KR101486865B1 - Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 에너지 대사 조절에 관여하는 AMPK가 우수한 활성화 효과를 나타냄으로써, 암세포 증식 억제 효과 및 암의 재발과 전이를 포함하는 항암 작용 효과를 나타낸다. 또한, AMPK 활성화는 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.

[화학식 1]
Figure 112012063572123-pat00073

Description

Ｎ1-고리아민-Ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{N1-CYCLIC AMINE-N5-SUBSTITUTED BIGUANIDE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 AMPK 활성화를 통하여 암세포 증식 억제 및 암 전이와 암 재발을 억제하며, 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타내는 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체로, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
AMPK (AMP-activated protein kinases)는 영양분 공급과 에너지 수요 사이에서 균형을 유지하기 위해 대사경로를 조절하여 세포 및 전신에서 에너지 항상성을 유지하는 역할을 하는 효소이다. AMPK는 저산소 상태 또는 포도당 부족으로 인해 세포내 AMP/ATP의 비율이 높아지면 활성화된다. 활성화된 AMPK는 더 많은 ATP를 만들어 내기 위해 지방산 산화를 증가시키고, ATP를 필요로 하는 동화 작용(anabolism)은 억제한다. 또한 AMPK 활성화는 인슐린에 대한 민감성을 향상시키고, 간에서의 포도당 생성을 억제하며, 근육에서는 포도당의 흡수를 증가시킨다. 이러한 작용에 의해 AMPK는 제 2형 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 좋은 타겟으로 받아들여지고 있다. AMPK는 정상세포에서뿐만 아니라 암세포에서도 에너지 대사를 조절함으로써 암세포의 증식을 억제하여 사멸시킨다. 암세포에서 활성화된 AMPK는 mTORC1, p53, 지방산합성 효소 등을 인산화시킴으로써 세포 주기 (Cell cycle), 세포 극성 (Cell polarity), 자가소화작용 (Autophagy), 세포고사 (apoptosis) 등을 조절하여 항암 작용을 나타내게 된다.
메트포르민(Metformin)은 경구용 당뇨병 치료제 중 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 저혈당증 또는 고인슐린혈증을 유발하지 않으며 합병증을 예방할 수 있어 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용된다. 최근 메트포르민에 대한 많은 연구가 진행되었으며, 메트포르민이 미토콘드리아의 전자전달계 Complex I의 작용을 억제하여 세포내 에너지 생성을 방해함으로써 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키고, 생존에 필요한 단백질을 만드는 mTOR/S6K1 신호경로의 활성화를 억제하여 암세포의 증식 및 종양 성장을 저해한다는 논문이 발표 되면서 암세포의 대사를 조절하는 항암제로써 각광을 받고 있다[Mol. Cancer Ther. 9(5):1092-1099 (2010)]. 또한, 역학적 조사를 통하여 메트포르민을 투여받은 환자에게서 암 발생율과 암으로 인한 사망률이 감소됨을 확인하였다 [BMJ.330:1304-1305 (2005)].
한편 암 줄기세포가 관여하여 암의 재발 및 전이가 일어난다는 임상적 증거가 증가하고 있다. 암 줄기 세포(cancer stem cell)는 줄기 세포 특유의 능력인 자가 재생이나 분화 능력을 가지고 있는 암세포를 말한다. 암 조직 내에서 암 줄기 세포는 0.2% 이하이며, 천천히 증식하는 것을 특징으로 한다. 그 동안에 개발된 많은 항암제는 빠르게 증식하는 암 세포를 표적으로 한 약물이었다. 그러나, 이러한 항암제로 처리할 때 암 줄기 세포에서는 기존 항암 요법에 내성을 보이게 되었고, 그로 인한 예후가 불량하였다. 반면에, 메트포르민은 유방 암세포에서 선택적으로 암 줄기 세포에 작용하여 이를 제거함으로써 암의 재발을 방지한다는 사실이 알려졌다[Cancer Res. 69(19):7507-11 (2009)]. 또한, 상피 중간엽 세포 이행 (Eipthelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 관여하는 전사 인자인 Snail1, Slug, Twist, ZEB1/2 및 TGF-b의 발현을 억제하고 E-cadherin의 발현을 증가시켜 암세포가 EMT로 진행되지 못하게 함으로써 이동성(motility)과 침윤(invasion)을 방해하여 암의 전이를 방지한다는 사실도 알려지고 있다 [Cell Cycle 10:7,1144-1151 (2011), Cell Cycle 9:18,3807-3814 (2010), Cell Cycle 9:22,4461-4468 (2010))].
하지만 메트포르민은 1일 3회 투약하는 것이 일반적이며, 1회 용량이 약 500 mg 이상이므로 이를 1일 1회용으로 서방화 하려면 메트포르민을 약 1,500 mg 이상 함유하는 정제가 요구되는데, 이 경우 정제의 크기가 너무 커서 복용하는데 어려움이 있으며, 현재 시판되는 지속성 제제의 경우 1정에 메트포르민을 약 750 mg만 함유하기 때문에 투약 시 2정 이상을 복용해야 하는 문제가 있다. 또한 동일 바이구아나이드 계열인 펜포르민의 경우 심각한 유산산증(Lactic acidosis)이라는 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다. 따라서 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 펜포르민과 같은 부작용을 나타내지 않는 물리화학적 성질이 개선된 바이구아나이드계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하여 우수한 혈당강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 지방간, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군 등을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012063572123-pat00001

상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 C3 - 7사이클로알킬이거나; C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬이고,
여기에서 C3 - 7사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 있어서,
「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가 전자(valence electron) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로),-CH(할로)2또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로),-O-CH(할로)2또는 -O-C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 「할로알콕시」기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로사이클로알킬」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리원자를 갖는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로일킬기의 예는 제한 없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딜, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
「아릴」은 각각 5원 및 6원의 일환의 방향족 기를 포함하는 1가 및 2가 방향족 기를 말하며, 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 1가 및 2가 방향족 기를 말한다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한 없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
한 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 C3 - 7사이클로알킬이거나; C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬이고,
여기에서 C3 - 7사이클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 구체예에서,
C3 - 12아릴은 페닐 또는 나프탈렌일이고,
C3 - 12헤테로아릴은 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피리미딘일이며,
상기 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환 될 수 있다.
다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R3는 C3 - 7사이클로알킬이거나; C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬이며,
여기에서 C3 - 7사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3는 C3 - 7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬이고,
여기에서 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3는 C3 - 7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일 및 피리딘일 로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬이고,
여기에서 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1 - 6알킬로 치환된 것이고,
R3는 C4 - 7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이고, 여기에서 상기 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-프로필 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-이소프로필 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-부틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-헥실 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드; N1-아제판-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일메틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(나프탈렌-1-일)메틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드; N1-모르포린-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3.4-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드; 또는 N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 몇몇 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 화학식 2의 화합물을 디시아노아마이드와 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻고; 및 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112012063572123-pat00002
[화학식 2]
Figure 112012063572123-pat00003
[화학식 3]
Figure 112012063572123-pat00004
[화학식 4]
Figure 112012063572123-pat00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure 112012063572123-pat00006

화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 2의 고리 아민을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 디시안아마이드와 같은 디시아노아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 4와 환류반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다
상기 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시안아마이드의 양은 화합물 2에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 2에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등) 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 4와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 4의 양은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, AMPKα 활성화를 통하여 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 암 전이 및 암 재발 억제를 포함한 항암 작용과 혈당 강하 작용, 지질 저하 작용을 나타내기 때문에 암,당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 암, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 바이구아나이드 유도체 이외의 또다른 약학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항고혈당제, 항비만제, 항암제 등일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 제2의 약물이 동일한 방식으로 투여가능한 경우, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로도 제공될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 암을 비롯한 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 ]
실시예 1: N1-피페리딘 시아노구아니딘의 합성
피페리딘 (92.8 mL, 0.940 mol)의 부탄올 (300 mL) 용액에 진한 염산 (81.7 mL, 0.940 mol)을 가하고 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합 용액에 소듐 디시안아미드 (92.0 g, 1.03 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 반응 혼합물을 여과하여 생성된 소듐 클로라이드를 제거한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 농축액에 증류수 (100 mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과물를 증류수 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 (93.3 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.01 (br s, 2H), 3.39 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.42 (m, 4H); LC-MS m/ z153.2 [M+1]+; mp 163-165 ℃.
실시예 2: N1-아제티딘 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063572123-pat00007
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 아제티딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (1.13 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.92 (br s, 2H), 3.91 (t, J= 7.8 Hz, 4H), 2.16 (tt, J= 7.8, 7.8 Hz, 2H); LC-MS m/ z125.2 [M+1]+; mp 188-189 ℃.
실시예 3: N1-피롤리딘 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063572123-pat00008
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (24.5 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); LC-MS m/z 139.2 [M+1]+; mp232-235 ℃.
실시예 4: N1-아제판 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063572123-pat00009
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 아제판을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (10.1 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (br s, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.45 (m, 4H); LC-MS m/z 167.2 [M+1]+; mp 168-170 ℃.
실시예 5: N1-모르포린 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063572123-pat00010
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 모르포린을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (2.04 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR ( 600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.35 (m, 4H); LC-MS m/z 155.1 [M+1]+; mp 171-173℃.
실시예 6: N1-(4-메틸피페라진) 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063572123-pat00011
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (1.01 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (br s, 2H), 3.39 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.24 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H); LC-MS m/z 168.2 [M+1]+; mp 192-194 ℃.
실시예 7: N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드의 염산염의 제조
Figure 112012063572123-pat00012
실온에서 (3-트리플로로메틸)벤질아민 (0.28 mg, 1.58 mmol)의 n-부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.14 mL, 1.58 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계(1-1)에서 얻은 화합물 (0.30 mg, 1.97 mmol)을 가하고 12시간동안 환류 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액에 6 N 염산 메탄올 용액 (3 mL)을 가하여 녹인 후, 에틸아세테이트를 사용하여 흰색 고체의 목적 화합물 (0.55 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (br s, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 6.74 (br s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.43 (m, 4H); LCMS m/z 328.3 [M+1]+; mp 259-260 ℃.
상기 실시예 1에서 합성한 N1-피페리딘 시아노구아니딘과 실시예 7에서 사용한 (3-트리플로로메틸)벤질아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 실시예 2내지 6에서 합성한 시아노구아니딘과 아민 화합물을 각각 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법에 의해 하기 실시예 8내지 61의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 8: N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00013
1H NMR ( 600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (br s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 4H); LCMS m/z 184.3 [M+1]+; mp 211-212 ℃.
실시예 9: N1-피페리딘-N5-프로필 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00014
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (br s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.49(m, 4H); LCMS m/z 184.3 [M+1]+; mp 211-212 ℃.
실시예 10: N1-피페리딘-N5-이소프로필 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00015
1H NMR ( 600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (br s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 4H); LCMS m/z 184.3 [M+1]+; mp 211-212 ℃.
실시예 11: N1-피페리딘-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00016
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (br s, 3H), 6.99 (br s, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 0.87 (m, 3H); LCMS m/z 226.2 [M+H]+; mp 113-114 ℃.
실시예 12: N1-피페리딘-N5-헥실 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00017
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (br s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 4H); LC-MS m/z 184.3 [M+1]+; mp 211-212 ℃.
실시예 13: N1-피롤리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00018
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (br s, 1H), 7.12 (br s, 2H), 6.57 (br s, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.85 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 6H); LCMS m/z 224.2 [M+H]+; mp 200-201 ℃.
실시예 14: N1-피페리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00019
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (br s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 6H); LCMS m/z 238.3 [M+H]+; mp 154-155 ℃.
실시예 15: N1-아제판-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00020
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 (br s, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.51 (m, 6H); LCMS m/z 252.3 [M+1]+; mp 224-225 ℃.
실시예 16: N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00021
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (br s, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 6H), 1.27-1.05 (m, 5H); LCMS m/z 252.2 [M+1]+; mp 214-215 ℃.
실시예 17: N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00022
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 (br s, 1H), 3.61 (m, 1H0, 3.31 (m, 4H), 1.83 (m, 6H), 1.48 (m, 10H); LCMS m/z 252.3 [M+1]+; mp 265-266 ℃.
실시예 18: N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00023
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.97(br s,2H), 3.55-3.40(m,5H), 1.54(m,2H), 1.54-1.38(m,16H);LCMSm / z265.3[M+1]+;mp 237-238℃
실시예 19: N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00024
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.23 (br s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 10H), 1.37 (m, 2H); LCMS m/z 280.3 [M+1]+; mp 237-238 ℃.
실시예 20: N1-피롤리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00025
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.48 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); LCMS m/z 247.2 [M+H]+; mp 201-203 ℃.
실시예 21: N1-피페리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00026
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.86 (br s, 2H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (br s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.34 (m, 4H),
1.56 (m, 2H), 1.47 (m, 4H); LCMS m/z 260.1 [M+H]+; mp 197-199 ℃.
실시예 22: N1-피롤리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00027
1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 ( d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.27 (br s, 2H), 6.70 (br s, 2H), 6.40 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (m, 4H), 1.85 (m, 4H); LCMS m/z 236.2 [M+1]+; mp 242-243 ℃.
실시예 23: N1-피페리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00028
1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 6.64 (br s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 4H); LCMS m/z 250.2 [M+1]+; mp 251-252 ℃.
실시예 24: N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00029
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (br s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (br s, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); LCMS m/z 266.2 [M+1]+; mp 220-221 ℃.
실시예 25: N1-피페리딘-N5-(나프탈렌-1-일)메틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00030
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.69 (br s, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.48 (m, 4H); LCMS m/z 210.3 [M+1]+; mp 241-242 ℃.
실시예 26: N1-피페리딘-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00031

1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ8.70(br s,4H), 7.49(m,2H), 7.38(m,3H), 3.97(s,2H), 3.31(m,4H), 1.63(m,2H), 1.54(m,4H); LCMSm / z260.2[M+1]+; mp156-158℃.
실시예 27: N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00032
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.41(br s,1H), 7.27(br s,2H), 7.15(d,J=7.8Hz,2H), 7.10(d,J=7.8Hz,2H), 6.62(br s,1H), 4.22(d,J=6.0Hz,2H), 3.34(m,4H), 2.25(s,3H), 1.51(m,2H), 1.43(m,4H); LCMSm / z274.2[M+1]+; mp241-243℃.
실시예 28: N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00033
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.51(br s,1H),7.34(br s,2H), 7.24(d,J=7.8Hz,2H), 6.89(d,J=7.2Hz,2H), 6.68(br s,1H), 4.23(d,J=5.4Hz,2H), 3.72(s,3H), 3.36(m,4H), 1.56(m,2H), 1.47(m,4H);LCMSm / z290.3[M+1]+;mp213-214℃.
실시예 29: N1-피페리딘-N5-(3-플로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55(br s,4H), 7.43(m,2H), 7.35(d,J=8.0Hz,1H), 7.21(dd,J=8.8,8.8Hz,1H), 4.04(s,2H), 2.97(m,4H), 1.67 (m,4H), 1.57(m,2H); LCMSm / z278.2[M+1]+; mp171-172℃.
실시예 30: N1-피페리딘-N5-(4-플로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00035
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61(br s,1H), 7.37(br s,2H), 7.34(dd,J=7.8,6.0Hz,2H), 7.15(dd,J=9.0,7.8Hz,2H), 6.72(br s,2H), 4.28(d,J=6.0Hz,2H), 3.30(m,4H), 1.55(m,2H), 1.46(m,4H); LCMSm / z278.2[M+1]+; mp250-251℃.
실시예 31: N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00036
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45(br s,1H), 7.42(m,2H), 7.38(m,2H), 7.24(br s,1H),6.68(br s,2H), 4.31(d,J=9.0Hz,2H), 3.25(m,4H), 1.87(m,4H); LCMSm/z280.2[M+1]+; mp250-251℃.
실시예 32: N1-피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00037
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40(d,J=8.0Hz,2H), 7.33(d,J=8.0Hz,2H), 4.31(d,J=4.8HZ,2H), 3.34(m,4H), 1.55(m,2H), 1.47(m,4H); LCMSm / z238.3[M+1]+; mp169-170℃.
실시예 33: N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00038
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.39(br s,1H),7.38-7.32(m,7H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.38(m,4H),1.63(m,4H),1.47(m,4H);LCMSm/z308.2[M+1]+;mp222-223℃.
실시예 34: N1-피롤리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00039
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91(br s,1H), 7.53(br s,2H), 7.48(d,J=8.4Hz,2H), 7.23(d,J=7.8Hz,2H), 6.82(br s,1H), 4.25(m,1H), 3.25(m,4H), 1.84(m,4H); LCMSm / z324.2[M+1]+; mp267-268℃.
실시예 35: N1-피페리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00040
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.62(br s,1H), 7.51(d,J=7.8Hz,2H), 7.38(br s,2H), 7.26(d,J=7.8Hz,2H), 6.73(br s,2H), 4.27(d,J=4.8Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.55(m,2H), 1.45(m,4H); LCMSm / z339.2[M+1]+; mp261-262℃.
실시예 36: N1-모르포린-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00041
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.89(br s,1H),7.66-7.52(m,6H),6.90(br s,1H),4.40(d,J=6.0Hz,2H),3.63(t,J=4.8Hz,2H),3.41(t,J=4.8Hz,2H);LCMSm / z330.5[M+1]+;mp211-212℃.
실시예 37: N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00042
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.71(d,J=7.8Hz,2H), 7.70(br s,1H), 7.49(d,J=7.8Hz,2H), 7.25(br s,2H), 6.86(br s,2H), 4.41(d,J=6.0Hz,2H), 3.90(m,4H), 2.19(m,2H); LCMSm / z300.0[M+1]+; mp260-261℃.
실시예 38: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00043
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69(d,J=7.8Hz,2H), 7.66(br s,1H), 7.52(d,J=7.8Hz,2H), 7.29(br s,2H), 6.77(br s,2H), 4.42(d,J=6.0Hz,2H), 3.25(m,4H), 1.87(m,2H), 1.77(m,2H); LCMSm / z314.1[M+1]+; mp268-270℃.
실시예 39: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00044
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.69(d,J=7.8Hz,2H), 7.68(br s,1H), 7.52(d,J=7.8Hz,2H), 7.39(br s,2H), 6.77(br s,2H), 4.39(d,J=5.4Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.53(m,2H), 1.41(m,4H); LCMSm / z238.3[M+1]+; mp267-269℃.
실시예 40: N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00045
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.42(d,J=6.6Hz,2H), 7.35(m,6H), 4.35(d,J=5.4Hz,2H), 3.92(m,4H), 2.20(m,2H); LCMSm / z316.1[M+1]+; mp182-184℃.
실시예 41: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00046
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56(br s,1H), 7.42(d,J=7.8Hz,2H), 7.33(d,J=7.8Hz,2H), 7.28(br s,2H), 6.71(br s,2H), 4.34(d,J=6.0Hz,2H), 3.28(m,4H), 1.87(m,2H), 1.77(m,2H);LCMSm / z330.1[M+1]+;mp242-243℃.
실시예 42: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00047
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.62(br s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.37(br s,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.73(br s,2H), 4.33(d,J=2.4Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.55(m,2H), 1.44(m,4H);LCMSm / z344.3[M+1]+;mp268-269℃.
실시예 43: N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00048
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84(br s,1H), 7.44(br s,2H), 7.42(d,J=8.4Hz,2H), 7.33(d,J=8.4Hz,2H), 6.89(br s,2H), 4.33(d,J=6.0Hz,2H), 3.29(m,4H), 2.26(m,4H), 2.17(s,3H); LCMSm / z259.2[M+1]+; mp255-257℃.
실시예 44: N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00049
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71(t,J=6.0Hz,1H), 7.69(m,2H), 7.49(dd,J=10.8,8.4Hz,1H), 7.43(br s,2H), 6.80(br s,2H), 4.35(d,J=6.0Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.54(m,2H), 1.43(m,4H); LCMSm / z346.2[M+1]+; mp232-235℃.
실시예 45: N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00050
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78(m,2H), 7.69(d,J=7.8Hz,2H), 7.62(d,J=7.8Hz,1H), 7.44(br s,2H), 6.81(br s,2H), 4.36(d,J=6.0Hz,2H), 3.30(m,4H), 1.54(m,2H), 1.43(m,4H); LCMSm / z362.0[M+1]+; mp259-261℃.
실시예 46: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00051
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.74(m,2H), 7.45(br s,2H), 7.42(d,J=12.0Hz,1H), 7.33(d,J=7.8Hz,1H), 6.81(br s,2H), 4.39(d,J=6.0Hz,2H), 3.33(m,4H), 1.54(m,2H), 1.42(m,4H); LCMSm / z346.1[M+1]+; mp264-266℃.
실시예 47: N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00052
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.82(d,J=8.4Hz,1H), 7.77(t,J=6.0Hz,1H), 7.63(s,1H), 7.47(d,J=8.4Hz,1H), 7.46(br s,2H), 6.82(br s,2H), 4.38(d,J=6.0Hz,2H), 3.29(m,4H), 1.53(m,2H), 1.42(m,4H); LCMSm / z362.0[M+1]+; mp254-256℃.
실시예 48: N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00053
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.71(t,J=6.0Hz,1H),7.49-7.39(m,5H),6.79(br s,2H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),3.31(m,4H),1.54(m,2H),1.43(m,4H);LCMSm / z362.2[M+1]+;mp233-235℃.
실시예 49: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00054
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.69 (br s, 1H), 7.53 (dd, J=8.4,7.8Hz,1H),7.43(br s,2H), 7.42(d,J=7.8Hz,1H), 7.24(d,J=8.4Hz,1H), 6.77(br s,2H), 4.33(d,J=5.4Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.54(m,2H), 1.43(m,4H); LCMSm/z362.2[M+1]+;mp266-268℃.
실시예 50: N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00055
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.74(t,J=6.0Hz,1H), 7.60(s,1H), 7.53(d,J=9.0Hz,1H), 7.43(br s,2H), 7.40(d,J=9.0Hz,1H), 6.79(br s,2H), 4.33(d,J=6.0Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.54(m,2H), 1.43(m,4H); LCMSm / z378.2[M+1]+; mp240-241℃.
실시예 51: N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00056
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.56(t,J=5.4Hz,1H), 7.38(m,2H), 7.09(dd,J=7.8,7.8Hz,2H), 6.67(br s,2H), 4.36(d,J=5.4Hz,2H), 3.36(m,4H), 1.56(m,2H), 1.47(m,4H); LCMSm / z296.3[M+1]+; mp229-232℃.
실시예 52: N1-피페리딘-N5-(3,4-다이플로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00057
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67(m,1H), 7.41-7.34(m,3H), 7.15(m,1H), 6.77(br s,2H), 4.30(d,J=6.0Hz,2H), 3.34(m,4H), 1.55(m,2H), 1.46(m,4H); LCMSm/z296.3[M+1]+; mp230-232℃.
실시예 53: N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00058
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60(br s,1H), 7.42(m,4H), 6.76(br s,2H), 4.34(d,J=6.0Hz,2H), 3.31(m,4H), 1.55(m,2H), 1.45(m,4H); LCMSm / z328.0[M+1]+; mp240-241℃.
실시예 54: N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00059
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55(d,J=8.4Hz,1H), 7.52(m,2H), 7.26(dd,J=8.4,1.2Hz,1H), 7.23(br s,2H), 4.28(d,J=6.0Hz,2H), 3.21(m,4H), 1.80(m,4H); LCMSm / z314.1[M+1]+; mp219-221℃.
실시예 55: N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00060
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.66(br s,1H), 7.59(d,J=7.8Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.40(br s,1H), 7.30(dd,J=7.8,1.8Hz,1H), 6.76(br s,2H), 4.30(d,J=3.6Hz,2H), 3.32(m,4H), 1.55(m,2H), 1.45(m,4H); LCMSm / z328.0[M+1]+; mp242-244℃.
실시예 56: N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00061
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ8.51(br s,2H),7.42(m,1H),7.12(br s,1H), 6.98(m,2H), 6.93(br s,1H), 3.42(m,2H), 3.15(m,4H), 3.03(t,J=5.4Hz,2H), 1.55(m,6H);LCMS280.2m/z[M+1]+;mp176-178℃.
실시예 57: N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00062
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30(m,2H), 7.22(m,3H), 3.25-3.27(m,6H), 2.77(t,J=1.8Hz,2H), 1.89(m,4H); LCMSm / z260.2[M+H]+; mp213-215℃.
실시예 58: N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00063
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ7.32-7.21(m,7H), 3.41(m,4H), 3.36(m,2H), 2.74(m,2H), 1.58(m,2H), 1.53(m,4H); LCMSm / z274.2[M+H]+; mp235-237℃.
실시예 59: N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00064
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.31-7.21(m,8H), 3.46(m,4H), 3.37(m,2H), 2.79(m,2H), 1.68(m,4H), 1.52(m,4H); LCMSm / z288.2[M+1]+; mp211-213℃.
실시예 60: N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00065
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ7.27(m,3H), 7.12(dd,J=8.8,8.8Hz,2H), 3.43(m,4H), 3.32(m,2H), 2.76(m,2H), 1.66(m,4H), 1.51(m,4H); LCMSm / z306.3[M+1]+; mp211-212℃.
실시예 61: N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063572123-pat00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ7.36(d,J=8.0Hz,2H), 7.35(br s,1H), 7.25(d,J=8.0Hz,2H), 7.18(br s,1H), 7.06(br s,1H), 3.40(m,4H), 3.30(m,2H), 2.75(t,J=7.2Hz,2H), 1.63(m,4H), 1.50(m,4H); LCMSm / z322.2[M+1]+; mp181-183℃.
[ 시험예 ]
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 AMPK 활성화 효과 및 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다
시험예 1: AMPK α 활성화 효과 측정
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포(한국 세포주 은행에서 구입)를 사용하였고, AMPKα(5’-AMP-activated protein kinase alpha) immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK 활성화 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10% 우태아 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5X105개가 되도록 6웰 플레이트에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 상기 실시예에서 합성한 유도체들을 5, 10, 50 uM로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 대조군으로 메트포르민 염산염을 사용하였으며, 0.05, 0.5, 1, 2, 5 그리고 10 mM로 처리한 후 실시예에서 합성된 유도체와 동일한 방법으로 실험하였다. 다음으로 AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법으로 세포를 용해한 후, 단백질 정량을 통해 20 ug의 세포 용해물을 수득한 후, AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα 트레오닌 172잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 얻었다. 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK 활성화 정도는 바이구아나이드 유도체를 처리하지 않은 상태로 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 대비, 상기 실시예에서 합성된 화합물들의 존재 하에서 배양된 세포에서 인산화된 AMPKα로 나타내었다. 이렇게 얻어진 AMPKα 활성화 결과를 토대로 처리 농도에 따른 AMPK 활성화 곡선 그래프를 작성하고 GraphPad Prism 5.0 프로그램을 이용하여 AMPK 활성화가 150% 되는 화합물의 농도(활성화농도150, AC150) 값을 구하였고, 바이구아나이드 유도체의 처리 농도가 10 uM과 50 uM 일때와 메트포르민 염산염의 처리농도가 50 uM 일때의 AMPK 활성화 정도를 표시하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다
실시예
 AMPK 활성화 효과
AC150(uM) 10 uM(%) 50 uM(%)
메트포르민 염산염 188.3 130
7 1.0 582 677
8 9.0 139 500
11 >50 130
13 11.9 131 375
14 38.3 114 157
15 7.0 174 291
16 8.0 167 486
17 7.9 149 612
18 2.2 304 719
19 5.6 213 325
20 >50 71 89
22 18.3 101 293
23 15.8 112 298
24 >50 64 112
25 8.0 428
27 2.3 435 947
28 3.9 258 628
29 >50 131
30 13.1 143 278
31 2.3 304 776
33 1.2 443
34 42.4 467 639
35 1.1 140 150
36 >50 516 656
37 24.2 100 107
38 1.4 116 213
39 0.9 476 615
40 3.9 673 1076
41 0.9 242 698
42 0.8 472 554
43 6.4 669 854
44 10.3 180 383
45 1.7 162 232
46 1.1 331 389
47 4.4 433 384
48 18.2 244
49 0.8 158 147
50 8.8 259
51 2.1 179
52 3.8 327 703
53 3.5 238 831
54 0.8 315
55 0.9 443 830
56 9.0 612
57 8.1 391
58 6.4 167 388
59 0.7 194 373
60 0.7 744 721
61 0.5 1130
시험예 2: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포(한국 세포주 은행에서 구입)를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2,5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, HCT116 세포를 10% 우태아 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 GIC50값을 구하기 위해서 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM 그리고 0.39 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 이때 일부 화합물은 100uM 대신 200uM을 처리하였다. 대조군으로 메트포르민 염산염을 사용하였으며, 25, 12.5, 2.5, 0.5, 0.1 mM으로 상기 배양액에 처리하고 실시예를 통해 합성된 유도체들에서 기술된 것과 같은 방식으로 시험하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다. 또한 바이구아나이드 유도체와 대조군으로 사용된 메트포르민 염산염의 처리농도가 100uM 일때의 세포성장 억제율(%)을 표시하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예
 암세포 성장억제 효과
GI50 (uM) 100 uM 에서의 세포 성장 억제
메트포르민 염산염 2846 1.8
7 17.2 97.4
8 88.6 50.5
11 >100 42.7
13 >100 41.9
14 >100 30.4
15 >100 27.9
16 >100 49.1
17 41.0 60.8
18 23.1 64.3
19 35.7 94.7
20 >100 9.2
22 >100 43.9
23 >100 39.5
24 93.2 51.7
25 28.0 96.6
27 70.5 64.9
28 >100 28.3
30 >100 47.0
31 17.6 65.9
33 4.9 25.3
34 92.8 97.3
35 23.2 53.8
36 >100 97.2
37 39.3 23.5
38 32.4 61.6
39 16.2 78.9
40 36.9 97.8
41 25.6 97.4
42 16.2 96.8
43 >100 97.7
44 15.2 32.6
45 8.2 96.9
46 21.3 100.6
47 7.4 100.4
48 13.4 96.4
49 9.2 97.0
50 5.7 97.0
51 >100 96.8
52 76.4 46.5
53 9.1 63.7
54 21.1 98.0
55 10.3 97.7
56 ND 97.6
57 >200 23.2
(200uM 에서)
58 43.2 32.3
59 21.9 56.6
60 22.4 73.7
61 19.8 94.3

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014085206684-pat00067


    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 C3-7사이클로알킬이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-12알킬이고,
    여기에서 C3-7사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 C3-7사이클로알킬이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-12알킬이고,
    여기에서 C3-7사이클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 C3 - 12아릴은 페닐 또는 나프탈렌일이고,
    상기 C3 - 12헤테로아릴은 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피리미딘일이며,
    상기 C3 - 12아릴 또는 C3 - 12헤테로아릴은 할로겐, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3는 C3-7사이클로알킬이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-12알킬이고,
    여기에서 C3-7사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3는 C3-7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-12알킬이고,
    여기에서 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3는 C3-7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-12알킬이고,
    여기에서 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1-6알킬로 치환된 것이고,
    R3는 C4-7사이클로알킬이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 상기 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(피리딘-3-일메틸) 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(퓨란-2-일메틸) 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일메틸) 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(나프탈렌-1-일)메틸 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-브로모)벤질 바이구아나이드;
    N1-모르포린-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3.4-다이플로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드; 또는
    N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암의 치료는 암의 재발 또는 암의 전이를 억제하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
  15. N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-프로필 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-이소프로필 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-부틸 바이구아나이드; 및 N1-피페리딘-N5-헥실 바이구아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  16. 삭제
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