JP2023550402A - ビグアニジンの二量体及びその治療的使用 - Google Patents
ビグアニジンの二量体及びその治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023550402A JP2023550402A JP2023530041A JP2023530041A JP2023550402A JP 2023550402 A JP2023550402 A JP 2023550402A JP 2023530041 A JP2023530041 A JP 2023530041A JP 2023530041 A JP2023530041 A JP 2023530041A JP 2023550402 A JP2023550402 A JP 2023550402A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- integer selected
- independently
- optionally substituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 11
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 246
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 242
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 222
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 190
- -1 cycloheteroalkyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 107
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 69
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 61
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 61
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 30
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 26
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 25
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 12
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 11
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 claims description 8
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 5
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007972 tyrosinemia type I Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 208000011380 COVID-19–associated multisystem inflammatory syndrome in children Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000361 Hemochromatosis type 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 claims 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 claims 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 153
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 67
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 59
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 55
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 44
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 32
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 32
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 28
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 28
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 25
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 24
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 24
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 22
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 18
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 13
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 13
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 12
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 9
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 8
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 8
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 6
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 6
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N Carbonylcyanide-3-chlorophenylhydrazone Chemical compound ClC1=CC=CC(NN=C(C#N)C#N)=C1 UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 5
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 5
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 5
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 5
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 3
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- UZAYEFBEDMETSI-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[carbamimidoyl(cyano)amino]decyl]-1-cyanoguanidine Chemical compound NC(=N)N(C#N)CCCCCCCCCCN(C#N)C(N)=N UZAYEFBEDMETSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 description 2
- 208000001992 Autosomal Dominant Optic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710190843 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 201000000915 Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100020760 Ferritin heavy chain Human genes 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001002987 Homo sapiens Ferritin heavy chain Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101000945490 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL2 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100034840 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL2 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 201000009035 MERRF syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUXESBURYRYBN-UHFFFAOYSA-N NC(N(CCCCCCCCCCCCN(C(N)=N)C#N)C#N)=N Chemical compound NC(N(CCCCCCCCCCCCN(C(N)=N)C#N)C#N)=N ZIUXESBURYRYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAYWJLCMBSFNA-UHFFFAOYSA-N NC(N(CCCCCCCCN(C(N)=N)C#N)C#N)=N Chemical compound NC(N(CCCCCCCCN(C(N)=N)C#N)C#N)=N BKAYWJLCMBSFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108050007933 Sorting nexin 9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000898 Sorting nexin-9 Human genes 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 101710090983 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100027624 Thymidine kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 206010065349 Vaginal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 101001003006 Xenopus laevis Ferritin heavy chain B Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PQEPCBUBKRUREA-UHFFFAOYSA-N but-3-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC#C PQEPCBUBKRUREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 108010051779 histone H3 trimethyl Lys4 Proteins 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- LLJOGUQSRXUDCC-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O.COC=O LLJOGUQSRXUDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002697 mitochondrial DNA depletion syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015445 pyruvate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000010833 quantitative mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- LTVUCOSIZFEASK-MPXCPUAZSA-N (3ar,4s,7r,7as)-3a-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methano-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C([C@H]1C=C2)[C@H]2[C@H]2[C@]1(C)C(=O)OC2=O LTVUCOSIZFEASK-MPXCPUAZSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZZOMVBHPCKMM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[amino-(cyanoamino)methylidene]amino]hexyl]-1-cyanoguanidine Chemical compound N#CNC(N)=NCCCCCCN=C(N)NC#N YXZZOMVBHPCKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVRNUXJQQFPNMN-VAWYXSNFSA-N 3-[(e)-dodec-1-enyl]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C\C1CC(=O)OC1=O WVRNUXJQQFPNMN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011455 3D conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical group C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-pyridin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLWZOGXFQNIMT-UHFFFAOYSA-N 8-azaniumyloctylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[NH3+]CCCCCCCC[NH3+] ZFLWZOGXFQNIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 1
- QTXZASLUYMRUAN-QLQASOTGSA-N Acetyl coenzyme A (Acetyl-CoA) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1.O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QTXZASLUYMRUAN-QLQASOTGSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000012117 Alexa Fluor 700 Substances 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 1
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 1
- 208000008958 Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036490 Arterial inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000017925 Askin tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002017 Autoimmune Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000005943 Barth syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100031505 Beta-1,4 N-acetylgalactosaminyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- DTOUMCKQLCSVIO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC(N(C(N)=N)C#N)N(C(N)=N)C#N Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N(C(N)=N)C#N)N(C(N)=N)C#N DTOUMCKQLCSVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016903 DNA Polymerase gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010014080 DNA Polymerase gamma Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000003021 Erythroplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 208000037149 Facioscapulohumeral dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010073153 Familial medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000009114 Fatty acid desaturases Human genes 0.000 description 1
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009119 Giant Axonal Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000729811 Homo sapiens Beta-1,4 N-acetylgalactosaminyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917237 Homo sapiens Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001002317 Homo sapiens Gastrin Proteins 0.000 description 1
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001013799 Homo sapiens Metallothionein-1X Proteins 0.000 description 1
- 101001014059 Homo sapiens Metallothionein-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014213 Homo sapiens Morphogenetic neuropeptide Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000695187 Homo sapiens Protein patched homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000025121 Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement-high lactate syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058143 Lupus vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035809 Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010068836 Metabolic myopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 102100031781 Metallothionein-1X Human genes 0.000 description 1
- 102100031347 Metallothionein-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000006876 Multiple Endocrine Neoplasia Type 2b Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010073148 Multiple endocrine neoplasia type 2A Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028643 Myopathy endocrine Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031790 Neonatal hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 206010073144 Peripheral primitive neuroectodermal tumour of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002009 Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021886 Pyruvate carboxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010071362 Viral sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010063536 Vulvar adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- MQFIKAWTCOXAAY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-butylbutan-1-amine Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[NH2+]CCCC MQFIKAWTCOXAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012574 advanced DMEM Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 201000010240 chromophobe renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009200 cobalt therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000011474 congenital myopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N copper(II) oxide Substances [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DFHIFRBDQIFRFB-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[NH3+]CCCCCCCCCC[NH3+] DFHIFRBDQIFRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZKKLPDLKUGTPME-UHFFFAOYSA-N diazanium;bis(sulfanylidene)molybdenum;sulfanide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[SH-].[SH-].S=[Mo]=S ZKKLPDLKUGTPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 201000009338 distal myopathy Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001210 effect on neutrophils Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N enasidenib Chemical compound N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010133 enasidenib Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000330 endometrial stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029179 endometrioid stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000009593 extraosseous chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008570 facioscapulohumeral muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000009204 fast neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000057243 human FGF10 Human genes 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010050180 kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026534 luminal B breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000007275 lymphatic system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014441 malignancy in giant cell tumor of bone Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000001439 malignant skin fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000010943 meningeal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003776 meninges sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000000441 neoplastic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045246 noggin Human genes 0.000 description 1
- 108700007229 noggin Proteins 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000031787 nutrient reservoir activity Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008152 organic acidemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017693 oxidative demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000007067 oxidative demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002513 peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093158 polyhexanide Drugs 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000006473 polyradiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012584 pre-descemet corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011610 primary hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002673 radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004726 rapid resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 201000001839 skull cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N sodium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].N#C[N-]C#N IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 125000004927 thianaphthalenyl group Chemical group S1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004862 thiobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010036893 thymidine kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000002628 unsealed source radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019448 vaginal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021153 vaginal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008190 vulva squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008761 vulvar melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
- C07C279/265—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides containing two or more biguanide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、抗炎症剤として有用となり得る2つのビグアニジル基を含む化合物、並びにまた2つのビグアニジル基を含む新しい化合物並びに特にがん、代謝疾患、インド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒症を含む銅過負荷による、又は鉄過負荷による続発性ミトコンドリア障害、コロナウイルス又はインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染症、神経変性疾患又は障害、及び老化を処置するための薬物としてのそれらの使用に関する。
Description
資金提供
本出願につながるプロジェクトは、Fondation Charles Defforey-Institut de France及びLigue Contre le Cancerから、欧州連合のホライズン2020研究・イノベーション枠組みプログラムの下で欧州研究会議(ERC)から資金提供を受けている(助成合意書番号[647973])。
本出願につながるプロジェクトは、Fondation Charles Defforey-Institut de France及びLigue Contre le Cancerから、欧州連合のホライズン2020研究・イノベーション枠組みプログラムの下で欧州研究会議(ERC)から資金提供を受けている(助成合意書番号[647973])。
本発明は、主に抗炎症剤及び抗発癌剤としてであるが、他の治療適応症としての、医薬の分野に関する。本発明はまた、2つのビグアニジル基を含む新しい化合物に関する。
ビグアニドの様々な誘導体が医薬として使用されている。これらのうちのほとんどが、抗高血糖剤として使用されており、特に糖尿病及び前糖尿病の処置に使用されている。最も広く使用されている薬物はメトホルミンである。
ビグアニドの誘導体はまた、プログアニル及びクロプログアニル(chloproguanil)等の抗マラリア薬並びにクロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニン、ポリヘキサニド、及びアレキシジン等の消毒薬としても使用されている。
より最近では、メトホルミン及びその誘導体が、がんの処置への使用について記載されている(Safeら、2018、Biol Chem、399、321～335;WO2017/192602号)。特に、特許出願はメトホルミンの誘導体を開示している(EP2522653、EP3222614、WO2013/022279、WO2014/123364、WO2015/160220、WO2016/025725及びWO2016/155679)。
より最近では、本発明者らは、がんを処置するためのメトホルミンより強力な、ビグアニジル基を含む新しい化合物を設計した(WO2019/233982)。
しかしながら、疾患をより効率的に処置するため、及び新たに出現する疾患を処置するための、新しい化合物及び薬物が依然として強く必要とされている。
重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、ヒト呼吸器疾患新型コロナウイルス感染症(COVID-19)をもたらすサイトカイン放出症候群(CRS)を誘発し得る。CRSは、炎症性マクロファージ(MDM)によるサイトカインの制御されない産生に起因し、COVID-19の主な死因として特定されている。CRSを臨床的に管理するための有効な戦略はまだ存在しない。
COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液の分析により、呼吸不全及び死をもたらし得る炎症性マクロファージの蔓延が明らかになった。エピジェネティックリプログラミングが炎症中に単球からマクロファージへの移行を調節することが示されているが、炎症性サイトカインの全体的な発現の根底にある機序は完全には理解されていない。膜タンパク質CD44は、造血に関係しており、肺マクロファージの炎症中に役割を果たす。更に、本発明者らは、CD44が、がん細胞の可塑性を調節する鉄のエンドサイトーシスを媒介することを示した(Mullerら、2020、Nature Chemistry、12、929～938)。
Safeら、2018、Biol Chem、399、321～335
Mullerら、2020、Nature Chemistry、12、929～938
J.Pharm.Sci.1977、66、2
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P.Heinrich Stahl及びCamille G編.Wermuth 2002
Han Y、Zeng H、Jiang H、Yang Y、Yuan Z、Cheng X、Jing Z、Liu B、Chen J、Nie S、Zhu J、Li F、Ma C. CSC Expert Consensus on Principles of Clinical Management of Patients with Severe Emergent Cardiovascular Diseases during the COVID-19 Epidemic. Circulation. 2020年3月27日.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047011
Sachdeva M、Gianotti R、Shah M、Lucia B、Tosi D、Veraldi S、Ziv M、Leshem E、Dodiuk-Gad RP.Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature.J Dermatol Sci. 2020年4月29日.pii:S0923-1811(20)30149-3.doi:10.1016/j.jdermsci.2020.04.011
Prezado Y、Jouvion G、Guardiola C、Gonzalez W、Juchaux M、Bergs J、Nauraye C、Labiod D、De Marzi L、Pouzoulet F、Patriarca A、Dendale R. Tumor Control in RG2 Glioma-Bearing Rats: A Comparison Between Proton Minibeam Therapy and Standard Proton Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2019年6月1日;104(2):266～271.doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.01.080
Prezado Y、Jouvion G、Patriarca A、Nauraye C、Guardiola C、Juchaux M、Lamirault C、Labiod D、Jourdain L、Sebrie C、Dendale R、Gonzalez W、Pouzoulet F. Proton minibeam radiation therapy widens the therapeutic index for high-grade gliomas. Sci Rep. 2018年11月7日;8(1):16479.doi:10.1038/s41598-018-34796-8
Favaudon V、Fouillade C、Vozenin MC. The radiotherapy FLASH to save healthy tissues. Med Sci(Paris)2015;31:121～123. DOI: 10.1051/medsci/20153102002
Patriarca A.、Fouillade C. M.、Martin F.、Pouzoulet F.、Nauraye C.ら.Experimental set-up for FLASH proton irradiation of small animals using a clinical system.Int J Radiat Oncol Biol Phys、102(2018)、619～626頁.doi:10.1016/j.ijrobp.2018.06.403. Epub 2018年7月11日
Graberetら(2013)、Angew.Chem.Int.Ed.、52:4487～4491
Niwaら、2014、Org.Biomol.Chem.12、6590～6597
Renら、2015、J.Mater Chem.B3、6746～6752
https://github.com/bioinfo-pf-curie/raw-qc
https://github.com/bioinfo-pf-curie/RNA-seq
Liaoら、2020、Nat.Med.26、842～844
Paiら、2016、PLoS Genet、12、e1006338
Fernandesら、2016、7、e00027-16
Goncalvesら、2020、Nat.Commun.11、2282
Robinsonら、2010、Bioinformatics 26、139～140
Ritchieら、2015、Nucleic Acids Res.43、e47
S.Muller、A.Versini、F.Sindikubwabo、G.Belthier、S.Niyomchon、J.Pannequin、L.Grimaud、T.Caneque、R.Rodriguez、Metformin reveals a mitochondrial copper addiction of mesenchymal cancer cells. PLoS One 13、e0206764(2018)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE160864
https://github.com/bioinfo-pf-curie/MDMmetals
Morelら、2008、PlosONE、3、e2888
Viltardら、2019、Aging 11、4783～4800
Messaoudiiら、2007、Bioinformatics 8、288～296
Lecheneら、2006、J.Biol.5、20
ここで、本発明者らは、CD44が、炎症性マクロファージにおいてヒアルロン酸(hyaluronate)との相互作用を通してdブロック金属である銅及び鉄のエンドサイトーシスを媒介し、それによりサイトカインの発現の根底にある代謝及びエピジェネティック可塑性を調節するという発見を報告している。本発明者らは、炎症性ヒトマクロファージが鉄及び銅のエンドサイトーシスを上方制御することを示している。銅は、α-ケトグルタル酸(αKG)及びアセチル補酵素A(アセチル-CoA)の産生に必要な酵素補助基質であるNAD+のプールを補充するためにミトコンドリアで使用されるが、αKG自体が鉄と一緒になって、抑制的ヒストンマークの酸化的脱メチル化を、アセチル-CoAが同時のアセチル化状態を直接的に媒介し、それによって、サイトカインの発現をアンロックする。重要なことに、本発明者らは、ミトコンドリア銅をキレートすることによって、NADHのNAD+への酸化を遮断し、αKGの産生及びマクロファージの活性化を阻害すると共に、がん細胞において細胞可塑性を遮断する、ビグアニジル基を含む極めて強力な化合物を開発した。この戦略は、中でも、敗血症性ショック及びCOVID-19を含む炎症性疾患を処置するための強固な基盤を提供する。
本試験は、炎症に関与する血液細胞可塑性の調節におけるCD44、ヒアルロン酸及び金属の一般的な役割を関連付ける統一的な機序を提供する。本試験は、重症COVID-19患者のフェリチンの高い全身レベル及び肺におけるヒアルロン酸の存在量の機能的関連性を解明する。本試験は、なぜ糖尿病患者及び肥満患者がSARS-CoV-2により脆弱であるかについての新たな洞察を提供する(グルコース代謝の調節不全、グルコースはαKGの前駆体である)。最後に、本試験は、FDA承認薬であるメトホルミンがどのようにCOVID-19患者で有益な活性を発揮するのか(本発明の化合物と比較して、インビトロでは中程度の効力であるが)を説明する。
次いで、本発明者らは、2つのビグアニジル基を含む化合物が抗炎症剤として有用となり得ることを実証している。特に、実施例の節に示されるように、これらは、特にメトホルミンに対して1,000倍の有効性で、マクロファージの活性化を予防することができる(図3参照)。より一般的には、2つのビグアニジル基を有する化合物は、錯体を形成することによって銅をキレートすることができる。理論によって拘束されることを望むものではないが、リンカーによって結合された化合物中の2つのビグアニジル基の存在が、銅と錯体を形成するのに好ましい状況をもたらし、このような錯体は1つの銅及び2つのビグアニジル基を必要とすると仮定されている。
したがって、本発明は、抗炎症剤として使用するための上に定義される化合物に関する。本発明は更に、2つのビグアニジル基を含む新しい化合物に関する。本発明は最後に、膵管腺癌(PDAC)において細胞可塑性(がん幹細胞形成)を遮断することを含む、本発明の化合物の代替的な治療的使用に関する。
したがって、本発明は、抗炎症剤として使用するための式(I)の化合物であって、
式(I)が、
式(I)が、
(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
好ましくは、化合物が、炎症性若しくは自己免疫疾患又は障害の処置に使用するため、特に全身性炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群(CRS)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、マクロファージ活性化症候群(MAS)、肺胞炎症反応、小児多系統炎症性症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、全身性エリテマトーデス、敗血症、特に敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、若しくは高サイトカイン血症の処置に使用するため;中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)、β-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、β-CoV若しくは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)、β-CoV等のオルトコロナウイルス亜科(Orthocoronavirinae subfamily)のウイルスによって誘発されるサイトカイン放出症候群の処置に使用するため;又は代謝疾患、特に1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血圧、NAFLD、NASH及び肥満、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、高血圧、粥状動脈硬化及び動脈硬化を含む心血管疾患、原発性若しくは続発性ミトコンドリア機能不全、特にインド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒を含む銅過負荷による、若しくは遺伝性ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児鉄蓄積症、I型チロシン血症及びツェルウェーガー症候群を含む鉄過負荷による続発性ミトコンドリア障害、並びに統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群を含む精神障害、コロナウイルス若しくはインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染症、神経変性疾患若しくは障害並びに老化からなる群から選択される、好ましくは1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにグルコース不耐性からなる群から選択される疾患の処置に使用するためのものである。
追加の態様では、本発明は、式(I)の新しい化合物であって、
式(I)が、
式(I)が、
(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である化合物、
若しくは
3)
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である化合物、
若しくは
3)
(式中、nは2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rはエチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
からなる群で選択される化合物
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
からなる群で選択される化合物
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
本発明は更に、薬物として使用するための上に定義される新しい化合物又は上に定義される新しい化合物を含む医薬組成物に関する。
特に、新しい化合物は、がん、代謝疾患、特に1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血圧、NAFLD、NASH及び肥満、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、高血圧、粥状動脈硬化及び動脈硬化を含む心血管疾患、インド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒を含む銅過負荷による、又は遺伝性ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児鉄蓄積症、I型チロシン血症及びツェルウェーガー症候群を含む鉄過負荷による続発性ミトコンドリア障害、並びに統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群を含む精神障害、コロナウイルス又はインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染症、神経変性疾患又は障害並びに老化からなる群から選択される、好ましくは1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにグルコース不耐性からなる群から選択される疾患の処置に使用するためのものである。
場合により、上に開示される使用するための化合物又は上に開示される新しい化合物は、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成するようなものである。
場合により、上に開示される使用するための化合物又は上に開示される新しい化合物は、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、及び/又は
- R3及びR6がHである、及び/又は
- R2及びR7がHである、及び/又は
- L、及び存在する場合L'が、独立して
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる
ようなものである。
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、及び/又は
- R3及びR6がHである、及び/又は
- R2及びR7がHである、及び/又は
- L、及び存在する場合L'が、独立して
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる
ようなものである。
特定の態様では、上に開示される使用するための化合物又は上に開示される新しい化合物が、L、及び存在する場合L'が独立して、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、6～14から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなるようなものである。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、6～14から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなるようなものである。
特定の態様では、上に開示される使用するための化合物又は上に開示される新しい化合物が、L、及び存在する場合L'が独立して、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなるようなものである。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなるようなものである。
特定の態様では、使用するための化合物が、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、8～16の整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13若しくは14であり、Rは、C1～C6アルキル、好ましくはC2～C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、好ましくは-CH2-C≡CHである)、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～14、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)
(式中、点線は、存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
(式中、点線は、存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
別の特定の態様では、新しい化合物又は使用するための新しい化合物が、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、11～16の整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には、11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13若しくは14であり、Rは、C1～C6アルキル、好ましくはC2～C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、好ましくは-CH2-C≡CHである)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には、9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には、9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～13、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、
(式中、nは、2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは、6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rは、エチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物
からなる群で選択される。
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物
からなる群で選択される。
定義
例えば、C1～C3という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1～C6という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。
例えば、C1～C3という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1～C6という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖状又は分岐脂肪族基を指す。「C1～C3アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを意味する。「C1～C6アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又は直鎖状若しくは分岐ヘキシルを意味する。好ましい実施形態では、「アルキル」が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチル、より好ましくはメチルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上に定義されるアルキル基に対応する。C1～C3アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシを含む。C1～C6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシを含む。好ましい実施形態では、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」がメトキシである。
「チオアルキル」という用語は、-S-(チオエーテル)結合によって分子に結合した、上に定義されるアルキル基に対応する。チオ-C1～C6アルキル基は、チオ-メチル、チオ-エチル、チオ-プロピル、チオ-ブチル、チオ-ペンチル及びチオ-ヘキシルを含む。
「シクロアルキル」という用語は、3～20個の間の炭素原子を含む飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基に対応する。これはまた、縮合、架橋、又はスピロ結合シクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルを含む。「スピロシクロアルキル」という用語は、例えばスピロシクロペンチルを含む。特定の態様では、「シクロアルキル」という用語が、3～7個の間の炭素原子を含む飽和モノシクロアルキル基に対応する。特定の態様では、シクロアルキル基がシクロヘキシルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄原子等の少なくとも1個のヘテロ原子を更に含む、上に定義される飽和又は不飽和シクロアルキル基に対応する。これはまた、縮合、架橋、又はスピロ結合ヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基には、それだけに限らないが、3-ジオキソラン、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキソゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニル等の5～10員架橋ヘテロシクリルを指し得る。好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、又はピペラジニルである。
「アリール」という用語は、6～12個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素に対応する。例えば、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、又はナフチルを含む。好ましい実施形態では、アリールがフェニルである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、5～14個の間の原子を含み、窒素、酸素又は硫黄原子等の少なくとも1個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環式又は多環式基に対応する。このような単環式及び多環式ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル(isatinyl)、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニルであり得る。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基が、チオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、又はチアゾリルである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくは塩素又はフッ素に対応する。
「少なくとも～によって置換された」又は「～によって置換された」という表現は、基がリストの1つ又はいくつかの置換基によって置換されていることを意味する。例えば、「少なくとも1つのハロゲンによって置換されたC1～C6アルキル」又は「ハロゲンによって置換されたC1～C6アルキル」という表現は、フルオロメチル(-CH2F)、ジフルオロメチル(-CHF2)、又はトリフルオロメチル(-CF3)を含み得る。
「-CO-」又は「-C(O)-」によって、オキソ基を指す。「-SO-」又は「-S(O)-」によって、スルフィニル基を指す。「-SO2-」又は「-S(O2)-」によって、スルホニル基を指す。
「場合により置換された」という表現は、基が置換されていないか、又はリストの1つ若しくはいくつかの置換基によって置換されていることを意味する。
「立体異性体」は、同じ分子式及び結合した原子の配列を有するが、空間内の原子の3D次元配向が異なる異性体化合物である。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シス-トランス及びE-Z異性体、配座異性体、並びにアノマーを含む。本発明の好ましい実施形態では、立体異性体がジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む。
「互変異性体」は、プロトン及び電子の位置のみが異なる異性体化合物である。
「薬学的塩」は、無機並びに有機酸塩を含む。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的無機又は有機酸付加塩のさらなる例としては、J.Pharm.Sci.1977、66、2、並びにHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G編.Wermuth 2002に列挙される薬学的塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。「薬学的塩」はまた、無機並びに有機塩基塩も含む。適切な無機塩基の代表的な例としては、ナトリウム若しくはカリウム塩、カルシウム若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基による適切な塩の代表的な例としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンによる塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩が、ナトリウム及びカリウム塩からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は、互換的であり、動物、好ましくは哺乳動物、更により好ましくは、成人及び小児を含むヒトを指す。しかしながら、「対象」という用語はまた、非ヒト動物、特に数ある中でもイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類等の哺乳動物を指すことができる。
本発明の文脈内で、処置という用語は、治療的、対症的、及び予防的処置を表す。本発明の医薬組成物、キット、製品及び混合調製物は、疾患又は障害を有するヒトに使用することができる。本発明の医薬組成物、キット、製品及び混合調製物は、患者を必ずしも治癒するわけではないが、疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させるか、又はそのさらなる進行を予防する、及び/又はそれによって患者の状態を改善する。疾患又は障害の処置においては、本発明の医薬組成物が治療有効量で投与される。
この明細書全体の中で、「疾患又は障害の処置」等が本発明の医薬組成物に関して言及される場合はいつでも、a)疾患若しくは障害を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、このような処置を必要とする対象に投与する工程を含む方法;b)疾患若しくは障害を処置するための、本発明の医薬組成物の使用;c)疾患若しくは障害を処置するための医薬を製造するための、本発明の医薬組成物の使用;及び/又はd)疾患若しくは障害の処置に使用するための、本発明の医薬組成物が意味される。
本明細書で使用される場合、「治療効果」という用語は、疾患若しくは障害の出現若しくは発症を予防する若しくは遅延させる、又は疾患若しくは障害の効果を治癒若しくは減弱することができる、本発明による有効成分、又は医薬組成物によって誘導される効果を指す。
「治療有効量」により、単独で、又は医薬組成物、キット、製品若しくは混合調製物の他の有効成分と組み合わせて、ヒトを含む哺乳動物において疾患又は障害の有害な効果を予防、除去又は低減する、本発明の医薬組成物の量が意味される。投与される用量は、単独で、又はここに記載される組合せ以外の他の処置と組み合わせて使用される各化合物について定義される「治療有効量」に対して組成物中の各化合物について低くなり得ることが理解される。組成物の「治療有効量」は、患者、病態、投与様式等に従って、当業者によって適合させられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬組成物中に存在する、有効成分以外の任意の成分を指す。その添加は、最終製品に特定の稠度又は他の物理的若しくは味覚に関する特性を与えることを目的とし得る。薬学的に許容される賦形剤は、有効成分とのいかなる相互作用も、特に化学的相互作用もないものでなければならない。
使用するための化合物
本発明の化合物は式(I)の構造を有し、式(I)は、
本発明の化合物は式(I)の構造を有し、式(I)は、
(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
特定の態様では、本発明の化合物が式(I)の構造を有し、式(I)が、
(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
特定の態様では、本発明の化合物が式(I)の構造を有し、式(I)が、
(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、Rは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHであり、R'基による置換はない。
一態様では、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R1及びR8は同じであるか、又は異なる。
一態様では、R3及びR6がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。場合により、R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の態様では、R2、R3、R6、及びR7がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。好ましくは、R4及びR5が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)であり、他方がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC1～C3アルキルである、又はR4及びR5の一方がC1～C3アルキル、好ましくはメチルであり、他方がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8がC1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である。
極めて具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
L、及び存在する場合L'は、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
一態様では、L、及び存在する場合L'が、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
別の態様では、L、及び存在する場合L'が、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素、好ましくは8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、Rは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHであり、R'基による置換はない。
場合により、炭化水素鎖は、1つ又はいくつかの二重結合又は三重結合を含み得る。場合により、中断するヘテロ原子は、酸素(-O-)、硫黄(-S-)又は窒素(-NR-(式中、RはH又はC1～C3アルキルである))であり得る。
好ましい態様では、L、及び存在する場合L'が、ヘテロ原子によって中断されていない。
L、及び存在する場合L'は、2つのビグアニジル基と1つの銅又は鉄カチオンを含む安定な錯体を形成するように2つのビグアニジル基の適切な配置を可能にするようなものである。場合により、L、及び存在する場合L'は、化合物の親油性を増加させるように設計される。
場合により、直鎖炭化水素鎖は、4～16個の炭素、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16個、より具体的には6～15個の炭素、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15個、又は7～14個の炭素、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14個、又は8～14個の炭素、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14個、又は9～14個の炭素、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14個、好ましくは10～14個の炭素、例えば、10、11、12、13、若しくは14個のものである。
場合により、直鎖炭化水素鎖は、8～16個の炭素、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16個、より具体的には8～14個の炭素、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14個、又は9～14個の炭素、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14個、好ましくは10～14個の炭素、例えば、10、11、12、13、若しくは14個のものである。
場合により、炭化水素鎖は、1個又はいくつかの酸素によって中断されていてもよく、1つ又は複数の(CH2-CH2-O-)基を含み得る。例えば、炭化水素鎖は、1、2、3、4及び5つの(CH2-CH2-O-)基、特に連続した基を含み得る。
場合により、L、及び存在する場合L'は、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
を含むか、又はからなり得、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R'、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
を含むか、又はからなり得、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R'、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、L、及び存在する場合L'は、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、6～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、8～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12から選択される整数である)
を含むか、又はからなり得、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、6～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、8～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12から選択される整数である)
を含むか、又はからなり得、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルである。
場合により、R'は、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHである。
具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、独立して、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=独立して=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=独立して=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、独立して、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=独立して=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、6～14から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=独立して=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、6～14から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、独立して、
・-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)である。場合により、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHである。具体的な態様では、Ra及びRbがHである。より具体的には、「f」と「g」の和が、3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数であり得る。「f」及び「g」は異なる整数であってもよいし、又は同じ整数であってもよい。場合により、「f」と「g」の和は、3、4、5、6、7、8、9又は10からなる群から選択される整数であり得る。場合により、-L-及び-L'-中の整数「f」及び「g」は異なっていても同じであってもよい。より具体的には、R2、R3、R6、及びR7がHであり得、R4及びR5が、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択され得、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R6、及びR7はHであり、R4及びR5はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)である。より具体的には、「h」と「i」の和が、3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数であり得る。「h」と「i」は異なる整数であってもよいし、又は同じ整数であってもよい。場合により、「h」と「i」の和は、3、4、5、6、7、8、9又は10からなる群から選択される整数であり得る。場合により、-L-及び-L'-中の整数「h」及び「i」は異なっていても同じであってもよい。この具体的な態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、任意の態様で上に定義される通りであり得る。より具体的には、R2、R3、R6、及びR7がHであり得、R4及びR5が、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択され得、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R6、及びR7はHであり、R4及びR5はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbはH、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)である。場合により、L及びL'の整数nは同じである。場合により、L及びL'の整数nは、1、2、3又は4異なる(すなわち、第1のnが10であり、これが2異なる場合、他方が8又は12、これが1異なる場合、他方が9又は11である)。場合により、Ra及びRbは、C1～C3アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピルである。この具体的な態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、任意の態様で上に定義される通りであり得る。より具体的には、R2、R3、R6、及びR7がHであり得、R4及びR5が、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択され得、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R6、及びR7はHであり、R4及びR5はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
追加の具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)である。より具体的には、「h」と「i」の和が、3～13、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数であり得る。極めて具体的な態様では、「h」及び「i」が3又は4である。「h」及び「i」は異なる整数であってもよいし、又は同じ整数であってもよい。場合により、「h」と「i」の和は、3、4、5、6、7、8、9又は10からなる群から選択される整数であり得る。場合により、-L-及び-L'-中の整数「h」及び「i」は異なっていても同じであってもよい。この具体的な態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、任意の態様で上に定義される通りであり得る。より具体的には、R2、R3、R6、及びR7がHであり得、R4及びR5が、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択され得、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R6、及びR7はHであり、R4及びR5はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
極めて具体的な態様では、L、及び存在する場合L'が、-(CH2)n-(式中、nは独立して、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)である。場合により、L及びL'の整数nは同じである。場合により、L及びL'の整数nは、1、2、3又は4異なる(すなわち、第1のnが10であり、これが2異なる場合、他方が8又は12であり、これが1異なる場合、他方が9又は11である)。
この極めて具体的な態様では、R1及びR8が一緒になってリンカー-L'-を形成し、-L-及び-L'-が-(CH2)n-(式中、nは独立して、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、又は5～14から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11若しくは12である)である。この極めて具体的な態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、任意の態様で上に定義される通りであり得る。より具体的には、R2、R3、R6、及びR7がHであり得、R4及びR5が、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択され得、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R2、R3、R6、及びR7はHであり、R4及びR5はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方はHであり、R1及びR8のいずれかはHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
場合により、化合物は、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、4～16の整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13若しくは14であり、好ましくは、Rは、エチル、プロピル及び-CH2-C≡CHからなる群から選択される)、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは独立して、1～13、好ましくは3～6から選択される整数である)、
(式中、nは独立して、1～13、好ましくは3～6から選択される整数である)、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～13、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)
(式中、
点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子であり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
(式中、
点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子であり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
場合により、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
特定の態様では、Rが、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHである。
特定の態様では、化合物が、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、4～16の整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13若しくは14であり、Rは、C1～C6アルキル、好ましくはC2～C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、好ましくは-CH2-C≡CHである)、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、2～14の整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～13、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)
(式中、点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
(式中、点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
具体的な態様では、化合物が、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、8～16の整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13若しくは14であり、Rは、C1～C6アルキル、好ましくはC2～C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、好ましくは-CH2-C≡CHであり、好ましくは、Rは、エチル、プロピル及び-CH2-C≡CHからなる群から選択される)、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、6～14の整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～14、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には、8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)
(式中、点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
(式中、点線は存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールではない。場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールによって置換されたアルキルではない。場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、Lが窒素によって中断されていない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R4及びR5がHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R1、R2、R7及びR8がHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されていない。場合により、R1、R2、R7及びR8がHであり、Lが窒素によって中断されていない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、R4及びR5がHである。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、R4及びR5はHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されておらず、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、Lは窒素によって中断されておらず、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されておらず、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数であり、R4及びR5がHである。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、Lは窒素によって中断されておらず、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数であり、R4及びR5はHである。
好ましい態様では、化合物が、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。好ましくは、化合物が、LCC-8、LCC-9、LCC-10、LCC-12、LCC-8Me、及びLCC-12Me、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。より好ましくは、化合物が、LCC-10、LCC-12及びLCC-12Me、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
具体的な態様では、化合物が、薬学的に許容される塩、特に二ギ酸塩又は二塩酸塩の形態である。
新しい化合物
本発明は式(I)の構造を有する新しい化合物であって、式(I)が、
本発明は式(I)の構造を有する新しい化合物であって、式(I)が、
(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である化合物、
若しくは
3)
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である化合物、
若しくは
3)
(式中、nは2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rはエチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
からなる群で選択される化合物
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
からなる群で選択される化合物
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物に関する。
場合により、新しい化合物は式(I)の構造を有し、式(I)は
(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である、
又は
3)化合物は、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である、
又は
3)化合物は、
(式中、nは2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rはエチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
場合により、新しい化合物は式(I)の構造を有し、式(I)は
(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、及び/又は
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である、
又は
3)化合物が、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、及び/又は
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である、
又は
3)化合物が、
(式中、nは2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rはエチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される。
場合により、Rは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHであり、R'基による置換はない。
一態様では、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。場合により、R1及びR8は同じであるか、又は異なる。
一態様では、R3及びR6がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。場合により、R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の態様では、R2、R3、R6、及びR7がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。好ましくは、R4及びR5が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)であり、他方がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC1～C3アルキルである、又はR4及びR5の一方がC1～C3アルキル、好ましくはメチルであり、他方がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
別の具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8がC1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である。
極めて具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8のいずれかがHである、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する。
更に特定の態様では、本発明の新しい化合物が式(I)の構造を有し、式(I)が、
(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-は独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
であり、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、本発明の新しい化合物は、式(I)(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-が独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-が独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、本発明の新しい化合物は、式(I)(式中、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-が独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-が独立して、
- ヘテロ原子、好ましくは酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、RはH、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHであり、R'基による置換はない。
一態様では、R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R1及びR8は同じであるか、又は異なる。
一態様では、R3及びR6がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。場合により、R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。
別の態様では、R2、R3、R6、及びR7がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。R1及びR8は、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。
具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方がHであり、R1及びR8がHである。好ましくは、R4及びR5が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)であり、他方がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC1～C3アルキルである、又はR4及びR5の一方がC1～C3アルキル、好ましくはメチルであり、他方がHであり、R1及びR8がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHであり、R1及びR8がC1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である。
極めて具体的な態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8がHである。
場合により、Lは、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
(式中、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
を含むか、又はからなり得る。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
(式中、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
を含むか、又はからなり得る。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルである。
具体的な態様では、Lが、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13、若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13、若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
場合により、化合物は、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、11～16の整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)
(式中、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
(式中、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
場合により、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
特定の態様では、Rが、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくはH、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくはH、メチル又は-CH2-C≡CHである。
特定の態様では、化合物が、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、11～16の整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14であり、Rは、C1～C6アルキル、好ましくはC2～C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)、好ましくは-CH2-C≡CHである)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、
(式中、nは、9～14の整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。
別の更に特定の態様では、化合物が式(II)の構造を有し、式(II)が、
(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、本発明の化合物は、式(II)(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-が独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-が独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
場合により、本発明の化合物は、式(II)(式中、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-が独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル、C0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)からなる群で独立して選択され、前記アルキルが、R基又はR'基によって場合により置換されており、
- -L-及び-L'-が独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖が、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rが、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、及び少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシからなる群から選択され、基がR'基によって場合により置換されており、
R'が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"が、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物である。
一態様では、R3及びR6がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。
別の態様では、R2、R3、R6、及びR7がHである。場合により、R4及びR5は、H、C1～C3アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される。場合により、R4及びR5は同じであるか、又は異なる。
具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方がC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)であり、他方がHである。好ましくは、R4及びR5が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)である、又はR4及びR5の一方が-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)であり、他方がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R6、及びR7がHであり、R4及びR5がC1～C3アルキルである、又はR4及びR5の一方がC1～C3アルキル、好ましくはメチルであり、他方がHである。
別の具体的な態様では、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7がHである。
L及びL'は異なっていても同じであってもよい。
L及びL'は、2つのビグアニジル基と1つの銅又は鉄カチオンを含む安定な錯体を形成するように2つのビグアニジル基の適切な配列を可能にするようなものである。
場合により、L及びL'は、化合物の親油性を増加させるように設計される。
場合により、L及びL'は、4～16個の炭素、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16個、より具体的には6～15個の炭素、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15個、又は7～14個の炭素、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14個、又は8～14個の炭素、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14個、又は9～14個の炭素、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14個、好ましくは10～14個の炭素、例えば、10、11、12、13、若しくは14個の直鎖状炭化水素鎖を含む。
場合により、L及びL'は、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
(式中、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、又はR'基であり、「n」は、2～14から選択される整数である)、又は
・-(CH2)j-シクロアルキル-(CH2)k-若しくは-(CH2)j-ヘテロシクロアルキル-(CH2)k-(式中、「j」及び「k」は、0～12から独立して選択される整数であり、「j」と「k」の和は、0～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、R'基である、或いは一緒になって1つ若しくは2つのR'基によって場合により置換された、又は3～6員を有するシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールと縮合した、4～6員環を形成し、Re及びRfは独立して、H又はR'基であり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12から選択される整数である)
(式中、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
を含むか、又はからなる。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、及びC3～C10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている。
場合により、R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4
3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"からなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルである。
具体的な態様では、L及びL'が、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか、又はからなる。
極めて具体的な態様では、化合物が、
(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～13、又は4～12、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、及び
(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
更に、本発明は、
(式中、nは、2～14又は4～14又は8～14又は8～12又は8～10の整数である)、及び
(式中、nは、6～16、8～16又は8～12又は8～10の整数であり、Rは、エチル、プロピル又は-CH2-C≡CHである)
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される新しい化合物に関する。
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択される新しい化合物に関する。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールではない。場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールによって置換されたアルキルではない。場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、Lが窒素によって中断されていない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R4及びR5がHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R1、R2、R7及びR8がHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されていない。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、Lは窒素によって中断されていない。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、R4及びR5がHである。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、R4及びR5はHである。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されておらず、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、Lは窒素によって中断されておらず、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数である。
場合により、上に開示される具体的な態様のいずれかでは、R、R1、R2、R7及びR8がアリールでもアリールによって置換されたアルキルでもなく、Lが窒素によって中断されておらず、nが少なくとも8、9、10、11又は12の整数であり、R4及びR5がHである。場合により、R1、R2、R7及びR8はHであり、Lは窒素によって中断されておらず、nは少なくとも8、9、10、11又は12の整数であり、R4及びR5はHである。
好ましい態様では、化合物が、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群で選択され得る。好ましくは、化合物が、LCC-8、LCC-9、LCC-10、LCC-12、LCC-8Me、及びLCC-12Me、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。より好ましくは、化合物が、LCC-10、LCC-12及びLCC-12Me、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
具体的な態様では、化合物が、薬学的に許容される塩、特に二ギ酸塩又は二塩酸塩の形態である。
本発明は、本明細書に開示される新しい化合物を含む医薬又は獣医学的組成物、及び薬物又は医薬としての本明細書に開示される新しい化合物に関する。
使用
抗炎症効果
本発明の化合物は抗炎症剤として有用であり得る。実際、実施例の節に示されるように、これらの化合物は、特にメトホルミンよりも1,000倍優れた効率で、マクロファージの活性化を予防することができる(図3参照)。これらの化合物はまた、α-ケトグルタル酸又はα-ケトグルタル酸産生に必要なNAD+の量を減少させる能力によって例示されるように(図3及び図11参照)、その脱メチル化を阻害することによって、炎症に関与する遺伝子の活性化を遮断することもできる(図4参照)。銅と錯体を形成する向上した能力によって説明され得るその向上した阻害能力が図3によって例示される。更に、ミトコンドリアに対する化合物の特異性のために、銅キレート化はミトコンドリア銅に特異的であり、それによって、有害な副作用の誘導を回避するはずである。
抗炎症効果
本発明の化合物は抗炎症剤として有用であり得る。実際、実施例の節に示されるように、これらの化合物は、特にメトホルミンよりも1,000倍優れた効率で、マクロファージの活性化を予防することができる(図3参照)。これらの化合物はまた、α-ケトグルタル酸又はα-ケトグルタル酸産生に必要なNAD+の量を減少させる能力によって例示されるように(図3及び図11参照)、その脱メチル化を阻害することによって、炎症に関与する遺伝子の活性化を遮断することもできる(図4参照)。銅と錯体を形成する向上した能力によって説明され得るその向上した阻害能力が図3によって例示される。更に、ミトコンドリアに対する化合物の特異性のために、銅キレート化はミトコンドリア銅に特異的であり、それによって、有害な副作用の誘導を回避するはずである。
したがって、本発明は、抗炎症剤として使用するため又は炎症性疾患若しくは障害の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び抗炎症剤として有用な医薬を製造するため又は炎症性疾患若しくは障害を処置するための本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、炎症性疾患又は障害を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与して、それによって、抗炎症効果を誘導する工程を含む処置に関する。
炎症性疾患又は障害はまた、全身性炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群(CRS)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、マクロファージ活性化症候群(MAS)、肺胞炎症反応、小児多系統炎症性症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、全身性エリテマトーデス、敗血症、特に敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、又は高サイトカイン血症からなる群から選択され得る。特に、これらの炎症性疾患又は障害は、細菌、真菌、又はウイルス、特にコロナウイルス科のウイルス、より具体的には中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)、β-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、β-CoV若しくは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)、β-CoV等のオルトコロナウイルス亜科のウイルス;又はオルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のウイルス、更に特にインフルエンザウイルスA型、インフルエンザウイルスB型、インフルエンザウイルスC型等のインフルエンザによる感染症;移植片対宿主病(GVHD)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、有害物質の吸入、膵炎、肺炎、外傷、大量輸血、熱傷、虚血/再灌流、出血性ショック、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)及び成人スティル病等の非感染性疾患、又は抗体及びCAR-T細胞療法等の養子免疫T細胞療法等のある種の免疫療法による処置後に起こり得、免疫療法によってもたらされた免疫細胞から血液中へのサイトカインの大量且つ迅速な放出によって引き起こされ得る状態若しくは急性毒性により得る。
或いは、炎症性疾患又は障害はまた、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎等の関節炎、及び多発性硬化症からなる群から選択され得る。
自己免疫疾患又は障害
更に、本発明はまた、抗炎症剤として使用するため又は自己免疫疾患若しくは障害の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び自己免疫疾患又は障害を処置するための医薬を製造するための本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、自己免疫疾患又は障害を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与して、それによって、抗炎症効果を誘導する工程を含む処置に関する。実際、自己免疫疾患又は障害を処置するための現在の戦略は、炎症を低減することである。
更に、本発明はまた、抗炎症剤として使用するため又は自己免疫疾患若しくは障害の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び自己免疫疾患又は障害を処置するための医薬を製造するための本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、自己免疫疾患又は障害を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与して、それによって、抗炎症効果を誘導する工程を含む処置に関する。実際、自己免疫疾患又は障害を処置するための現在の戦略は、炎症を低減することである。
自己免疫疾患又は障害は、アジソン病、溶血性自己免疫性貧血、抗糸球体基底膜病、チャーグ・ストラウス症候群、多発血管炎性肉芽腫症及び顕微鏡的多発血管炎を含む抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、若年性関節炎、フェルティ症候群、リウマチ性血管炎、シェーグレン症候群及び成人スティル病を含む関節リウマチ、抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳炎、脱髄性自己免疫疾患、重症筋無力症、神経系自己免疫疾患、多発神経根筋障害、スティッフパーソン症候群、ぶどう膜髄膜脳炎症候群、及びCNS血管炎を含む神経系の自己免疫疾患、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性膵炎、散弾状脈絡網膜症、疱疹状皮膚炎、1型糖尿病、糸球体腎炎、グレーブス眼症を含むグレーブス病、自己免疫性肝炎、免疫グロブリンG4関連疾患、成人潜在性自己免疫性糖尿病、線状IgA水疱性皮膚症、ループス腎炎及び中枢神経系(CNS)ループス血管炎を含む全身性エリテマトーデス、交感性眼炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多腺性内分泌不全症、特発性血小板減少性紫斑病、並びに自己免疫性甲状腺炎からなる群から選択され得る。
COVID-19及び重症COVID-19
本発明はまた、COVID-19又は重症COVID-19の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及びCOVID-19又は重症COVID-19の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、COVID-19又は重症COVID-19を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。
本発明はまた、COVID-19又は重症COVID-19の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及びCOVID-19又は重症COVID-19の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、COVID-19又は重症COVID-19を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。
本明細書で使用される場合、「COVID-19」又は「新型コロナウイルス感染症」という用語は、当技術分野で一般的な意味を有し、中国武漢で2019年12月に新たに特定されたコロナウイルスである、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる感染性コロナウイルス疾患を指す。「COVID-19」という用語はまた、2019-nCoV急性呼吸器疾患を指す。COVID-19は、軽度～中等度の呼吸器疾患をもたらすが、場合によっては、重症COVID-19に発展する。
本明細書で使用される場合、「重症COVID-19」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、重症呼吸器疾患、肺炎、ウイルス性敗血症、サイトカイン放出症候群(CRS)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、マクロファージ活性化症候群(MAS)、腎不全及び肺不全等の増強した炎症反応によって引き起こされる多臓器不全症候群、呼吸不全、動脈炎症、心筋炎(炎症性心筋症としても知られている)、心筋傷害、血栓症、静脈血栓塞栓性イベント、Han Y、Zeng H、Jiang H、Yang Y、Yuan Z、Cheng X、Jing Z、Liu B、Chen J、Nie S、Zhu J、Li F、Ma C. CSC Expert Consensus on Principles of Clinical Management of Patients with Severe Emergent Cardiovascular Diseases during the COVID-19 Epidemic. Circulation. 2020年3月27日.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047011に記載されるような心血管疾患、肺塞栓症、神経毒性、川崎病(皮膚粘膜リンパ節症候群としても知られている)及び(Sachdeva M、Gianotti R、Shah M、Lucia B、Tosi D、Veraldi S、Ziv M、Leshem E、Dodiuk-Gad RP.Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. J Dermatol Sci.2020年4月29日.pii:S0923-1811(20)30149-3.doi:10.1016/j.jdermsci.2020.04.011)に記載されるようなCOVID-19の皮膚症状をもたらすCOVID-19副作用を指す。
代謝疾患
メトホルミンは、代謝疾患を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は代謝疾患の処置に有用となり得る。
メトホルミンは、代謝疾患を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は代謝疾患の処置に有用となり得る。
したがって、本発明は、代謝疾患の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び代謝疾患の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、代謝疾患を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。
代謝疾患は、例えば、1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血圧、NAFLD、NASH及び肥満からなる群から選択され得る。
心又は虚血性疾患
メトホルミンは、心及び虚血性疾患を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は心及び虚血性疾患の処置に有用となり得る。
メトホルミンは、心及び虚血性疾患を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は心及び虚血性疾患の処置に有用となり得る。
したがって、本発明は、心及び虚血性疾患の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、並びに心及び虚血性疾患の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、心及び虚血性疾患を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。
心又は虚血性状態は、血管閉塞又は狭窄、不十分な血液循環、虚血又は発作、小発作、又は微小梗塞、冠動脈疾患、心臓発作、心筋梗塞、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、重症虚血肢、跛行、脳血管疾患、脳内の循環減少、動脈閉塞性疾患、低灌流、粥状動脈硬化、動脈硬化、血栓症、及び塞栓症のいずれかを包含する。
ミトコンドリア機能不全
本発明は更に、ミトコンドリア機能不全の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及びミトコンドリア機能不全の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、ミトコンドリア機能不全を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。ミトコンドリア機能不全は、原発性ミトコンドリア機能不全及び続発性ミトコンドリア機能不全であり得る。
本発明は更に、ミトコンドリア機能不全の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及びミトコンドリア機能不全の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、ミトコンドリア機能不全を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。ミトコンドリア機能不全は、原発性ミトコンドリア機能不全及び続発性ミトコンドリア機能不全であり得る。
原発性ミトコンドリア機能不全は、常染色体優性視神経萎縮(ADOA)、アルパーズ・ハッテンロッハー症候群(nDNA欠損)、運動失調性ニューロパチー症候群(nDNA欠損)、バース症候群/致死性乳児心筋症(LIC)、コエンザイムQ欠損症、複合体I、複合体II、複合体III、複合体IV及び複合体V欠損症(単一欠損症又は欠損症の任意の組合せのいずれか)、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、糖尿病及び聴覚消失、カーンズ・セイヤー症候群(mtDNA欠損)、脳幹及び脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL-白質ジストロフィー)、リー症候群(mtDNA及びnDNA欠損)、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、ルフト病、ミトコンドリア筋症、脳症、乳酸アシドーシス、及び卒中症候群(MELAS)(mtDNA欠損)、ミトコンドリアエノイルCoAレダクターゼタンパク質関連神経変性(MEPAN)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS)、mtDNA枯渇症候群、mtDNA枯渇症候群、mtDNA維持障害、mtDNA/RNA翻訳欠陥、ミトコンドリアtRNAシンテターゼ欠損症、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、神経原性筋力低下、運動失調、及び網膜色素変性(NARP)、ピアソン症候群、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症(PDCD/PDH)、DNAポリメラーゼガンマ欠損症(POLG)、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、及びチミジンキナーゼ2欠損症(TK2)からなる群から選択される。
続発性ミトコンドリア機能不全は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)及び他の認知症、フリートライヒ運動失調症(FA)、ハンチントン病(HD)、運動ニューロン疾患(MND)、N-グリカナーゼ欠損症(NGLY1)、有機酸血症、パーキンソン病(PD)及びPD関連障害、プリオン病、脊髄性筋萎縮症(SMA)、脊髄小脳失調(SCA)、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、先天性ミオパチー、遠位型ミオパチー、内分泌性ミオパチー(甲状腺機能亢進性ミオパチー、甲状腺機能低下性ミオパチー)、巨大軸索ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、炎症性ミオパチー(皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎)、代謝性ミオパチー、神経筋接合部疾患;自閉症、がん、糖尿病、メタボリックシンドローム、慢性疲労症候群、炎症性障害、関節炎、神経変性疾患及び障害並びに老化からなる群から選択される。
特に、続発性ミトコンドリア障害は、銅過負荷により得、インド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒症を含み、又は鉄過負荷により得、遺伝性ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児鉄貯蔵病、I型チロシン血症及びツェルウェーガー症候群を含む。
多嚢胞性卵巣症候群
メトホルミンは、多嚢胞性卵巣症候群を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は多嚢胞性卵巣症候群の処置に有用となり得る。
メトホルミンは、多嚢胞性卵巣症候群を処置するために使用され得る。本発明の化合物はメトホルミンよりも優れた効率を示すので、このような化合物は多嚢胞性卵巣症候群の処置に有用となり得る。
したがって、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び多嚢胞性卵巣症候群の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、多嚢胞性卵巣症候群を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。
精神障害
本発明はまた、精神障害の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び精神障害の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、精神障害を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。前記精神障害は、統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群からなる群から選択され得る。
本発明はまた、精神障害の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物、及び精神障害の処置に有用な医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、精神障害を患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む処置に関する。前記精神障害は、統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群からなる群から選択され得る。
がん
したがって、本発明は、抗腫瘍剤として使用するため又はがんの処置に使用するための、本明細書に開示される新しい化合物又はこれを含む医薬組成物、及び抗腫瘍剤として有用な医薬を製造するため又はがんを処置するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、がんを患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、抗腫瘍効果を誘導する工程を含む処置に関する。
したがって、本発明は、抗腫瘍剤として使用するため又はがんの処置に使用するための、本明細書に開示される新しい化合物又はこれを含む医薬組成物、及び抗腫瘍剤として有用な医薬を製造するため又はがんを処置するための、本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は更に、がんを患っている対象の処置であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はこれを含む医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、抗腫瘍効果を誘導する工程を含む処置に関する。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、以下の組織又は器官:乳房;肝臓;腎臓;心臓;縦隔、胸膜;口腔底;口唇;唾液腺;舌;歯肉;口腔;口蓋;扁桃;喉頭;気管;気管支、肺;咽頭、下咽頭、中咽頭、上咽頭;食道;胃、肝内胆管、胆道、膵臓、小腸、結腸、直腸等の消化器;膀胱、胆嚢、尿管等の泌尿器;直腸S状結腸接合部;肛門、肛門管;皮膚;骨;関節;手足の関節軟骨;眼及び付属器;脳;末梢神経、自律神経系;脊髄、脳神経、髄膜;並びに中枢神経系の様々な部分;結合、皮下及び他の軟部組織;後腹膜、腹膜;副腎;甲状腺;内分泌腺及び関連構造;卵巣、子宮、子宮頸部、子宮体部、膣、外陰等の女性生殖器;陰茎、精巣及び前立腺等の男性生殖器;造血及び細網内皮系;血液;リンパ節;胸腺のいずれか1つに発症し得る任意のがんを指す。
本発明による「がん」という用語は、白血病、セミノーマ、黒色腫、奇形腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、腺癌、中皮腫(胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び末期中皮腫を含む)、直腸がん、子宮内膜がん、甲状腺がん(甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫及び傍神経節腫を含む)、皮膚がん(悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、黒子、異形成母斑、脂肪腫、血管腫及び皮膚線維腫を含む)、神経系がん、脳がん(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、低悪性度神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、神経膠腫又は肉腫を含む)、頭蓋骨がん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫又は変形性骨炎を含む)、髄膜がん(髄膜腫、髄膜肉腫又は神経膠腫症を含む)、頭頸部がん(頭頸部扁平上皮癌及び口腔がん(例えば、頬側口腔がん、口唇がん、舌がん、口腔がん又は咽頭がん等)を含む)、リンパ節がん、胃腸がん、肝臓がん(肝細胞腫、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む)、結腸がん、胃がん、食道がん(扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫又はリンパ腫を含む)、結腸直腸がん、腸がん、小腸がん(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫又は線維腫等)、大腸がん(例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫又は平滑筋腫等)、膵がん(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍又はビポーマを含む)、耳鼻咽喉(ENT)がん、乳がん(HER2濃縮乳がん、ルミナールA乳がん、ルミナールB乳がん及びトリプルネガティブ乳がんを含む)、子宮がん(子宮内膜癌等の子宮内膜がん、子宮内膜間質肉腫及び悪性混合ミュラー管腫瘍、子宮肉腫、平滑筋肉腫及び妊娠性絨毛性疾患を含む)、卵巣がん(未分化胚細胞腫、顆粒膜-卵胞膜細胞腫瘍及びセルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍を含む)、子宮頸がん、膣がん(膣扁平上皮癌、膣腺癌、明細胞膣腺癌、膣胚細胞腫瘍、膣ブドウ状肉腫及び膣黒色腫を含む)、外陰がん(外陰扁平上皮癌、疣状外陰癌、外陰黒色腫、基底細胞外陰癌、バルトリン腺癌、外陰腺癌及びケイラー紅色肥厚症を含む)、泌尿生殖管がん、腎臓がん(腎淡明細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、腺癌、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、リンパ腫又は白血病を含む)、副腎がん、膀胱がん、尿道がん(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌又は腺癌等)、前立腺がん(例えば、腺癌又は肉腫等)及び精巣がん(例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍又は脂肪腫等)、肺がん(小細胞肺癌(SCLC)、肺扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌(LUAD)、及び大細胞肺癌、気管支原性癌、肺胞癌、細気管支癌、気管支腺腫、肺肉腫、軟骨性過誤腫及び胸膜中皮腫を含む)、肉腫(アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫及び軟部組織肉腫を含む)、軟部組織肉腫(胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、神経線維肉腫、蔓状線維組織球性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び未分化多形肉腫を含む)、噴門がん(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫又は脂肪肉腫等の肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む)、骨がん(骨原性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫及び細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)、骨軟骨性外骨症、良性軟骨種、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫を含む)、血液及びリンパ系がん、血液がん(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群を含む)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫並びに有毛細胞及びリンパ系障害、並びにこれらの転移を含む。
場合により、がんは、直腸がん、結腸直腸がん、胃がん、頭頸部がん、甲状腺がん、子宮頸がん、子宮がん、乳がん、特にトリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、脳がん、特に神経膠芽腫及び神経芽細胞腫、肺がん、特に小細胞肺がん及び非小細胞肺がん、皮膚がん、膀胱がん、血液がん、腎がん、肝臓がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、膵がん及び子宮内膜がんからなる群で選択され得る。極めて特定の態様では、がんが膵がんである。
特定の態様では、本発明の化合物が、パーシスターがん細胞(persister cancer cell)、がん幹細胞、がん幹様細胞、薬剤耐性がん細胞、及び治療抵抗性がん細胞の標的化、並びに上皮間葉移行の標的化、上皮間葉可塑性の標的化に特に興味深い。特に、本発明の化合物は、例えば上皮間葉移行を遮断することによって、がんにおける細胞可塑性の阻害剤として使用され得る。これらを使用して、がん細胞を細胞傷害剤、特に標準治療の細胞傷害剤に脱感作することができる。場合により、本発明は、細胞傷害剤に耐性又は耐性になりやすいがんを有する対象の処置に使用するための化合物又は医薬組成物に関する。場合により、前記化合物又は医薬組成物を前記細胞傷害剤と組み合わせて使用することができる。本発明は更に、がんを有する対象において細胞傷害剤に対するがん細胞の耐性を逆転させる、又は低減する、又は遅延させる方法であって、治療量の本発明の化合物又は組成物を前記対象に投与し、それによって、前記細胞傷害剤、特に化学療法剤に対する耐性を逆転させる、又は低減する、又は遅延させる工程を含む方法に関する。
場合により、化合物又は医薬組成物は、放射線療法並びに/又は別の薬物、好ましくは抗腫瘍薬、より好ましくは化学療法、標的療法、ホルモン療法、及び免疫チェックポイント療法等の免疫療法からなる群から選択される薬物と組み合わせて使用される。
本明細書で使用される場合、「標的療法」という用語は、腫瘍増殖及び進行に必要な特定の分子に干渉するよう設計された薬物である標的療法剤を指す。例えば、治療用モノクローナル抗体等の標的療法剤は、膜貫通受容体又は細胞外成長因子等の細胞表面上に見られる特定の抗原を標的化する。低分子は、細胞膜を貫通して、細胞の内側の標的と相互作用することができる。低分子は通常、例えばプロテアソーム阻害剤、チロシンキナーゼ又はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤等の標的タンパク質の酵素活性に干渉するよう設計される。標的療法はサイトカインも使用し得る。このような標的療法の例としては、限定されないが、アド-トラスツズマブエムタンシン(HER2)、アファチニブ(EGFR(HER1/ERBB1)、HER2)、アルデスロイキン(Proleukin)、アレクチニブ(ALK)、アレムツズマブ(CD52)、アキシチニブ(kit、PDGFRベータ、VEGFR1/2/3)、ベリムマブ(BAFF)、ベリノスタット(HDAC)、ベバシズマブ(VEGFリガンド)、ブリナツモマブ(CD19/CD3)、ボルテゾミブ(プロテアソーム)、ブレンツキシマブベドチン(CD30)、ボスチニブ(ABL)、ブリガチニブ(ALK)、カボザンチニブ(FLT3、KIT、MET、RET、VEGFR2)、カナキヌマブ(IL-1ベータ)、カルフィルゾミブ(プロテアソーム)、セリチニブ(ALK)、セツキシマブ(EGFR)、コビメチニブ(cofimetinib)(MEK)、クリゾチニブ(ALK、MET、ROS1)、ダブラフェニブ(BRAF)、ダラツムマブ(CD38)、ダサチニブ(ABL)、デノスマブ(RANKL)、ジヌツキシマブ(B4GALNT1(GD2))、エロツズマブ(SLAMF7)、エナシデニブ(IDH2)、エルロチニブ(EGFR)、エベロリムス(mTOR)、ゲフィチニブ(EGFR)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、ソニデギブ(スムーズンド(Smoothened))、シプロイセル-T、シルツキシマブ(IL-6)、ソラフェニブ(VEGFR、PDGFR、KIT、RAF)、(トシリズマブ(IL-6R)、テムシロリムス(mTOR)、トファシチニブ(JAK3)、トラメチニブ(MEK)、トシツモマブ(CD20)、トラスツズマブ(HER2)、バンデタニブ(EGFR)、ベムラフェニブ(BRAF)、ベネトクラクス(BCL2)、ビスモデギブ(PTCH、スムーズンド)、ボリノスタット(HDAC)、Ziv-アフリベルセプト(PIGF、VEGFA/B)、オラパリブ(PARP阻害剤)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「抗腫瘍化学療法」又は「化学療法」という用語は、化学又は生化学物質を使用した、特に1つ又はいくつかの抗新生物剤又は化学療法剤を使用したがん治療的処置を指す。化学療法剤には、それだけに限らないが、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン(sarcodictyin);スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)等のニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマII及びカリケアミシンオメガII;ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネート等のビスホスホネート;エスペラミシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン系エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)等の葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトラキセート(edatrexate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコン;エルホルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidanmol);ニトラクリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;N-メチルヒドラジン(MIH)及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体;PSK多糖複合体);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル及びドセタキセル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(例えば、CPT-1 1);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド;カペシタビン;アントラサイクリン、ニトロソウレア、代謝拮抗薬、エピポドフィロトキシン、L-アスパラギナーゼ等の酵素;アントラセンジオン;プレドニゾン及び等価物、デキサメタゾン及びアミノグルテチミド等の副腎皮質ステロイドアンタゴニストを含むホルモン及びアンタゴニスト;カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル及び酢酸メゲストロール等のプロゲスチン;ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物等のエストロゲン;タモキシフェン等の抗エストロゲン薬;テストステロンプロピオン酸エステル及びフルオキシメステロン/等価物を含むアンドロゲン;フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体及びリュープロリド等の抗アンドロゲン薬;並びにフルタミド等の非ステロイド抗アンドロゲン薬;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ホルモン療法」という用語は、ホルモンを遮断、付加又は除去する目的を有するがん処置を指す。例えば、乳がんにおいては、女性ホルモンであるエストロゲン及びプロゲステロンが、一部の乳がん細胞の増殖を促進し得る。
本明細書で使用される場合、「免疫療法」という用語は、がんを拒絶するために免疫系を使用するがん治療的処置を指す。この治療的処置は、患者の免疫系を刺激して、悪性腫瘍細胞を攻撃する。
チェックポイント阻害剤等の免疫チェックポイント療法には、それだけに限らないが、プログラム死-1(PD-1)阻害剤、プログラム死リガンド-1(PD-L1)阻害剤、プログラム死リガンド-2(PD-L2)阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)阻害剤、T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3(TIM-3)阻害剤、Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)阻害剤、B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)阻害剤、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)阻害剤、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)阻害剤、KIR2L3阻害剤、KIR3DL2阻害剤及び癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(CEACAM-1)阻害剤が含まれる。特に、チェックポイント阻害剤には、抗体抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗TIM-3、抗LAG3が含まれる。免疫チェックポイント療法には、それだけに限らないが、ICOS、CD137、CD27、OX-40及びGITRを含む、免疫調節受容体を通して正のシグナルを送達する共刺激抗体も含まれる。
抗PD1抗体の例としては、それだけに限らないが、ニボルマブ、セミプリマブ(REGN2810又はREGN-2810)、チスレリズマブ(BGB-A317)、チスレリズマブ、スパルタリズマブ(PDR001又はPDR-001)、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034、ピジリズマブ、ニボルマブ(ONO-4538、BMS-936558、MDX1106、GTPL7335又はOpdivo)、ペムブロリズマブ(MK-3475、MK03475、ラムブロリズマブ、SCH-900475又はKeytruda)並びにWO2004004771、WO2004056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2009014708、WO2009114335、WO2013043569及びWO2014047350に記載される抗体が挙げられる。抗PD-L1抗体の例としては、それだけに限らないが、LY3300054、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブが挙げられる。抗CTLA-4抗体の例としては、それだけに限らないが、イピリムマブ(例えば、米国特許第6,984,720号及び米国特許第8,017,114号参照)、トレメリムマブ(例えば、米国特許第7,109,003号及び米国特許第8,143,379号参照)、単鎖抗CTLA4抗体(例えば、国際特許出願公開第WO1997020574号及びWO2007123737号参照)及び米国特許第8,491,895号に記載される抗体が挙げられる。抗VISTA抗体の例は、米国特許出願公開第20130177557号に記載されている。LAG3受容体の阻害剤の例は、米国特許第5,773,578号に記載されている。KIR阻害剤の例は、KIR3DL2を標的化するIPH4102である。
本明細書で使用される場合、「放射線療法」という用語は、それだけに限らないが、外照射療法(表在性X線治療、正中電圧X線治療、超高圧放射線治療、放射線手術、定位放射線治療、分割定位放射線治療、コバルト療法、電子線治療、高速中性子治療、中性子捕捉療法、陽子線治療、強度変調放射線治療(IMRT)、3次元原体照射治療(3D-CRT)等);小線源療法;非密封線源放射線療法;トモセラピー等を含む放射線療法を指す。ガンマ線が、放射線療法で使用される別の光子形態である。ガンマ線は、ある特定の元素(ラジウム、ウラン、及びコバルト60等)が分解又は崩壊するにつれて、これらの元素放出線として自発的に生成される。一部の実施形態では、放射線療法が陽子線治療又は陽子ミニビーム放射線療法であり得る。陽子線治療は、陽子線を使用する放射線療法の超高精度な形態である(Prezado Y、Jouvion G、Guardiola C、Gonzalez W、Juchaux M、Bergs J、Nauraye C、Labiod D、De Marzi L、Pouzoulet F、Patriarca A、Dendale R.Tumor Control in RG2 Glioma-Bearing Rats: A Comparison Between Proton Minibeam Therapy and Standard Proton Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019年6月1日;104(2):266～271.doi:10.1016/j.ijrobp.2019.01.080; Prezado Y、Jouvion G、Patriarca A、Nauraye C、Guardiola C、Juchaux M、Lamirault C、Labiod D、Jourdain L、Sebrie C、Dendale R、Gonzalez W、Pouzoulet F. Proton minibeam radiation therapy widens the therapeutic index for high-grade gliomas. Sci Rep. 2018年11月7日;8(1):16479.doi:10.1038/s41598-018-34796-8)。放射線療法はまた、FLASH放射線療法(FLASH-RT)又はFLASH陽子線療法であり得る。FLASH放射線療法は、現在の日常的な臨床診療におけるものよりも数桁大きい線量率での放射線処置の超高速送達を伴う(超高線量率)(Favaudon V、Fouillade C、Vozenin MC. The radiotherapy FLASH to save healthy tissues. Med Sci (Paris) 2015; 31 : 121～123. DOI: 10.1051/medsci/20153102002); Patriarca A.、Fouillade C. M.、Martin F.、Pouzoulet F.、Nauraye C.ら.Experimental set-up for FLASH proton irradiation of small animals using a clinical system. Int J Radiat Oncol Biol Phys、102 (2018)、619～626頁. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.06.403. Epub 2018年7月11日)。
本明細書で企図される医薬組成物は、有効成分に加えて薬学的に許容される担体を含み得る。「薬学的に許容される担体」という用語は、有効成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、投与される宿主に対して毒性ではない任意の担体(例えば、支持体、物質、溶媒等)を包含することを意図している。例えば、非経口投与については、活性化合物が、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン及びリンゲル液等のビヒクル中で注射用の単位剤形に製剤化され得る。
医薬組成物は、当技術分野で公知の方法で、薬学的に適合性の溶媒中溶液として、又は適切な医薬溶媒若しくはビヒクル中エマルジョン、懸濁液若しくは分散体として、又は固体ビヒクルを含有する丸剤、錠剤若しくはカプセル剤として製剤化され得る。経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ、錠剤若しくはロゼンジとしての離散した単位の形態;粉末若しくは顆粒の形態;水性液体若しくは非水性液体中溶液若しくは懸濁液の形態;又は水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。非経口投与に適した製剤は、都合の良い形態として、好ましくはレシピエントの血液と等張性の有効成分の無菌油性又は水性調製物を含む。全てのこのような製剤が、例えば、安定剤、抗酸化剤、結合剤、色素、乳化剤又は香味物質等の他の薬学的に適合性で非毒性の助剤も含有することができる。本発明の製剤は、有効成分のための薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分と会合した有効成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。医薬組成物は、有利には適切な無菌溶液の注射若しくは静脈内注入によって、又は消化管による経口投薬として施用される。これらの化学療法剤のほとんどの安全且つ有効な投与の方法は当業者に公知である。更に、これらの投与は標準的な文献に記載されている。
本明細書に開示される医薬又は獣医学的組成物は、追加の有効成分又は薬物を更に含み得る。
本発明のさらなる態様及び利点は以下の実施例に記載されるが、これらの実施例は例示としてみなされるべきであり、限定的であるとみなされるべきではない。
(実施例1)
化合物の合成
生成物を、逆相カラム(XBridge Prep C18 5μm OBD 30×150mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器(Waters社)を備えた分取HPLC Quaternary Gradient 2545で精製した。NMR分光法をBruker分光計で実施した。特に明記しない限り、スペクトルを、298KでDMSO-d6又はメタノール-d6中で実行した。1H-NMRスペクトルを400又は500MHzで記録し、化学シフトδを、内部標準として残留非重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。以下の略語を使用する:s、一重項;brs、ブロードなシグナル;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;m、多重項;ex、交換可能。13C-NMRを100.6又は125.8MHzで記録し、化学シフトδを、内部標準として重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。UPLC-MS及び低分解能質量スペクトル(LRMS)によって95%超であると決定された、最終化合物の純度を、逆相カラム(Aquity UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm、2.1×50mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器及びSQ検出器2(UPLC-MS)を備えたWaters Acquity Hクラスで記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)を、Robotic TriVersa NanoMate Advionを備えたThermo Fisher Scientific Q-Exactive Plusで記録した。
化合物の合成
生成物を、逆相カラム(XBridge Prep C18 5μm OBD 30×150mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器(Waters社)を備えた分取HPLC Quaternary Gradient 2545で精製した。NMR分光法をBruker分光計で実施した。特に明記しない限り、スペクトルを、298KでDMSO-d6又はメタノール-d6中で実行した。1H-NMRスペクトルを400又は500MHzで記録し、化学シフトδを、内部標準として残留非重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。以下の略語を使用する:s、一重項;brs、ブロードなシグナル;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;m、多重項;ex、交換可能。13C-NMRを100.6又は125.8MHzで記録し、化学シフトδを、内部標準として重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。UPLC-MS及び低分解能質量スペクトル(LRMS)によって95%超であると決定された、最終化合物の純度を、逆相カラム(Aquity UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm、2.1×50mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器及びSQ検出器2(UPLC-MS)を備えたWaters Acquity Hクラスで記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)を、Robotic TriVersa NanoMate Advionを備えたThermo Fisher Scientific Q-Exactive Plusで記録した。
LCCのための一般的手順:
一般的手順1:ジシアンジアミド(2.4当量)、及び選択されたジアミン(1当量)及びCuCl2(1当量)を密封管中の水(0.4mL/mmol)に懸濁し、1時間攪拌し、次いで、80℃で48時間加熱した。得られたピンク色混合物を濾過し、固体を水(10mL)に再懸濁した。FeS(約100メッシュ粉末)への37% HCl水溶液(aq.)の滴加から生成したH2Sを混合物に黒色になるまで通過させた。黒色混合物を濾過し、濾液を、1M HClの水溶液(soln.)でpH=5に酸性化した。溶媒を減圧下で蒸発させた。LCCを分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸、100:0:0.1～0:100:0.1)で精製すると、LCC二ギ酸塩が白色粉末として得られた。
一般的手順1:ジシアンジアミド(2.4当量)、及び選択されたジアミン(1当量)及びCuCl2(1当量)を密封管中の水(0.4mL/mmol)に懸濁し、1時間攪拌し、次いで、80℃で48時間加熱した。得られたピンク色混合物を濾過し、固体を水(10mL)に再懸濁した。FeS(約100メッシュ粉末)への37% HCl水溶液(aq.)の滴加から生成したH2Sを混合物に黒色になるまで通過させた。黒色混合物を濾過し、濾液を、1M HClの水溶液(soln.)でpH=5に酸性化した。溶媒を減圧下で蒸発させた。LCCを分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸、100:0:0.1～0:100:0.1)で精製すると、LCC二ギ酸塩が白色粉末として得られた。
nが2であるLCC-4;nが6であるLCC-8;nが7であるLCC-9;nが8であるLCC-10;及びnが10であるLCC-12。
nが6であるLCC-8ジメチル;nが10であるLCC-12ジメチル。
LCC-4二ギ酸塩:(21%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (s, 2H, ex), 7.41-6.41 (brs, 12H, ex), 3.06 (brs, 4H), 1.46 (brs, 4H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.9, 159.0, 40.7, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C8H22N10 [M+2H]2+の計算値129.1009, 実測値129.1015.
LCC-8二ギ酸塩(11%):1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68-7.96 (brs, 2H, ex), 8.44 (s, 2H, ギ酸), 7.50-6.76 (brs, 12H, ex), 3.09 (brs, 4H), 1.43 (brs, 4H), 1.34-1.19 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.2 (ギ酸), 160.2, 159.3, 41.3, 29.4, 29.1, 26.7 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C12H30N10 [M+2H]2+の計算値157.1322, 実測値157.1328.
LCC-9二ギ酸塩(14%):1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 2H, ギ酸), 8.26 (brs, 2H, ex), 7.14 (brs, 12H, ex), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.43 (m,4H), 1.26 (brs, 10H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.0 (ギ酸), 160.2, 159.3, 41.4, 29.4 (2C), 29.2, 26.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z C13H32N10 [M+2H]2+の計算値164.1400, 実測値164.1400.
LCC-10二ギ酸塩:(13%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88-7.96 (brs, 2H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.43-6.88 (brs, 12H, ex), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 12H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.6 (ギ酸), 160.0, 159.0, 41.1, 29.1 (2C), 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1478, 実測値171.1485.
LCC-12二ギ酸塩:(24%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80-8.08 (brs, 2H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.78 (brs, 12H, ex), 3.05 (brs, 4H), 1.43 (brs, 4H), 1.32-1.18 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.2 (ギ酸), 160.4, 159.3, 41.3, 29.5 (3C), 29.3, 26.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C16H38N10 [M+2H]2+の計算値185.1635, 実測値185.1635.
LCC-12ジメチル二ギ酸塩:(18%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.70-6.90 (brs, 12H, ex), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.32-1.16 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.7 (ギ酸), 159.9, 158.7, 49.8, 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1791, 実測値199.1798.
LCC-8ジメチル二ギ酸塩:(14%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 2H, ギ酸), 7.62-6.73 (m, 12H, ex), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,90 (s, 6H), 1.48 (m,4H), 1.30-1.17 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.4 (ギ酸), 159.8, 158.8, 49.8, 35.9, 29.3, 27.4, 26.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1479, 実測値171.1484.
LCC-4二ギ酸塩:(21%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (s, 2H, ex), 7.41-6.41 (brs, 12H, ex), 3.06 (brs, 4H), 1.46 (brs, 4H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.9, 159.0, 40.7, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C8H22N10 [M+2H]2+の計算値129.1009, 実測値129.1015.
LCC-8二ギ酸塩(11%):1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68-7.96 (brs, 2H, ex), 8.44 (s, 2H, ギ酸), 7.50-6.76 (brs, 12H, ex), 3.09 (brs, 4H), 1.43 (brs, 4H), 1.34-1.19 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.2 (ギ酸), 160.2, 159.3, 41.3, 29.4, 29.1, 26.7 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C12H30N10 [M+2H]2+の計算値157.1322, 実測値157.1328.
LCC-9二ギ酸塩(14%):1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 2H, ギ酸), 8.26 (brs, 2H, ex), 7.14 (brs, 12H, ex), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.43 (m,4H), 1.26 (brs, 10H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.0 (ギ酸), 160.2, 159.3, 41.4, 29.4 (2C), 29.2, 26.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z C13H32N10 [M+2H]2+の計算値164.1400, 実測値164.1400.
LCC-10二ギ酸塩:(13%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88-7.96 (brs, 2H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.43-6.88 (brs, 12H, ex), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 12H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.6 (ギ酸), 160.0, 159.0, 41.1, 29.1 (2C), 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1478, 実測値171.1485.
LCC-12二ギ酸塩:(24%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80-8.08 (brs, 2H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.78 (brs, 12H, ex), 3.05 (brs, 4H), 1.43 (brs, 4H), 1.32-1.18 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.2 (ギ酸), 160.4, 159.3, 41.3, 29.5 (3C), 29.3, 26.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C16H38N10 [M+2H]2+の計算値185.1635, 実測値185.1635.
LCC-12ジメチル二ギ酸塩:(18%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.70-6.90 (brs, 12H, ex), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.32-1.16 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.7 (ギ酸), 159.9, 158.7, 49.8, 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1791, 実測値199.1798.
LCC-8ジメチル二ギ酸塩:(14%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 2H, ギ酸), 7.62-6.73 (m, 12H, ex), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,90 (s, 6H), 1.48 (m,4H), 1.30-1.17 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 166.4 (ギ酸), 159.8, 158.8, 49.8, 35.9, 29.3, 27.4, 26.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1479, 実測値171.1484.
一般的手順2:選択されたジアミン二塩酸塩(1当量)を、ブタノール(1.4mL/mmol)中ナトリウムジシアナミド(2当量)と130℃で一晩反応させた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をEtOH及び冷水で連続的に洗浄した。ビス(シアノグアニジノ)アルカン(bis(cyanoguanidino)alcane)二塩酸塩化合物をH2O/EtOH又はH2O/エトキシエタノールから再結晶すると、中間体が白色固体として得られた。
1,6-ビス(シアノグアニジノ)ヘキサン:(66%)NMRは公開された手順(Graberetら(2013)、Angew.Chem.Int.Ed.、52:4487～4491)と一致している。H2O/EtOHから再結晶。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.20-6.23 (m, 6H, ex), 3.02 (brs, 4H), 1.40 (brs, 4H), 1.32-1.16 (m, 4H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 161.6, 118.8, 41.1, 29.3, 26.4 ppm.
1,8-ビス(シアノグアニジノ)オクタン:(62%)NMRは公開された手順1と一致している。H2O/EtOHから再結晶。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.40-6.14 (m, 6H, ex), 2.93 (m, 4H), 1.31 (m, 4H), 1.23-1.08 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 161.6, 118.9, 41.2, 29.4, 29.2, 26.6 ppm.
1,10-ビス(シアノグアニジノ)デカン:(32%)H2O/エトキシエタノールから再結晶。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66-5.92 (m, 6H, ex), 3.03 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 12H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 161.7, 118.9, 41.2, 29.4 (2C), 29.2, 26.7 ppm.
1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカン:(44%)H2O/エトキシエタノールから再結晶。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.21-6.18 (m, 6H, ex), 3.03 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.33-1.14 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 161.6, 118.9, 41.0, 29.4 (3C), 29.2, 26.7 ppm.
1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカンジメチル:(86%)再結晶しなかった。洗浄は十分であった。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22-6.55 (m, 4H, ex), 3.25 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.43 (brs, 4H), 1.38-1.04 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 160.9, 118.9, 49.6, 35.8, 29.4, 29.4, 29.3, 27.3, 26.4 ppm.
1,8-ビス(シアノグアニジノ)オクタン:(62%)NMRは公開された手順1と一致している。H2O/EtOHから再結晶。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.40-6.14 (m, 6H, ex), 2.93 (m, 4H), 1.31 (m, 4H), 1.23-1.08 (m, 8H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 161.6, 118.9, 41.2, 29.4, 29.2, 26.6 ppm.
1,10-ビス(シアノグアニジノ)デカン:(32%)H2O/エトキシエタノールから再結晶。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66-5.92 (m, 6H, ex), 3.03 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 12H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 161.7, 118.9, 41.2, 29.4 (2C), 29.2, 26.7 ppm.
1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカン:(44%)H2O/エトキシエタノールから再結晶。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.21-6.18 (m, 6H, ex), 3.03 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.33-1.14 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 161.6, 118.9, 41.0, 29.4 (3C), 29.2, 26.7 ppm.
1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカンジメチル:(86%)再結晶しなかった。洗浄は十分であった。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22-6.55 (m, 4H, ex), 3.25 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.43 (brs, 4H), 1.38-1.04 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 160.9, 118.9, 49.6, 35.8, 29.4, 29.4, 29.3, 27.3, 26.4 ppm.
一般的手順3:ビス(シアノグアニジノ)アルカン(bis(cyanoguanidino)alcane)二塩酸塩(1当量)及び対応する第一級アミン(2当量)を密封管中で合わせて混合し、溶媒を用いないで、150℃で4～6時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をエタノールに溶解し、大過剰の酢酸エチルを添加した。白色沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄すると、LCC-n,mが塩酸塩の白色塩として得られた。
nが4であり、mが1であるLCC-6,2;nが4であり、mが2であるLCC-6,3;nが4であり、mが3であるLCC-6,4;nが4であり、mが4であるLCC-6,5;nが6であり、mが2であるLCC-8,3;nが8であり、mが1であるLCC-10,2;nが8であり、mが2であるLCC-10,3;nが8であり、mが4であるLCC-10,5;nが10であり、mが1であるLCC-12,2;nが10であり、mが2であるLCC-12,3;nが10であり、mが3であるLCC-12,4;nが10であり、mが5であるLCC-12,6。
LCC-6,2二塩酸塩:(20%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63-6.37 (brs, 12H, ex), 3.16-3.04 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 41.3, 36.3, 29.3, 26.5, 15.0 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1479, 実測値171.1485.
LCC-6,3二塩酸塩:(45%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-6.28 (brs, 12H, ex), 3.16-2.98 (m, 8H), 1.53-1.40 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 43.2, 41.2, 29.4, 26.5, 22.7, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C16H38N10 [M+2H]2+の計算値185.1635, 実測値185.1641.
LCC-6,4二塩酸塩:(21%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90-6.30 (brs, 12H, ex), 3.14-3.04 (m, 8H), 1.53-1.37 (m, 8H), 1.37-1.23 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 41.2, 41.0, 31.5, 29.4, 26.5, 20.0, 14.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1798.
LCC-6,5二塩酸塩:(23%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68-6.47 (m, 12H, ex), 3.08 (brs, 8H), 1.52-1.40 (m, 8H), 1.32-1.23 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.3, 41.2 (2C),28.9 (3C), 26.5, 22.3, 14.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1954.
LCC-8,3二塩酸塩:(75%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70-6.47 (m, 12H, ex), 3.13-3.04 (m, 8H), 1.52-1.39 (m,8H), 1.33-1.23 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.1, 43.1, 41.3, 29.4, 29.2, 26.7, 22.7, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1799.
LCC-10,2二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)による第2の精製によって、白色固体が得られた。(46%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 2H, ギ酸), 8.76-7.88 (brs, 4H, ex), 7.33-6.85 (m, 8H, ex), 3.16-2.99 (m, 8H), 1.44 (brs,4H), 1.25 (brs, 12H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.1, 41.2, 36.1, 29.4 (2C), 29.2, 26.8, 15.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1793.
LCC-10,3二塩酸塩。(75%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-6.17 (m, 12H, ex), 3.07 (brs, 8H), 1.58-1.37 (m, 8H), 1.26 (brs, 12H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. . 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 159.1, 43.2, 41.4, 29.5 (2C), 29.2, 26.8, 22.8, 11.9 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1948.
LCC-10,5二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸80:20:0.1～0:100:0.1)による第2の精製によって、白色固体が得られた。(35%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48-6.55 (m, 12H, ex), 3.17-2.98 (brs, 8H), 1.51-1.35 (m, 8H), 1.35-1.18 (m, 20H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.7 (ギ酸), 159.0, 41.2 (2C), 29.5 (2C), 29.2 (2C), 29.0, 26.8, 22.3, 14.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H54N10 [M+2H]2+の計算値241.2261, 実測値241.2260.
LCC-12,2二ギ酸塩。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸100:0:0.1～50:50:0.1)によって精製すると白色固体が得られた。(26%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 2H, ギ酸), 8.80-8.04 (brs, 4H, ex), 7.41-6.85 (m, 8H, ex), 3.18-2.97 (m, 8H), 1.44 (brs, 4H), 1.26 (brs, 16H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.0, 41.2, 36.1, 29.4 (3C), 29.2, 26.8, 15.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1948.
LCC-12,3二ギ酸塩。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると白色固体が得られた。(20%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 2H, ギ酸), 8.57-8.18 (brs, 4H, ex), 7.33-6.88 (m, 8H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.52-1.38 (brs, 8H), 1.25 (brs, 16H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.1, 43.1, 41.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 22.8, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2105.
LCC-12,4 C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(39%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 2H, ギ酸), 8.73-7.85 (brs, 4H, ex), 7.39-6.93 (brs, 8H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.49-1.38 (m, 8H), 1.35-1.20 (brs, 20H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.0, 41.3, 40.9, 31.6, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 20.0, 14.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H54N10 [M+2H]2+の計算値241.2261, 実測値241.2262.
LCC-12,6 C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(14%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (s, 2H, ギ酸), 8.30-7.40 (brs, 4H, ex), 7.40-6.70 (brs, 8H, ex), 3.06 (brs, 8H), 1.50-1.37 (m, 8H), 1.35-1.17 (m, 28H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.5 (ギ酸), 158.8, 41.3 (2C), 31.5, 29.5 (4C), 29.2, 26.8, 26.5, 22.6, 14.3 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C28H62N10 [M+2H]2+の計算値269.2574, 実測値269.2572.
LCC-12,4,アルキン(alcyne)二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(30%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05-7.60 (brs, 4H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.80 (brs, 8H, ex), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (brs, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.44 (brs, 4H), 1.25 (brs, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.6 (ギ酸), 159.7, 158.4, 82.6, 72.7 41.3, 40.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 19.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H46N10 [M+2H]2+の計算値237.1948, 実測値237.1947.
LCC-12-ジメチル,1,1-二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(41%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (s, 2H, ギ酸), 7.31-6.87 (brs, 8H, ex), 3.28 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.92 (s, 12H), 2.90 (s, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.33-1.12 (brs, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 165.8 (ギ酸), 158.8, 158.1, 49.8, 37.8 (2C), 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2103.
LCC-12-ジメチル,2二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(36%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30-8.67 (brs, 2H, ex), 8.51 (s, 2H, ギ酸), 7.62-6.81 (m, 8H, ex), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 1.49 (m, 4H), 1.33-1.15 (brs, 16H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.0 (ギ酸), 158.7, 158.4, 49.9, 35.9, 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5, 15.2 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2106.
コロナホルミン-8,8二ギ酸,二アンモニウム塩。1,8-ビス(シアノグアニジノ)オクタン(100mg、0.36mmol)及び1,8-ジアミノオクタン二塩酸塩(51.8mg、0.36mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、0.3mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、褐色固体が得られた。(13%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 2H, ギ酸), 8.40-8.13 (brs, 4H, ex), 7.90-7.03 (brs, 16H, ex), 3.06 (brs, 8H), 1.46 (brs, 8H), 1.28 (brs, 16H). 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0 (ギ酸), 157.6, 41.0, 29.0, 28.9, 26.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H52N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値115.1104, 実測値115.1108.
コロナホルミン-10,10二ギ酸,二アンモニウム塩。1,10-ビス(シアノグアニジノ)デカン(100mg、0.33mmol)及び1,10-ジアミノデカン二塩酸塩(113mg、0.66mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、2.7mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、褐色固体が得られた。(24%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 2H, ギ酸), 8.34 (brs, 4H, ex), 7.75-7.27 (brs, 16H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.45 (brs, 8H), 1.26 (brs, 24H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.9 (ギ酸), 157.8, 41.1, 29.3, 29.0, 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H60N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値129.1260, 実測値129.1262.
コロナホルミン-12,12-二ギ酸,二アンモニウム塩。1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカン(100mg、0.30mmol)及び1,12-ジアミノドデカン(60mg、0.30mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、2.5mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、淡褐色固体が得られた。(24%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 2H, ギ酸), 8.21 (brs, 4H, ex), 7.82-7.15 (brs, 16H, ex), 3.05 (q, J = 6.3 Hz, 8H), 1.45 (m, 8H), 1.26 (brs, 32H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.7 (ギ酸), 157.6, 41.1, 29.4 (2C), 29.1, 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C28H68N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値143.1417, 実測値143.1417.
LCC-6,2二塩酸塩:(20%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63-6.37 (brs, 12H, ex), 3.16-3.04 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 41.3, 36.3, 29.3, 26.5, 15.0 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C14H34N10 [M+2H]2+の計算値171.1479, 実測値171.1485.
LCC-6,3二塩酸塩:(45%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-6.28 (brs, 12H, ex), 3.16-2.98 (m, 8H), 1.53-1.40 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 43.2, 41.2, 29.4, 26.5, 22.7, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C16H38N10 [M+2H]2+の計算値185.1635, 実測値185.1641.
LCC-6,4二塩酸塩:(21%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90-6.30 (brs, 12H, ex), 3.14-3.04 (m, 8H), 1.53-1.37 (m, 8H), 1.37-1.23 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 158.8, 41.2, 41.0, 31.5, 29.4, 26.5, 20.0, 14.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1798.
LCC-6,5二塩酸塩:(23%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68-6.47 (m, 12H, ex), 3.08 (brs, 8H), 1.52-1.40 (m, 8H), 1.32-1.23 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.3, 41.2 (2C),28.9 (3C), 26.5, 22.3, 14.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1954.
LCC-8,3二塩酸塩:(75%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70-6.47 (m, 12H, ex), 3.13-3.04 (m, 8H), 1.52-1.39 (m,8H), 1.33-1.23 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 159.1, 43.1, 41.3, 29.4, 29.2, 26.7, 22.7, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1799.
LCC-10,2二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)による第2の精製によって、白色固体が得られた。(46%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 2H, ギ酸), 8.76-7.88 (brs, 4H, ex), 7.33-6.85 (m, 8H, ex), 3.16-2.99 (m, 8H), 1.44 (brs,4H), 1.25 (brs, 12H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.1, 41.2, 36.1, 29.4 (2C), 29.2, 26.8, 15.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C18H42N10 [M+2H]2+の計算値199.1792, 実測値199.1793.
LCC-10,3二塩酸塩。(75%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-6.17 (m, 12H, ex), 3.07 (brs, 8H), 1.58-1.37 (m, 8H), 1.26 (brs, 12H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. . 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 159.1, 43.2, 41.4, 29.5 (2C), 29.2, 26.8, 22.8, 11.9 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1948.
LCC-10,5二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸80:20:0.1～0:100:0.1)による第2の精製によって、白色固体が得られた。(35%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48-6.55 (m, 12H, ex), 3.17-2.98 (brs, 8H), 1.51-1.35 (m, 8H), 1.35-1.18 (m, 20H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.7 (ギ酸), 159.0, 41.2 (2C), 29.5 (2C), 29.2 (2C), 29.0, 26.8, 22.3, 14.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H54N10 [M+2H]2+の計算値241.2261, 実測値241.2260.
LCC-12,2二ギ酸塩。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸100:0:0.1～50:50:0.1)によって精製すると白色固体が得られた。(26%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 2H, ギ酸), 8.80-8.04 (brs, 4H, ex), 7.41-6.85 (m, 8H, ex), 3.18-2.97 (m, 8H), 1.44 (brs, 4H), 1.26 (brs, 16H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.0, 41.2, 36.1, 29.4 (3C), 29.2, 26.8, 15.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H46N10 [M+2H]2+の計算値213.1948, 実測値213.1948.
LCC-12,3二ギ酸塩。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると白色固体が得られた。(20%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 2H, ギ酸), 8.57-8.18 (brs, 4H, ex), 7.33-6.88 (m, 8H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.52-1.38 (brs, 8H), 1.25 (brs, 16H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.1, 43.1, 41.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 22.8, 11.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2105.
LCC-12,4 C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(39%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 2H, ギ酸), 8.73-7.85 (brs, 4H, ex), 7.39-6.93 (brs, 8H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.49-1.38 (m, 8H), 1.35-1.20 (brs, 20H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.4, 159.0, 41.3, 40.9, 31.6, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 20.0, 14.1 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H54N10 [M+2H]2+の計算値241.2261, 実測値241.2262.
LCC-12,6 C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(14%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (s, 2H, ギ酸), 8.30-7.40 (brs, 4H, ex), 7.40-6.70 (brs, 8H, ex), 3.06 (brs, 8H), 1.50-1.37 (m, 8H), 1.35-1.17 (m, 28H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.5 (ギ酸), 158.8, 41.3 (2C), 31.5, 29.5 (4C), 29.2, 26.8, 26.5, 22.6, 14.3 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C28H62N10 [M+2H]2+の計算値269.2574, 実測値269.2572.
LCC-12,4,アルキン(alcyne)二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(30%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05-7.60 (brs, 4H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.80 (brs, 8H, ex), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (brs, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.44 (brs, 4H), 1.25 (brs, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.6 (ギ酸), 159.7, 158.4, 82.6, 72.7 41.3, 40.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 19.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H46N10 [M+2H]2+の計算値237.1948, 実測値237.1947.
LCC-12-ジメチル,1,1-二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(41%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (s, 2H, ギ酸), 7.31-6.87 (brs, 8H, ex), 3.28 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.92 (s, 12H), 2.90 (s, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.33-1.12 (brs, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 165.8 (ギ酸), 158.8, 158.1, 49.8, 37.8 (2C), 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2103.
LCC-12-ジメチル,2二ギ酸塩。C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)での第2の精製によって、白色固体が得られた。(36%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30-8.67 (brs, 2H, ex), 8.51 (s, 2H, ギ酸), 7.62-6.81 (m, 8H, ex), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 1.49 (m, 4H), 1.33-1.15 (brs, 16H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.0 (ギ酸), 158.7, 158.4, 49.9, 35.9, 35.8, 29.5 (2C), 29.3, 27.4, 26.5, 15.2 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C22H50N10 [M+2H]2+の計算値227.2104, 実測値227.2106.
コロナホルミン-8,8二ギ酸,二アンモニウム塩。1,8-ビス(シアノグアニジノ)オクタン(100mg、0.36mmol)及び1,8-ジアミノオクタン二塩酸塩(51.8mg、0.36mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、0.3mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、褐色固体が得られた。(13%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 2H, ギ酸), 8.40-8.13 (brs, 4H, ex), 7.90-7.03 (brs, 16H, ex), 3.06 (brs, 8H), 1.46 (brs, 8H), 1.28 (brs, 16H). 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0 (ギ酸), 157.6, 41.0, 29.0, 28.9, 26.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C20H52N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値115.1104, 実測値115.1108.
コロナホルミン-10,10二ギ酸,二アンモニウム塩。1,10-ビス(シアノグアニジノ)デカン(100mg、0.33mmol)及び1,10-ジアミノデカン二塩酸塩(113mg、0.66mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、2.7mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、褐色固体が得られた。(24%)1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 2H, ギ酸), 8.34 (brs, 4H, ex), 7.75-7.27 (brs, 16H, ex), 3.05 (m, 8H), 1.45 (brs, 8H), 1.26 (brs, 24H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.9 (ギ酸), 157.8, 41.1, 29.3, 29.0, 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H60N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値129.1260, 実測値129.1262.
コロナホルミン-12,12-二ギ酸,二アンモニウム塩。1,12-ビス(シアノグアニジノ)ドデカン(100mg、0.30mmol)及び1,12-ジアミノドデカン(60mg、0.30mmol)をDMSO(200μL)に溶解し、引き続いてHCl水溶液(37%、2.5mL)を添加し、160℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を室温に冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。生成物を、C18逆相カラムを備えた分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、淡褐色固体が得られた。(24%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 2H, ギ酸), 8.21 (brs, 4H, ex), 7.82-7.15 (brs, 16H, ex), 3.05 (q, J = 6.3 Hz, 8H), 1.45 (m, 8H), 1.26 (brs, 32H) ppm. 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ: 167.7 (ギ酸), 157.6, 41.1, 29.4 (2C), 29.1, 28.9, 26.5 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C28H68N12 [M+2NH4+2H]4+の計算値143.1417, 実測値143.1417.
(実施例2)
炎症
ここで、本発明者らは、マクロファージの代謝及びエピジェネティック可塑性の調節の根底にある分子機序を調査する。本発明者らは更に、より少ない炎症シグネチャーに向けた新規な低分子を使用した細胞アイデンティティのリプログラミングの可能性を評価する。
炎症
ここで、本発明者らは、マクロファージの代謝及びエピジェネティック可塑性の調節の根底にある分子機序を調査する。本発明者らは更に、より少ない炎症シグネチャーに向けた新規な低分子を使用した細胞アイデンティティのリプログラミングの可能性を評価する。
炎症性マクロファージにおけるCD44/HA媒介金属取り込みの役割を試験するために、本発明者らは、ヒトドナーから単球を単離し、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を使用してこれらを分化させて、単球由来マクロファージ(MDM)を作製した。次いで、本発明者らは、リポ多糖(LPS)及びインターフェロンガンマ(IFNγ)を使用してMDMを活性化して(act.MDM)、炎症性マクロファージを作製した(図1A)。活性化MDMにおいては、形質膜でCD44の上昇したレベルが観察された(図1B)。対照的に、トランスフェリン受容体(TfR1)の変化はわずかであった(図1B)。活性化MDMは、蛍光標識HA(図1D)と共局在化した、蛍光鉄(II)特異的リソソームプローブ(図1C)によって定義される鉄エンドサイトーシスの増強を示した。フェリチンレベルはCD44と共に上昇し、活性化MDMにおける増強した鉄取り込みを示した(図1E)。したがって、誘導結合プラズマ質量分析(ICP-MS)は、鉄及び銅の細胞レベルが活性化MDMでより高いことを示した(図1F)。これと一致して、細胞に、天然に存在するヒトHA(0.6～1MDa)のサイズの高分子質量(HMM)HAを補充すると、活性化MDM中の鉄及び銅のレベルが更に上昇した(図1G)。そのため、本発明者らは、そのプロトンシグナルを核磁気共鳴分光法によって解像することができる低分子質量(LMM)HAを使用して、HAが銅と有機金属錯体を形成する傾向を試験した。銅(II)を水中LMM HAに添加すると、LMM HAのプロトンシグナルのラインの広幅化(line broadening)がもたらされた(図1H)。媒体を酸性化してHAの遊離カルボン酸をプロトン化し、銅結合を破壊すると未結合HAのシグナルが回復し、HAが銅(II)と動的に相互作用することができることを示した。活性化MDMは、蛍光標識HAと共局在化した、蛍光銅(II)特異的リソソームプローブによって定義される銅エンドサイトーシスの増強を示した(図1I)。興味深いことに、低分子干渉RNA(siRNA)を使用した(図1J)又はCD44遮断抗体を使用した(図1K)CD44の下方制御によって、マクロファージにおける鉄及び銅取り込みが有意に減少した。まとめると、これらのデータは、CD44及びHAが活性化MDMにおいて鉄及び銅の取り込みを促進することを示している。
次に、本発明者らは、RNA-seqを実施して、活性化MDMの遺伝子発現シグネチャーを、重症COVID-19(sCOVID)患者のBALFから得たマクロファージの遺伝子発現シグネチャーと比較した。これらのデータセットによって、中等度COVID-19患者及び対照からの試料と比較して、活性化MDMとsCOVIDマクロファージとの間の著しい類似性が明らかになった(図2A)。遺伝子オントロジー(GO)分析は、炎症性遺伝子が活性化MDM及びsCOVIDマクロファージにおいて同様に上方制御されることを指摘した(図2B)。例えば、活性化MDM及びsCOVIDマクロファージは、IL-6、IL-1β及びTNF-αを含む炎症性サイトカイン、JAK/STATシグナル伝達経路に関与するタンパク質、インフラマソーム(inflammasome)並びにToll様受容体(TLR)をコードする遺伝子の上方制御を示した(図2C)。クロマチン及びヒストン修飾に関与する遺伝子も上方制御された(図2B)。重要なことに、活性及び抑制クロマチンマークを標的化する鉄-及びアルファ-ケトグルタル酸(αKG)-依存性脱メチル化酵素をコードする遺伝子のサブセットの発現も上方制御された(図2C)。炎症性マクロファージをもたらすエピジェネティック可塑性の律速調節因子として作用する鉄と一致して、活性化MDMは、これらの脱メチル化酵素の特異的な基質であるヒストンマークの状態の変化を特徴としていた。これらのデータは、炎症性マクロファージの産生がエピジェネティック変化を伴うことを示す以前の知見と一致する。活性化MDM及びsCOVIDマクロファージ遺伝子セットでは、CD44エンドサイトーシスを調節するソーティングネキシン9(SNX9)が上方制御された。鉄貯蔵タンパク質フェリチン重鎖1をコードする遺伝子(FTH1)が高度に発現された。更に、銅恒常性に関与するメタロチオネインをコードする遺伝子(MT2A、MT1X)が上方制御された。そのため、本発明者らは、MDMのトランスクリプトミクスデータ及びSARS-CoV-2に感染した患者の気管支肺胞マクロファージから得られたトランスクリプトミクスデータを、ネズミチフス菌、森林型熱帯リーシュマニア又はアスペルギルス・フミガーツスにインビトロで曝露したヒトマクロファージからのトランスクリプトミクスデータと比較した。興味深いことに、GO-term分析(図2D)と遺伝子シグネチャー(図2E)の両方がこれらのデータセット間の著しい類似性を示し、異なる炎症設定における本発明者らの機序を確認した。まとめると、これらのデータは、炎症性マクロファージ中の細胞鉄及び銅の増加を支持している。マクロファージ可塑性の調節におけるαKGの確立された役割と合わせて、鉄-及びαKG-依存性脱メチル化酵素の関連が、本発明者らを、Krebsサイクル及びグルタミン酸代謝を含むαKGの産生に関与する経路の調査へと駆り立てた。興味深いことに、活性化MDM及びsCOVIDマクロファージは、グルタミン酸代謝の増加と共に、代謝酵素をコードする遺伝子の変化を示した。まとめると、これらのデータは、マクロファージが金属取り込みを増強して炎症性遺伝子の発現に必要なエピジェネティック変化を媒介する協調した機序を主張する。
臨床的に承認されたビグアニドであるメトホルミン(Met)は、中程度の効力ではあるが、がん細胞におけるαKGの産生を減少させることが示されている。興味深いことに、Metは、銅と二分子有機金属錯体を形成することができる。二分子錯体の形成に固有のエントロピー消費を緩和するために、本発明者らは、2つのビグアニドがメチレン含有リンカーで化学的につながれた、親油性銅クランプC12(LCC-12)と呼ばれる二量体低分子を合成した(図3A)。活性化MDMはα-KGの増加を特徴とし、これはビグアニドによる処置でアンタゴナイズされ、LCC-12が1000倍低い用量でMetよりも強力であった(図3B)。このことは、銅がマクロファージにおける代謝可塑性の調節因子であるという考えを支持する。銅(II)は、過酸化水素の存在下で、NADHのNAD+への変換を触媒することができ、これはミトコンドリアに見られる。ビグアニドは銅(II)によって触媒されるNADH酸化速度を低下させ、LCC-12はより明白な効果を示した(図3C)。重要なことに、NAD+はαKGの産生で普遍的に使用される酵素補因子であり(図3D)、ビグアニドは活性化MDMにおいてNAD+/NADH比を減少させた(図3E)。これらのデータは、ビグアニドの機構的標的としての銅を確認し、NAD+/NADHを伴う酵素の活性に対するMetの以前観察された効果に光を当てた。クリックケミストリーによって細胞内のMetの生物学的に活性なアルキン含有類似体を標識すると、シトクロムcとの共局在化が明らかになり、ビグアニドが主にマクロファージ中のミトコンドリアを標的化することを示した(図3F)。LCC-12は低マイクロモル濃度で銅(II)とモノ付加物を形成したが、二分子銅錯体を検出するためには実質的に高濃度のMetが必要であった(図3G)。これらのデータは、ビグアニドの標的としてのミトコンドリア銅を更に支持している。注目すべきことに、ビグアニドは活性化MDMでヒストン脱メチル化をアンタゴナイズして、エピジェネティックランドスケープ(epigenetic landscape)のリプログラミングをもたらした(図3H及び図3J)。これは、代謝可塑性の調節における銅の機能的役割と一致する。まとめると、これらのデータは、αKGの産生並びに鉄-及びαKG-依存性脱メチル化酵素による炎症性遺伝子のエピジェネティック調節に必要な、NAD+のプールを補充するために炎症性マクロファージが銅取り込みを上方制御する機序を提唱する(図3I)。
次に、本発明者らは、ビグアニドの転写効果及び治療能を評価した。LCC-12処置は、活性化MDMで観察されたものと比較して異なる遺伝子発現シグネチャーをもたらした(図4A)。これは、活性化MDMと比較して低下した炎症性遺伝子のサブセットの発現によって定義され(図4B及び図4C)、別個のマクロファージ状態を特徴付けた。例えば、全て活性化MDM及びsCovidマクロファージにおいては上方制御されることが分かった、IL-6、STAT1、JAK3、インフラマソームの遺伝子及びTLRをコードする遺伝子の発現は、LCC-12による処置で低下した。ビグアニドによる処置が、活性化MDMにおいて、マクロファージで炎症性刺激によって誘導される代謝リプログラミングに対抗することが以前示された抗炎症性サイトカインであるIL-10の発現を促進したことは注目すべきことである。特に、IL-6サイトカインのIL-10サイトカインに対する比は、ビグアニドによる活性化MDMの処置で低下した(図4E)。より低いIL-6のIL-10に対する比はCOVID-19の中等度形態と相関し、これらの低分子の抗炎症効果を支持する。マクロファージの別個の状態をもたらすビグアニド処置を支持して、LCC-12は、CD80及びCD86細胞表面マーカーによると炎症性マクロファージの産生に干渉した(図4F)。LCC-12は、重症COVID-19患者の状態を向上させることが知られている抗炎症副腎皮質ステロイドであるデキサメタゾンと同様の程度までLPSで負荷したマウスの生存を増加させた(図4D)。
最後に、本発明者らは、別の敗血症モデル、すなわち、盲腸結紮穿刺(CLP)において、最大耐用量(MTD)よりも10倍低い用量である0.3mg/kg/日でLCC-12の効果を評価した。このモデルは、ヒトで起こる亜急性複数菌腹部敗血症の病態生理学を表す。LCC-12は死亡を遅延させ、生存率を増加させた(図5A)。同様の傾向が別のCLP誘発亜致死敗血症モデルでも観察され、LCC-12が体重減少を低減し、全体的な症状の重さスコアを改善した(図5B～図5D)。LCC-12が処置の全体を通して、デキサメタゾンと比較して敗血症の症状をかなり減弱したことは注目に値する。まとめると、これらのデータは、LCC-12の治療可能性を示している。
結論として、dブロック金属の2つが炎症性マクロファージの産生に必要であり、ミトコンドリア銅標的化を通したαKG及びアセチル-CoAの産生の遮断が治療利益と相関する。これは、Metによる処置を受けているCOVID-19患者の改善した状態の観察によって更に支持される。注目すべきことに、αKG産生をもたらし得る(図3D)、グルコース代謝は、COVID-19による罹患のリスクを増加させる2つの状態である肥満及び糖尿病を有する患者で調節不全である。この研究は、代謝及びエピジェネティック可塑性の調節因子としての銅及び鉄の中心的な役割を明らかにし、炎症性疾患を臨床的に管理するための新たな治療を開発するための手段を提供する。
材料及び方法
抗体。(WB=ウエスタンブロット、FC=フローサイトメトリー、FM=蛍光顕微鏡法)。CD44(Abcam社、ab189524、WB)、CD44-Alexa-Fluor-647(Novus Biologicals社、NB500-481AF647、FC)、CD80-AlexaFluor700(Becton, Dickinson and Company(BD)社、561133、FC)、CD86-PE/Cy7(BD社、561128、FC)、シトクロムc(cyt c、Cell Signaling社、12963S、FM)、フェリチン(Abcam社、ab75973、WB)、H3(Cell Signaling社、9715S、FM)、H3K4me3(Diagenode社、C15410003-50、FM)、H3K9me2(Cell Signaling社、4658S、FM)、H3K9me3(Cell Signaling社、13969S、FM)、H3K27me3(Cell Signaling社、9733S、FM)、H3K36me2(Abcam社、ab9049、FM)、TfR1-APC/Alexa750(Beckman Coulter社、A89313、FC)、トランスフェリン受容体1(TfR1、Life Technologies社、13-6800、WB)、γ-チューブリン(Sigma-Aldrich社、T5326、WB)。
抗体。(WB=ウエスタンブロット、FC=フローサイトメトリー、FM=蛍光顕微鏡法)。CD44(Abcam社、ab189524、WB)、CD44-Alexa-Fluor-647(Novus Biologicals社、NB500-481AF647、FC)、CD80-AlexaFluor700(Becton, Dickinson and Company(BD)社、561133、FC)、CD86-PE/Cy7(BD社、561128、FC)、シトクロムc(cyt c、Cell Signaling社、12963S、FM)、フェリチン(Abcam社、ab75973、WB)、H3(Cell Signaling社、9715S、FM)、H3K4me3(Diagenode社、C15410003-50、FM)、H3K9me2(Cell Signaling社、4658S、FM)、H3K9me3(Cell Signaling社、13969S、FM)、H3K27me3(Cell Signaling社、9733S、FM)、H3K36me2(Abcam社、ab9049、FM)、TfR1-APC/Alexa750(Beckman Coulter社、A89313、FC)、トランスフェリン受容体1(TfR1、Life Technologies社、13-6800、WB)、γ-チューブリン(Sigma-Aldrich社、T5326、WB)。
細胞培養。末梢血試料を別個の健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。汎単球を、製造業者の説明書(Miltenyi Biotec社、130-096-537)に従って、マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン(Thermo Fisher Scientific社、61870010)、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養し、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、Miltenyi Biotec社、130-093-866、100ng/mL)に曝露してマクロファージ(MDM)への分化を誘導した。分化5日目に、MDMをリポ多糖(LPS、InvivoGen社、tlrl-3pelps、100ng/mL、24時間)及びインターフェロン-γ(IFNγ、Miltenyi Biotec社、130-096-484、20ng/mL、24時間)で処置して活性化MDM(act.MDM)を作製し、示されるようにメトホルミン(Met、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩、Alfa Aesar社、J63361、10mM、24時間)又はLCC-12(社内、10μM、24時間)で共処置した。
フローサイトメトリー。細胞を氷冷1×PBSで洗浄し、Fcブロック(Human TruStain FcX、Biolegend社、422302、1/20)と15分間インキュベートし、抗体と4℃で20分間インキュベートし、洗浄した後、BD LSRFortessa X-20を使用して分析した。マクロファージを、以下の細胞表面タンパク質:CD44、CD80、CD86及びTfR1に対する抗体からなる抗体パネルを用いて分析した。FlowJoソフトウェアv.10.0.00003を用いてデータを分析した。リソソーム鉄含有量のフローサイトメトリー分析:蛍光強度のフロー分析前に、RhoNox-M(社内、1μM、1時間)を含有する培地中、37℃、5%CO2で細胞をインキュベートすることによって、リソソーム鉄を監視した。
蛍光顕微鏡法。単離した単球をカバーガラスに蒔き、細胞培養に記載されるように分化させ、活性化した。HA、Fe2+及びCu2+の蛍光検出のために、生細胞をHA-FITC(800kDa、Carbosynth社、YH45321、0.1mg/mL、約125μM)及びRhoNox-M(Niwaら、2014、Org.Biomol.Chem.12、6590～6597)(社内、1μM)又はLys-Cu(Renら、2015、J.Mater Chem.B3、6746～6752)(社内、20μM)で固定前に1時間処置した。細胞を1×PBSで3回洗浄し、1×PBS中2%パラホルムアルデヒドで12分間固定し、次いで、1×PBSで3回洗浄した。固定後、細胞を1×PBS中0.1%Triton X-100で5分間透過処理し、1×PBSで3回洗浄した。その後、細胞を2%BSA、0.2%Tween-20/1×PBS(ブロッキング緩衝液)中室温で20分間ブロッキングした。細胞をブロッキング緩衝液中関連抗体と室温で1時間インキュベートし、1×PBSで3回洗浄し、二次抗体と1時間インキュベートした。最後に、カバーガラスを1×PBSで3回洗浄し、DAPIを含有するVECTASHIELD(Vector Laboratories社)を使用してマウントした。Deltavisionリアルタイム顕微鏡(Applied Precision社)を使用して蛍光画像を取得した。40×/1.4NA、60×/1.4NA及び100×/1.4NA対物レンズを取得に使用し、全ての画像をz-スタックとして取得した。画像をSoftWorx(保存的比-15反復、Applied Precision社)でデコンボリューションし、ImageJで処理した。DAPI蛍光を使用して核を描写して、ヒストン定量化を実施した。
明視野及びデジタル写真。CKX41顕微鏡(Olympus)及びcellSens Entryイメージングソフトウェア(Olympus社)を使用して明視野画像を取得した。デジタル画像をiPhone 11 Pro(Apple社)で撮影した。
クリック標識。カバーガラス上の活性化MDMをメトホルミニン(社内、10μM、3時間)で処置し、蛍光顕微鏡法で示されるように固定し、透過処理した。クリック反応カクテルを、製造業者のプロトコルに従って、Click-iT EdUイメージングキット(C10337、Life Technologies社)から調製した。手短に言えば、430μLの1×Click-iT反応緩衝液を20μLのCuSO4溶液、1.2μLのAlexa Fluorアジド、50μLの反応緩衝液添加剤(アスコルビン酸ナトリウム)と混合して、最終体積約500μLとした。カバーガラスをクリック反応カクテルと暗所中、室温で30分間インキュベートし、次いで、1×PBSで3回洗浄した。次いで、免疫蛍光を蛍光顕微鏡法に記載されるように実施した。
ウエスタンブロット。細胞を示されるように処置し、次いで、1×PBSで洗浄した。タンパク質を、ベンゾナーゼを含有する2×Laemmli緩衝液中(VWR社、70664-3、1:100)で可溶化し、抽出物を37℃で1時間インキュベートし、NanoDrop 2000分光光度計(ThermoFisher Scientific社)を使用して定量化した。タンパク質溶解物をSDS-PAGE電気泳動(Invitrogen社sure-lockシステム及びNu-PAGE 4～12%ビス-トリスプレキャストゲル)によって分割し、Trans-Blot SDセミドライ電気泳動転写セル(Bio-rad社)を使用してニトロセルロース(Amersham Protran 0.45μm)膜に転写した。膜を0.1%Tween-20/1×PBS中5%無脂肪脱脂粉乳で1時間ブロッキングした。次いで、ブロットを5%BSA、0.1%Tween-20/1×PBS中関連一次抗体により4℃で一晩穏やかに動かしながらプローブした。膜を0.1%Tween-20/1×PBSで3回洗浄し、5%無脂肪脱脂粉乳、0.1%Tween-20/1×PBS中、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Laboratories社)と室温で1時間インキュベートし、0.1%Tween-20/1×PBSで3回洗浄した。SuperSignal West Pico PLUS化学発光検出キット(ThermoFisher Scientific社、34580及び34096)を使用して抗原を検出した。シグナルを、Fusion Solo S Imaging System(Vilber社)を使用して記録し、ImageJを使用して示されるように定量化した。
誘導結合プラズマ質量分析(ICP-MS)。HA(Carbosynth社、FH45321、600～1000kDa、1mg/mL)をLPS及びIFNγと合わせて添加し、細胞を24時間処置した。Teflonセプタムを備えたガラスバイアルを硝酸65%(VWR社、Suprapur、1.00441.0250)で清潔にし、超純水(Sigma-Aldrich社、1012620500)で洗浄し、乾燥させた。細胞を収穫し、引き続いて1×PBSで2回洗浄した。次いで、自動化細胞計測装置(Entek社)を使用して細胞を計数し、清潔にしたガラスバイアルの200μL 1×PBSに移し、凍結乾燥機(CHRIST社、22080)を使用して試料を凍結乾燥した。その後、試料を硝酸65%と一晩混合し、80℃で2時間加熱した。試料を超純水で0.475N硝酸の最終濃度まで希釈し、その後のICP-MS分析のために金属フリーの遠心分離バイアル(VWR社、89049-172)に移した。低分解能モードのAgilent 7900 ICP-QMSを使用して56Fe及び63Cuの量を測定した。Scott噴霧室を通してマイクロネブライザー(MicroMist社、0.2mL/分)により試料導入を達成した。多原子干渉を除去するためにヘリウムガス(5mL/分)を用いたコリジョンリアクションインターフェースを使用して同位体を測定した。試料とのインライン混合後にスカンジウム及びインジウム内部標準を注入して、シグナルドリフト及びマトリックス効果の非存在を制御した。認証された標準の混合物を、試料の濃度にかかる濃度で測定して、計数測定値を溶液中の濃度に変換した。ICP-MSブランク及び試料計数不確実性の代数伝播を使用して試料濃度の不確実性を計算した。値を細胞数に対して正規化した。
siRNAトランスフェクション及びCD44遮断抗体。ヒト初代単球を、製造業者の説明書に従って、Human Monocyte Nucleofectorキット(Lonza社、VPA-1007)でトランスフェクトした。手短に言えば、Nucleofector II(Lonza社)によるヌクレオフェクション(nucleofection)前に、5×106個の単球を200pmolのON-TARGETplus CD44 SMARTpool siRNA(Horizon Discovery社、L-009999-00-0050)又は陰性対照siRNA(Qiagen社、1027310)を含む100μLのnucleofector溶液に再懸濁した。次いで、細胞を直ちに取り出し、5mLの予熱した完全RPMI培地(Thermo Fisher Scientific社)と一晩インキュベートした。翌日、CSF-1を培地に添加した。次いで、細胞を示されるように抗ヒトCD44治療用抗体(RG7356、Creative Biolabs社、TAB-128CL、10μg/mL、24時間)で処置した。
HA:銅(II)錯体のNMR分光法。1H-NMRを310Kにおいて500MHz Bruker分光計で記録し、化学シフトδを、内部標準として残留非重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。0.25mol当量のCuCl2のD2O中溶液の一部(599μL D2O中8.6mg)を、NMR管中で低分子質量HA(LMM Hyal、TCI Chemicals社、H1284)のD2O中2mM溶液(600μL D2O中1mg HA)に1mol当量まで添加した。次いで、1滴のトリフルオロ酢酸(TFA、Alfa Aesar社、A12198)を添加した。別のNMR管で、1滴のTFAをLMM-HAのD2O中2mM溶液に添加した。
RNA-seq。RNeasyミニキット(QIAGEN、74104)を使用してRNAを抽出した。ストランド特異的シーケンシングを可能にするIllumina TruSeq Stranded mRNAライブラリー調製キット(Illumina社、20020594)を使用して、1μg全RNAからRNAシーケンシングライブラリーを調製した。磁気ビーズを使用したポリA選択の第1の工程を実施してポリアデニル化転写産物のシーケンシングを可能にした。フラグメンテーション後、cDNA合成を実施し、得られたフラグメントをdAテーリングに使用し、引き続いてTruSeq索引付きアダプター(Illumina社、20020492)をライゲーションした。その後、ポリメラーゼ連鎖反応増幅を実施して、最終的なバーコード化cDNAライブラリーを作製した。2×100サイクルモード(ペアエンドリード、100塩基)に基づいてIllumina社製のNovaSeq 6000機器で配列決定を行った。生シーケンシングリードを最初にFastqc(0.11.8)で品質について確認し、trimGalore(0.6.2)ソフトウェアでアダプター配列についてトリミングした。次いで、トリミングしたリードを、1遺伝子当たりの生カウントテーブル(GENCODE annotation v29)の作製まで、STARマッパー(2.6.1b)を使用してヒトhg38参照ゲノムにアラインメントした。これらのタスクに使用したバイオインフォマティクスパイプラインはオンラインで入手可能である(rawqc v2.1.0: https://github.com/bioinfo-pf-curie/raw-qc, RNA-seq v3.1.4: https://github.com/bioinfo-pf-curie/RNA-seq)。次いで、下流分析をタンパク質コード遺伝子に制限した。細胞をマクロファージとして注釈付きにしたままにし、次いで、各試料についての計数を合計することによって、(Liaoら、2020、Nat.Med.26、842～844)からのデータをバルクに変換した。(Paiら、2016、PLoS Genet、12、e1006338)からの計数データをアクセッション番号GSE73502でGEOからダウンロードした。(Fernandesら、2016、7、e00027-16;Goncalvesら、2020、Nat.Commun.11、2282)からの生データを記録PRJNA528433及びPRJNA290995でNCBI Short Read Archiveからダウンロードし、上記のように処理した。edgeR(v3.30.3)(Robinsonら、2010、Bioinformatics 26、139～140)からのTMM正規化を使用して計数を正規化した。limma voomフレームワーク(v3.44.3)(Ritchieら、2015、Nucleic Acids Res.43、e47)を用いて差次的発現を評価した。limmaのduplicateCorrelationを使用することによって、ドナー内相関を制御した。調整されたp値(adjusted p-value)<0.05を有する遺伝子を有意であるとした。clusterProfilterパッケージv3.16.1のenrichGO関数を使用して、差次的発現遺伝子からのエンリッチメント解析を実施した。
α-ケトグルタル酸(αKG)測定。製造業者のプロトコルに従って蛍光アッセイ(Abcam社、ab83431)を使用してαKGを定量化した。1条件当たり少なくとも2×106個の細胞を示されるように処置し、収穫した。浮遊細胞を収穫し、接着細胞を1×PBSで洗浄した。接着細胞を10mM EDTAを含む1×PBSとインキュベートし、次いで、こすり取り、収穫した浮遊細胞と合わせてプールした。その後、細胞を氷冷1×PBSで洗浄し、計数した。次いで、細胞を氷冷αKG緩衝液(キット成分)に再懸濁した。細胞を25000×gで、4℃で5分間遠心分離し、上清を清潔な管に移した。氷冷過塩素酸(Sigma-Aldrich社、311421-50ML)を添加して最終濃度1Mにし、溶液を氷上で5分間インキュベートした。細胞を13000×gで2分間遠心分離し、上清を清潔な管に移した。次いで、KOHの2M溶液の1/3体積を添加し、KOHの0.1M水溶液を使用してpHを7.4に調整した。試料を13000×gで15分間遠心分離し、上清を回収した。標準曲線及びピルビン酸バックグラウンドレベルを差し引くための対照を使用してαKGレベルを測定した。Perkin Elmer Wallac 1420 Victor2 Microplate Readerを使用して蛍光強度(励起535nm;発光590nm)を記録し、データを細胞数に対して正規化した。各実験について標準曲線から値を誘導した。
合成。生成物を、逆相カラム(XBridge Prep C18 5μm OBD 30×150mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器(Waters社)を備えた分取HPLC Quaternary Gradient 2545で精製した。特に明記しない限り、スペクトルを、298KでDMSO-d6又はメタノール-d6中で実行した。1H-NMRスペクトルを400又は500MHzにおいてBruker分光計で記録した。化学シフトδを、内部標準として残留非重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。以下の略語を使用する:ex、交換可能;s、一重項;d、二重項;t、三重項;brs、ブロードなシグナル;m、多重項。13C-NMRスペクトルを125.8MHzで記録し、化学シフトδを、内部標準として重水素化溶媒シグナルを使用してppmで表す。UPLC-MS及び低分解能質量スペクトル(LRMS)によって95%超であると決定された、最終化合物の純度を、逆相カラム(Aquity UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm、2.1×50mm)を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器及びSQ検出器2(UPLC-MS)を備えたWaters Acquity Hクラスで記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)を、Robotic TriVersa NanoMate Advionを備えたThermo Fisher Scientific Q-Exactive Plusで記録した。
親油性銅クランプ(LCC-12):ジシアンジアミド(A10451、Alfa Aesar社、500mg、5.94mmol)、1,12-ジアミノドデカン(A04258、Alfa Aesar社、500mg、2.50mmol)及びCuCl2(22.201-1、Aldrich社249mg、1.85mmol)を密封管中の水6mLに懸濁し、1時間攪拌し、次いで、80℃で48時間加熱した。得られたピンク色混合物を濾過し、固体を水(10mL)に再懸濁した。FeS(約100メッシュ粉末、17422、Alfa Aesar社)への37% HCl水溶液(1.00317.100、Supelco社)の滴加から生成したH2Sを混合物に黒色になるまで通過させた。黒色混合物を濾過し、濾液を、1M HCl水溶液でpH=5に酸性化した。溶媒を減圧下で蒸発させた。LCC-12を分取HPLC(H2O/CH3CN/ギ酸、95:5:0.1～0:100:0.1)によって精製すると、LCC-12二ギ酸塩が白色粉末(280mg、24%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80-8.08 (brs, 2H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.78 (brs, 12H, ex), 3.05 (brs, 4H), 1.43 (brs, 4H), 1.32-1.18 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.2 (ギ酸), 160.4, 159.3, 41.3, 29.5 (3C), 29.3, 26.8 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C16H38N10 [M+2H]2+の計算値185.1635, 実測値185.1635.メトホルミニンを以前報告されたように(S.Muller、A.Versini、F.Sindikubwabo、G.Belthier、S.Niyomchon、J.Pannequin、L.Grimaud、T.Caneque、R.Rodriguez、Metformin reveals a mitochondrial copper addiction of mesenchymal cancer cells. PLoS One 13、e0206764(2018))合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ: 3.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (td, J=7.0, 3.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J=3.0 Hz, 1H) ppm.
ビグアニド:銅(II)錯体の高分解能質量分析(HRMS)。HRMS溶液を調製し、更に希釈することなく注入した。1:1比のLCC-12/Cu2+を維持したLCC-12・2(HCOOH)/K2CO3水溶液(1:1)(10μL、10mM、1mM、又は100μM)及びCuCl2水溶液(10μL、10mM、1mM、又は100μM)を含むメタノール(980μL)中;又はメトホルミン・HCl/K2CO3水溶液(2:1)(200mMで100μL)及びCuCl2水溶液(100mMで100μL)を含むメタノール(800μL);又は2:1比のメトホルミン/Cu2+を維持したメトホルミン・HCl/K2CO3水溶液(2:1)(10μL、200mM又は20mM)及びCuCl2水溶液(10μL、100mM又は10mM)を含むメタノール(980μL)中で混合物(1mL)を調製した。
NADHの銅触媒酸化。NADH(N4505、Sigma-Aldrich社)の酸化速度論にNanoDrop 2000を使用した340nmでの吸光度の測定が続いた。測定を26℃で実施した。pH=7.2に調整した10mMリン酸ナトリウム緩衝液を溶媒として使用した。各500μLの混合物を、示されるようにNADH(400μM)、イミダゾール(56750、Sigma-Aldrich社、10mM)、CuSO4(451657、Sigma-Aldrich社、4μM)、LCC/K2CO3溶液(1:1)(4μM又は400μM)、メトホルミン/K2CO3溶液(2:1)(J63361、Alfa Aesar社、800μM)を用いて調製し、H2O2溶液(16911、Sigma-Aldrich社、H2O2中25～35%水溶液から2mM)を反応開始時に添加した。NADHの濃度を、340nmでの測定吸光度及び5.5×103Lmol-1cm-1のモル吸光係数から計算した。
マクロファージ中のNADH/NAD+測定。製造業者のプロトコルに従ってNAD+/NADH蛍光アッセイ(Abcam社、ab176723)を使用してNAD+及びNADHレベルを測定した。手短に言えば、1条件当たり少なくとも500.000個の細胞を収穫した。浮遊細胞を収穫し、接着細胞を1×PBSで洗浄した。接着細胞を10mM EDTAを含む1×PBSとインキュベートし、次いで、こすり取り、収穫した浮遊細胞と合わせてプールした。その後、細胞を氷冷却1×PBSで洗浄し、計数した。細胞を1500rpmで5分間遠心分離し、上清を捨てた。次いで、ペレットを100μLの溶解緩衝液(キット成分)に再懸濁し、37℃で15分間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従って標準を調製した。NAD+及びNADH抽出溶液並びにNAD+/NADH対照溶液(キット成分)を添加し、15μLの試料対15μLのそれぞれの緩衝液の体積で、37℃で15分間インキュベートした。15μLのそれぞれの緩衝液を使用して反応を停止した。最後に、75μLのNAD+/NADH反応混合物(NAD+/NADH再利用酵素混合物及びセンサー緩衝液、キット成分)を添加し、得られた混合物を室温で1時間インキュベートした。Perkin Elmer Wallac 1420 Victor2 Microplate Readerを使用して蛍光強度(励起540nm;発光590nm)を記録し、データを細胞数に対して正規化した。各実験の標準曲線から値を誘導した。
サイトカイン測定。V-Plex検証イムノアッセイ(MSD社、Rockville、MD、米国)を使用して[IL6]及び[IL10]を細胞培養物上清で測定した。キットを製造業者のプロトコルに従って実行し、化学発光シグナルをSector Imager 2400(MSD)で測定した。
LPS誘発重度炎症のマウスモデル。動物研究を、2010/63/EU並びに科学研究及び他の目的での実験動物の使用を規制する国内法令(Official Gazette 55/13)に従ってFidelta Ltd社で行った。動物研究倫理の制度委員会(CARE-Zg)が、動物に関連する手順が動物福祉を損なっていないことを監督した。LPS(Sigma-Aldrich社、L2630、20mg/kg)を雄BALB/cマウス(8週齢)に腹腔内注射した。LCC-12(0.3mg/kg、IP、n=10)又はビヒクル(0.9%NaCl、10mL/kg IP、n=10)をLPS負荷2時間前、次いで、負荷24時間後、48時間後、72時間後及び96時間後に注射した。デキサメタゾン(10mg/kg、PO、n=10)をLPS負荷1時間前に与えた。死亡率を48時間まで4時間毎、その後、1日に2回監視した。
盲腸結紮穿刺を使用した敗血症のマウスモデル。全ての動物関連研究を、2010/63/EU並びに科学研究及び他の目的での実験動物の使用を規制する国内法令(Official Gazette 55/13)に従って行う。動物研究倫理の制度委員会(CEEA-047)が、動物に関連する手順が動物福祉を損なっていないことを監督する。9週齢の雄BALB/cマウスをこれらの実験に使用した。動物をイソフルラン(Forene)によって麻酔した。開腹手術後、盲腸を結紮し、ゲージ針(25G又は21G)で穿刺し、少量の排泄物を放出した。盲腸を腹部に戻した後、腹腔を二層で閉じ、マウスを、30mL/kg体重の生理食塩水(0.9%NaCl)を皮下投与して蘇生した。シャム群については、開腹手術後、盲腸を操作したが、結紮も穿刺もしなかった。盲腸を腹部に戻した後、腹腔を二層で閉じ、マウスを、30mL/kg体重の生理食塩水を皮下投与して蘇生した。LCC-12(0.3mg/kg、IP)を、CLP作成後4時間、24時間、48時間、72時間及び96時間で、0.3mg/kg用量で投与した。死亡率を、CLP作成後120時間まで2時間毎に(午後10時～午前6時を除く)監視した。デキサメタゾンをCLP作成5分前に1mg/kg用量で腹腔内投与した。
統計分析。特に明記しない限り、全ての結果を平均値±平均の標準誤差(SEM)として表す。PRISM 8ソフトウェアを使用して、示されるように多重比較のためにダンの事後検定と合わせたマン-ホイットニー検定又はクラスカル-ウォリス検定を使用してp値を計算した。特に明記しない限り、PRISM 8ソフトウェア又はRプログラミング言語を使用して、定量化のグラフ表示を作成した。標本サイズ(n)を図の凡例に示す。
データ及びコード入手可能性
RNA-seqデータは、アクセッション参照GSE160864(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE160864;トークンwvqxgwgojxcdbozをボックスへ入力する)を用いてアメリカ国立生物工学情報センターウェブサイトで入手可能である。分析スクリプトは、https://github.com/bioinfo-pf-curie/MDMmetalsで入手可能である。
RNA-seqデータは、アクセッション参照GSE160864(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE160864;トークンwvqxgwgojxcdbozをボックスへ入力する)を用いてアメリカ国立生物工学情報センターウェブサイトで入手可能である。分析スクリプトは、https://github.com/bioinfo-pf-curie/MDMmetalsで入手可能である。
(実施例3)
ビグアニドは免疫細胞の活性化に影響を及ぼす
LCC-12は、実施例2に例示されるように、マクロファージの炎症プロファイルを減少させる。本発明者らは、他の炎症細胞に対するLCC-12の影響を等しく報告した(図6)。LCC-12は、リンパ球、樹状細胞及び単球の活性化を減少させる。留意すべきことに、LCC-12はインビトロで好中球の活性化に影響を及ぼさない。LCC-12は、優先的にマクロファージ活性化を標的化するが、他の炎症細胞にも影響を及ぼす。このことが、LCC-12が炎症を制御するための新規な戦略となるという事実を強固にする。まとめると、これらのデータはまた、この銅シグナル伝達経路の一般的な性質を示し、CD44を細胞可塑性の調節因子として特定する。
ビグアニドは免疫細胞の活性化に影響を及ぼす
LCC-12は、実施例2に例示されるように、マクロファージの炎症プロファイルを減少させる。本発明者らは、他の炎症細胞に対するLCC-12の影響を等しく報告した(図6)。LCC-12は、リンパ球、樹状細胞及び単球の活性化を減少させる。留意すべきことに、LCC-12はインビトロで好中球の活性化に影響を及ぼさない。LCC-12は、優先的にマクロファージ活性化を標的化するが、他の炎症細胞にも影響を及ぼす。このことが、LCC-12が炎症を制御するための新規な戦略となるという事実を強固にする。まとめると、これらのデータはまた、この銅シグナル伝達経路の一般的な性質を示し、CD44を細胞可塑性の調節因子として特定する。
材料及び方法
CD4リンパ球。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。CD4リンパ球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-533)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン及び10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養した。CD4リンパ球を、LCC-12(10μM)の存在下、CD3/CD28抗体(2.5μg/mL)を使用して48時間活性化した。フローサイトメトリーによってCD25及びCD69表面マーカーを測定することによって、リンパ球の活性化状態を評価した。
CD4リンパ球。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。CD4リンパ球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-533)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン及び10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養した。CD4リンパ球を、LCC-12(10μM)の存在下、CD3/CD28抗体(2.5μg/mL)を使用して48時間活性化した。フローサイトメトリーによってCD25及びCD69表面マーカーを測定することによって、リンパ球の活性化状態を評価した。
CD8リンパ球。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。CD8リンパ球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-495)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン及び10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養した。CD8リンパ球を、LCC-12(10μM)の存在下、CD3/CD28抗体(2.5μg/mL)を使用して48時間活性化した。フローサイトメトリーによってCD25及びCD69表面マーカーを測定することによって、リンパ球の活性化状態を評価した。
好中球。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。次いで、全血試料中の赤血球を溶解した(ebioscience社10X RBC溶解緩衝液、00-4300-54)。残っている細胞を、グルタミン、及び2%ヒト血清を補充したRPMI 1640中で培養し、LCC-12(10μM)の存在下、LPS(2μg/mL)で1時間活性化した。FSC、SSC及びCD15表面マーカーを使用してフローサイトメトリーによって顆粒球/好中球集団を決定した。フローサイトメトリーによってCD64及びCD66b表面マーカーを測定することによって、顆粒球の活性化状態を評価した。
単球。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。汎単球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-537)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養した。単球をリポ多糖(LPS、100ng/mL、24時間)で処置して活性化単球を作製し、LCC-12(社内、10μM、24時間)で共処置した。フローサイトメトリーによってCD25及びCD80表面マーカーを測定することによって、単球の活性化状態を評価した。
樹状細胞。末梢血試料を健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。汎単球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-537)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養し、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、100ng/mL)及びIL-4(10ng/mL)で処置して樹状細胞(DC)への分化を誘導した。分化5日目に、DCをリポ多糖(LPS、100ng/mL、24時間)で処置して活性化DCを作製し、LCC-12(社内、10μM、24時間)で共処置した。フローサイトメトリーによってCD40、CD83、CD80及びCD86表面マーカーを測定することによって、樹状細胞の活性化状態を評価した。
(実施例4)
マクロファージ活性化及びリンパ腫細胞株U937に対する一連のLCCの効果
本発明者らは、10μM又は1μMの化合物(表に示される)を使用して、マクロファージ活性化に対して一連のLCC分子を試験した。本発明者らはまた、リンパ腫細胞株U-937で細胞生存率の半数阻害濃度(IC50)も評価した。リンカー長及び全長に応じて、マクロファージ活性化に対する様々な程度の効力並びにナノモル～マイクロモル範囲にある一定範囲のIC50値が存在した。このデータは、この一連のビグアニドのリード構造最適化の可能性を強調している。
マクロファージ活性化及びリンパ腫細胞株U937に対する一連のLCCの効果
本発明者らは、10μM又は1μMの化合物(表に示される)を使用して、マクロファージ活性化に対して一連のLCC分子を試験した。本発明者らはまた、リンパ腫細胞株U-937で細胞生存率の半数阻害濃度(IC50)も評価した。リンカー長及び全長に応じて、マクロファージ活性化に対する様々な程度の効力並びにナノモル～マイクロモル範囲にある一定範囲のIC50値が存在した。このデータは、この一連のビグアニドのリード構造最適化の可能性を強調している。
材料及び方法
細胞培養。U-937細胞を37℃、5%CO2で平衡化したインキュベーター中で増殖させ、コンフルエンスまで増殖させ、コンフルエンスに従って1週間に1回又は2回トリプシン/EDTA(Gibco社、TRYPGIB01)により継代した。U-937(ATCC、HTB-132、性別:女性)を、10%ウシ胎児血清(FBS、Gibco社、10270-106)及びペニシリン-ストレプトマイシン混合物(BioWhittaker/Lonza社、DE17-602E)を補充したRPMI 1640 GLUTAMAX(ThermoFisher Scientific社、61870044)中で培養した。U-937細胞を示されるようにメトホルミン(Met、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩、Alfa Aesar社、J63361、10mM、24時間)又は異なるLCC化合物(社内、10μM又は1μM、24時間)で共処置した。末梢血試料を別個の健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。汎単球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-537)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン(Thermo Fisher Scientific社、61870010)、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養し、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、Miltenyi Biotec社、130-093-866、100ng/mL)に曝露してマクロファージ(MDM)への分化を誘導した。分化5日目に、MDMをリポ多糖(LPS、InvivoGen社、tlrl-3pelps、100ng/mL、24時間)及びインターフェロン-γ(IFNγ、Miltenyi Biotec社、130-096-484、20ng/mL、24時間)で処置して活性化MDM(act.MDM)を作製し、示されるようにメトホルミン(Met、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩、Alfa Aesar社、J63361、10mM、24時間)又は異なるLCC化合物(社内、10μM又は1μM、24時間)で共処置した。
細胞培養。U-937細胞を37℃、5%CO2で平衡化したインキュベーター中で増殖させ、コンフルエンスまで増殖させ、コンフルエンスに従って1週間に1回又は2回トリプシン/EDTA(Gibco社、TRYPGIB01)により継代した。U-937(ATCC、HTB-132、性別:女性)を、10%ウシ胎児血清(FBS、Gibco社、10270-106)及びペニシリン-ストレプトマイシン混合物(BioWhittaker/Lonza社、DE17-602E)を補充したRPMI 1640 GLUTAMAX(ThermoFisher Scientific社、61870044)中で培養した。U-937細胞を示されるようにメトホルミン(Met、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩、Alfa Aesar社、J63361、10mM、24時間)又は異なるLCC化合物(社内、10μM又は1μM、24時間)で共処置した。末梢血試料を別個の健康なドナー(Etablissement Francais du Sang)から回収した。汎単球を、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotec社、130-096-537)マイクロビーズを使用したネガティブ磁気ソーティングによって単離し、グルタミン(Thermo Fisher Scientific社、61870010)、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640中で培養し、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、Miltenyi Biotec社、130-093-866、100ng/mL)に曝露してマクロファージ(MDM)への分化を誘導した。分化5日目に、MDMをリポ多糖(LPS、InvivoGen社、tlrl-3pelps、100ng/mL、24時間)及びインターフェロン-γ(IFNγ、Miltenyi Biotec社、130-096-484、20ng/mL、24時間)で処置して活性化MDM(act.MDM)を作製し、示されるようにメトホルミン(Met、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩、Alfa Aesar社、J63361、10mM、24時間)又は異なるLCC化合物(社内、10μM又は1μM、24時間)で共処置した。
フローサイトメトリー。細胞を氷冷1×PBSで洗浄し、Fcブロック(Human TruStain FcX、Biolegend社、422302、1/20)と15分間インキュベートし、抗体と4℃で20分間インキュベートし、洗浄した後、BD LSRFortessa X-20を使用して分析した。以下の細胞表面タンパク質:CD44、CD80、CD86及びTfR1に対する抗体からなる抗体パネルを用いてマクロファージを分析した。データをFlowJoソフトウェアv.10.0.00003で分析した。リソソーム鉄含有量のフローサイトメトリー分析:蛍光強度のフロー分析前に、細胞を、RhoNox-M(社内、1μM、1時間)を含有する培地中、37℃、5%CO2でインキュベートすることによって、リソソーム鉄を監視した。
細胞生存アッセイ(IC50)。1000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔くことによって、細胞生存アッセイを行った。細胞を、段階希釈を使用して25nM～100mMの間の範囲で72時間処置した。本発明者らは製造業者のプロトコルに従った。手短に言えば、CellTiter-Blue(登録商標)試薬(G8081、Promega社)を処置72時間後に添加し、細胞を3時間インキュベートした後、Perkin Elmer Wallac 1420 Victor2 Microplate Readerを使用して蛍光強度(λex560/20nm;λem590/10nm)を記録した。
(実施例5)
がん幹細胞及びがん細胞可塑性に対する効果
がん幹細胞(CSC)は、多くのがんの亜集団を表し、治療に対する耐性並びに転移性播種及び再発はこれらの細胞に起因し得る。がん細胞は、遺伝子変異はないが、エピジェネティック変化、すなわち、細胞可塑性がある細胞幹細胞状態を獲得し得る。がんにおける細胞可塑性の現象は、上皮間葉転換(EMT)について広く研究されており、それによると、間葉状態はがん幹細胞に起因する特徴を有する。ビグアニドは細胞可塑性に影響を及ぼすので、本発明者らはがん細胞可塑性に対するこれらの効果を調査した。乳房CSCの十分に確立されたモデル、すなわち、HMLER CD44high/CD24low(Morelら、2008、PlosONE、3、e2888)を使用して、本発明者らは、試験したLCCに応じたメトホルミンよりもはるかに低いIC50値を見出した(表参照)。LCC-8、LCC-10及びLCC-12は、それぞれ約100倍、約400倍及び2800倍超向上したIC50を示す。
がん幹細胞及びがん細胞可塑性に対する効果
がん幹細胞(CSC)は、多くのがんの亜集団を表し、治療に対する耐性並びに転移性播種及び再発はこれらの細胞に起因し得る。がん細胞は、遺伝子変異はないが、エピジェネティック変化、すなわち、細胞可塑性がある細胞幹細胞状態を獲得し得る。がんにおける細胞可塑性の現象は、上皮間葉転換(EMT)について広く研究されており、それによると、間葉状態はがん幹細胞に起因する特徴を有する。ビグアニドは細胞可塑性に影響を及ぼすので、本発明者らはがん細胞可塑性に対するこれらの効果を調査した。乳房CSCの十分に確立されたモデル、すなわち、HMLER CD44high/CD24low(Morelら、2008、PlosONE、3、e2888)を使用して、本発明者らは、試験したLCCに応じたメトホルミンよりもはるかに低いIC50値を見出した(表参照)。LCC-8、LCC-10及びLCC-12は、それぞれ約100倍、約400倍及び2800倍超向上したIC50を示す。
更に、本発明者らは、細胞に応じてTGF-β又はOSMを使用してEMTの間葉状態を誘導することができる、ヒト乳がん細胞株MCF7、マウス膵がん細胞株FC1242及び前立腺がん細胞株DU-145を使用した。LCC-12は、上皮対応物と比較して間葉状態の細胞でより低いIC50値を示した(図7)。興味深いことに、膵管腺癌(PDAC)で使用した標準治療化学療法の1つ、すなわちFOLFORINOX(有効成分オキサリプラチン、イリノテカン、5-FUを含む)については逆が観察され、LCC-12は標準治療と比較しても引けを取らなかった。更に、FC1242、MCF7及び原発性ヒト肺循環腫瘍細胞を使用して、本発明者らは、生化学的刺激(TFG-β又はOSM)で、間葉状態の細胞が上昇したレベルのCD44、SOD2及び銅を有することを観察した(図8A～図8C)。重要なことに、LCC-12処置は、上皮マーカーE-カドヘリン並びに間葉マーカーフィブロネクチン及びSlugのレベルによって証明されるように、EMT誘導をアンタゴナイズした(図8D)。まとめると、これらのデータは、ビグアニドががん幹細胞ニッチを選択的に標的化する、及び/又はEMTを遮断することができることを強調している。よって、LCCファミリーの化合物は、炎症細胞及び免疫細胞の活性化並びにがん細胞の可塑性、例えば上皮間葉転換(EMT)を含む細胞可塑性を減少させる。がんの処置については、EMTの遮断が細胞を細胞傷害剤に脱感作する。
材料及び方法
細胞生存アッセイ(IC50)。1000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔くことによって、細胞生存アッセイを行った。細胞を、段階希釈を使用して25nM～100mMの間の範囲で72時間処置した。本発明者らは製造業者のプロトコルに従った。手短に言えば、CellTiter-Blue(登録商標)試薬(G8081、Promega社)を処置72時間後に添加し、細胞を3時間インキュベートした後、Perkin Elmer Wallac 1420 Victor2 Microplate Readerを使用して蛍光強度(λex560/20nm;λem590/10nm)を記録した。
細胞生存アッセイ(IC50)。1000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔くことによって、細胞生存アッセイを行った。細胞を、段階希釈を使用して25nM～100mMの間の範囲で72時間処置した。本発明者らは製造業者のプロトコルに従った。手短に言えば、CellTiter-Blue(登録商標)試薬(G8081、Promega社)を処置72時間後に添加し、細胞を3時間インキュベートした後、Perkin Elmer Wallac 1420 Victor2 Microplate Readerを使用して蛍光強度(λex560/20nm;λem590/10nm)を記録した。
細胞培養。MCF7(ATCC)細胞、DU-145(ATCC)細胞及びFC1245細胞を、特に明記しない限り、10%ウシ胎児血清(FBS、Gibco社、10270-106)及びペニシリン-ストレプトマイシン混合物(BioWhittaker/Lonza社、DE17-602E)を補充したダルベッコ改変イーグル培地GlutaMAX(DMEM、ThermoFisher Scientific社、61965059)中で培養した。原発性肺循環腫瘍細胞(Celprogen社、36107-34CTC、ロット219411、性別:女性)を、3回目の継代まで、幹細胞完全培地(Celprogen社、M36102-29PS)を使用して増殖させた。循環がん細胞を、幹細胞ECM T75フラスコ(Celprogen社、E36102-29-T75)及びECM 6ウェルプレート(Celprogen社、E36102-29-6Well)で増殖させた。hTERT、SV40及び発癌性対立遺伝子H-rasV12、並びにHMLER CD44及びTFRC koクローンを有するレトロウイルスに感染したヒト乳房上皮細胞から得られた、E-カドヘリンを天然に抑制するHMLER細胞(性別:雌)を、特に明記しない限り、10%FBS(Thermo Fisher Scientific社、10270106)、10μg/mLインスリン(Sigma-Aldrich社、I0516)、0.5μg/mLヒドロコルチゾン(Sigma-Aldrich社、H0888)及び0.5μg/mLピューロマイシン(Life Technologies社、A11138-02)を補充したDMEM/F12(Thermo Fisher Scientific社、31331093)中で培養した。HMLER CD44high細胞に10ng/mL EGF(Miltenyi Biotech社、130-097-750)も補充した。
フローサイトメトリー。細胞を氷冷1×PBSで2回洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する前にインキュベーション緩衝液に懸濁した。各条件について、少なくとも10,000個の細胞を計数した。データをBD Accuri C6(BD Biosciences社)で記録し、Cell Quest(BD Biosciences社)及びFlowJo(FLOWJO, LLC社)を使用して処理した。
ウエスタンブロット。細胞を示されるように処置し、次いで、1×PBSで洗浄した。タンパク質を、ベンゾナーゼ(VWR社、70664-3、1:100)を含有する2×Laemmli緩衝液中で可溶化し、抽出物を37℃で1時間インキュベートし、NanoDrop 2000分光光度計(ThermoFisher Scientific社)を使用して定量化した。タンパク質溶解物をSDS-PAGE電気泳動(Invitrogen社sure-lockシステム及びNu-PAGE 4～12%ビス-トリスプレキャストゲル)によって分割し、Trans-Blot SDセミドライ電気泳動転写セル(Bio-rad社)を使用してニトロセルロース(Amersham Protran 0.45μm)膜に転写した。膜を0.1%Tween-20/1×PBS中5%無脂肪脱脂粉乳で1時間ブロッキングした。次いで、ブロットを5%BSA、0.1%Tween-20/1×PBS中関連一次抗体により4℃で一晩穏やかに動かしながらプローブした。膜を0.1%Tween-20/1×PBSで3回洗浄し、5%無脂肪脱脂粉乳、0.1%Tween-20/1×PBS中西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Laboratories社)と室温で1時間インキュベートし、0.1%Tween-20/1×PBSで3回洗浄した。SuperSignal West Pico PLUS化学発光検出キット(ThermoFisher Scientific社、34580及び34096)を使用して抗原を検出した。シグナルを、Fusion Solo S Imaging System(Vilber社)を使用して記録し、ImageJを使用して示されるように定量化した。使用した抗体は、SOD2(Abcam社、ab13534)、E-カドヘリン(Cell Signaling社、3195)、γ-チューブリン(Sigma-Aldrich社、T5326)、フィブロネクチン(Sigma-Aldrich社、F1141-1MG)、SLUG(Cell Signaling社、9585S)であった。
(実施例6)
ビグアニドは膵管腺癌(PDAC)の生検由来オルガノイドに対する有効性を示す
本発明者らは、PDACの生検由来オルガノイドでLCC-12を試験し、この分子が様々なオルガノイドにおいて低マイクロモル範囲で有効性を有することを見出した(図9)。
ビグアニドは膵管腺癌(PDAC)の生検由来オルガノイドに対する有効性を示す
本発明者らは、PDACの生検由来オルガノイドでLCC-12を試験し、この分子が様々なオルガノイドにおいて低マイクロモル範囲で有効性を有することを見出した(図9)。
材料及び方法
生検由来膵臓オルガノイド(BDPO)作製。BDPOを、Paoli-Calmettes病院倫理員会による承認後及び患者のインフォームドコンセント後に、PaCaOmics臨床試験(ClinicalTrials.gov:NCT01692873)の下で含まれたPDACを有する患者からの超音波内視鏡下穿刺吸引法(EUS-FNA)から得た。培養物を以前記載されたように確立した。手短に言えば、PDAC生検を腫瘍分離キット(Miltenyi Biotec社)により37℃で5分間わずかに消化した。膵臓組織スラリーを組織ストレーナー100μmに移し、150μLのGFRマトリゲル(Corning社、Boulogne-Billancourt、フランス)でコーティングした12ウェルプレートに入れた。試料を、10mM HEPES(Thermo Fisher Scientifics社、Courtaboeuf、フランス);1×Glutamax(Thermo-Fisher Scientifics社);ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo-Fisher Scientifics社);100ng/mL動物由来物フリー組換えヒトFGF10(Peprotech社、Peprotech、Neuilly-Sur-Seine、フランス);50ng/mL動物由来フリー組換えヒトEGF(Peprotech社);100ng/mL組換えヒトNoggin(Biotechne社、Bio-Techne、Rennes、フランス);Wnt3a-条件培地(30%v/v);RSPO1-条件培地(10%v/v);10nMヒトガストリン1(Sigma-Aldrich社Lyon、フランス);10mMニコチンアミド(Sigma Aldrich社);1.25mM N-アセチルシステイン(Sigma Aldrich社);1×B27(Invitrogen社、(Invitrogen社、Villebon sur Yvette、フランス);500nM A83-01(Tocris社、Noyal Chatillon sur Seiche、フランス);10.5μM Y27632(Tocris社)を補充したAdvanced DMEM/F12からなる膵臓オルガノイドフィード培地(POFM)で培養した。プレートを37℃、5%CO2インキュベーターでインキュベートし、培地を3日又は4日毎に交換した。日常的な継代のために、BDPOをアキュターゼ(Thermo Fisher Scientific社)で脱凝集し、必要に応じて再播種した。
生検由来膵臓オルガノイド(BDPO)作製。BDPOを、Paoli-Calmettes病院倫理員会による承認後及び患者のインフォームドコンセント後に、PaCaOmics臨床試験(ClinicalTrials.gov:NCT01692873)の下で含まれたPDACを有する患者からの超音波内視鏡下穿刺吸引法(EUS-FNA)から得た。培養物を以前記載されたように確立した。手短に言えば、PDAC生検を腫瘍分離キット(Miltenyi Biotec社)により37℃で5分間わずかに消化した。膵臓組織スラリーを組織ストレーナー100μmに移し、150μLのGFRマトリゲル(Corning社、Boulogne-Billancourt、フランス)でコーティングした12ウェルプレートに入れた。試料を、10mM HEPES(Thermo Fisher Scientifics社、Courtaboeuf、フランス);1×Glutamax(Thermo-Fisher Scientifics社);ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo-Fisher Scientifics社);100ng/mL動物由来物フリー組換えヒトFGF10(Peprotech社、Peprotech、Neuilly-Sur-Seine、フランス);50ng/mL動物由来フリー組換えヒトEGF(Peprotech社);100ng/mL組換えヒトNoggin(Biotechne社、Bio-Techne、Rennes、フランス);Wnt3a-条件培地(30%v/v);RSPO1-条件培地(10%v/v);10nMヒトガストリン1(Sigma-Aldrich社Lyon、フランス);10mMニコチンアミド(Sigma Aldrich社);1.25mM N-アセチルシステイン(Sigma Aldrich社);1×B27(Invitrogen社、(Invitrogen社、Villebon sur Yvette、フランス);500nM A83-01(Tocris社、Noyal Chatillon sur Seiche、フランス);10.5μM Y27632(Tocris社)を補充したAdvanced DMEM/F12からなる膵臓オルガノイドフィード培地(POFM)で培養した。プレートを37℃、5%CO2インキュベーターでインキュベートし、培地を3日又は4日毎に交換した。日常的な継代のために、BDPOをアキュターゼ(Thermo Fisher Scientific社)で脱凝集し、必要に応じて再播種した。
BDPOにおけるケモグラム。BDPOをアキュターゼ(Thermo Fisher Scientific社)で脱凝集し1,000細胞/ウェルを、上記の培地を含む2つの96ウェル丸底超低接着表面プレート(Corning社)に蒔いた。24時間後、一方のプレートをRNA調製(時間0トランスクリプトーム)に直接使用し他方では、培地に増加する濃度の各薬物を補充し、72時間後、プレートリーダーTristar LB941(Berthold Technologies社)を使用して定量化されるCellTiter-Glo 3D(Promega社)試薬で細胞生存率を測定した。値を正規化し、正規化蛍光の100%を表す対照(ビヒクル)の百分率として表した。増加する濃度の薬物を使用した。各実験を少なくとも2回繰り返した。
(実施例7)
ビグアニドはミトコンドリア及びミトコンドリア代謝を標的化する
LCC-12の作用機序(MoA)についてのさらなる洞察を得るために、本発明者らは、細胞内の元素の特異的な同位体分布の定性的評価を可能にするナノスケール二次イオン質量分析(NanoSIMS)イメージングを使用した。この目的のために、本発明者らは、アイソトポログ15N-13C-LCC-12を使用し、これはシトクロムcに対する抗体に搭載した197Auと同様のNanoSIMSイメージングパターンをもたらし、LCC-12がミトコンドリアを標的化することを示唆した(図10A及び図10B)。この知見を支持するために、本発明者らは、クリックケミストリーによって細胞内で化学的に標識し、次いで、蛍光顕微鏡法によって検出することができる生物学的に活性のアルキン含有類似体を開発した。aMDMにおいては、標識された低分子が、シトクロムcに近接して局在化した細胞質斑点として検出され、よって、ミトコンドリアでのLCC-12の蓄積が確認された(図10C～図10D)。標識された低分子の蛍光強度は、ミトコンドリアプロトン勾配を消散する化合物であるカルボニルシアニドm-クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)による共処置で低下した(図10E)。このことは、ミトコンドリアでのLCC-12蓄積がそのプロトン化状態によって駆動されることを示した。
ビグアニドはミトコンドリア及びミトコンドリア代謝を標的化する
LCC-12の作用機序(MoA)についてのさらなる洞察を得るために、本発明者らは、細胞内の元素の特異的な同位体分布の定性的評価を可能にするナノスケール二次イオン質量分析(NanoSIMS)イメージングを使用した。この目的のために、本発明者らは、アイソトポログ15N-13C-LCC-12を使用し、これはシトクロムcに対する抗体に搭載した197Auと同様のNanoSIMSイメージングパターンをもたらし、LCC-12がミトコンドリアを標的化することを示唆した(図10A及び図10B)。この知見を支持するために、本発明者らは、クリックケミストリーによって細胞内で化学的に標識し、次いで、蛍光顕微鏡法によって検出することができる生物学的に活性のアルキン含有類似体を開発した。aMDMにおいては、標識された低分子が、シトクロムcに近接して局在化した細胞質斑点として検出され、よって、ミトコンドリアでのLCC-12の蓄積が確認された(図10C～図10D)。標識された低分子の蛍光強度は、ミトコンドリアプロトン勾配を消散する化合物であるカルボニルシアニドm-クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)による共処置で低下した(図10E)。このことは、ミトコンドリアでのLCC-12蓄積がそのプロトン化状態によって駆動されることを示した。
クリックケミストリーによって細胞内で低分子を標識することは、還元剤として銅(II)及びアスコルビン酸(Asc)を添加することによってその場で生成される銅(I)触媒を必要とする。この調査がLCC-12の機構的標的としてのミトコンドリア銅(II)に向けられていることを考慮して、本発明者らは、aMDM中で見出したミトコンドリア銅(II)の天然存在量が金属触媒を実験的に添加する必要なしにクリック標識を可能にするかどうかを調査した。本発明者らは、LCC-12の生物活性用量よりも100倍低い、100nMの濃度で使用したLCC-12のクリック可能な類似体の蛍光標識が外因性銅の非存在下で起こり、mitotrackerと共局在化したaMDMにおける蛍光シグナルをもたらすことを見出した。重要なことに、このような染色は、MDMが活性化された時(図10F)、及びアスコルビン酸が実験的に添加された時(図10G)にのみ観察された。更に、100倍モル過剰のLCC-12競合物質を添加すると、蛍光強度は実質的に低下した。働いている機序についてのさらなる洞察を得るために、本発明者らは、ミトコンドリアを単離し、ICP-MSによってそれらの金属含有量を定量化した。重要なことに、ミトコンドリア銅レベルは、naMDMと比較してaMDMで高かった(図10H)。興味深いことに、本発明者らはまた、aMDMのミトコンドリアでマンガンの増加を観察したが、試験した他の金属の含有量は有意には増加しなかった。まとめると、これらのデータは、ミトコンドリア銅(II)がマクロファージ活性化の重要な調節因子であり、LCC-12の機構的標的であるという考えを支持する。このことは、銅(I)の標的化を通して活性を及ぼし、優先的なミトコンドリア標的化が記述されていない、D-Pen及びATTMの有効性の欠如によって更に支持される。
ビグアニド及びミトコンドリア銅標的化の働いている機序について更に掘り下げるために、本発明者らは、NAD(H)の銅触媒相互変換を支える反応を調査した。提案される機序と一致して、本発明者らは、スーパーオキシドを過酸化水素に相互変換する酵素であるミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)レベルがマクロファージ活性化中に上昇することを見出した(図11A及び図11B)。同時に、ミトコンドリア過酸化水素は、MDMと比較してaMDMで上昇した(図11C)。naMDMと比較してaMDMのミトコンドリア中で高い銅(II)及び過酸化水素の存在量は、本発明者らが炎症性マクロファージにおけるこのような反応の生物学的関連性を調査するよう促した。この目的のために、本発明者らは、質量分析に基づくメタボロミクスによってaMDM中のミトコンドリアNADH及びNAD+のレベルを定量化した。naMDMと比較してaMDMでミトコンドリアNADHレベルは高く、NAD+レベルは低く、NAD+に依存したミトコンドリア酵素の活性増強を示唆している。本発明者らの無細胞系から得られたデータと一致して、活性化中にマクロファージをLCC-12で処置すると、ミトコンドリアNAD+とNADHの両方の減少がもたらされた(図11D)。これは、銅(II)が細胞内でNADHによる過酸化水素の還元を触媒してNAD+を生成し、ビグアニドがこの酸化還元サイクルに干渉して、代わりに他の酸化副産物をもたらし得るという考えと一致する。注目すべきことに、NADH及び銅は、2:1の推定基質/触媒比でaMDMのミトコンドリア中に見られ、これは無細胞系で使用される20:1比よりもこの反応により一層好ましい。全細胞抽出物の定量的メタボロミクス分析は、マクロファージ活性化が、その生成がNAD(H)に依存するいくつかの代謝産物のレベルの変化を特徴とすることを示した(図11E及び図11F)。
材料及び方法
ミトコンドリア抽出物。製造業者のプロトコルに従ってQproteomeミトコンドリア単離キット(Qiagen社、37612)を使用して、ミトコンドリアを単離した。手短に言えば、細胞を洗浄し、500×gで10分間遠心分離し、上清を除去した。次いで、細胞を0.9%NaCl溶液(Sigma-Aldrich社、S7653-250G)で洗浄し、氷冷溶解緩衝液に再懸濁し、4℃で10分間インキュベートした。次いで、溶解物を1000×gで、4℃で10分間遠心分離し、上清を慎重に除去した。その後、細胞ペレットを破壊緩衝液に再懸濁した。ダウンス型ホモジナイザー(ICP-MS用のミトコンドリア)又は鈍先端針及びシリンジ(メタボロミクス用のミトコンドリア)を使用することによって、完全な細胞破壊を得た。次いで、溶解物を1000×gで、4℃で10分間遠心分離し、上清を清潔な管に移した。次いで、上清を6000×gで、4℃で10分間遠心分離して、ミトコンドリアを含有するペレットを得た。
ミトコンドリア抽出物。製造業者のプロトコルに従ってQproteomeミトコンドリア単離キット(Qiagen社、37612)を使用して、ミトコンドリアを単離した。手短に言えば、細胞を洗浄し、500×gで10分間遠心分離し、上清を除去した。次いで、細胞を0.9%NaCl溶液(Sigma-Aldrich社、S7653-250G)で洗浄し、氷冷溶解緩衝液に再懸濁し、4℃で10分間インキュベートした。次いで、溶解物を1000×gで、4℃で10分間遠心分離し、上清を慎重に除去した。その後、細胞ペレットを破壊緩衝液に再懸濁した。ダウンス型ホモジナイザー(ICP-MS用のミトコンドリア)又は鈍先端針及びシリンジ(メタボロミクス用のミトコンドリア)を使用することによって、完全な細胞破壊を得た。次いで、溶解物を1000×gで、4℃で10分間遠心分離し、上清を清潔な管に移した。次いで、上清を6000×gで、4℃で10分間遠心分離して、ミトコンドリアを含有するペレットを得た。
ミトコンドリアH2O2含有量。蛍光強度のフロー分析前に、細胞を、Mito-PY1(R&D Systems社、番号4428、5μM、最後の24時間中)を含有する培地中、37℃、5%CO2でインキュベートすることによって、ミトコンドリアH2O2を監視した。
定量的メタボロミクス。典型的な実験では、150万個の細胞を全抽出物に使用し、1500万個の細胞をミトコンドリア抽出物に使用した。細胞を収穫し、上清を除去して対応する細胞ペレットを作製した。その後、ペレットを乾燥させ、乾燥ペレットに300μlメタノールを補充し、5分間ボルテックスし、遠心分離した(15000g、4℃で10分間)。次いで、上清の上相を2つの部分に分けた:150μLを、マイクロチューブ中での質量分析と合わせたガスクロマトグラフィー(GC/MS)実験に使用し、残りの150μLを質量分析と合わせた超高圧液体クロマトグラフィー(UHPLC/MS)に使用した。GC-MSアリコートについては、上清を試料から完全に蒸発させた。50μLのメトキシアミン(ピリジン中20mg/mL)を乾燥抽出物に添加し、次いで、暗所中、室温で16時間保管した。翌日、80μLのMSTF(A-メチル-N-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)を添加し、最終誘導体化を40℃で30分間行った。次いで、試料をバイアルに移し、GC-MS分析のために直接注入した。UHPLC-MSアリコートについては、150μLを空気圧補助濃縮装置(Techne DB3、Staffordshire社、英国)中、40℃で、マイクロチューブ中で乾燥させた。乾燥したUHPLC-MS抽出物を200μLのMilliQ水で可溶化した。分析用のアリコートをLCバイアルに移し、UHPLC-MSに注入した、又は注入するまで-80℃に保った。トリプル四重極(QQQ)質量分析計と合わせた細胞内代謝産物ガスクロマトグラフィー(GC)の広範囲標的分析:GC-MS/MS法を、ポジティブモードで作動する高感度電子衝撃源(EI)を備えたトリプル四重極7000C(Agilent Technologies社、Waldbronn、ドイツ)と合わせた7890Aガスクロマトグラフィー(Agilent Technologies社、Waldbronn、ドイツ)で実施した(Viltardら、2019)。Agilent Mass Hunter定量的ソフトウェア(B.07.01)を使用して、分析物のピーク検出及び積分を実施した。トリプル四重極(QQQ)質量分析計と合わせたイオン対超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)によるヌクレオチド及び補因子の標的化分析:標的化分析を、ネガティブモードとポジティブモードとの両方で作動するエレクトロスプレー源を備えたトリプル四重極6470(Agilent Technologies社)と合わせたRRLC 1290システム(Agilent Technologies社、Waldbronn、ドイツ)で実施した。ガス温度を12L/分のガス流で350℃に設定した。キャピラリー電圧をポジティブモードでは5kVに、ネガティブモードでは4.5kVに設定した。10μLの試料を、Agilent technologies社製のColumn Zorbax Eclipse XDB-C18(100mm×2.1mm 粒径1.8μm)に注入し、ガードカラムXDB-C18(5mm×2.1mm 粒径1.8μm)によって保護し、ペルチェオーブンによって40℃に加熱した。勾配移動相は、2mMのジブチルアミンアセテート濃縮物(DBAA)(A)及びアセトニトリル(B)を含む水からなっていた。流量を0.4mL/分並びに初期勾配90%相A及び10%相Bに設定し、これを3分間維持した。次いで、1分間にわたって10%～95%相Bの勾配を使用して分子を溶出した。カラムを、95%移動相Bを使用して2分間洗浄し、10%移動相Bを使用して1分間平衡化し、オートサンプラーを4℃に保った。使用したスキャンモードは生物学的試料用のMRMであった。Agilent Mass Hunter定量的ソフトウェア(B.10.1)を使用して、分析物のピーク検出及び積分を実施した。Q-Exactive質量分析計と合わせた超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)による細胞内代謝産物の擬標的化(Pseudo-targeted)分析。逆相アセトニトリル法:ポジティブモードとネガティブモードの両方及び100～1200m/zのフルスキャンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたQ-Exactive(Thermo Scientific社)と合わせたDionex Ultimate 3000 UHPLCシステム(Thermo Scientific社)を用いてプロファイリング実験を実施した。Q-Exactiveパラメータは、シースガス流量55au、補助ガス流量15au、スプレー電圧3.3kV、キャピラリー温度300℃、S-Lens RFレベル55Vであった。質量分析計を、低質量較正専用の酢酸ナトリウム溶液で較正した。10μLの試料をAgilent Technologies社製のSB-Aqカラム(100mm×2.1mm 粒径1.8μm)に注入し、ガードカラムXDB-C18(5mm×2.1mm 粒径1.8μm)によって保護し、ペルチェオーブンによって40℃に加熱した。勾配移動相は、0.2%酢酸(A)及びアセトニトリル(B)を含む水からなっていた。流量を0.3mL/分に設定した。初期条件は98%相A及び2%相Bであった。次いで、22分間にわたって2%～95%相Bの勾配を使用して、分子を溶出した。カラムを、95%移動相Bを使用して2分間洗浄し、2%移動相Bを使用して4分間平衡化した。アートサンプラーを4℃に保った。Thermo Xcalibur定量的ソフトウェア(2.1.)(Viltardら、2019、Aging 11、4783～4800)を使用して、ピーク検出及び積分を実施した。
ナノスケール二次イオン質量分析(NanoSIMS)。aMDMをコーティングカバーガラスで増殖させ、10μM 15N-13C-LCC-12で3時間処置した。その後、細胞を1×PBSで2回、0.1Mカコジル酸緩衝液(LFG Distribution社、11653)で1回洗浄し、次いで、0.1Mカコジル酸緩衝液中2%パラホルムアルデヒドで20分間固定した。次いで、細胞を0.1Mカコジル酸緩衝液で3回、5分間洗浄し、0.1Mカコジル酸緩衝液中0.1%Triton-Xで5分間透過処理した。その後、細胞を0.1Mカコジル酸緩衝液で3回洗浄し、ブロッキング緩衝液(0.1Mカコジル酸緩衝液中2%BSA、0.1%Tween)を20分間添加した。一次抗体(1:400)をブロッキング緩衝液に1時間添加した。次いで、細胞を0.1Mカコジル酸緩衝液で3回洗浄し、10nM金-ナノ粒子搭載二次抗体(1:50)をブロッキング緩衝液に1時間添加した。細胞を0.1Mカコジル酸緩衝液で3回洗浄し、0.1Mカコジル酸緩衝液中1%OsO4(Electron Microscopy Sciences社、19152)で1時間処置した。試料を有するカバーガラスをMilli-Q水で3回、10分間洗浄した。その後、細胞を、50%、70%、2×90%、3×100%の段階EtOH溶液でそれぞれ10分間脱水した(モレキュラーシーブ上で乾燥させた、Sigma-Aldrich社、69833)。次いで、試料を樹脂(Electron Microscopy Sciences社、ドデセニルコハク酸無水物、13710、メチルナジック酸無水物、19000、DMP-30、13600及びLADD research industries社:LX112樹脂、21310)と脱水EtOHの1:1混合物で1時間コーティングした。次いで、試料を純粋な樹脂に1時間包埋した。包埋カプセル(Electron Microscopy Sciences社、69910-10)を樹脂で満たし、カバーガラス上に逆さにし、56℃のオーブンに24時間入れた。Leica Ultracut UCTミクロトームを使用して、0.2μm切片を調製した。試料切片を清潔なシリコンチップ(Institute for Electronic Fundamentals/CNRS及びUniversity Paris Sud)上に堆積させ、空気に曝露して乾燥させた後、NanoSIMS-50イオンマイクロプローブ(Cameca社、Gennevilliers、フランス)に導入した。Cs+一次イオンを使用して、試料表面から負の二次イオンを生成した。画像フィールド上のプローブステップ及び選択された二次イオン種のシグナルをピクセル毎に記録して2D画像を作成した。12C14N-の画像を記録して細胞の解剖学的構造を得た一方で、31P-の画像は細胞核の位置を強調する。天然存在量レベル(0.0037)に関する12C15N-の12C14N-に対する比の過剰を測定することによって、15N-標識の細胞分布を画像化し、ミトコンドリアを標的化する金染色を有する抗体についての細胞分布は197Au-イオンを直接検出することによって実施した。12C15N-イオンを検出する場合、豊富な13C14N-同重体イオン(isobaric ion)(M/ΔM4272を有する)を区別するためには適切な質量分解能が必要であった。各画像記録プロセスについて、マルチフレーム取得モードを適用し、数百の画像平面を記録した。15N画像に対応する全体的な取得時間は12時間であり、197Au画像については6時間30分であった。ImageJによる画像処理中、長時間の取得中のわずかな一次ビームシフトを補正するために、TomoJプラグイン(Messaoudiiら、2007、Bioinformatics 8、288～296)を使用して、連続画像平面を適切にアラインメントした。次いで、合計した画像を改善された統計学で得た。更に、12C15N-の12C14N-に対する比のマップについては、有意性が増加した表示のためにOpenMIMSを使用して(Lecheneら、2006、J.Biol.5、20)、HSI(色相-彩度-強度)カラー画像を作成した。色相は絶対15N/14N比値に対応し、所与の色相での強度は統計学的信頼度の指標である。
合成。クリック可能な親油性銅クランプ12:ビス(シアノグアニジノ)ドデカン(227mg、0.60mmol)及びブタ-3-イン-1-アミン塩酸塩(EN300-76524、エナミン、126mg、1.20mmol)を密封管中で合わせて混合し、溶媒を用いないで150℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOHに溶解し、大過剰のEtOAcをゆっくり添加した。白色沈殿を濾過し、分取HPLC(H2O/アセトニトリル/ギ酸、95:5:0.1～40:60:0.1)によって精製すると、クリック可能なLCC-12二ギ酸塩が白色粉末(102mg、30%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05-7.60 (brs, 4H, ex), 8.47 (s, 2H, ギ酸), 7.60-6.80 (m, 8H, ex), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.06 (brs, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.39-2.29 (m, 4H), 1.44 (brs, 4H), 1.25 (brs, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ = 167.6 (ギ酸), 159.7, 158.4, 82.6, 72.7, 41.3, 40.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8, 19.4 ppm. HRMS (ESI+) m/z: C24H46N10 [M+2H]2+の計算値237.1948, 実測値237.1947.同位体標識親油性銅クランプ:15N及び13C標識したジシアンジアミド(Eurisotop社、CNLM-9324-PK、50mg、0.55mmol)、1,12-ジアミノドデカン(46.8mg、0.23mmol)及びCuCl2(31.4mg、0.23mmol)を密封管中で水(0.6mL)に懸濁し、1時間攪拌し、次いで、80℃で48時間加熱した。得られたピンク色混合物を、沈殿が完全に溶解するまで、HCl水溶液(2M、1mL)で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、同位体標識LCC-12を分取HPLC(H2O/アセトニトリル/ギ酸、95:5:0.1～73:27:0.1)によって精製すると、同位体標識LCC-12二ギ酸塩が白色粉末(35mg、32%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60-7.76 (brs, 2H, ex), 8.48 (s, 2H, ギ酸), 7.70-6.50 (brs, 12H, ex), 3.05 (brs, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 16H) ppm. 13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ: 167.0 (ギ酸), 160.2, 159.2, 41.3, 29.5 (3C), 29.2, 26.8 ppm.
蛍光顕微鏡法
単離した単球をカバーガラス上に蒔き、細胞培養に記載されるように分化させ、活性化した。細胞を1×PBSで3回洗浄し、1×PBS中2%パラホルムアルデヒドで12分間固定し、次いで、1×PBSで3回洗浄した。固定後、細胞を1×PBS中0.1%Triron X-100で5分間透過処理し、1×PBSで3回洗浄した。その後、細胞を2%BSA、0.2%Tween-20/1×PBS(ブロッキング緩衝液)中、室温で20分間ブロッキングした。細胞をブロッキング緩衝液中関連抗体と室温で1時間インキュベートし、1×PBSで3回洗浄し、二次抗体と1時間インキュベートした。最後に、カバーガラスを1×PBSで3回洗浄し、DAPIを含有するVECTASHIELD(Vector Laboratories社、H-1200-10).を使用してマウントした。Deltavisionリアルタイム顕微鏡(Applied Precision社)を使用して、蛍光画像を取得した。40倍/1.4NA、60倍/1.4NA及び100倍/1.4NA対物レンズを取得に使用し、全ての画像をz-スタックとして取得した。画像をSoftWorx(保存的比-15反復、Applied Precision社)でデコンボリューションし、ImageJで処理した。
単離した単球をカバーガラス上に蒔き、細胞培養に記載されるように分化させ、活性化した。細胞を1×PBSで3回洗浄し、1×PBS中2%パラホルムアルデヒドで12分間固定し、次いで、1×PBSで3回洗浄した。固定後、細胞を1×PBS中0.1%Triron X-100で5分間透過処理し、1×PBSで3回洗浄した。その後、細胞を2%BSA、0.2%Tween-20/1×PBS(ブロッキング緩衝液)中、室温で20分間ブロッキングした。細胞をブロッキング緩衝液中関連抗体と室温で1時間インキュベートし、1×PBSで3回洗浄し、二次抗体と1時間インキュベートした。最後に、カバーガラスを1×PBSで3回洗浄し、DAPIを含有するVECTASHIELD(Vector Laboratories社、H-1200-10).を使用してマウントした。Deltavisionリアルタイム顕微鏡(Applied Precision社)を使用して、蛍光画像を取得した。40倍/1.4NA、60倍/1.4NA及び100倍/1.4NA対物レンズを取得に使用し、全ての画像をz-スタックとして取得した。画像をSoftWorx(保存的比-15反復、Applied Precision社)でデコンボリューションし、ImageJで処理した。
クリック標識。カバーガラス上のaMDMを、CCCP(10μM、3時間)の非存在下又は存在下、クリック可能なLCC-12(社内、0.1μM、3時間)で処置し、蛍光顕微鏡法に示されるように固定し、透過処理した。mitotrackerを固定前に生細胞に45分間添加した。製造業者のプロトコルに従って、Click-iT EdUイメージングキット(Life Technologies社、C10337)を使用して、クリック反応カクテルを調製した。手短に言えば、本発明者らは、430μLの1×Click-iT反応緩衝液を20μLのCuSO4溶液、1.2μLのAlexa-Fluorアジド、50μLの反応緩衝液添加剤(アスコルビン酸ナトリウム)を混合して最終体積約500μLにした。CuSO4又はアスコルビン酸を用いて又は用いないで反応を実施した。カバーガラスをクリック反応カクテルと暗所中、室温で30分間インキュベートし、次いで、1×PBSで3回洗浄した。次いで、免疫蛍光を蛍光顕微鏡法に記載されるように実施した。
Claims (17)
- 抗炎症剤として使用するための式(I)の化合物であって、
式(I)が、
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されている;
或いは
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
- -L-、及び存在する場合-L'-は、独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された8～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されており、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基はR'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている) である化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物。 - 炎症性若しくは自己免疫疾患又は障害の処置に使用するための、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 全身性炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群(CRS)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、マクロファージ活性化症候群(MAS)、肺胞炎症反応、小児多系統炎症性症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、全身性エリテマトーデス、敗血症、特に敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、又は高サイトカイン血症の処置に使用するための、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)、β-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、β-CoV又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)、β-CoV等のオルトコロナウイルス亜科のウイルスによって誘発されるサイトカイン放出症候群の処置に使用するための、請求項3に記載の使用するための化合物。
- 代謝疾患、特に1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血圧、NAFLD、NASH及び肥満、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、高血圧、粥状動脈硬化及び動脈硬化を含む心血管疾患、原発性若しくは続発性ミトコンドリア機能不全、特にインド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒を含む銅過負荷による、若しくは遺伝性ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児鉄蓄積症、I型チロシン血症及びツェルウェーガー症候群を含む鉄過負荷による続発性ミトコンドリア障害、並びに統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群を含む精神障害、コロナウイルス若しくはインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染症、神経変性疾患若しくは障害並びに老化からなる群から選択される、好ましくは1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにグルコース不耐性からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物であって、式(I)が、
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
1)R1及びR8は、H、C1～C6アルキル、C0～C6アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群で独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、R基又はR'基によって場合により置換されており、
-L-は独立して、
- 酸素原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された11～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている、
或いは
2)R1及びR8は一緒になってリンカー-L'-を形成し、
-L-及び-L'-は独立して、
- ヘテロ原子、及び/又は
- アミド(-C(O)-NH-又は-NH-C(O)-)、カルボニル(-C(O)-)、エステル(-C(O)-O-又は-O-C(O)-)、スルホニル(-SO2-)、スルフィニル(-S(O)-)、チオカルボニル(-C(S)-)、チオエステル(-C(O)-S-又は-S-C(O)-)、カルボニルオキシ(-O-C(O)-O-)、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、ホスフェート(-O-P(O)OH-O-)及びホスホネート(-P(O)OH-O-又は-O-P(O)OH-)からなる群から選択される官能基、及び/又は
- シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から場合により選択される、3～7員環であって、R又はR'基によって場合により置換されている環
によって場合により中断された4～16個の炭素の直鎖状炭化水素鎖であり、
前記直鎖状炭化水素鎖は、R又はR'基によって場合により置換されている)
である化合物、
若しくは
3)
からなる群で選択される化合物
(項目1)及び2)中、
Rは、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキルオキシ、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、基は、R'基によって場合により置換されており、
R'は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、エチニル(-C≡CH)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ホスフェート(PO4 3-)、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルキル、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6アルコキシ、少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C6チオアルキル、C0～C3アルキル-NH-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NH-C(O)-NR"R"、C0～C3アルキル-C(O)-R"、C0～C3アルキル-C(O)-OR"、C0～C3アルキル-NR"R"、C0～C3アルキル-SOR"、C0～C3アルキル-SO2R"、C0～C3アルキル-SONR"R"、C0～C3アルキル-SO2NR"R"、C0～C3アルキル-NHSO2R"、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロヘテロアルキル、C6～C12アリール、及びC5～C12ヘテロアリールからなる群から選択され、R"は、H又は少なくとも1つのハロゲンによって場合により置換されたC1～C3若しくはC1～C6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1～C3アルコキシによって場合により置換されている)
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物。 - 薬物として使用するための、請求項6に記載の化合物。
- がん、代謝疾患、特に1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血圧、NAFLD、NASH及び肥満、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、高血圧、粥状動脈硬化及び動脈硬化を含む心血管疾患、インド小児肝硬変、ウィルソン病及び特発性乳児銅中毒を含む銅過負荷による、又は遺伝性ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児鉄蓄積症、I型チロシン血症及びツェルウェーガー症候群を含む鉄過負荷による続発性ミトコンドリア障害、並びに統合失調症、不安障害、軽度認知障害、うつ病性障害、双極性障害、自閉スペクトラム症及び脆弱X症候群を含む精神障害、コロナウイルス又はインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染症、神経変性疾患又は障害並びに老化からなる群から選択される、好ましくは1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにグルコース不耐性からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項7に記載の使用するための化合物。
- R1及びR8が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、又はこれらが一緒になってリンカー-L'-を形成する、請求項1から5及び7から8のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、H、C1～C6アルキル及びC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～3-C≡CH)からなる群で、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル及び-CH2-エチニル(-CH2-C≡CH)からなる群から独立して選択される、請求項1から5及び7から9のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6若しくは9に記載の化合物。
- R3及びR6がHである、請求項1から5及び7から10のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6及び9から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR7がHである、請求項1から5及び7から11のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6及び9から11のいずれか一項に記載の化合物。
- L、及び存在する場合L'が、独立して
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、0～14、又は3～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、4～16から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には6～15から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15、又は7～14から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、2～14から選択される整数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には4～13から選択される整数、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、若しくは13、又は5～12から選択される整数、例えば、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、0～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか又はからなる、請求項6及び9から12のいずれか一項に記載の化合物。 - L、及び存在する場合L'が独立して、
・-(CH2)f-CRa=CRe-CRf=CRb-(CH2)g-、好ましくは-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、4～12、又は3～10、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、6～14、又は6～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、8～16から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には8～14から選択される整数、例えば、8、9、10、11、12、13、若しくは14、又は9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13、若しくは14、好ましくは10～14から選択される整数、例えば、10、11、12、13、若しくは14である)、
又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、6～14から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には6～12から選択される整数、例えば、6、7、8、9、10、11、若しくは12、又は7～12から選択される整数、例えば、7、8、9、10、11、若しくは12、好ましくは8～12から選択される整数、例えば、8、9、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CRe=CRf-CHRd-(CH2)q-、好ましくは-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、Re及びRfは独立して、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは独立して、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは独立して、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、4～12、又は4～10、又は5～10、又は6～10から選択される整数である)
を含むか又はからなる、請求項1から5及び7から12のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6及び9から12のいずれか一項に記載の化合物。 - L、及び存在する場合L'が独立して、
・-(CH2)f-CRa=CH-CH=CRb-(CH2)g-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「f」及び「g」は、0～12から独立して選択される整数であり、「f」と「g」の和は、7～12,又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～12から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)、又は
・-(CH2)h-C≡C-(CH2)i-(式中、「h」及び「i」は、0～14から独立して選択される整数であり、「h」と「i」の和は、9～14、又は10～13、又は10～12から選択される整数である)、又は
・-(CH2)n-(式中、「n」は、11～16から選択される整数、例えば、11、12、13、14、15若しくは16、より具体的には11～15から選択される整数、例えば、11、12、13、14若しくは15、又は11～14から選択される整数、例えば、11、12、13若しくは14、又は12～14から選択される整数、例えば、12、13、若しくは14である)、又は
・-CRa-(CH2)n-CRb-(式中、Ra及びRbは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「n」は、9～14から選択される整数、例えば、9、10、11、12、13若しくは14、より具体的には9～13から選択される整数、例えば、9、10、11、12、若しくは13、又は9～12から選択される整数、例えば、9、10、11、若しくは12、又は10～12から選択される整数、例えば、10、11、若しくは12である)、又は
・-(CH2)p-CHRc-CH=CH-CHRd-(CH2)q-(式中、Rc及びRdは、H、C1～C6アルキル又はC0～C3アルキル-エチニル(-(CH2)0～6-C≡CH)、好ましくは、H、C1～C3アルキル又は-CH2-C≡CH、より好ましくは、H、メチル又は-CH2-C≡CHであり、「p」及び「q」は、0～12から独立して選択される整数であり、「p」と「q」の和は、7～12、又は7～11、又は8～11、又は9～10から選択される整数である)
を含むか又はからなる、請求項1から5及び7から12のいずれか一項に記載の使用するための化合物又は請求項6及び9から12のいずれか一項に記載の化合物。 -
(式中、点線は、存在又は非存在であり、共有結合を有する1個又は2個の原子である)
からなる群で選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用するための化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物。 -
からなる群で選択される、請求項6及び9から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項1から5及び7から12のいずれか一項に記載の使用するための化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20306402.7 | 2020-11-18 | ||
| EP20306402 | 2020-11-18 | ||
| PCT/EP2021/082073 WO2022106505A1 (en) | 2020-11-18 | 2021-11-18 | Dimers of biguanidines and their therapeutic uses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023550402A true JP2023550402A (ja) | 2023-12-01 |
Family
ID=73654733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023530041A Pending JP2023550402A (ja) | 2020-11-18 | 2021-11-18 | ビグアニジンの二量体及びその治療的使用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230416196A1 (ja) |
| EP (1) | EP4247352A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023550402A (ja) |
| WO (1) | WO2022106505A1 (ja) |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8312661D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | Bisbiguanide derivatives |
| GB8312664D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | Bis(1-substituted biguanide)derivatives |
| GB8312662D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | Polyether bisbiguanide |
| FR2656800B1 (fr) | 1990-01-08 | 1992-05-15 | Roussy Inst Gustave | Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques. |
| US5221693A (en) * | 1990-08-24 | 1993-06-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Antimicrobial and antiviral bis-adamantanamine compounds |
| US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| EP1792991A1 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-06 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
| ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
| CN101213297B (zh) | 2005-05-09 | 2013-02-13 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| US9868961B2 (en) | 2006-03-30 | 2018-01-16 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for localized secretion of anti-CTLA-4 antibodies |
| KR101586617B1 (ko) | 2007-06-18 | 2016-01-20 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 |
| WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| GB0916576D0 (en) * | 2009-09-22 | 2009-10-28 | Malmsten Nils M | Polypeptides and uses thereof |
| US9133110B2 (en) | 2010-01-06 | 2015-09-15 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient |
| CN107098958B (zh) | 2010-03-26 | 2021-11-05 | 达特茅斯大学理事会 | Vista调节性t细胞介体蛋白、vista结合剂及其用途 |
| WO2012047630A2 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Martin Teintze | N-alkyl or n-aryl substituted guanide and biguanide compounds and methods of their use |
| KR101486865B1 (ko) | 2011-08-08 | 2015-01-30 | 한올바이오파마주식회사 | Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
| AU2013201121A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-04-04 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
| US20150250837A1 (en) | 2012-09-20 | 2015-09-10 | Morningside Technology Ventures Ltd. | Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same |
| WO2014123364A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| US9549942B2 (en) * | 2013-07-15 | 2017-01-24 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Composition for preventing or treating degenerative brain diseases including compound downregulating expression of BACE1 proteins |
| CA2933065C (en) * | 2013-12-12 | 2021-08-24 | Innovation Technologies, Inc. | Materials and methods for controlling infections |
| US11465989B2 (en) | 2014-04-17 | 2022-10-11 | ImmunoMet Therapeutics, Inc. | Guanidine compounds and use thereof |
| US11274114B2 (en) | 2014-08-14 | 2022-03-15 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Modified mito-metformin compounds and methods of synthesis and use thereof |
| KR102216701B1 (ko) | 2014-11-20 | 2021-02-18 | 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 | 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 |
| CZ307146B6 (cs) | 2015-03-31 | 2018-02-07 | Kkcg Se | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva |
| JP2018522701A (ja) * | 2015-07-24 | 2018-08-16 | テレフレックス メディカル インコーポレイテッド | アレキシジンを含む創傷ケア製品 |
| US11371020B2 (en) | 2016-05-02 | 2022-06-28 | Emory University | Uses of epithelial-to-mesenchymal inhibitors in generating pacemaker cells |
| US20200333357A1 (en) * | 2017-11-13 | 2020-10-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel tfeb pathway agonists for metabolic diseases and ageing |
| JP7358403B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-10-10 | アンスティテュ・クリー | ビグアニジルラジカルを含む新規化合物及びその使用 |
| CN113473979A (zh) * | 2019-02-28 | 2021-10-01 | 爱默蕾大学 | 双缩二胍化合物、药物组合物和在管理癌症中的用途 |
-
2021
- 2021-11-18 EP EP21810029.5A patent/EP4247352A1/en active Pending
- 2021-11-18 US US18/037,331 patent/US20230416196A1/en active Pending
- 2021-11-18 WO PCT/EP2021/082073 patent/WO2022106505A1/en active Application Filing
- 2021-11-18 JP JP2023530041A patent/JP2023550402A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4247352A1 (en) | 2023-09-27 |
| US20230416196A1 (en) | 2023-12-28 |
| WO2022106505A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190062272A1 (en) | Small molecules for immunogenic treatment of cancer | |
| AU2015300782A1 (en) | Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors | |
| JP2013522212A (ja) | Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤およびその使用 | |
| KR102650756B1 (ko) | N-치환된 인돌 유도체 | |
| JP2013512248A (ja) | 転写因子阻害剤および関連する組成物、製剤および方法 | |
| EP2906564B1 (en) | Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof | |
| JP6942726B2 (ja) | クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬 | |
| EP2890374B1 (en) | Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell | |
| JP2019508460A (ja) | 増殖性疾病の組み合せ療法 | |
| KR102410362B1 (ko) | 증식성 질환을 위한 조합 치료 | |
| KR20210031633A (ko) | 치료에서의 p2rx7 조절자 | |
| Fan et al. | Novel Pt (IV) complex OAP2 induces STING activation and pyroptosis via mitochondrial membrane remodeling for synergistic chemo-immunotherapy | |
| WO2023125928A1 (zh) | Menin抑制剂及其用途 | |
| JP2023550402A (ja) | ビグアニジンの二量体及びその治療的使用 | |
| AU2019265011A1 (en) | Inhibitors of the RAS oncoprotein, methods of making and methods of use thereof | |
| CA3213359A1 (en) | Alk-5 inhibitors and uses thereof | |
| EP3417864A1 (en) | Immunosuppression weaning agent and use thereof | |
| US11548891B1 (en) | Quaternary ammonium salts of phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloids as hypoxia-targeted anticancer agents | |
| WO2014170677A1 (en) | Combination of p38 inhibitors and another anticancer agents | |
| CA3082545A1 (en) | Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti pd-1/pd-l1 antibodies for treating cancer | |
| JP2020520378A (ja) | アスコクロリン誘導体を用いた併用療法 | |
| US20210284674A1 (en) | Phosphinogold(i) complexes and methods of treating cancer | |
| WO2017087818A1 (en) | Dual src/p38 kinase inhibitor compounds and their use as therapeutic agents | |
| WO2023242098A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
| WO2015123392A1 (en) | Compositions and methods for inhibition of angiogenesis and lymphangiogenesis |