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987); (Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988); (EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998); y (Drug Dosage, J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969).
De acuerdo con una realización ejemplar, la composición farmacéutica puede usarse junto con un segundo fármaco.
De acuerdo con la presente invención, el término segundo fármaco se refiere a otro principio farmacéuticamente activo además del derivado de biguanida de acuerdo con la presente invención. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede usarse para tratar una diversidad de enfermedades, como se describe anteriormente. Como resultado, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede usarse junto con un segundo fármaco para tratar de forma eficaz las enfermedades respectivas. Por ejemplo, el segundo fármaco puede ser un agente antineoplásico, un agente antihiperglucémico, un agente antiobesidad, etc., que incluye un principio activo diferente del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención y el segundo fármaco pueden administrarse de la misma manera, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse junto con el segundo fármaco a proporcionarse en forma de una preparación compuesta.
Mientras tanto, de acuerdo con la presente invención, el término sujeto se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero con una afección, trastorno o enfermedad específica. Por ejemplo, el sujeto puede ser un ser humano, un orangután, un chimpancé, un ratón, una rata, un perro, una vaca, un pollo, un cerdo, una cabra, una oveja, etc., pero la presente invención no se limita a ello.
Además, el término tratar incluye aliviar un síntoma, eliminar temporal o permanentemente las causas del síntoma, y evitar o impedir la recidiva del síntoma o progresión de la afección, trastorno o enfermedad descrita anteriormente, pero la presente invención no se limita a ello.
Una cantidad eficaz del principio activo de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se refiere a una cantidad necesaria para tratar una enfermedad. Por lo tanto, la cantidad eficaz del principio activo puede ajustarse de acuerdo con diversos factores tales como tipos y gravedad de una enfermedad, tipos y contenidos de un principio activo y otros ingredientes incluidos en la composición, tipos de una formulación, edad, pero corporal, estado médico general, sexo y dieta de un paciente, duración y vía de administración, tasa de liberación de la composición, duración del tratamiento y el número de fármacos usados conjuntamente. En el caso de adultos, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 puede administrarse en una dosis total de 50 a 3000 mg/kg cuando se administra de una vez a varias veces al día.
Efectos ventajosos de la invención
El derivado de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención puede ser muy útil en el tratamiento de un cáncer, ya que el derivado de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida de fórmula 1 tiene un efecto de inhibición de la proliferación de las células cancerosas, la metástasis y recidiva del cáncer incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales.
Modo para la invención
Las ventajas y rasgos de la presente invención y el método para darlos a conocer serán explícitos a partir de los siguientes ejemplos descritos en detalle. Sin embargo, debe entenderse inequívocamente que la presente invención no se limita a ello, sino que, por el contrario, puede plasmarse y ponerse en práctica de diversas formas. Es obvio que los siguientes ejemplos son para completa la divulgación de la invención y para indicar el alcance de la presente invención a un experto en la materia completamente, y la presente invención se definirá únicamente por el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de N1-2,5-dihidropirrol cianoguanidina
Figure imgf000009_0001
Se disolvieron clorhidrato de 2,5-dihidropirrol (0,75 g, 7,104 mmol) y dicianamida de sodio (0,63 g, 7,104 mmol) en una solución de butanol (20 ml), y después se agitó durante 3 horas a reflujo. Después de confirmarse la finalización de la reacción, el cloruro de sodio formado se retiró filtrando la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró entonces a presión reducida. El concentrado se disolvió en metanol (2 ml), y después se añadió al mismo acetato de etilo (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido formado se filtró y el filtrado se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado se secó a presión reducida para obtener un compuesto diana sólido blanco (0,90 g, 93 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 55,89 (m, 2H), 4,16 (m, 4H); CL-EM m/z 137,2 [M+1]+
Ejemplo 2: Síntesis de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin cianoguanidina
Figure imgf000010_0001
Un compuesto diana sólido blanco (2,23 g, 59,2 %) se preparó de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se usó 1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar del clorhidrato de 2,5-dihidropirrol usado en el ejemplo 1.
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 55,90 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,59(t, 2H), 2,18 (m, 2H); CL-EM m/z 151,2 [M+1]+
Ejemplo 3: Síntesis de N1-3-metil-2,5-dihidropirrol cianoguanidina
Figure imgf000010_0002
Un compuesto diana sólido blanco (3,12 g, 83 %) se preparó de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se usó 3-metil-2,5-dihidropirrol en lugar del clorhidrato de 2,5-dihidropirrol usado en el ejemplo 1.
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 55,45 (s a, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 2H) 7,16 (s, 3H); CL-EM m/z 151,2 [M+1]+ Ejemplo 4: Preparación de clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida
Figure imgf000010_0003
Se disolvió (4-trifluorometoxi)fenilamina (390 mg, 2,20 mmol) en una solución de butanol (10 ml) a temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,18 ml, 2,20 mmol) a la solución resultante, y después se agitó durante 30 minutos. La N1 -2,5-dihidropirrol cianoguanidina (300 mg, 2,20 mmol) obtenida en el ejemplo 1 se añadió a la mezcla de reacción, y después se agitó durante una hora a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y el sólido formado se filtró. Después, el filtrado se secó a presión reducida para obtener un compuesto diana sólido blanco (265 mg, 34 %).
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 3,94 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,71 (m, 10H), 1,18 (m, 1H), 0,89 (s, 3H); CL-EM m/ z 282,2 [M+1]+ ; p.f. 172-174 °C
Los compuestos diana de los siguientes ejemplos 5 a 61 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 4, excepto que los compuestos cianoguanidina y amina sintetizados en los ejemplos 2 y 3, que correspondían a los compuestos diana, se usaron respectivamente en lugar de la N1 -2,5-dihidropirrol cianoguanidina sintetizada en el ejemplo 1 y la (4-trifluorometoxi)fenilamina usada en el ejemplo 4.
Ejemplo 5: Preparación de clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida
Figure imgf000010_0004
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,58 (m, 4H), 5,91 (m, 2H), 4,27 (m, 4H); CL-EM m/z 298,2 [M+1]+ ; p.f. 254-256 °C Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,70 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,23 (m, 2H); CL-EM m/z 362,2 [M+1]+ ; p.f. 250-252 °C
Ejemplo 12: Clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida
Figure imgf000012_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,62 (m, 4H), 5,56 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 1,87 (m, 3H); CL-EM m/z 312,2 [M+1]+ ; p.f.
272-274 °C
Ejemplo 17: Clorhidrato de N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro)fenil biguanida
Figure imgf000013_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,24 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,78 (m, 3H); CL-EM m/z 274,2 [M+1]+ ; p.f. 263-265 °C
Ejemplo 23: Clorhidrato de N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3,4-dimetoxi)fenil biguanida RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,23 (s, 2H); CL-EM m/z 328,1 [M+1]+
Ejemplo 29: Clorhidrato de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida
Figure imgf000015_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,93 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,24 (s, 2H); CL-EM m/z 346,0 [M+1]+
Ejemplo 34: Clorhidrato de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,33 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,22 (s, 2H); CL-EM m/z 244,2 [M+1]+
Ejemplo 40: Clorhidrato de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-metoxi)fenil biguanida
Figure imgf000017_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,37 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,27 (d, 4H); CL-EM m/z 230,2 [M+1]+ Ejemplo 45: Clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3,5-dimetoxi)fenil biguanida
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,24 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,92 (s, 2H), 4,26 (d, 4H), 2,31 (s, 3H); CL-EM m/z 244,2 [M+1]+
Ejemplo 51: Clorhidrato de N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-metil)fenil biguanida
Figure imgf000019_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,43 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5,91 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,16 (s, 2H); CL-EM m/z 342,2 [M+1]+
Ejemplo 55: Clorhidrato de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometoxi)bencil biguanida
NH NH
i r ^ N ^ N ^ N - ' “Y 3Y 0CF’H H HCI
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,43 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,15 (s, 2H); CL-EM m/z 342,2 [m 1]+
Ejemplo 56: Clorhidrato de N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida
Figure imgf000020_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 5,97 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,23 (m, 1H); CL-EM m/z 168,2 [M+1]+
Ejemplo 62: Síntesis de N1-(3-metil)piperidin cianoguanidina
Figure imgf000021_0001
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,9 ml, 0,010 mol) a una solución de butanol (10 ml) que contenía 3-metilpiperidina (1,00 g, 0,010 mol), y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió dicianamida de sodio (0,99 g, 0,011 mol) a la solución mezclada, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a reflujo.
Después de confirmarse la finalización de la reacción, el cloruro de sodio formado se retiró filtrando la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró entonces a presión reducida. Después se añadió acetato de etilo (10 ml) al concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido formado se filtró, y el filtrado se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado se secó a presión reducida para obtener un compuesto diana sólido blanco (1,34 g, 80,0 %).
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 53,97 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,84 -1,45 (m, 4H), 1,17 (m, 1H), 0,92 (d, 3H)
Ejemplo 63: Síntesis de N1-(2-metil)piperidin cianoguanidina
Figure imgf000021_0002
Un compuesto diana sólido blanco (1,0 g, 37 %) se preparó de la misma manera que en el ejemplo 62, excepto que se usó N1-(2-metil)piperidina en lugar de la N1-(3-metil)piperidina usada en el ejemplo 62.
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 3,98 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,91 (s, 3H); CL-EM miz 167,2 [M+1]+
Ejemplo 64: Síntesis de N1-(2,6-dimetil)piperidin cianoguanidina
Figure imgf000021_0003
Un compuesto diana sólido blanco (0,75 g, 47,2 %) se preparó de la misma manera que en el ejemplo 62, excepto que se usó N1-(2,6-dimetil)piperidina en lugar de la N1-(3-metil)piperidina usada en el ejemplo 62.
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 54,31 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,48 (d, 6H); CL-EM miz 181,2 [M+1]+
Ejemplo 65: Clorhidrato de N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida
Figure imgf000021_0004
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,24 ml, 2,71 mmol) a una solución de butanol (10 ml) que contenía (3-trifluorometil)bencilamina (0,28 ml, 1,99 mmol) a temperatura ambiente, y después se agitó durante 30 minutos. La N1-(3-metil)piperidin cianoguanidina (300 mg, 1,81 mmol) obtenida en el ejemplo 1 se añadió a la mezcla de reacción, y después se agitó durante 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (3 ml) a la mezcla de reacción concentrada. El sólido formado se filtró, y el filtrado después se secó a presión reducida para obtener un compuesto diana sólido blanco (0,37 g, 54,7 %).
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 2,86 (t, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,17 (c, 1H), 0,85 (d, 3H); CL-EM m/z 342,2 [M+1]+
Los compuestos diana de los siguientes ejemplos 66 a 98 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 65, excepto que se usaron los compuestos cianoguanidina y amina sintetizados en los ejemplos 63 y 64, que correspondían a los compuestos diana, respectivamente en lugar de la N1-(3-metil)piperidin cianoguanidina sintetizada en el ejemplo 62 y la (3-trifluorometil)bencilamina usada en el ejemplo 65.
Ejemplo 66: Clorhidrato de N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro)bencil biguanida
Figure imgf000022_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 3H), 1,24 (m, 1H), 0,91 (m, 3H); CL-EM m/z 346,2 [M+1]+ ; p.f. 228-230 °C
Ejemplo 71: Clorhidrato de N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,58 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,70 (m, 6H) 1,29 (m, 3H); CL-EM m/z 362,0 [M+1]+ ; p.f. 241-243 °C
Ejemplo 77: Clorhidrato de N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida
Figure imgf000024_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,61 (s, 4H), 3,98 (d, 2H), 3,04 (t, 1H), 2,74 (t, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,27 (c, 1H), 0,98 (d, 3H); CL-EM m/z 328,2 [M+1]+
Ejemplo 82: Clorhidrato de N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,35 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,68 (m, 3H) 1,24 (m, 1H), 0,94 (m, 3H); CL-EM m/z 294,2 [M+1]+ ; p.f. 252-254 °C
Ejemplo 88: Clorhidrato de N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida
Figure imgf000026_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,87 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,60-4,10 (s a, 2H), 1,93-1,52 (m, 6H), 1,37 (s, 6H); CL-EM m/z 342,4 [M+1]+
Ejemplo 93: Clorhidrato de N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida
Figure imgf000027_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,45 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,60-4,10 (s a, 2H), 1,93-1,51 (m, 6H), 1,30 (s, 6H); CL-EM m/z 353,2 [M+1]+
Ejemplo 98: Clorhidrato de N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida
Figure imgf000028_0001
RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 57,37 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,60-4,10 (s a, 2H), 1,88-1,50 (m, 6H), 1,29 (s, 6H); CL-EM m/z 292,1 [M+1]+
Ejemplos experimentales
Los compuestos sintetizados por los métodos descritos en los ejemplos de la presente invención se evaluaron para los efectos de la activación de AMPK y la inhibición de la proliferación de células cancerosas de acuerdo con métodos descritos en los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo experimental 1: Medición del efecto de la activación de AMPK
Se usaron células MCF7 derivadas de células de cáncer de mama humano (adquiridas del Korean Cell Line Bank (KCLB)), y se confirmaron los efectos de la activación de AMPK de los derivados de biguanida usando un kit de ELISA de AMPK [pT 172] (Invitrogen, n.° de catálogo KHO0651).
Las células MCF7 se cultivaron en un medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 % (disponible en el mercado de Gibco Life Technologies (EE. UU.)). Después de ello, las células MCF7 cultivadas se pusieron en una placa de 6 pocillos con aproximadamente 5 x 105 células por pocillo, y se cultivaron en una estufa de incubación abastecida con CO2 al 5 %. Los medios de cultivo se trataron con los derivados sintetizados en los ejemplos a concentraciones de 5, 10 y 50 uM, y después se cultivaron durante 24 horas. Se usó metformina como control, y los medios de cultivo se trataron con metformina 0,05, 0,5, 1,2, 5 y 10 mM y después se ensayaron de la misma manera que se describe para los derivados sintetizados en los ejemplos. Posteriormente, las células se lisaron de acuerdo con un método presentado en el manual de funcionamiento del kit de ELISA de AMPK [pT 172], y 20 pg de un lisado celular se produjeron entonces mediante ensayo de proteínas. Después de ello, se obtuvo el efecto de la activación de AMPK determinando el grado de fosforilación del 172.° residuo de treonina (Thr172) de la AMPKa del lisado celular de acuerdo con el método presentado en el manual de funcionamiento del kit de ELISA de AMPK [pT172]. El grado de activación de AMPK por los derivados de biguanida se mostró como un grado de fosforilación de AMPKa en células cultivadas en presencia de los compuestos sintetizados en los ejemplos con respecto a un grado de fosforilación de AMPKa en células cultivadas sin tratamiento con los derivados de biguanida. Se representó un gráfico de curva que muestra la activación de AMPK de acuerdo con la concentración de los compuestos tratados basado en los resultados de activación de AMPK obtenidos, y se calculó un valor de concentración (concentración de activación 150, CA150) de un compuesto cuya activación de AMPK alcanzaba un 150 % usando el programa GraphPad Prism 5.0. Asimismo, se enumeran los grados de activación de AMPK cuando las concentraciones de los derivados de biguanida tratados de los ejemplos 4 a 61 eran 10 pM y 50 pM en la siguiente tabla 1, y se enumeran los grados de activación de AMPK cuando las concentraciones de los derivados de biguanida tratados de los ejemplos 65 a 98 eran de 5 pM a 10 pM en la siguiente tabla 2. Algunos de los compuestos no eran medibles para la activación de AMPK debido a la citotoxicidad cuando las concentraciones de los compuestos tratados eran 50 pM.
Tabla 1
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Tabla 2
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Ejemplo experimental 2: Medición del efecto de inhibir la proliferación de células cancerosas
Se usaron células HCT116 derivadas de cáncer colorrectal humano, y se confirmó un efecto de inhibición de la proliferación de células cancerosas del derivado de biguanida midiendo un valor de concentración (concentración de inhibición del crecimiento celular, CIC50) a la que se inhibía el crecimiento celular en un 50 % usando un reactivo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT).
En primer lugar, se pusieron células HCT116 (adquiridas del KCLB) en una placa de 96 pocillos y se cultivaron en un medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 % (disponible en el mercado de Gibco Life Technologies (US)) durante 16 horas de modo que se contaron aproximadamente 5000 células en cada pocillo. Posteriormente, para obtener el valor de CIC50 de cada compuesto, los medios de cultivo se trataron con 100 pM, 25 pM, 6,25 pM, 1,56 pM o 0,39 pM del compuesto, y después se cultivaron durante 48 horas. Para determinar si las células sobrevivían después del tratamiento con los compuestos, se añadió MTT (disponible en el mercado de AMRESCO (EE. UU.)) a los medios de cultivo que entonces se cultivaron durante otras 3 horas. Los cristales de formazano formados se disolvieron usando dimetilsulfóxido (DMSO) y se midió la absorbancia de la solución resultante a 560 nm. Después del cultivo de 48 horas, se indicó una relación de un recuento de células vivas en una placa de pocillos tratada con los compuestos sintetizados en los ejemplos a un recuento celular cultivado en una placa de pocillos no tratada con el compuesto como viabilidad celular (%) de acuerdo con la concentración de cada compuesto tratado. La viabilidad celular (%) se usó para representar un gráfico de curva de viabilidad celular y calcular un valor de concentración (CIC50) del compuesto al que el crecimiento se inhibía en un 50 %, confirmando de ese modo el efecto de inhibición de la proliferación de células cancerosas. Además, se enumeran las inhibiciones del crecimiento celular (%) cuando la concentración del derivado de biguanida tratado y metformina como control era 100 pM (ejemplos 4 a 61) en la siguiente tabla 3, y se enumeran las inhibiciones del crecimiento celular (%) cuando la concentración del derivado de biguanida tratado y metformina como control era 25 pM (ejemplos 65 a 98) en la siguiente tabla 4.
Tabla 3
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Tabla 4
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000033_0001
en la que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo; o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C3-6 está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6,
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
2. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C4-5 que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-2 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C4-5 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
3. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C4-5 que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo o piperidinilo, que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2; y
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-2 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C4-5 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-2, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2 y haloalcoxi C1-2.
4. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 seleccionado del grupo que consiste en dihidroazetinilo; dihidropirrolinilo; dihidropiridinilo; y tetrahidropiridinilo, o R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C3-6 está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
5. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4, o R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4.
6. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-2, o R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2; y
R3 es hidrógeno; alquilo C3-6; fenilo; o alquilo C1-2 sustituido con fenilo,
en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2 y haloalcoxi C1-2.
7. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar dihidropirrolinilo o tetrahidropiridinilo que está sin sustituir o sustituido con metilo, o R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidina; y
R3 es hidrógeno; butilo; propilo; hexilo; fenilo; o metilo sustituido con fenilo,
en el que la piperidina está sustituida con uno o dos grupos metilo en al menos una de las posiciones 2, 3, 5 y 6, y el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metoxi, trihalometilo y trihalometoxi.
8. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-cloro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-cloro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3,4-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)-1,2-dihidropirrol-N5-(4-cloro, 3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro,3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3,5-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-metoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3,5-dimetoxi)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-fluoro,4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-metil)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(4-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-metil)fenil biguanida;
N1-1,2-dihidropirrol-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-hexil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-butil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin-N5-propil biguanida;
N1-1,2,3,6-tetrahidropiridin biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-bromo)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2-metil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1 -(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)bencil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(3-metil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-fluoro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-cloro,3-trifluorometil)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(3-fluoro,4-trifluorometoxi)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-cloro)fenil biguanida;
N1-(2,6-dimetil)piperidin-N5-(4-bromo)fenil biguanida; y
N1-(2,6-dimetil)-N5-(4-fluoro)fenil biguanida.
9. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1,
en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida del ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico.
10. Un método de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 1, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con una dicianamida en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 3; y
hacer reaccionar el compuesto de la siguiente fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener el compuesto de la siguiente fórmula 1:
[Fórmula 1]
Figure imgf000035_0001
[Fórmula 2]
Figure imgf000035_0002
[Fórmula 3]
Figure imgf000036_0001
[Fórmula 4]
en la que Ri y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalqueno C3-6 que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo o piperidinilo, que está sustituido con alquilo C1-4 en al menos una posición del mismo; y R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo; o alquilo C1-4 sustituido con fenilo,
en el que el heterocicloalqueno C3-6 está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, y
el fenilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
11. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de un cáncer, que comprende el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como principio activo.
12. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en la que el tratamiento del cáncer incluye inhibición de la recidiva o metástasis del cáncer.
13. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en la que el cáncer es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer cerebral, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar, cáncer de piel, cáncer hemático, cáncer pancreático, cáncer de próstata y cáncer de hígado.
14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en la que la composición farmacéutica se formula como un comprimido, una cápsula, una píldora, un gránulo, un polvo, una inyección o un líquido.
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