CN111094265A - 吡唑衍生化合物及其用途 - Google Patents
吡唑衍生化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111094265A CN111094265A CN201880059878.9A CN201880059878A CN111094265A CN 111094265 A CN111094265 A CN 111094265A CN 201880059878 A CN201880059878 A CN 201880059878A CN 111094265 A CN111094265 A CN 111094265A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- group
- unsubstituted
- carbonyl
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
提供了对赖氨酸特异性去甲基化酶‑1(LSD1)具有抑制活性的以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或其药学上可接受的盐，其对于预防或治疗由于LSD1的异常活化引起的疾病有效。
Description
技术领域
本公开涉及一种吡唑衍生化合物及其用途，且更特别地涉及对赖氨酸特异性组织蛋白去甲基化酶-1(LSD1)具有抑制活性的一种吡唑衍生化合物及含有该吡唑衍生化合物的一种药学组合物。
背景技术
癌干细胞或癌起始细胞具有导致癌细胞异质性的某些多能干细胞特征。此特征会使癌细胞更能耐传统治疗，诸如，化学治疗或放射疗，且进而造成治疗后复发。因此，对于发展比传统化学治疗或放射治疗更先进的抗癌药物的努力一直在持续。
表观遗传学指基因表现模式及活性被改变，及该基因表现模式及活性于未改变DNA序列接续至下一代的现象研究。该类这些表观遗传研究为聚焦于诸如DNA甲基化、组织蛋白修饰，及染色质重组的机制。表观遗传修饰已被发现为爆发各种疾病的一个主要原因。发现表观遗传的开始及持续涉及有关于非编码RNA(ncRNA)的DNA甲基化、组织蛋白修饰，及基因修饰，且许多表观遗传调节基因通常为经突变，或表观遗传调节基因的表现于许多癌为异常。
赖氨酸特异性组织蛋白去甲基化酶-1(LSD1，也称为KDM1A)会移除甲基，因此调节以癌发展及细胞增殖而言为重要的基因表现(Shi，Y.等人，Histone demethylationmediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.Cell，2004.119(7)：第941-53页)。
研究迄今的LSD1抑制剂未展现足够的对LSD1的选择性抑制活性，或具有副作用，诸如，对药物显现抗性或对正常细胞显现毒性，且因此，其等无法有效地用于癌及肿瘤疾病的治疗。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)WO 2016/007722
(专利文献2)WO 2012/135113
[非专利文献]
(非专利文献1)Cell，2004.119(7)：p.941-53
发明内容
技术问题
本公开的一方面为提供一种新颖化合物，其对于赖氨酸特异性组织蛋白去甲基化酶-1(LSD1)具有足够抑制活性。
本公开的另一方面为该新颖化合物的一种药学用途，其用于预防或治疗由于LSD1异常活化而造成的疾病。
技术方案
本公开的一方面为提供一种以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体、或其药学上可接受的盐：
化学式1
本公开的另一方面为提供一种药学组合物，其为用于预防或治疗由于赖氨酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)的异常活化造成的疾病，该药学组合物包括：作为活性成分的以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。
本公开的另一方面为提供一种治疗由于LSD1的异常活化造成的疾病的方法，该方法包括对受试者投用治疗有效量的以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体，或药学上可接受的盐。
技术效果
由前述说明容易看出，依据本公开的一方面的以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体、或其药学上可接受的盐可抑制LSD1的活性。
具体实施方式
本公开将更详细地说明。
除非其它定义，本文使用的所有术语(包括技术及科学术语)具有与熟悉本发明所属的技术人员所普遍了解般的相同意义。虽然例示的方法或材料在本文中被列示，但是其它相似或等化者也在本发明的范围内。再者，除非明确陈述，本文所述的数值被认为为包括″约″的含义。在本文中公开作为参考文献的所有公开数据为被完整并入以供参考。
术语″烷基″在本文中使用时是指，例如，具有1至20个碳原子(C1-C20)的直链或分支的烃。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，及叔丁基，但实施例为不限于该类。术语″烷氧基″在本文中使用时是指-O-烷基。术语″烷硫基″在本文中使用时是指-S-烷基。
术语″烯基″在本文中使用时是指具有至少一个C＝C双键及2至20个碳原子的直链或分支的C2-C20烃。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、及2-丁烯基，但实施例为不限于该类。
术语″炔基″在本文中使用时是指具有至少一个C≡C三键及2至20個碳原子的直链或分支的C2-C20烃。炔基的例子包括乙炔、2-丙炔、及2-丁炔，但实施例为不限于此。
术语″卤素″在本文中使用时是指氟、氯、溴、或碘。
术语″胺″或″氨基″在本文中使用时分别是指未经取代或经取代的-NH2。术语″烷氨基″在本文中使用时是指经由烷基与母分子的部分结合的氨基。烷氨基包括其中-NH2的氮为至少烷基，例如，具有1至15个碳原子的C1-C15烷基结合的化合物的基团。烷氨基的例子包括苯甲氨基、甲氨基、乙氨基，及苯乙氨基。
术语″二烷氨基″在本文中使用时是指其中-NH2的氮为与至少两个额外烷基结合的基团。二烷氨基的例子包括二甲氨基及二乙氨基。
术语″C1-C4烷羟基″在本文中使用时是指C1至C4羟烷基。
术语″碳环基团″、″碳环″、″碳环基″，及″碳环状环″可互换使用。术语″C3-C30碳环基团″在本文中使用时是指具有仅为碳作为形成环的原子且具有3至30个碳原子的单环基团、二环基团，或多环基团。C3-C30碳环基团可为芳香族碳环基团或非芳香族碳环基团。C3-C30碳环基团可为诸如苯的环，诸如苯基的单价基团，或诸如伸苯基的二价基团。再者，依与C3-C30碳环基团连接的取代基的数目而定，C3-C30碳环基团可为三价基团或四价基团。在一些实施例中，C3-C20碳环基团可为芳香族或非芳香族、饱和或不饱和的C2至C20烃。碳环基团的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛烷、金删烷、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、吲哚、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻吩、喹啉、苯并噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并二氧六环、苯并哌喃、茚烷、萘、及蒽。该类碳环基团各自独立地以至少本文所述的取代基取代。
术语″杂环基团″、″杂环″、″杂环基″，及″杂环状环″可互换使用。术语″C1-C30杂环基团″在本文中使用时是指具有与C3-C30碳环基团实质上相同的结构的基团，只是除了碳原子(例如，1至30个碳原子)外，至少选自N、O、P，及S的杂原子被作为环形成原子。其例子包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧六环基、苯并哌喃基、吡咯并吡啶基、喹啉基、苯并噻唑基、及吲唑基。
单环状杂环基团的例子包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、吖呯基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啶基、三唑基、噁唑基、噁唑啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、异噻唑基、异噻唑啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、2-氧杂哌嗪基、2-氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯啶基、2-氧杂吖呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜，及硫吗啉基砜。
二环杂环基团的例子包括二氮杂螺-壬基(例如，二氮杂螺[3.5]壬基)、二氮杂螺-癸基)(例如，二氮杂螺[4.5]癸基)、氮杂二环-庚基、氮杂二环-辛基、二氮杂二环-壬基(例如，二氮杂二环[3.3.1]壬基)、二氮杂二环-癸基、八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚唪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基，及酞嗪基。
三环杂环基团的例子包括咔唑基、二苯并氮杂吖呯基、二噻吩并吖呯基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、二苯并哌喃基，及咔啉基。术语″环烷基″在本文中使用时是指具有3至20个碳原子(例如，C3-C12)的单价饱和烃环系统。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、及环辛基。术语″环烷氧基″在本文中使用时是指-O-环烷基。
术语″环烯基″在本文中使用时是指具有3至20个碳原子(例如，C3-C12)及至少一个双键的单价非芳香族烃环系统。例如，环烯基包括环戊烯基、环己烯基、及环庚烯基。
术语″杂环烷基″在本文中使用时是指具有至少一个杂原子(例如，O、N，或S)的3至20员的单价不饱和烃环系统。例如，杂环烷基可为5至8员的单环系统、8至12员的二环系统，或11至14员的三环系统。杂环烷基基团的例子包括哌嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、吗啉基，及四氢呋喃基，但实施例为不限于该类。
术语″杂环烯基″在本文中使用时是指具有至少一个杂原子(例如，O、N，或S)及至少一个双键的3至20员的单价不饱和烃环系统。例如，杂环烯基可为非芳香族的5至8员的单环系统、非芳香族的8至12员的二环系统，或非芳香族的11至14员的三环系统。
术语″芳基″在本文中使用时是指，例如，通过移除与母芳香族环系统中的碳原子附接的氢原子而衍生的具有6至20个碳原子的C6-C20单价芳香族烃。芳基可包括包含与部分不饱和环或饱和的环稠合的芳香族环的二环基团。芳基的例子包括自苯(苯基)、经取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚烷基、1，2-二氢萘，及1，2，3，4-四氢萘基衍生的基团。术语″芳氧基″在本文中使用时是指-O-芳基。术语″芳硫基″在本文中使用时是指-S-芳基。
术语″杂芳基″是指，例如，含有至少选自N、O，及S的杂原子及至少碳原子(例如，C1-C20)的具有5至30个原子的单价芳香族烃。术语″杂芳氧基″在本文中使用时是指-O-。术语″杂芳硫基″在本文中使用时是指S-杂芳基。杂芳基可包括，例如，5、6，或7员环的稠合环系统(其至少一者为芳香族)。杂芳基的例子包括单环或二环的芳基，例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基，及苯并呋喃基。″碳环、杂环状、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基，及胺″各自独立地以至少在本文中所述的取代基取代。
再者，有关于CA的表示，″A″是指于经取代或未经取代的烃中的碳原子数，或于经取代的烃中的取代基的碳原子数。例如，包括经取代的C3-C20碳环基团、经取代的C1-C20杂环基团、经取代的C1-C20烷基、经取代的C1-C20烷氧基、经取代的C2-C20烯基、经取代的C2-C20炔基、经取代的C3-C20环烷基、经取代的C3-C20环烷氧基、经取代的C3-C20环烯基、经取代的C1-C20杂环烷基、经取代的C1-C20杂环烯基、经取代的C6-C20芳基、经取代的C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C1-C20杂芳基、C1-C20杂芳氧基，或C1-C20杂芳硫基的经取代的取代基的碳原子数为20或更少。
例如，取代基可选自卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、氨基基团、氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10碳环基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环基团、经取代或未经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳基基团、-N(Q3)(Q4)、-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)-N(Q3)(Q4)、-O-C(＝O)(Q3)、-S(＝O)(Q3)、-S(＝O)2(Q3)、-P(＝O)(Q3)(Q4)，及-N-C(＝NH)-N(Q3)(Q4)。
经取代的C1-C10烷基基团、经取代的C2-C10烯基基团、经取代的C2-C10炔基基团、经取代的C3-C10碳环基团、经取代的C1-C10杂环基团、经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代的C6-C10芳基基团，或经取代的C1-C10杂芳基基团的一个取代基可为选自下述的至少一者：
卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、氧基基团、C1-C10烷基基团、C2-C10烯基基团、C2-C10炔基基团、C3-C10环烷基基团、C1-C10杂环烷基基团、C1-C10烷氧基基团、C3-C10环烷氧基基团、C1-C10烷硫基基团、C6-C10芳氧基基团、C6-C10芳硫基基团、C1-C10杂芳氧基基团、C1-C10杂芳硫基基团、-N(Q5)(Q6)、-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)-N(Q5)(Q6)、-O-C(＝O)(Q5)、-S(＝O)(Q5)、-S(＝O)2(Q5)、-P(＝O)(Q5)(Q6)，及-N-C(＝NH)-N(Q5)(Q6)，
其中，Q3至Q6各自独立地选自：
氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10碳环基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环基团、经取代或未经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基氨基基团、经取代或未经取代的C1-C10二烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳基基团，及C1-C10杂芳基基团。
经取代的C1-C10烷基基团、经取代的C2-C10烯基基团、经取代的C2-C10炔基基团、经取代的C3-C10碳环基团、经取代的C1-C10杂环基团、经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代的C1-C10烷基氨基基团、经取代的C1-C10二烷基氨基基团、经取代的C6-C10芳基基团，及经取代的C1-C10杂芳基基团的一个取代基可为选自下述的至少一者：
卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、C1-C10烷基基团、C2-C10烯基基团、C2-C10炔基基团、C3-C10碳环基团、C1-C10杂环基团、C1-C10烷氧基基团、C3-C10环烷氧基基团、C1-C10烷硫基基团、C6-C10芳氧基基团、C6-C10芳硫基基团、C1-C10杂芳氧基基团、C1-C10杂芳硫基基团、C1-C10烷基氨基基团、C1-C10二烷基氨基基团、C6-C10芳基基团，及C1-C10杂芳基基团。
本案发明人已尽力开发一种用于癌治疗的新颖抗癌药物，其为通过使用赖氨酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)作为一个关键目标。因此，一种新颖的吡唑衍生化合物被开发出，其由表观遗传学观点能充分地抑制涉及对于癌进展及细胞增殖为重要的各种基因的转录的LSD1。
本公开的一方面为提供一种以化学式1表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体，或药学上可接受的盐：
化学式1
其中，在化学式1中，
X可为C(R5)或N，
R1至R5各自独立地为单价基团，其为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷基基团、经取代或未经取代的C2-C20烯基基团、经取代或未经取代的C2-C20炔基基团、经取代或未经取代的C3-C20碳环基团、经取代或未经取代的C1-C20杂环基团、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C20环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳硫基基团、C1-C20烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳基基团、-N(Q1)(Q2)、-C(＝O)(Q1)、-N-C(＝O)(Q1)、-N-C(＝O)-N(Q1)(Q2)、-O-C(＝O)(Q1)、-S(＝O)(Q1)、-S(＝O)2(Q1)、-P(＝O)(Q1)(Q2)，及-N-C(＝NH)-N(Q1)(Q2)，
当R1或R2任择地为两个或更多时，两个R1或R2为在相对应环中连续连接的两个环原子处相邻地取代，相邻经取代的两个R1或R2可彼此连接形成经取代或未经取代的C3-C30碳环基团，或经取代或未经取代的C1-C30杂环基团，因而与相对应环形成稠合环，
R3及R4可任择地以化学式1的酰胺氮结合形成经取代或未经取代的C1-C30杂环基团，
k可为从0至4的整数；当k为2或更大时，至少两个R1可彼此为相同或不同，且
m可为从0至7的一整数；当m为2或更大时，至少两个R2可彼此为相同或相异，
其中，Q1及Q2各自独立地为选自如下的一者
氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C10杂芳基基团。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，
可为C3-C30碳环基团或C1-C30杂环基团。在些实施例中，
可为选自苯基基团、吡啶基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团、吡嗪基基团、吡咯基基团、吡唑基基团、吲哚基基团、吡唑并吡啶基基团、吡咯并吡啶基基团、苯并咪唑基基团、苯并吡唑基基团、苯并苯硫基基团、喹啉基基团、苯并噻唑基基团、吲唑基基团、苯并呋喃基基团、苯并二氧六环基基团、苯并哌喃基基团、茚烷基基团，及萘基基团的一者。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，R2可为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、C1-C15烷基氨基基团、-N(Q3)(Q4)、-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)-N(Q3)(Q4)、-O-C(＝O)(Q3)、-S(＝O)(Q3)、-S(＝O)2(Q3)、-P(＝O)(Q3)(Q4)，及-N-C(＝NH)-N(Q3)(Q4)的一者，
其中，Q3及Q4各自独立地为选自下述一者
氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团。在些实施例中，R2可为选自经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团及经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团的一者。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，R3及R4各自独立地为选自氢、卤素、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C15杂芳基基团的一者。
在一个示例性实施方案中，R3及R4可以化学式1的酰胺氮彼此结合形成经取代或未经取代的C1-C30杂环基团，且例如，经取代或未经取代的C1-C30杂环基团可为选自哌啶基基团、吡咯啶基基团、哌嗪基基团、吖呯基基团、二氮杂螺-壬基基团、二氮杂螺-癸基基团、氮杂二环-庚基基团、氮杂二环-辛基基团、二氮杂二环-壬基基团，及二氮杂二环-癸基基团的一者。
在一个示例性实施方案中，通过以化学式1的酰胺氮使R3与R4结合而形成的经取代或未经取代的C1-C30杂环基团的至少一取代基可选自：
卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C20碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C20环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷硫基基团、-N(Q5)(Q6)、-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)-N(Q5)(Q6)、-O-C(＝O)(Q5)、-S(＝O)(Q5)、-S(＝O)2(Q5)、-P(＝O)(Q5)(Q6)，及-N-C(＝NH)-N(Q5)(Q6)，
其中，Q5及Q6各自独立地为选自如下的一者
氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团。
在一个示例性实施方案中，
可为选自苯基基团、吡啶基基团、喹啉基基团、苯并噻唑基基团、吲唑基基团、苯并二氧六环基基团、茚烷基基团，及萘基基团的一者，
X可为C(R5)，其中，R5可为选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C4烷基基团，及经取代或未经取代的C1-C4烷氧基基团的一者，
R2可为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烯基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烯基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、C1-C20烷基氨基基团、-N(Q7)(Q8)、-C(＝O)(Q7)、-N-C(＝O)(Q7)、-N-C(＝O)-N(Q7)(Q8)、-O-C(＝O)(Q7)、-S(＝O)(Q7)、-S(＝O)2(Q7)、-P(＝O)(Q7)(Q8)，及-N-C(＝NH)-N(Q7)(Q8)的一者，
R3及R4可以化学式1的酰胺氮结合形成选自经取代或未经取代的哌啶基基团、经取代或未经取代的吡咯啶基基团、经取代或未经取代的哌嗪基基团、经取代或未经取代的吖呯基基团、经取代或未经取代的二氮杂螺-壬基基团、经取代或未经取代的二氮杂螺-癸基基团、经取代或未经取代的氮杂二环-庚基基团、经取代或未经取代的氮杂二环-辛基基团、经取代或未经取代的二氮杂二环-壬基基团、经取代或未经取代的二氮杂二环-癸基基团，及经取代或未经取代的八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基基团的一者，
经取代的哌啶基基团、经取代的吡咯啶基基团、经取代的哌嗪基基团、经取代的吖呯基基团、经取代的二氮杂螺-壬基基团、经取代的二氮杂螺-癸基基团、经取代的氮杂二环-庚基基团、经取代的氮杂二环-辛基基团、经取代的二氮杂二环-壬基基团、经取代的二氮杂二环-癸基基团，及经取代的八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基基团的至少取代基可选自：
经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基氨基基团、-N(Q9)(Q10)、-C(＝O)(Q9)、-N-C(＝O)(Q9)、-N-C(＝O)-N(Q9)(Q10)、-O-C(＝O)(Q9)、-S(＝O)(Q9)、-S(＝O)2(Q9)、-P(＝O)(Q9)(Q10)，及-N-C(＝NH)-N(Q9)(Q10)，
其中，Q7至Q10各自独立地为选自下述的一者
氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团，
k可为0，且
m可为从0至2的整数。
在一些实施例中，在化学式1中，当
为苯基基团或吡啶基基团，且m为从1至5的整数，选自R2的至少一者可选自羟基基团、硫醇基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10碳环基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳基基团、-N(Q3)(Q4)、-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)-N(Q3)(Q4)、-O-C(＝O)(Q3)、-S(＝O)(Q3)、-S(＝O)2(Q3)、-P(＝O)(Q3)(Q4)，及-N-C(＝NH)-N(Q3)(Q4)，
R3及R4可结合形成经取代或未经取代的C1-C15杂环基团，且经取代的C1-C15杂环基团的至少取代基可选自氰基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10碳环基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳基基团、-N(Q5)(Q6)、-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)-N(Q5)(Q6)、-O-C(＝O)(Q5)、-S(＝O)(Q5)、-S(＝O)2(Q5)、-P(＝O)(Q5)(Q6)，及-N-C(＝NH)-N(Q5)(Q6)。
再者，经取代的C2-C10烯基基团、经取代的C2-C10炔基基团、经取代的C3-C10碳环基团、经取代的C1-C10杂环基团、经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代的C6-C10芳基基团，及经取代的C1-C10杂芳基基团的至少取代基可选自：C2-C10烯基基团、C2-C10炔基基团、C3-C10环烷基基团、C1-C10杂环烷基基团、C3-C10环烷氧基基团、C6-C10芳氧基基团、C6-C10芳硫基基团、C1-C10杂芳氧基基团、C1-C10杂芳硫基基团、C6-C10芳基基团、C1-C10杂芳基基团，及C1-C10烷基氨基基团。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，
可为苯基基团或吡啶基基团，
X可为C(Ra)，其中，Ra可为氢或C1-C4烷基基团，
R1可为氢或氟，
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，及经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团，
经取代的C3-C6环烷基基团、经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，及经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团的至少取代基可选自：
卤素、羟基基团、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、C1-C4烷基羟基基团，及C1-C6杂环基团，
当R2为两个或更多，两个R2可彼此结合及与
稠合形成经取代或未经取代的C3-C12碳环基团，或经取代或未经取代的C6-C12杂环基团，
R3及R4可以化学式1的酰胺氮结合形成经取代或未经取代的哌啶基基团、经取代或未经取代的吖庚环基基团，或经取代或未经取代的氮杂二环辛基基团，且
经取代的哌啶基基团、经取代的吖庚环基基团，或经取代的氮杂二环辛基基团的至少一个取代基可选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团，及N(Qa)(Qb)，
其中，Qa及Qb各自独立地选自氢及C1-C6烷基基团。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，及经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团，
经取代的C3-C6环烷基基团，或经取代的N-连接吖呾基基团的至少取代基可选自卤素及羟基基团，
经取代的N-连接经取代的吡咯啶基基团或经取代的N-连接哌啶基基团的至少取代基可选自卤素、羟基基团、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、C1-C4烷基羟基基团，及哌啶基团，且
当R2为两个或更多，两个R2可结合且与
稠合形成杂环基团或碳环基团，其为选自吲唑基团、苯并噻唑基团、茚烷基团、二氢苯并二氧六环基团、喹啉基团，及吡咯并吡啶基团，其中，杂环基团或碳环基团为未经取代或以C1-C3烷基基团经取代。
在个示例性实施方案中，以化学式1表示的化合物中的R3及R4可结合形成以化学式2表示的一个化合物。
化学式2
其中，在化学式2中，
可为含有氮原子的C1-C30杂环基团，例如，含有氮原子的C1-C30杂环基团可为选自哌啶基基团、吡咯啶基基团、哌嗪基基团、吖呯基基团、二氮杂螺-壬基基团、二氮杂螺-癸基基团、氮杂二环庚基基团、氮杂二环-辛基基团、二氮杂二环-壬基基团，及二氮杂二环-癸基基团的一者，各自为未经取代或以至少一个本文所述的取代基取代。
在化学式2中，
R1、R2、k，及m可为如在化学式1中者相同的定义。在化学式2，n可为从0至6的整数；当n为2或更大，至少两个R6可为彼此相同或不同，且R6各自独立地选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C20环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷硫基基团、-N(Q25)(Q26)、-C(＝O)(Q25)、-N-C(＝O)(Q25)、-N-C(＝O)-N(Q25)(Q26)、-O-C(＝O)(Q25)、-S(＝O)(Q25)、-S(＝O)2(Q25)、-P(＝O)(Q25)(Q26)，及-N-C(＝NH)-N(Q25)(Q26)，
其中，经取代的C1-C15烷基基团、经取代的C2-C15烯基基团、经取代的C2-C15炔基基团、经取代的C3-C15碳环基团、经取代的C1-C15杂环基团、经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代的C1-C15烷硫基基团，及经取代的C1-C15烷基氨基基团的至少取代基可选自卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、C1-C15烷基基团、C2-C15烯基基团、C2-C15炔基基团、C3-C15碳环基团、C1-C15杂环基团、C1-C15烷氧基基团、C3-C15环烷氧基基团、C1-C15烷硫基基团、-N(Q27)(Q28)、-C(＝O)(Q27)、-N-C(＝O)(Q27)、-N-C(＝O)-N(Q27)(Q28)、-O-C(＝O)(Q27)、-S(＝O)(Q27)、-S(＝O)2(Q27)、-P(＝O)(Q27)(Q28)，及-N-C(＝NH)-N(Q27)(Q28)，且
Q25至Q28各自独立地选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团，及经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团。
经取代的C1-C15烷基基团、经取代的C2-C15烯基基团、经取代的C2-C15炔基基团、经取代的C3-C15环烷基基团、经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代的C6-C15芳氧基基团，及经取代的C6-C15芳硫基基团的至少取代基可选自卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、C1-C15烷基基团、C2-C15烯基基团、C2-C15炔基基团、C3-C15环烷基基团、C1-C15杂环烷基基团、C1-C15烷氧基基团、C3-C15环烷氧基基团，及C1-C15烷硫基基团。
在一个示例性实施方案中，在化学式1中，通过以化学式1的酰胺氮使R3与R4结合而形成的经取代或未经取代的C1-C30杂环基团的至少一个取代基，或以化学式2表示的化合物的
的至少一个取代基可选自-N(Q29)(Q30)、-N-C(＝O)(Q29)、-N-C(＝O)-N(Q29)(Q30)，及-N-C(＝NH)-N(Q29)(Q30)，其中，Q29及Q30各自独立地为选自氢、卤素、羟基基团、未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C1-C15烷基基团、未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C3-C15环烷基基团、未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C2-C15环烯基基团、未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C1-C20烷氧基基团、未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C3-C15环烷氧基基团，及未经取代或以F、Cl、Br，或I取代的C1-C15烷基氨基基团的一者。
在一个示例性实施方案中，以化学式2表示的化合物的
可以至少一个取代基取代形成以化学式3表示的化合物。
化学式3
其中，在化学式3中，
R1、R2、k，及m各自如在化学式1中者相同的定义，且
及n各自如在化学式2中者相同的定义。
在化学式3中，r可为从0至6的整数；当r为2或更大，至少两个R6′可为彼此相同或不同，且R6′可如在化学式2中的R6相同的定义。
在化学式3中，R7各自独立地选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、一经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团，及经取代或未经取代的C1-C15杂环基团，
R8及R9各自独立地选自氢、卤素、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团，及经取代或未经取代的C1-C15杂环基团。
在个示例性实施方案中，在化学式1中，
可为选自苯基基团、吡啶基基团、喹啉基基团、苯并噻唑基基团、吲唑基基团、苯并二氧六环基基团、茚烷基基团，及萘基基团，X可为C(R5)，R5可选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C4烷基基团，及经取代或未经取代的C1-C4烷氧基基团的者，R2可为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、-N(Q3)(Q4)、-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)-N(Q3)(Q4)、-O-C(＝O)(Q3)、-S(＝O)(Q3)、-S(＝O)2(Q3)、-P(＝O)(Q3)(Q4)，及-N-C(＝NH)-N(Q3)(Q4)的者，
在一个示例性实施方案中，以化学式1表示的化合物可为以化学式4表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体，或药学上可接受的盐：
化学式4
其中，在化学式4中，
A可为氢或C1-C4烷基基团，
W各自独立地为卤素，
n可为从1至4的自然数，
Y可为经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，其中，经取代的C3-C6环烷基基团可为其中至少一个氢为以各自为独立地选自卤素及羟基基团的官能基团取代的C3-C6环烷基基团，且经取代的N-连接吡咯啶基基团及经取代的N-连接哌啶基基团各自分别为其中至少环氢原子为以各自独立地选自C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团、羟基基团，及C1-C10杂环基团的官能基团取代的N-连接吡咯啶基基团及N-连接哌啶基基团，且
Z可为经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接吖庚环基基团，其中，经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代的N-连接哌啶基基团，或经取代的N-连接吖庚环基基团的至少取代基可选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团、C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团，及C1-C10杂环基团。
在一个示例性实施方案中，于以化学式4表示的化合物中，
A可为氢，
W可为氟，
n可为1的自然数，
Y可为经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，其中，经取代的N-连接吡咯啶基基团及经取代的N-连接哌啶基基团各自分别为其中至少环氢原子为以各自独立地选自C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团，及羟基基团的官能基团取代的N-连接吡咯啶基基团及N-连接哌啶基基团，且
Z可为其中至少取代基为以选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团、C1-C4烷基基团、卤素，及C1-C4烷氧基基团的官能基团取代的经取代的N-连接哌啶基基团或未经取代的哌啶基基团。
在本公开的一示例性实施方案中，以化学式1表示的化合物的实施例为如下所述。再者，本公开的范围可包括下列化合物的异构物，例如，光学异构体或互变异构体，溶剂化物，或药学上可接受的盐：
1)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
2)(R)-4-(1-(4-环丙基苯基)-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
3)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
4)(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
5)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
6)(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
7)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
8)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
9)4-(3-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
10)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
11)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
12)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
13)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
14)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
15)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
16)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
17)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
18)(R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
19)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
20)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
21)(R)-4-(1-(4-溴苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
22)(S)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
23)(S)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
24)(S)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
25)(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
26)(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
27)(R)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
28)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
29)(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
30)(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
31)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(间-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
32)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
33)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
34)(R)-4-(1-(4-乙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
35)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
36)(R)-4-(1-(4-异丙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
37)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
38)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
39)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
40)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
41)(R)-4-(1-(4-(叔丁基)苯基-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
42)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
43)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
44)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
45)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
46)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
47)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
48)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
49)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
50)(R)-4，4′-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1，5-二基)二苯甲腈
51)(R)-4-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
52)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
53)((R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
54)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
55)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二乙基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
56)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(吖呾-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
57)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
58)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
59)(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
60)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
61)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
62)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
63)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
64)(R)-4-(1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
65)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
66)2-氟-4-(1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
67)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡二唑-5-基)-2-氟苯甲腈
68)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
69)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
70)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((R)3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
71)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-乙氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
72)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-羟基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
73)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-氯吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
74)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
75)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
76)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
77)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
78)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
79)(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
80)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
81)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
82)4-(3-((R)3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
83)(R)-4-(1-(4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-2-氟苯基)-3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
84)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
85)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
86)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
87)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚烷-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
88)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
89)(R)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
90)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
91)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
92)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
93)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
94)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
95)4-(3-(哌嗪-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
96)4-(3-(3-(氨基甲基)哌嗪-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
97)(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺((S)-5-(4-cyanophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidine-3-yl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
98)4-(3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
99)4-(3-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
100)4-(3-(八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
101)4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
102)4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
103)4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
104)4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
105)5-(4-氰基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(5-(4-cyanophenyl)-N-(piperidine-4-yl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-3-carboximide)
106)5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
107)(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
108)(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
109)(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
110)5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
111)(S)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
112)(R)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
113)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈。
在一个示例性实施方案中，以化学式4表示的化合物包括以化学式1表示的化合物的化合物5)、6)、8)至13)、58)至75)，及78)至84)，及其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐。
本公开的另一方面为提供一种药学组合物，其为用于预防或治疗由于赖氨酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)的异常活化造成的疾病，此药学组合物包括：作为活性成分的以化学式1至4表示的化合物、其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
术语″异构体″在本文中使用时是指具有相同分子化学式但于原子的配置及配位为不同的不同化合物，且包括结构异构体及立体异构体。
术语″结构异构体″在本文中使用时是指具有相同分子化学式但具有不同原子配置次序的化合物。″互变异构体″为结构异构体的一者，其是指使二异构体互变且其结构改变的化合物。
术语″立体异构体″在本文中使用时是指本公开的化合物可存在于各种立体异构体配位，且包括几何异构体及光学异构体。
术语″非镜像异构体″在本文中使用时是指具有至少两个不同对原子且彼此不是镜像的立体异构体。
术语″几何异构体″在本文中使用时是指于碳原子间具有双键的平面结构中于双键的碳原子连接的原子或官能基团的空间位置为不同的异构体。术语″光学异构体″在本文中使用时是指本公开的化合物会存在的各种立体异构体配位的任何者，且包括立体异构体。因为本公开的化学式1至4的化合物可具有一个不对称碳中心(不对称碳)，依据本公开的一方面的化学式1至4的化合物可呈镜像异构体(R或S异构体)、消旋体、非镜像异构体，或该类的任何混合物的剂型。所有该类异构体及混合物为包含于本公开的范围内。
术语″镜像异构体″在本文中使用时是指彼此为镜像且不重叠的一对立体异构体。以1∶1的混合物比例的一对镜像异构体为称为″消旋″混合物。
术语″溶剂化物″在本文中使用时可包括分子复合物，其包括化合物及至少一种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇或水。
术语″药学上可接受的盐″在本文中使用时是指维持依据本公开的生物功效及性质且于生物学或其他方面不期望的盐。例如，此盐可包括无毒性的无机及有机碱加成盐或酸加成盐，但实施例并不限于该类。
在一个示例性实施方案中，为了预防或治疗由于LSD1的异常活化造成的疾病，此药学组合物可与药学上可接受的额外药物组合使用。于例示实施例此药学组合物调配成药学上可接受的剂型，包括锭剂、药丸、粉末、胶囊、糖浆、乳化物，及微乳化物。
于本说明书中，会涉及组织蛋白修饰且为重要的LSD1为由有关于转录调节机制的表观遗传学的观点扮演关键角色的酶。LSD1包括N-终端的SWIRM区域(Swi3p、Rsc8p，及Moira)，LSD1的二种转录变体会因选择性剪接而存在，且LSD1会与多胺氧化酶及单胺氧化酶(MAO)具有具有结构相似性及氨基酸均一性/同构型。再者，LSD1同时使H3K4去甲基，抑制转录，及使用于活性核荷尔蒙受体复合物(例如，雄性素受体)的基因表现的H3K9去甲基。此暗示LSD1可以依情况而定的方式调节不同基因表现，因为LSD1的受质特异性为根据相关因子决定。
再者，因为癌细胞快速分裂及成长，血管压迫于固态肿瘤内部，造成低氧环境。缺氧诱导因子-1(HIF-1)蛋白质，其被知道于此低氧环境促进癌发生转移，的表现可根据LSD1的甲基化而定作调节。LSD1也会涉及于癌扮演重要角色的诸如E2F、STAT3、Tat的某些蛋白质，及诸如p53及DNMT1的非组织蛋白的肌球蛋白磷酸酶标靶子集1(MYPT1)的活性。此暗示由于在调节染色质重组的LSD1问题的肿瘤发生机制。此外，LSD1会增加另一表观遗传调节子，例如，DNA甲基转移酶1(DNMT1)及组织蛋白去乙酰酶(HDAC)复合物的活性。LSD1也会促成各种生物程序，包括细胞增殖、上皮细胞间质团移(EMT)、及干细胞生物学(胚胎干细胞及癌干细胞)或自行更新及体细胞转化。
再者，因为LSD1为通过改变组织蛋白及非组织蛋白的蛋白质上的表观遗传标记而促成肿瘤发生，LSD1的异常活化会造成各种癌。
依据本文所述的实验实施例1的结果，以化学式1至4表示的化合物被发现对于LSD1具明显着酶活性抑制功效。
再者，如上所述，因为LSD1为通过改变组织蛋白及非组织蛋白的蛋白质上的表观遗传标记的而促成肿瘤发生，抑制活性的LSD1可使基因表现正常化，由此降低分化程序而变成成熟细胞剂型降低细胞增殖，及促进癌细胞凋亡。因此，以化学式1至4表示的化合物可用于预防或治疗由于LSD1的异常活化造成的各种疾病。
在一个示例性实施方案中，药学组合物可包括药学上可接受的赋形剂、载体，或添加剂。本公开的药学组合物可依据传统方式调配，且可调配成各种剂型的口服药剂剂型，诸如，锭剂、药丸、粉末、胶囊、糖浆、乳化剂，及微乳化剂；或经注射的药剂剂型，诸如，肌内、静脉内，或皮下的给药。
当本公开的药学组合物以口服调配剂型制备，使用的添加剂或载体的例子包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、明胶、滑石、界面活性剂、悬浮液、乳化剂，及稀释剂。当本公开的药学组合物为以注射物剂型制备，添加剂或载体的例子可包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、假糖(pseudosaccharide)溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性剂、悬浮液，及乳化剂。
作为活性成分的药学组合物的剂量为用于对受试者或患者的有效量。化合物可如所欲般以口服或经注射而给药。当化合物为以口服给药，活性成分可以每公斤(kg)体重每天范围为0.01毫克(mg)至1,000毫克，更特别为0.1毫克至300毫克的量给药。当化合物为经注射给药，活性成分可以每公斤体重每天范围为0.01毫克至100毫克，更特别为0.1毫克至50毫克的量以一次至数次给药。用于特别受试者或患者的剂量需基于患者的重量、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、疾病严重剂等判定。需了解剂量可由执业医师作适当调整。此剂量并不打算以任何方式限制本公开的范围。
本公开的另一方面为提供一种治疗由于LSD1的异常活化造成的疾病的方法，此方法包括对受试者投用治疗有效量的以化学式1至4表示的化合物、异构体其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体，或药学上可接受的盐。
预防或治疗的方法的细节可与如上有关于依据本公开的一方面的药学组合物所述者相同。再者，于预防或治疗的方法中使用的剂量为对受试者或患者治疗或预防有效的量。药学组合物的剂量可于无任何改变下施用。
术语″治疗″在本文中使用时是指抑制疾病，例如，抑制经历或展现疾病、状况，或失调的病理或症状的受试者的疾病、状况、或失调。换言的，术语″治疗″是指预防病理及/或症状的额外发生，或改善疾病，例如，改善经历或展现疾病、状况、或失调的病理或症状的受试者的疾病、状况、或失调。换言的，术语″治疗是指缓解病理及/或症状，例如，减低疾病严重性。
术语″预防″在本文中使用时是指预防疾病，例如，预防对疾病、状况、或失调已有倾向但尚未经历或展现此疾病的病理或症状的受试者的疾病、状况、或失调。
术语″受试者″或″患者″在本文中使用时是指任何动物，包括哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、其它鼠类、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长类及人类。
以下将详细说明一种制备本公开的化合物的方法。
于下列制备例、制备方法，及实施例中使用的缩写各自是指：
P(C6H11)3：三环己基膦
Pd(OAc)2：乙酸钯
K2CO3：碳酸钾
PtO2：氧化铂
NaNO2：亚硝酸钠
LiOH·H2O：氢氧化锂
SnCl2：氯化锡(II)
HATU：(2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)
TFA：三氟乙酸
HOBt：N-羟基苯并三唑
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰胺
MeI：碘甲烷
DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
1，4-二噁烷：1，4-二噁烷
CH2Cl2：二氯甲烷
Na2SO4：无水硫酸钠
依据本公开的吡唑衍生物的合成可使用反应流程1或反应流程2制备的中间物或或使用可于市场上购得的中间物实施。获得吡唑衍生物的质量分析可使用可得自Waters的MicroMass ZQTM实施。
包含作为活性成份的依据制备方法合成的以化学式1至4的化合物、异构体其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐的药学组合物可用于预防或治疗可以调节LSD1而治疗的疾病。
制备以化学式1至4表示的化合物的方法可以反应流程1及2显示。
反应流程1
其中，于反应流程1中，B、R1、R2、k，及m可与化学式1中定义者相同。
依据一个示例性实施方案的方法的步骤将被详细说明。
(I)
1至2当量的乙氧化钠溶于乙醇中，且混合物冷却至0℃至5℃的范围的温度。2至3当量的草酸二乙酯以滴液方式添加持续30分钟。溶于乙醇的1当量(标准当量)的4-乙酰基苯甲腈衍生物于0℃至5℃的范围的温度以滴液方式。其内部温度升至室温，且混合物搅拌隔夜。一旦反应完全，溶剂于减压下自其移除，且添加水至混合物。形成的混合物以HCl水溶液滴定至2至3的范围的pH，且使用乙酸乙酯萃取有机层。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。甲基叔丁基醚添加至残余物，且形成的固体于减压下过滤，由此获得所需要的化合物。
(II-步骤1)
1当量(标准当量)的以硝基基团取代的经硝基取代的化合物溶于呈1∶1的混合比例的四氢呋喃与乙醇的混合物中。添加铂催化剂或钯催化剂，其后于室温于氢氛围中搅拌隔夜。一旦反应完全，硅钙石(celite)过滤于供浓缩的减压下实施，由此获得所需要的化合物。
(II-步骤2)
1当量(标准当量)的于II-步骤1合成的以氨基基团取代的化合物溶于HCl水溶液中，且溶液被冷却至0℃至5℃的温度。以滴液方式缓慢添加1至2当量的亚硝酸钠水溶液，其后于0℃至5℃的温度搅拌1至3小时，由此形成重氮盐。2至3当量的溶于HCl水溶液中的氯化锡(II)于0℃至5℃的温度以滴液方式缓慢添加。其反应温度升至室温，且混合物被搅拌。一旦反应完全，形成的固体接受过滤，且形成的产物以水及乙醚清洗，其后真空干燥，由此获得所需要的化合物。
反应流程2
其中，于反应流程2中，A、B、X、R1、R2、R6、k、m，及n为与在化学式1或2中者相同的定义。
于反应流程2中，胺保护基团(PG)可为丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基、苯甲酰基，或甲苯磺酰基。
依据一个示例性实施方案的方法的步骤将作详细说明。
步骤1)
1当量的化合物1及1当量(标准当量)的化合物2溶于乙醇中。添加1当量的溶于二噁烷中的盐酸，且温度升至50℃至70℃。一旦反应完全，温度降至室温。形成的固体于减压下接受过滤，且以冷的乙醇清洗，由此获得所需要的化合物。
步骤2)
1当量(标准当量)的于步骤1合成的化合物溶于以1∶1的比例混合的四氢呋喃与水的混合物中。添加3至5当量的氢氧化锂，其后于室温搅拌。一旦反应完全，混合物以HCl水溶液滴定至2至3的范围的pH，且乙醇通过在减压下蒸馏而自混合物移除。形成的固体于减压下接受过滤，由此获得所需要的化合物。
步骤3)
1当量(标准当量)的于步骤2合成的碳酸衍生物溶于二氯甲烷中，其后添加2至3当量的HATU，及3至5当量的DIPEA。反应混合物于室温搅拌，与1当量的经A环取代的胺。混合物于室温搅拌。一旦反应完全，二氯甲烷及水添加至反应混合物。然后，有机层与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。残余物经由柱状层析术纯化，由此获得所需要的化合物。
步骤4)
1当量(标准当量)的于步骤3合成的经PG保护的氨基甲酸酯衍生物溶于二氯甲烷。添加三氟乙酸，其后于室温搅拌。一旦反应完全，水添加至反应混合物。然后，有机层使用二氯甲烷萃取且与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。残余物经由柱状层析术纯化，由此获得所需要的化合物。
以化学式1、3、及4表示的化合物也以相似于制备以化学式2表示的化合物的方式获得。以化学式1至4表示的化合物的合成方法为不限在本文中所述的方法。熟悉有机化学的技术人员可使用此项技艺中所知的各种方法制备该类化合物。虽然方法在本文中已通过特别实施例作说明，但是诸如欲被使用的反应溶剂、碱，及反应物的量的特别反应条件为不限于本案说明书中所述者，且不可被作为限制本公开的范围而作阐释。
以下，本公开将参考下列制备例及实施例作更详细说明。但是，该类制备例及实施例为打算助于了解本公开，且本公开的范围在任何情况并不限于该类。
制备实施例1：制备(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基-2-丁烯酸乙酯
9.4克(g，137.7毫摩尔(mmol))的乙氧化钠溶于150毫升(mL)的乙醇中，然后冷却至0℃至5℃的范围的温度。18.7毫升(137.7毫摩尔)的草酸二乙酯以滴液方式添加持续30分钟。溶于50毫升乙醇中的10克(68.9毫摩尔)的4-乙酰基苯甲腈于0℃至5℃的范围的温度以滴液方式添加持续30分钟。其内部温度升至室温，且混合物搅拌隔夜。一旦反应完全，溶剂于减压下自其移除。然后，添加100毫升的水。形成的以1N的HCl水溶液滴定至2至3的范围的pH，且有机层使用乙酸乙酯萃取两次。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。100毫升的甲基叔丁基醚添加至残余物形成固体。固体于减压下接受过滤，获得9.0克所需要的化合物(产率：53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，2H)，7.81(d，2H)，7.07(s，1H)，4.38(q，2H)，1.42(t，3H)
制备实施例2：制备(4-环丙基苯基)肼盐酸盐
步骤1)制备1-环丙基-4-硝基苯
3.0克(14.9毫摩尔)的4-溴硝基苯及1.7克(19.4毫摩尔)的环丙基硼酸溶于40毫升的甲苯及4毫升的水中。添加133毫克(0.6毫摩尔)的乙酸钯(Pd(OAc)2)，418毫克(1.49毫摩尔)的三环己基膦(P(C6H11)3)，及6.8克(49.2毫摩尔)的碳酸钾(K2CO3)。以氩气冲净为实施30分钟，且加热至于100℃至110℃的范围的温度，其后反应三小时。一旦反应完全，硅钙石过滤于减压下实施而浓缩。经由浓缩而获得的残余物经由柱状层析术(乙酸乙∶己烷＝1∶9(v/v))纯化，由此获得2.1克所需要的化合物(产率：86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(d，2H)，7.17(d，2H)，1.96(m，1H)，1.12(m，2H)，0.82(m，2H)
步骤2)制备4-环丙基苯胺
2.1克(12.8毫摩尔)的1-环丙基-4-硝基苯溶于20毫升的为1∶1的混合比例的四氢呋喃及乙醇。添加200毫克的铂催化剂(PtO2)，其后于室温于氢氛围中搅拌隔夜。一旦反应完全，硅钙石过滤于减压下实施而浓缩，由此获得1.3克的所需要的化合物(产率：76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，2H)，6.57(d，2H)，3.52(brs，2H)，1.82(m，1H)，0.84(m，2H)，0.58(m，2H)
步骤3)制备(4-环丙基苯基)肼盐酸盐
1.3克(9.76毫摩尔)的4-环丙基苯胺溶于6N的HCl水溶液中，其后冷却至0℃至5℃的范围的温度。673毫克(9.76毫摩尔)的亚硝酸钠(NaNO2)的6毫升水溶液以滴液方式添加，其后于0℃至5℃的范围的温度搅拌1小时，由此形成重氮盐。溶于20毫升的c-HCl的4.63克(24.4毫摩尔)的氯化锡(II)(SnCl2)于0℃至5℃的范围的温度以滴液方式添加持续30分钟。反应温度升至室温，其后搅拌5小时。一旦反应完全，形成的固体接受过滤，且形成的产物以水及乙醚清洗，其后真空干燥，由此获得1.1克的所需要的化合物(产率：76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.21(brs，2H)，8.11(brs，1H)，6.99(d，2H)，6.89(d，2H)，1.82(m，1H)，0.86(m，2H)，0.58(m，2H)
实施例1：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
步骤1)制备5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-碳酸乙酯
300毫克(1.22毫摩尔)的乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物(ethyl(Z)-4-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enolate)及181毫克(1.22毫摩尔)的(4-环丙基苯基)肼溶于在10毫升乙醇的溶液中。添加0.3毫升(1.22毫摩尔)的于二噁烷中的4N HCl，然后温度升至50℃。混合物于50℃的温度搅拌隔夜。一旦反应完全，温度降低至室温。形成的固体于减压下接受过滤，且形成物以10毫升的经冷却的乙醇清洗，由此获得115毫克的所需要的化合物(产率：26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H)，7.34(d，2H)7.12(d，2H)，7.04(m，3H)，4.43(q，2H)，1.93(m，1H)，1.45(t，3H)，0.97(m，2H)，0.70(m，2H)
步骤2)制备5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
115毫克(0.32毫摩尔)的5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于10毫升的为1∶1的实施例混合比例的四氢呋喃与水的实施例混合物。添加41毫克(0.97毫摩尔)的氢氧化锂(LiOH·H2O)，其后于室温搅拌6小时。实施例旦反应完全，混合物以实施例1N HCl水溶液滴定至2至3的实施例范围的实施例pH，且乙醇通过在减压下蒸馏而自其移除。形成的固体于减压下接受过滤，由此获得110毫克的实施例所需要的化合物(产率：97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.33(d，2H)7.16(d，2H)，7.04(m，3H)，1.90(m，1H)，1.02(m，2H)，0.71(m，2H)
步骤3)制备(R)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羰基)哌
啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
110毫克(0.35毫摩尔)的5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸溶于2毫升的二氯甲烷中，其后通过200毫克(0.53毫摩尔)的HATU及0.18毫升(1.05毫摩尔)的DIPEA。反应混合物于室温搅拌30分钟，其后添加69毫克(0.35毫摩尔)的(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。混合物于室温搅拌12小时。一旦反应完全，二氯甲烷及水添加至反应混合物，然后有机层与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。获得的残余物使用柱状层析术(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(v/v))纯化，由此获得70毫克的所需要的化合物(产率：89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，2H)，7.33(d，2H)，7.16(m，2H)，7.00(m，3H)，5.45(m，1H)，4.99(m，2H)，3.69(m，2H)，1.84(m，4H)，1.59(s，9H)，1.50(m，2H)，0.94(m，2H)，0.72(m，2H)
步骤4)制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)
苯甲腈
70毫克(0.25毫摩尔)的(R)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于6毫升的二氯甲烷。添加1毫升的三氟乙酸(TFA)，其后于室温搅拌3小时。一旦反应完全，水添加至反应混合物。然后，有机层使用二氯甲烷萃取且与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。获得的残余物使用柱状层析术(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(v/v))纯化，由此获得50毫克的所需要的化合物(产率：37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.82(d，2H)，7.41(d，2H)7.13(m，4H)，7.04(m，1H)，4.27(m，2H)，3.13(m，3H)，2.74(m，2H)，1.94(m，1H)，1.89(m，2H)，1.70(m，2H)，0.99(m，2H)，0.68(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 412.2，
实施例2：制备(R)-4-(1-(4-环丙基苯基)-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(d，2H)，7.33(d，2H)，7.10(m，4H)，6.97(d，1H)，4.48(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，1H)，2.47(d，3H)，2.01(m，1H)，1.92(m，2H)，1.61(m，2H)，1.02(m 2H)，0.73(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 372.2
实施例3：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(d，2H)，7.32(m，3H)，6.96(m，2H)，6.77(d，1H)，4.43(m，2H)，3.21(m，3H)，1.90(m，3H)，1.42(m，2H)，1.07(m，2H)，0.75(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 430.2
实施例4：制备(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H)，7.37(m，3H)，6.98(m，2H)，6.77(d，1H)，4.52(m，2H)，3.24(m，2H)，2.72(m，1H)，2.48(d，3H)，1.94(m，2H)，0.75(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 444.2
实施例5：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基-2-丁烯酸乙酯替代(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基-2-丁烯酸乙酯，及使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(t，1H)，7.31(m，1H)，7.10(m，2H)，7.08(m，2H)，6.78(d，1H)，4.17(m，2H)，3.72(m，1H)，3.56(m，1H)，3.31(m，1H)，1.84(m，4H)，1.11(m，1H)，0.75(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 448.2
实施例6：制备(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(m，1H)，7.32(m，1H)，7.07(m，4H)，7.79(d，1H)，4.52(m，2H)，3.22(m，2H)，2.68(m，1H)，2.47(d，3H)，1.93(m，2H)，1.49(m，2H)，1.09(m，2H)，0.75(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 462.2
实施例7：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.33(d，2H)，7.09(m，5H)，3.46(dd，1H)，3.31(dd，1H)，2.13(m，5H)，1.92(m，4H)，1.08(q，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 426.2
实施例8：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(t，1H)，7.33(t，1H)，7.09(m，3H)，6.94(d，1H)，6.79(dd，1H)，3.46(dd，1H)，3.31(dd，1H)，2.13(m，5H)，1.92(m，4H)，1.08(q，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 462.2
实施例9：制备4-(3-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环丙基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例1的步骤3)中使用((3R，5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(t，1H)，7.28(m，1H)，7.08(m，3H)，6.97(d，1H)，6.80(d，1H)，4.32(m，2H)，3.49(m，1H)，3.26(m，2H)，1.94(m，1H)，1.74(m，1H)，1.32(m，2H)，1.09(m，2H)，0.94(dd，3H)，0.76(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 462.2
实施例10：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环丙基-2，6-二氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(t，1H)，7.17(t，2H)，7.10(s，1H)，6.71(d，2H)，4.35(m，2H)，3.10(m，3H)，1.70(m，5H)，1.13(m，2H)，0.77(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 466.2
实施例11：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环丙基-2，6-二氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(t，1H)，7.12(m，3H)，6.70(d，2H)，4.08(m，2H)，3.31(m，3H)，1.88(m，5H)，1.43(m，2H)，1.13(m，2H)，0.76(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 480。
实施例12：(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1中使用(2-氯-4-环丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(t，1H)，7.24(m，1H)，7.17(s，1H)，7.05(m，4H)，4-36(m，2H)，3.36(m，4H)，1.37(m，4H)，1.10(m，2H)，0.78(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 464.2
实施例13：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氯-4-环丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(t，1H)，7.17(m，2H)，7.06(m，4H)，4.04(m，2H)，3.89(m，1H)，3.31(m，3H)，1.85(m，3H)，1.37(m，4H)，1.10(m，2H)，0.77(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 478.2
实施例14：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.60(d，2H)，7.39(t，3H)，7.33(d，2H)，6.97(s，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 372.2
实施例15：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用2-肼基吡啶盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.30(m，1H)，7.98(t，1H)，7.63(m，3H)，7.28(m，3H)，6.92(m，1H)，4.56(m，2H)，3.34(m，2H)，2.98(m，2H)，1.89(m，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 373.2
实施例16：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(m，2H)，7.34(m，4H)，7.09(m，2H)，6.97(m，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 390.2
实施例17：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-氯苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.38(t，4H)，7.21(d，2H)，6.97(d，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 406.1
实施例18：制备(R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-氯苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(d，2H)，7.32(m，4H)，7.19(d，2H)，6.97(d，1H)，4.48(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，1H)，2.47(d，3H)，1.92(m，2H)，1.61(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 372.2
实施例19：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(3-氯苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H)，7.34(m，4H)，7.29(s，1H)，7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 406.0
实施例20：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-溴苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.27(t，1H)，7.83(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(m，4H)，7.13(s，1H)，3.50(m，12H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 450.1
实施例21：制备(R)-4-(1-(4-溴苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-溴苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，6.72(m，1H)，2.32(s，3H)，1.84(m，2H)，1.42(m，10H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 464.1
实施例22：(S)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(S)-吡咯啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23(q，4H)，7.12(s，1H)，3.94(m，2H)，3.48(m，4H)，2.34(s，3H)，1.94(m，2H)，1.57(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 372.2
实施例23：制备(S)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
步骤1)制备(S)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-
3-基)氨基甲酸叔丁酯
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(S)-吡咯啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，7.46(d，2H)，7.19(m，5H)，7.13(d，1H)，3.85(m，2H)，3.40(m，2H)，3.37(m，1H)，2.34(s，3H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.39(d，9H)
步骤2)制备(S)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-
3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
244毫克(0.52毫摩尔)的(S)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于2毫升的二甲基甲酰胺(DMF)。然后，添加207毫克(5.17毫摩尔)的NaH，其后于室温搅拌30分钟。30分钟过后，添加0.07毫升(1.04毫摩尔)的MeI，其后于室温搅拌4小时。一旦反应完全，缓慢添加水，且有机层使用乙酸乙酯萃取且与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩，由此获得220毫克的所需要的化合物(产率：87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，7.46(d，2H)，7.25(q，4H)，7.15(d，1H)，4.61(，1H)，4.08(m，1H)，3.69(m，2H)，3.46(m，1H)，2.75(d，3H)，2.34(s，3H)，1.98(m，2H)，1.38(d，9H)
步骤3)制备(S)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-
5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤4)中使用(S)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-(1-(5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.20(q，4H)，7.12(s，1H)，3.91(m，2H)，3.50(m，3H)，3.14(m，1H)，2.34(s，3H)，2.24(d，3H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)
MS：[M+H]+m/z 386.2
实施例24：制备(S)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
74毫克(0.19毫摩尔)的于实施例23的步骤3制备的(S)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈溶于1毫升的甲醇中且37％的0.07毫升(0.96毫摩尔)的甲醛溶液及0.02毫升(0.39毫摩尔)的乙酸于室温以滴液方式添加。然后，温度降低至0℃至5℃的范围的温度。24毫克(0.39毫摩尔)的氰基硼氢化钠于0℃至5℃的范围的温度添加。然后，温度升至室温，其后搅拌3小时。一旦反应完全，缓慢添加碳酸氢钠饱和水溶液，且有机层使用乙酸乙酯萃取，且与其分离。有机层以软水清洗，使用无水硫酸钠干燥，且于减压下浓缩。获得的残余物使用柱状层析术(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1(v/v))纯化，由此获得48毫克的所需要的化合物(产率：63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.24(q，4H)，7.14(s，1H)，4.12(m，1H)，3.74(m，2H)，2.70(m，1H)，2.34(s，3H)，2.17(d，6H)，2.07(m，1H)，1.73(m，1H)，3.23(m，1H)。
MS：[M+H]+m/z 400.2
实施例25：制备(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-N，N-二甲基吡咯啶-3-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.24(m，4H)，7.14(s，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.44(m 1H)，3.30(m，1H)，2.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.17(d，6H)，1.75(m，1H)。
[M+H]+m/z 400.2
实施例26：制备(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(吡咯啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，1H)，7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.26(s，3H)，7.17(s，1H)，3.97(m，1H)，2.60(m，1H)，2.02(m，2H)，1.65(m，2H)，1.49(m，2H)。
[M+H]+m/z 386.2
实施例27：制备(R)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-吡咯啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(m，4H)，7.12(s，1H)，4.02(m，2H)，3.66(m，3H)，2.35(s，3H)，1.99(m，3H)，1.67(m，1H)
[M+H]+m/z 372.2
实施例28：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H NMR光谱(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.44(d，2H)，7.20(m，4H)，6.96(s，1H)，4.58(m，2H)，3.34(m，1H)，2.96(m，1H)，2.78(m，1H)，2.39(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.60(m，1H)，1.28(m，3H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 386.2
实施例29：制备(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，7.44(d，2H)，7.24(q，4H)，7.05(d，1H)，4.50(m，2H)，3.08(m，1H)，2.81(m，1H)，2.34(s，5H)，2.20(s，1H)，1.94(m，1H)，1.70(m，1H)，1.41(m，3H)。
[M+H]+m/z 400.2
实施例30：制备(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用N，N-二甲基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.24(q，4H)，7.05(d，1H)，4.76(m，3H)，3.16(m，1H)，2.80(m，1H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.90(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(m，2H)。
[M+H]+m/z 414.2
实施例31：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(间-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用间-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(m，2H)，7.58(m，6H)，6.96(s，1H)，4.52(m，2H)，4.26(m，1H)，3.47(m，2H)，2.97(m，2H)，2.77(m，1H)，2.35(s，3H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 386.2
实施例32：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用邻-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(m，2H)，7.41(m，5H)，7.20(m，1H)，7.06(s，1H0，4.55(m，2H)，4.28(m，1H)，3.47(m，2H)，2.99(m，1H)，2.82(m，1H)，2.01(s，3H)，1.96(m，1H)，1.81(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 386.2
实施例33：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-乙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，2H)，7.36(m，2H)，7.24(m，4H)，6.98(s，1H)，4.59(m，2H)，4.26(m，1H)，3.33(m，2H)，3.0(m，1H)，2.81(m，1H)，2.76(m，2H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，1.29(m，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 400.2
实施例34：制备(R)-4-(1-(4-乙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-乙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.37(m，2H)，7.24(m，4H)，7.02(m，1H)，4.79(m，3H)，3.49(m，1H)，3.28(m，2H)，2.72(m，3H)，2.56(d，3H)，2.04(m，1H)，1.86(m，1H)，1.27(m，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 414.2
实施例35：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.37(m，2H)，7.29(m，4H)，6.92(s，1H)，4.58(m，2H)，4.26(m，1H)，3.38(m，2H)，3.00(m，2H)，2.81(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H)，1.28(dd，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 414.2
实施例36：制备(R)-4-(1-(4-异丙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(m，2H)，7.35(m，6H)，7.03(s，1H)，4.92(m，1H)，4.38(m，2H)，3.32(m，1H)，3.01(m，4H)，2.92(d，3H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.25(m，6H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 428.2
实施例37：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氟-4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.34(m，3H)，7.11(m，1H)，7.05(s，1H)，6.98(m，1H)，4.50(m，2H)，3.35(m，2H)，2.99(m，2H)，2.83(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.40(m，2H)，1.27(dd，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 432.2
实施例38：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氟-4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.36(m，1H)，7.13(m，5H)，4.47(m，2H)，3.35(m，2H)，2.98(m，2H)，2.80(m，1H)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)，1.28(m，1H)，1.27(dd，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 450.2
实施例39：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氟-4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，1H)，7.38(m，2H)，7.15(m，2H)，7.06(m，2H)，4.31(m，1H)，4.05(m，2H)，3.50(m，3H)，3.01(m，1H)，2.04(m，1H)，1.93(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(dd，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 464.2
实施例40：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(叔丁基)苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.38(m，4H)，7.17(dd，2H)，6.97(dd，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)，1.31(s，9H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 428.2
实施例41：制备(R)-4-(1-(4-(叔丁基)苯基-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(叔丁基)苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.61(d，2H)，7.37(m，4H)，7.17(dd，2H)，6.97(d，1H)，4.48(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，1H)，2.47(d，3H)，1.92(m，2H)，1.61(m，2H)，1.31(s，9H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 442.3
实施例42：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(叔丁基)-2-氟苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H)，7.33(m，3H)，7.22(m，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(s，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)，1.31(s，9H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 446.2
实施例43：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(叔丁基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基-2-丁烯酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(t，1H)，7.38(q，1H)，7.30(t，1H)，7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，7.01(s，1H)4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)，1.31(s，9H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 464.2
实施例44：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(叔丁基-2-氟苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基-2-丁烯酸乙酯，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(t，1H)，7.34(q，1H)，7.28(t，2H)，7.15(m，3H)3.34(m，2H)，1.91(m，6H))，1.46(m，2H)，1.34(s，9H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 478.2
实施例45：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H)，7.29(m，6H)，6.97(s，1H)，4.34(m，2H)，3.19(m，3H)，2.49(br，2H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.57(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 456.2
实施例46：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(甲基磺酰基)苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H)，7.68(d，2H)，7.49(d，2H)，7.37(d，2H)，6.99(s，1H)，4.40(m，2H)，3.24(m，2H)，3.10(s，3H)，3.00(m，1H)，1.95(m，2H)，1.56(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 450.2
实施例47：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(m，4H)，7.37(m，4H)，6.99(s，1H)，4.50(m，2H)，3.21(m，2H)，2.89(m，2H)，2.04(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，3H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 440.2
实施例48：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用2-氟4-甲基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H)，7.32(m，3H)，7.04(d，1H)，6.98(s，1H)，6.92(d，1H)，4.32(m，2H)，3.31(m，3H)，2.70(br，2H)，2.40(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.56(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 404.2
实施例49：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(3-氟-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(m，2H)，7.33(m，2H)，7.10(m，1H)，6.93(m，3H)，4.52(m，2H)，3.93(s，3H)，3.29(m，2H)，2.97(m，1H)，1.84(m，2H)，1.58(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 420.2
实施例50：制备(R)-4，4′-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1，5-二基)二苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-肼基苯甲腈)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(q，4H)，7.40(m，4H)，7.99(d，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 397.2
实施例51：制备(R)-4-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
步骤1)制备5-(4-氰基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
所需要的化合物为以实质上与实施例1的步骤1)相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用4-碘苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.41(m，2H)，7.10(m，3H)，6.45(m，2H)，4.45(q，2H)，1.42(t，3H)。
步骤2)制备5-(4-氰基苯基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
200毫克(0.45毫摩尔)的5-(4-氰基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，41毫克(0.045毫摩尔)的Pd2(dba)3，294毫克(0.90毫摩尔)的Cs2CO3，52毫克(0.09毫摩尔)的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)，及44毫克(0.54毫摩尔)的二甲胺盐酸盐溶于1，4-二噁烷。此反应混合物于100℃的温度搅拌12小时。混合物冷却至室温，其后硅钙石过滤及于减压下浓缩。获得的残余物用柱状层析术(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(v/v))纯化，由此获得110毫克的所需要的化合物(产率：67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(m，2H)，7.42(m，2H)，6.98(m，3H)，6.68(m，2H)，4.34(q，2H)，2.92(s，6H)，1.42(t，3H)。
步骤3)制备(R)-4-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了使用于步骤2制备的5-(4-氰基苯基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.36(m，2H)，7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.65(m，2H)，4.48(m，2H)，3.21(m，2H)，2.99(s，6H)，2.75(m，1H)，2.56(d，3H)，2.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.40(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 429.2
实施例52：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤2)中使用N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺替代二甲胺盐酸盐，且于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(m，2H)，7.38(m，2H)，7.10(m，2H)，7.07(s，1H)，6.65(m，2H)，4.49(m，2H)，3.51(m，2H)，3.22(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75(m，1H)，2.52(m，2H)，2.31(s，6H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.42(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 472.3
实施例53：制备((R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例46相同的方式获得，除了于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，2H)，7.42(d，2H)，7.10(m，3H)，6.68(m，2H)，4.44(m，2H)，3.39(m，3H)，2.48(s，6H)，1.94(m，2H)，1.69(m，2H)，1.23(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 415.2
实施例54：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及于实施例51的步骤3使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，7.00(s，1H)，6.97(m，1H)，6.35(m，1H)，4.48(m，2H)，3.33(m，2H)，3.07(m，1H)，3.00(s，6H)，2.85(m，1H)，2.00(m，1H)，1.62(m，1H)，1.46(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 433.2
实施例55：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二乙基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，于实施例51的步骤2)中使用二乙胺替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.01(m，1H)，6.43(m，1H)，6.31(m，1H)，4.50(m，2H)，3.47(m，4H)，3.27(m，2H)，2.98(m，1H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.44(m，2H)，1.21(m，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 461.2
实施例56：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(吖呾-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，于实施例51的步骤2)中使用吖呾替代二甲胺盐酸盐，且于例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.46(d，2H)，7.32(m，1H)，7.09(m，1H)，6.28(m，2H)，4.37(m，2H)，3.84(m，3H)，3.05(m，2H)，2.36(m，5H)，1.88(m，5H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 445.2
实施例57：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，且于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.47(d，2H)，7.37(m，1H)，7.03(m，1H)，6.39(m，2H)，4.37(m，1H)，4.21(m，1H)，3.23(m，5H)，3.00(m，3H)，1.94(m，4H)，1.87(m，1H)，1.68(m，1H)，1.41(m，1H)，1.21(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 459.2
实施例58：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(m，1H)，7.25(m，3H)，6.99(s，1H)，6.34(m，1H)，6.21(m，1H)，4.44(m，2H)，3.31(m，6H)，2.91(m，2H)，2.07(m，5H)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 477.2
实施例59：制备(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(m，1H)，7.17(m，2H)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，6.32(m，1H)，6.19(m，1H)，4.75(m，2H)，3.52(m，6H)，2.81(m，1H)，2.58(m，4H)，2.08(m，4H)，1.61(m，3H)，O.86(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例60：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲基胺盐酸盐，且于实施例51的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.25(m，4H)，6.33(m，1H)，6.21(m，1H)，4.47(m，1H)，4.27(m，1H)，3.94(m，4H)，3.29(m，3H)，2.16(m，1H)，2.04(m，4H)，1.86(m，2H)，1.44(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例61：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用(R)-3-氟吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(m，1H)，7.12(m，3H)，6.67(s，1H)，6.35(m，1H)，6.19(m，1H)，4.41(m，2H)，3.49(m，5H)，3.35(m，2H)，2.96(m，2H)，2.42(m，1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，2H)，1.77(m，2H)，1.24(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 495.2
实施例62：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用(S)-3-氟吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.14(m，4H)，6.36(m，1H)，6.19(m，1H)，4.46(m，2H)，3.51(m，4H)，3.24(m，2H)，2.94(m，1H)，2.41(m，2H)，2.03(m，1H)，1.96(m，2H)，1.76(m，1H)，1.24(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 495.2
实施例63：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用3，3-二氟吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(s，1H)，6.37(m，1H)，6.26(m，1H)，3.75(m，4H)，3.24(m，1H)，2.97(m，1H)，2.60(m，2H)，2.49(m，1H)，2.00(m，1H)，1.82(m，5H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 513.2
实施例64：制备(R)-4-(1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用3，3，-二氟吡咯啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(t，1H)，7.15(d，1H)，7.09(d，1H)，7.00(m，1H)，6.35(m，1H)，6.22(d，1H)，4.47(m，2H)，3.69(t，2H)，3.56(t，3H)，3.15(m，2H)，2.67(m，2H)，2.54(s，3H)，1.99(m，1H)，1.82(m，2H)，1.54(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 527.2
实施例65：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用甲氧基吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.25(m，3H)，7.01(s，1H)，6.37(m，1H)，6.24(m，1H)，4.47(s，2H)，4.24(m，1H)，4.14(s，1H)3.52(m，7H)，3.32(m，1H)，3.01(s，1H)，2.91(m，1H)，2.21(m，2H)，2.02(s，1H)，1.60(m，2H)，1.49(s，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 507.2
实施例66：制备2-氟-4-(1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用甲氧基吡咯啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.21(m，3H)，7.03(m，1H)，6.35(m，1H)，6.23(m，1H)，4.43(m，2H)，4.14(s，1H)，3.51(m，8H)，3.28(m，1H)，2.77(s，1H)，2.58(s，3H)，2.22(m，3H)，1.83(s，1H)，1.59(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 521.2
实施例67：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用(S)-3-甲氧基吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.25(m，3H)，7.01(s，1H)，6.37(m，1H)，6.24(m，1H)，4.47(s，2H)，4.24(m，1H)，4.14(s，1H)3.52(m，7H)，3.32(m，1H)，3.01(s，1H)，2.91(m，1H)，2.21(m，2H)，2.02(s，1H)，1.63(m，2H)，1.49(s，1H)
(ESI+)：[M+H]+m/z 507.2
实施例68：制备2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例51的步骤2)中使用(S)-3-甲氧基吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.21(m，3H)，7.03(m，1H)，6.35(m，1H)，6.23(m，1H)，4.43(m，2H)，4.14(s，1H)，3.51(m，8H)，3.28(m，1H)，2.77(s，1H)，2.58(s，3H)，2.22(m，3H)，1.83(s，1H)，1.59(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 521.2
实施例69：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用(R)-3-甲氧基吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(t，1H)，7.53(d，1H)，7.42(m，1H)，7.25(d，1H)，7.15(m，1H)，6.47(m，2H)，4.35(m，3H)，3.43(m，5H)，2.08(m，2H)，2.06(m，4H)，1.23(m，1H)，1.11(m，1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 507.2
实施例70：制备2-氟-4-(1-(2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例51的步骤2)中使用(R)-3-甲氧基吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(t，1H)，7.56(d，1H)，7.41(m，1H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，6.46(m，2H)，4.35(m，3H)，3.43(m，2H)，2.88(m，1H)，2.33(m，3H)，2.10(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.35(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 521.2
实施例71：制备2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-乙氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例51的步骤2)中使用(S)-3-乙氧基吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(m，1H)，7.16(m，4H)，6.33(d，1H)，6.21(dd，1H)，4.32(m，2H)，3.62(m，4H)，3.40(m，2H)，3.18(s，1H)，2.74(m，3H)，2.22(m，3H)，1.89(m，2H)，1.66(m，4H)，1.25(t，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 535.2
实施例72：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-羟基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用3-羟基吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47(t，1H)，7.07(m，3H)，6.87(s，1H)，6.25(d，1H)，6.11(d，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，2H)，3.50(m，2H)，3.26(m，2H)，3.00(m，3H)，2.02(m，3H)，1.53(m，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 493.2
实施例73：制备2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-氯吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用(S)-3-氯吡咯啶盐酸盐替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(t，1H)，7.22(m，3H)，7.03(s，1H)，6.35(d，1H)，6.24(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.32(s，1H)，3.81(m，6H)，2.94(s，1H)，2.64(s，1H)，2.64(m，3H)，2.47(m，2H)，2.04(s，1H)，1.88(s，1H)，1.65(s，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 526.2
实施例74：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2，6-二氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(t，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(m，1H)，6.07(d，2H)，4.34(m，2H)，3.28(m，4H)，2.97(m，2H)，2.06(m，4H)，2.06(m，4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 495.2
实施例75：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氯-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，2H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，6.72(m，1H)，2.32(s，3H)，1.84(m，2H)，1.42-1.29(m，10H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 493.2
实施例76：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(4-溴-2-甲氧基苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(t，1H)，7.13(m，3H)，6.98(s，1H)，6.16(d，1H)，5.97(d，1H)，4.43(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32(m，4H)，3.00(m，2H)，2.04(m，4H)，1.48(m，5H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 489.2
实施例77：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，于实施例51的步骤2)中使用哌啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.47(d，2H)，7.44(m，1H)，7.05(m，1H)，6.82(m，2H)，4.37(m，1H)，4.20(m，1H)，3.37(m，5H)，3.14(m，5H)，1.94(m，2H)，1.55(m，5H)，1.21(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 473.2
实施例78：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用哌啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸三丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.24(m，3H)，7.02(m，1H)，6.73(m，1H)，6.59(m，1H)，4.46(m，2H)，3.42(m，5H)，3.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.04(m，4H)，1.86(m，2H)，1.44(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例79：制备(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例51的步骤2)中使用哌啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.21(m，3H)，6.69(m，1H)，7.05(m，1H)，6.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.40(m，1H)，3.27(m，4H)，3.09(m，1H)，2.76(m，2H)，2.45(m，2H)，2.18(m，1H)，1.83(m，6H)，1.67(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 422.2
实施例80：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用3-甲基哌啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(t，1H)，7.16(m，4H)，6.69(d，1H)，6.51(d，1H)，4.43(m，2H)，3.63(m，2H)，3.17(m，7H)，2.45(m，1H)，1.71(m，7H)，1.21(m，1H)，0.96(d，3H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 505.2
实施例81：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用4-甲基哌啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(m，1H)，7.27(m，4H)，6.79(d，1H)，6.64(d，1H)，4.52(m，1H)，3.84(m，2H)，3.42(m，2H)3.05(m，2H)，2.89(m，2H)，1.82(m，9H)，1.47(m，2H)，1.16(d，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 505.2
实施例82：制备4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用3，5-二甲基哌啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，2H)，7.48(m，3H)，7.22(m，2H)，6.82(br，2H)，4.16(m，3H)，3.77(m，2H)，2.87(m，2H)，2.32(m，2H)，1.67(m，4H)，1.40(m，4H)，1.50(d，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 519.3
实施例83：制备(R)-4-(1-(4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-2-氟苯基)-3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例51的步骤2)中使用1，4-联哌啶替代二甲胺盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(m，1H)，7.51(m，2H)，7.25(m，2H)，6.82(m，2H)，4.34(m，4H)，3.83(m，4H)，3.31(m，6H)，2.75(m，4H)，1.86(m，4H)，1.36(m，6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 574.2
实施例84：制备(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例51相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用哌啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-吖庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，1H)，7.27(m，4H)，6.72(m，1H)，6.69(m，1H)，4.32(m，1H)，4.29(m，1H)，3.86(m，4H)，3.49(m，1H)，3.29(m，5H)，3.01(m，1H)，1.95(m，3H)，1.71(m，3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 505.3
实施例85：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用6-肼基-1-甲基-1H-吲唑盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(s，2H)，7.79(m，3H)，7.39(m，3H)，7.08(m，1H)，4.29(m，2H)，4.06(s，3H)，3.05(m，2H)，1.84(m，3H)，1.61(m，2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 426.2
实施例86：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用5-肼基-2-甲基苯并[d]噻唑盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.56(m，2H)，7.36(m，3H)，7.01(s，1H)，4.29(m，2H)，4.12(s，2H)，3.23(m，2H)，2.23(s，3H)，1.61(m，2H)，1.56(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 373.2
实施例87：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚烷-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2，3，-二氢-1H-茚烷-5-基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，7.45(d，2H)，7.26(d，2H)，6.99(m，2H)，4.16(m，2H)，3.09(m，2H)，2.88(q，4H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)，1.70(m，1H)，1.35(m，1H)，1.28(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 412.2
实施例88：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(t，1H)，7.13(m，4H)，6.93(m，2H)，4.43(m，2H)，4.16(m，3H)，3.99(m，1H)，3.32(m，1H)，2.95(m，4H)，2.18(m，4H)，1.87(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 430.2
实施例89：制备(R)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.46(d，2H)，7.25(d，2H)，7.04(s，1H)，6.97(d，1H)，4.07(m，2H)，2.98(m，2H)，2.88(q，4H)，2.77(m，1H)，2.43(m，1H)，2.20(d，3H)，2.04(m，2H)，1.90(m，1H)，1.73(m，1H)，1.31(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 426.2
实施例90：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(d，2H)，7.36(d，2H)，6.95(d，1H)，6.83(m，2H)，6.87(d，1H)，4.44(m，2H)，4.28(s，4H)，3.28(m，2H)，2.98(m，1H)，1.91(m，2H)，1.34(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 430.2
实施例91：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用6-肼基喹啉盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(d，1H)，8.11(t，2H)，7.75(s，1H)，7.60(d，3H)，7.48(m，1H)，7.37(d，2H)，7.03(d，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 423.2
实施例92：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用3-肼基喹啉盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(s，1H)，7.81(t，2H)，7.64(t，3H)，7.38(d，2H)，7.06(s，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 423.2
实施例93：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用5-肼基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(d，1H)，7.83(s，2H)，7.54(d，2H)，7.30(m，3H)，7.01(s，1H)，6.47(s，1H)，4.51(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(m，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 426.2
实施例94：(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用1-(3-氟-4-肼基苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(t，1H)，7.41(t，1H)，7.19(m，2H)，7.10(m，1H)，7.05(m，2H)，4.42(m，2H)，3.49(m，2H)，3.21(m，2H)，2.11(m，1H)，1.87(m，4H)，1.37(s，6H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 480.2
实施例95：制备4-(3-(哌嗪-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-甲基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.27(m，4H)，7.04(s，1H)，3.83(m，2H)，3.56(m，2H)，2.72(m，4H)，2.33(s，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 372.2
实施例96：制备4-(3-(3-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-甲基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，于实施例1的步骤3)中使用(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.27(m，4H)，7.02(s，1H)，4.49(m，2H)，3.21(m，1H)，3.00(m，1H)，2.69(m，1H)，2.41(m，1H)，2.35(s，3H)，1.83(m，4H)，1.45(m，2H)，1.34(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 400.2
实施例97：制备(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用(S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.32(d，2H)，7.19(m，4H)，7.10(s，1H)，4.35(m，1H)，3.49(m，1H)，3.22(m，3H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)，1.84(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 464.2
实施例98：制备4-(3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(d，2H)，7.34(d，2H)，7.18(m，4H)，6.97(s，1H)，4.01(m，2H)，3.88(s，4H)，3.72(m，2H)，2.39(s，3H)，1.98(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 412.2
实施例99：制备4-(3-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16(m，4H)，6.98(s，1H)，3.91(m，6H)，3.35(m，4H)，2.38(s，3H)，1.98(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 426.2
实施例100：制备4-(3-(八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(t，2H)，7.32(t，2H)，7.18(m，4H)，7.00(s，1H)，4.24(m，1H)，3.82(m，2H)，3.77(m 2H)，3.49(m，3H)，2.4(s，3H)1.84(m，5H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 412.2
实施例101：制备4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氟-4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，及于实施例1的步骤3)中使用3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(t，1H)，7.37(t，1H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，6.99(m，2H)，4.80(m，2H)，3.35(m，4H)，3.02(m，2H)，2.93(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(d，2H)，1.29(d，6H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 476.2
实施例102：制备4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(2-氟-4-异丙基苯基)肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，且于实施例1的步骤3)中使用(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(t，1H)，7.38(t，1H)，7.15(m，3H)，7.04(m，2H)，5.20(m，1H)，4.87(m，1H)，3.47(m，1H)，2.98(m，1H)，2.36(m，6H)，2.05(m，4H)，1.27(d，6H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 476.2
实施例103：制备4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例1的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(t，1H)，7.12(m，3H)，7.01(m，1H)，6.21(m，1H)，6.17(d，1H)，4.85(m，1H)，4.46(m，2H)，3.31(m，4H)，2.87(m，1H)，2.43(m，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 503.2
实施例104：制备4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤3)中使用环[3.3.1]壬烷-3-二氮杂二-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.35(t，3H)，7.21(m，2H)，7.16(m，3H)，7.03(s，1H)，4.85(d，2H)，3.46(m，2H)，3.30(m，4H)，2.40(s，3H)，2.03(m，2H)，1.61(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 412.2
实施例105：制备5-(4-氰基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(q，4H)，7.18(s，1H)，4.05(m，1H)，3.26(m，2H)，2.94(m，2H)，2.35(s，3H)，1.90(m，2H)，1.73(m，2H)，1.23(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 386.2
实施例106：制备5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用1-甲基哌啶-4-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，1H)，7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.25(q，4H)，7.16(s，1H)，3.97(m，1H)，2.60(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H)，2.00(m，2H)，1.63(m，2H)，1.42(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 400.2
实施例107：制备(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(R)-1-甲基哌啶-3-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，2H)，7.45(d，2H)，7.24(q，4H)，7.13(s，1H)，3.93(m，2H)，3.72(m，2H)，3.36(m，2H)，3.17(m，2H)，2.39(s，3H)，2.32(d，3H)，1.96(m，2H)，1.72(m，1H)。
[M+H]+m/z 400.2
实施例108：制备(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，及于实施例1的步骤3)中使用(S)-1-甲基哌啶-3-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，1H)，7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(q，4H)，7.15(s，1H)，3.68(m，1H)，2.73(d，2H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)，1.94(t，2H)，1.60(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 400.2
实施例109：制备(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用对-甲苯基肼盐酸盐替代(4-环丙基苯基)肼盐酸盐，且于实施例1的步骤3)中使用(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，7.84(d，2H)，7.44(d，2H)，7.26(q，4H)，7.16(s，1H)，4.39(m，1H)，2.59(m，2H)，2.37(m，2H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，2.13(m，1H)，1.75(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 386.2
实施例110：制备5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用3-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.12(m，3H)，6.95(m，1H)，6.33(m，1H)，6.16(m，1H)，4.59(m，1H)，3.29(m，6H)，3.17(m，2H)，2.86(m，3H)，2.04(m，4H)，1.60(m，4H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例111：制备(S)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.18(m，4H)，6.30(m，1H)，6.16(m，1H)，4.56(m，1H)，3.29(m，6H)，2.85(m，4H)，2.54(m，1H)，2.04(m，4H)，1.77(m，3H)，1.57(m，1H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例112：制备(R)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例51的步骤1)中使用(2-氟-4-碘苯基)肼盐酸盐替代4-碘苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物，于实施例51的步骤2)中使用吡咯啶替代二甲胺盐酸盐，及于实施例51的步骤3)中使用(R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(m，1H)，7.08(m，4H)，6.11(m，1H)，6.07(m，1H)，4.78(m，1H)，3.50(m，8H)，2.19(s，3H)，1.60(m，8H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 491.2
实施例113：制备(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
所需要的化合物为以实质上与实施例1相同的方式获得，除了于实施例1的步骤1)中使用(4-环-2-氟苯基)肼盐酸盐替代4-环丙基苯基肼盐酸盐，及使用乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-3-甲基-4-氧基丁-2-烯醇化物替代乙基(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧基丁-2-烯醇化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(t，2H)，7.29(t，2H)，7.22(m，3H)，6.91(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，4.12(d，1H)，3.01(m，1H)，2.22(s，3H)，2.01(m，1H)，1.86(m，2H)，1.06(m，2H)，0.72(m，2H)。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z 444.2
实施例1至113中获得的每一化合物的结构为显示于表1中。
[表1]
在这些实施例中制备的化合物进行如下的生物学分析。
实验实施例1：LSD1组织蛋白去甲基化酶抑制剂的生化分析
测量合成化合物对LSD1的生化抑制活性。活性测量使用LSD1荧光分析试剂盒(可获得自BPS Bioscience Co.，Ltd.，目录编号：50106)实施。此分析试剂盒设计成测量LSD1酶的活性。组织蛋白H3的Lys4部分通过LSD1的去甲基化时产生的H2O2与HRP/Amplex Red试剂反应形成具荧光的试卤灵(Resorufin)，其通过该试剂盒测量，由此确认去甲基化。
化合物对LSD1的活性抑制显示于表2中。结果以IC50值表示。对于对照组，使用GSK2879552(可获得自GlaxoSmithKline美国)。
[表2]
实验实施例2：细胞生长抑制测定
鉴定合成化合物对NCI-H1417细胞的细胞生长抑制功效。该类细胞用合成化合物处理10天。然后，为了测试细胞生长抑制，使用CellTiter-Glo发旋光性细胞存活分析(可获得自Promega，美国)。此试验以固定数量的表示代谢活性细胞存在的ATP为基准，测量与ATPs数量呈比例的发射信号，由此判定存活细胞数量。化合物对NCI-H1417细胞的50％-抑制显示于表3。结果以Gl50值表示。对于对照组，使用GSK2879552(可获得自GlaxoSmithKline美国)。
[表3]
Claims (18)
1.一种以化学式1表示的化合物，其光学异构体、溶剂化物，或互变异构体，或药学上可接受的盐：
化学式1
其中，在化学式1中，
X为C(R5)或N，
R1至R5各自独立地为单价基团，其为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷基基团、经取代或未经取代的C2-C20烯基基团、经取代或未经取代的C2-C20炔基基团、经取代或未经取代的C3-C20碳环基团、经取代或未经取代的C1-C20杂环基团、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C20环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C20芳基基团、经取代或未经取代的C1-C20杂芳基基团、-N(Q1)(Q2)、-C(＝O)(Q1)、-N-C(＝O)(Q1)、-N-C(＝O)-N(Q1)(Q2)、-O-C(＝O)(Q1)、-S(＝O)(Q1)、-S(＝O)2(Q1)、-P(＝O)(Q1)(Q2)，及-N-C(＝NH)-N(Q1)(Q2)，
当R1或R2任择地为两个或更多时，两个R1或R2为在相对应环中连续连接的两个环原子处相邻地取代，相邻经取代的两个R1或R2彼此连接形成经取代或未经取代的C3-C30碳环基团，或经取代或未经取代的C1-C30杂环基团，因而与所述相对应环形成稠合环，
R3及R4为任择地以化学式1的酰胺氮结合形成经取代或未经取代的C1-C30杂环基团，
k为从0至4的整数；当k为2或更大时，至少两个R1为彼此为相同或不同，且
m为从0至7的整数；当m为2或更大时，至少两个R2为彼此为相同或相异，
其中，Q1及Q2各自独立地选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基基团、经取代或未经取代的C2-C10烯基基团、经取代或未经取代的C2-C10炔基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C10环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C10杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C10烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C10芳基基团、以及经取代或未经取代的C1-C10杂芳基基团中的一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
为选自苯基基团、吡啶基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团、吡嗪基基团、吡咯基基团、吡唑基基团、吲哚基基团、吡唑并吡啶基基团、吡咯并吡啶基基团、苯并咪唑基基团、苯并吡唑基基团、苯并苯硫基基团、喹啉基基团、苯并噻唑基基团、吲唑基基团、苯并呋喃基基团、苯并二氧六环基基团、苯并哌喃基基团、茚烷基基团、以及萘基基团中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、C1-C15烷基氨基基团、-N(Q3)(Q4)、-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)(Q3)、-N-C(＝O)-N(Q3)(Q4)、-O-C(＝O)(Q3)、-S(＝O)(Q3)、-S(＝O)2(Q3)、-P(＝O)(Q3)(Q4)，及-N-C(＝NH)-N(Q3)(Q4)中的一种，
其中，Q3及Q4各自独立地选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3及R4各自独立地选自氢、卤素、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C3-C15碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C15杂芳基基团中的一种。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3及R4为以化学式1的酰胺氮结合形成的经取代或未经取代的C1-C30杂环基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中通过R3及R4结合形成的所述经取代或未经取代的C1-C30杂环基团为选自哌啶基基团、吡咯啶基基团、哌嗪基基团、吖呯基基团、二氮杂螺-壬基基团、二氮杂螺-癸基基团、氮杂二环-庚基基团、氮杂二环-辛基基团、二氮杂二环-壬基基团，及二氮杂二环-癸基基团中的种。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中通过以化学式1的酰胺氮使R3与R4结合而形成的所述经取代或未经取代的C1-C30杂环基团的至少一种取代基选自：
卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C20碳环基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环基团、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C20环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C20烷硫基基团、-N(Q5)(Q6)、-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)(Q5)、-N-C(＝O)-N(Q5)(Q6)、-O-C(＝O)(Q5)、-S(＝O)(Q5)、-S(＝O)2(Q5)、-P(＝O)(Q5)(Q6)，及-N-C(＝NH)-N(Q5)(Q6)，
其中，Q5及Q6各自独立地选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基氨基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团中的一种。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
X为C(R5)，其中，R5为选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C4烷基基团，及经取代或未经取代的C1-C4烷氧基基团中的一种，
R2为选自氢、卤素、氰基基团、羟基基团、硫醇基团、硝基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烯基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烯基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C15芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂芳硫基基团、C1-C20烷基氨基基团、-N(Q7)(Q8)、-C(＝O)(Q7)、-N-C(＝O)(Q7)、-N-C(＝O)-N(Q7)(Q8)、-O-C(＝O)(Q7)、-S(＝O)(Q7)、-S(＝O)2(Q7)、-P(＝O)(Q7)(Q8)，及-N-C(＝NH)-N(Q7)(Q8)中的一种，
R3及R4结合形成选自经取代或未经取代的哌啶基基团、经取代或未经取代的吡咯啶基基团、经取代或未经取代的哌嗪基基团、经取代或未经取代的吖呯基基团、经取代或未经取代的二氮杂螺-壬基基团、经取代或未经取代的二氮杂螺-癸基基团、经取代或未经取代的氮杂二环-庚基基团、经取代或未经取代的氮杂二环-辛基基团、经取代或未经取代的二氮杂二环-壬基基团、经取代或未经取代的二氮杂二环-癸基基团，及经取代或未经取代的八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基基团中的一种，
所述经取代的哌啶基基团、所述经取代的吡咯啶基基团、所述经取代的哌嗪基基团、所述经取代的吖呯基基团、所述经取代的二氮杂螺-壬基基团、所述经取代的二氮杂螺-癸基基团、所述经取代的氮杂二环-庚基基团、所述经取代的氮杂二环-辛基基团、所述经取代的二氮杂二环-壬基基团、所述经取代的二氮杂二环-癸基基团，及所述经取代的八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基基团的至少一种取代基选自：
经取代或未经取代的C1-C15烷基基团、经取代或未经取代的C2-C15烯基基团、经取代或未经取代的C2-C15炔基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C15环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷硫基基团、经取代或未经取代的C1-C15烷基氨基基团、-N(Q9)(Q10)、-C(＝O)(Q9)、-N-C(＝O)(Q9)、-N-C(＝O)-N(Q9)(Q10)、-O-C(＝O)(Q9)、-S(＝O)(Q9)、-S(＝O)2(Q9)、-P(＝O)(Q9)(Q10)，及-N-C(＝NH)-N(Q9)(Q10)，
其中，Q7至Q10各自独立地选自氢、卤素、羟基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷基基团、经取代或未经取代的C2-C6烯基基团、经取代或未经取代的C2-C6炔基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂环烷基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷氧基基团、经取代或未经取代的C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳氧基基团、经取代或未经取代的C6-C9芳硫基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳基基团、经取代或未经取代的C1-C6杂芳氧基基团，及经取代或未经取代的C1-C6杂芳硫基基团中的一种，
k为0，且
m为从0至2的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
X为C(Ra)，其中，Ra为氢或C1-C4烷基基团，
R1为氢或氟，
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团、以及经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团，
所述经取代的C3-C6环烷基基团、所述经取代的N-连接吡咯啶基基团、所述经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，及所述经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团的至少一种取代基选自：
卤素、羟基基团、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、C1-C4烷基羟基基团，及C1-C6杂环基团，
当R2为两个或更多个时，两个R2为彼此结合及与
稠合形成经取代或未经取代的C3-C12碳环基团或经取代或未经取代的C6-C12杂环基团，
R3及R4为以化学式1的酰胺氮结合形成经取代或未经取代的哌啶基基团、经取代或未经取代的吖庚环基基团，或经取代或未经取代的氮杂二环辛基基团，且
所述经取代的哌啶基基团、所述经取代的吖庚环基基团，或所述经取代的氮杂二环辛基基团的至少一种取代基选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团，及N(Qa)(Qb)，
其中，Qa及Qb各自独立地选自氢及C1-C6烷基基团。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷硫基基团、经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，及经取代或未经取代的N-连接吖呾基基团，
所述经取代的C3-C6环烷基基团，或所述经取代的N-连接吖呾基基团的至少一种取代基选自卤素及羟基基团，
所述经取代的N-连接经取代的吡咯啶基基团或所述经取代的N-连接哌啶基基团的至少一种取代基选自卤素、羟基基团、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、C1-C4烷基羟基基团，及哌啶基团，且
当R2为两个或更多时，两个R2结合且与
稠合形成杂环基团或碳环基团，其选自吲唑基团、苯并噻唑基团、茚烷基团、二氢苯并二氧六环基团、喹啉基团，及吡咯并吡啶基团，其中，所述杂环基团或碳环基团未经取代或经C1-C3烷基基团取代。
11.一种以化学式4表示的化合物，其光学异构体、溶剂化物、或互变异构体，或其药学上可接受的盐：
化学式4
其中，在化学式4中，
A为氢或C1-C4烷基基团，
W各自独立地为卤素，
n为从1至4中的自然数，
Y为经取代或未经取代的C3-C6环烷基基团、经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，其中，所述经取代的C3-C6环烷基基团为其中至少一个氢各自独立地被选自卤素及羟基基团的官能基团取代的C3-C6环烷基基团，且所述经取代的N-连接吡咯啶基基团及所述经取代的N-连接哌啶基基团各自分别为其中至少一个环氢原子各自独立地被选自C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团、羟基基团，及C1-C10杂环基团的官能基团取代的N-连接吡咯啶基基团及N-连接哌啶基基团，且
Z为经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团、经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接吖庚环基基团，其中，所述经取代的N-连接吡咯啶基基团、所述经取代的N-连接哌啶基基团，或所述经取代的N-连接吖庚环基基团的至少取代基为选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团、C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团，及C1-C10杂环基团。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
A为氢，
W为氟，
n为1的自然数，
Y为经取代或未经取代的N-连接吡咯啶基基团，或经取代或未经取代的N-连接哌啶基基团，其中，所述经取代的N-连接吡咯啶基基团及所述经取代的N-连接哌啶基基团中的每一个分别为其中至少一个环氢原子各自独立地被选自C1-C4烷基基团、卤素、C1-C4烷氧基基团，及羟基基团的官能基团取代的N-连接吡咯啶基基团及N-连接哌啶基基团，且
Z为其中至少一种取代基被选自氨基基团、C1-C4烷基氨基基团、C1-C4烷基基团、卤素、及C1-C4烷氧基基团中的一种官能基团取代的经取代的N-连接哌啶基基团或未经取代的哌啶基基团。
13.根据权利要求1所述的化合物，其为选自化合物1)至113)，其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐：
1)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
2)(R)-4-(1-(4-环丙基苯基)-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
3)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
4)(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
5)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
6)(R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
7)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
8)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
9)4-(3-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
10)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
11)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
12)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
13)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
14)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
15)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
16)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
17)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
18)(R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
19)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
20)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
21)(R)-4-(1-(4-溴苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
22)(S)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
23)(S)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
24)(S)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
25)(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
26)(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
27)(R)-4-(3-(3-氨基吡咯啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
28)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
29)(R)-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
30)(R)-4-(3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
31)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(间-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)苯甲腈
32)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
33)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
34)(R)-4-(1-(4-乙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
35)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
36)(R)-4-(1-(4-异丙基苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
37)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
38)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
39)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
40)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
41)(R)-4-(1-(4-(叔丁基)苯基-3-(3-甲基氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
42)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
43)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
44)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(4-(叔丁基-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
45)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
46)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
47)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
48)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
49)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
50)(R)-4，4′-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1，5-二基)二苯甲腈
51)(R)-4-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
52)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
53)((R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
54)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
55)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(二乙基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
56)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(吖呾-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
57)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
58)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
59)(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
60)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
61)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
62)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
63)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
64)(R)-4-(1-(4-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
65)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
66)2-氟-4-(1-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
67)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
68)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
69)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-((R)3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
70)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((R)3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
71)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-乙氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
72)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-羟基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
73)2-氟-4-(1-(2-氟-4-((S)-3-氯吡咯啶-1-基)苯基)-3-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
74)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
75)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
76)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
77)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
78)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
79)(R)-2-氟-4-(1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
80)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
81)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
82)4-(3-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
83)(R)-4-(1-(4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-2-氟苯基)-3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
84)(R)-4-(3-(3-氨基吖庚环-1-羰基)-1-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
85)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
86)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
87)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚烷-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
88)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
89)(R)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
90)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
91)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
92)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
93)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
94)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
95)4-(3-(哌嗪-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
96)4-(3-(3-(氨基甲基)哌嗪-1-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
97)(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
98)4-(3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
99)4-(3-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
100)4-(3-(八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
101)4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
102)4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
103)4-(3-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-(2-氟-4-吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲腈
104)4-(3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羰基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
105)5-(4-氰基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
106)5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
107)(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
108)(S)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
109)(R)-5-(4-氰基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
110)5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
111)(S)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
112)(R)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺
113)(R)-4-(3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈。
14.根据权利要求13所述的化合物，其为选自化合物5)、6)、8)至13)、58)至75)，及78)至84)，其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐。
15.一种药学组合物，其用于预防或治疗由于赖氨酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)的异常活化造成的疾病，所述药学组合物包括：作为活性成分的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、其光学异构体、溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐；及其药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药学组合物，其中由于LSD1的异常活化造成的所述疾病为癌或肿瘤疾病。
17.根据权利要求15所述的药学组合物，其与用于预防或治疗由于LSD1的异常活化造成的疾病的药学上可接受的额外药物组合使用。
18.根据权利要求15所述的药学组合物，其调配成药学上可接受的剂型，包括锭剂、药丸、粉末、胶囊、糖浆、乳化物、及微乳化物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0117226 | 2017-09-13 | ||
| KR20170117226 | 2017-09-13 | ||
| PCT/KR2018/010741 WO2019054766A1 (en) | 2017-09-13 | 2018-09-13 | COMPOUND DERIVED FROM PYRAZOLE AND USE THEREOF |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111094265A true CN111094265A (zh) | 2020-05-01 |
| CN111094265B CN111094265B (zh) | 2023-07-25 |
Family
ID=65723753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880059878.9A Active CN111094265B (zh) | 2017-09-13 | 2018-09-13 | 吡唑衍生化合物及其用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11254676B2 (zh) |
| EP (1) | EP3681877A4 (zh) |
| JP (1) | JP7181287B2 (zh) |
| KR (1) | KR102284205B1 (zh) |
| CN (1) | CN111094265B (zh) |
| AR (1) | AR112900A1 (zh) |
| TW (1) | TWI794294B (zh) |
| WO (1) | WO2019054766A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105950A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑类化合物及其应用 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2023011779A (es) | 2021-04-08 | 2023-11-22 | Oryzon Genomics Sa | Combinaciones de inhibidores de lsd1 para el tratamiento de canceres mieloides. |
| WO2023217758A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors |
| WO2023217784A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors |
| WO2024110649A1 (en) | 2022-11-24 | 2024-05-30 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer |
| WO2024137358A1 (en) * | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Imago Biosciences, Inc. | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5134142A (en) * | 1989-09-22 | 1992-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
| AU2004200420A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-30 | Astellas Pharma Inc. | Inhibitor of cyclooxygenase |
| US20040192667A1 (en) * | 2001-08-31 | 2004-09-30 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US20060100208A1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-05-11 | Alexandros Makriyannis | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| WO2006133926A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Carex Sa | Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators |
| WO2007046550A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity |
| US20070219210A1 (en) * | 2003-12-26 | 2007-09-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amidopyrazole Derivative |
| US20140107157A1 (en) * | 2011-06-17 | 2014-04-17 | Research Triangle Institute | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2015089192A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| WO2016004105A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA023143B1 (ru) | 2011-03-25 | 2016-04-29 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед | Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1 |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US9695180B2 (en) * | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| JP6510068B2 (ja) | 2015-11-27 | 2019-05-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なビフェニル化合物又はその塩 |
-
2018
- 2018-09-12 AR ARP180102593A patent/AR112900A1/es unknown
- 2018-09-12 TW TW107132109A patent/TWI794294B/zh active
- 2018-09-13 CN CN201880059878.9A patent/CN111094265B/zh active Active
- 2018-09-13 WO PCT/KR2018/010741 patent/WO2019054766A1/en unknown
- 2018-09-13 KR KR1020180109856A patent/KR102284205B1/ko active IP Right Grant
- 2018-09-13 US US16/646,883 patent/US11254676B2/en active Active
- 2018-09-13 JP JP2020515066A patent/JP7181287B2/ja active Active
- 2018-09-13 EP EP18856659.0A patent/EP3681877A4/en active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5134142A (en) * | 1989-09-22 | 1992-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20060100208A1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-05-11 | Alexandros Makriyannis | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US20040192667A1 (en) * | 2001-08-31 | 2004-09-30 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| AU2004200420A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-30 | Astellas Pharma Inc. | Inhibitor of cyclooxygenase |
| US20070219210A1 (en) * | 2003-12-26 | 2007-09-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amidopyrazole Derivative |
| WO2006133926A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Carex Sa | Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators |
| WO2007046550A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity |
| US20090048256A1 (en) * | 2005-10-21 | 2009-02-19 | Yasunori Moritani | Pyrazole Compounds Having Cannabinoid Receptor (CB1) Antagonizing Activity |
| US20140107157A1 (en) * | 2011-06-17 | 2014-04-17 | Research Triangle Institute | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2015089192A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| WO2016004105A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DANIEL P. MOULD等: "Development of 5-hydroxypyrazole derivatives as reversible inhibitors of lysine specific demethylase 1", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| PRADIP K. SASMAL等: "Novel pyrazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-1 (CB1) antagonists: Journey from non-polar to polar amides", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| PRADIP K. SASMAL等: "Structure–activity relationship studies of novel pyrazole and imidazole carboxamides as cannabinoid-1 (CB1) antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105950A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑类化合物及其应用 |
| CN114105950B (zh) * | 2020-08-31 | 2022-09-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑类化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019054766A1 (en) | 2019-03-21 |
| EP3681877A4 (en) | 2021-02-24 |
| CN111094265B (zh) | 2023-07-25 |
| JP7181287B2 (ja) | 2022-11-30 |
| KR20190030192A (ko) | 2019-03-21 |
| KR102284205B1 (ko) | 2021-08-02 |
| TWI794294B (zh) | 2023-03-01 |
| AR112900A1 (es) | 2019-12-26 |
| US20210009591A1 (en) | 2021-01-14 |
| JP2020533372A (ja) | 2020-11-19 |
| TW201920135A (zh) | 2019-06-01 |
| EP3681877A1 (en) | 2020-07-22 |
| US11254676B2 (en) | 2022-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111094265B (zh) | 吡唑衍生化合物及其用途 | |
| RU2726622C2 (ru) | Новое соединение бифенила или его соль | |
| KR102204804B1 (ko) | 디히드로피라졸 gpr40 조절제 | |
| EP2964223B1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| TW202039435A (zh) | 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 | |
| US10428051B2 (en) | Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| TW201427953A (zh) | 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物 | |
| CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
| WO2018234978A1 (en) | SUBSTITUTED 5-CYANOINDOLE COMPOUNDS AND USES THEREOF | |
| WO2010151597A1 (en) | Methods for using pyrrolo-benzo-1,4-diazines as sodium channel blockers | |
| US10385036B2 (en) | Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
| KR20150064098A (ko) | 이미다졸 유도체 | |
| WO2021107023A1 (ja) | シクロアルキルウレア誘導体 | |
| CA3072081A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| KR20190040763A (ko) | 피라졸로피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2023078451A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| KR20210022646A (ko) | 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도 | |
| JP2021042231A (ja) | 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるｎ−（ヘテロ）アリール置換複素環誘導体 | |
| WO2017018475A1 (ja) | 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
| KR101424667B1 (ko) | Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
| JP2024523020A (ja) | Ｃｄｋキナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用 | |
| US20240182445A1 (en) | Modulators of trek (twik related k+ channels) channel function | |
| JP7175878B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途 | |
| JP2015199722A (ja) | イミダゾール誘導体からなる医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |