EA023143B1 - Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1 - Google Patents

Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1 Download PDF

Info

Publication number
EA023143B1
EA023143B1 EA201391390A EA201391390A EA023143B1 EA 023143 B1 EA023143 B1 EA 023143B1 EA 201391390 A EA201391390 A EA 201391390A EA 201391390 A EA201391390 A EA 201391390A EA 023143 B1 EA023143 B1 EA 023143B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitors
cancer
treatment
methyl
cell
Prior art date
Application number
EA201391390A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391390A1 (ru
Inventor
Нейл В. Джонсон
Иржи Каспарек
Уилльям Генри Миллер
Миган Б. Роуз
Доминик Суарес
Синьжун Тянь
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Publication of EA201391390A1 publication Critical patent/EA201391390A1/ru
Publication of EA023143B1 publication Critical patent/EA023143B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенному циклопропиламину формулыили его фармацевтически приемлемой соли, которые применяются для модуляции, в частности, ингибирования активности Лизин-специфической деметилазы 1(LSD1), что определяет их применение для лечения рака.

Description

Изобретение относится к новому замещенному циклопропиламину и его фармацевтически приемлемой соли, которые являются ингибиторами Лизин-специфической деметилазы 1 (Ь8И1; также известной как ВНС110), к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению в терапии для лечения рака.
Предпосылки создания изобретения
Модификация хроматина играет существенную роль в регуляции транскрипции (Т. Коигапбек, 2007, Се11 128: 693-705). Регуляция этих модификаций, которые включают метилирование ДНК, ацетилирование гистона и метилирование гистона, нарушается в опухоли. Эта нарушенная эпигенетическая регуляция играет важную роль в сайленсинге супрессоров опухоли и гиперэкспрессии онкогенов при раке (М. Ек1е11ет, 2008, N Еп§1 ί Меб 358: 1148-59. Р. СЫ е1 а1, 2010, Иа1 Реу Сапе 10:457-469.). Ферменты, которые регулируют метилирование гистона, представляют собой гистон-метилтрансферазы и гистондеметилазы.
Лизин-специфическая деметилаза 1 (Ь8И1; также известная как ВНС110) представляет собой гистон-лизиндеметилазу, которая, согласно сообщениям, деметилирует Н3К4те1/2 (Υ. 8Ы е1 а1, 2004, Се11 119: 941-953) и Н3К9те1/2 (Р. 8с1ш1е е1 а1.,2005, №1иге 437: 436-439). Ь8И1 чрезмерно экспрессируется во многих типах рака человека, включая рак предстательной железы, где он ассоциируется с наиболее частыми рецидивами (Р. КаЫ е1 а1, 2006, Сапе. Рек. 66: 11341-11347), молочной железы (ί. КлгГе1 е1 а1, 2010, Сатсшодепеык 31: 512-520), нейробластому (ί. КиГе1 е1 а1, 2009, Сапе. Рек. 69: 2065-2071. О. 8ип е1 а1, 2010, Мо1. Се11. Βίο1. 28: 1997-2000). Ь8И1 является существенным для регуляции транскрипции, опосредованной несколькими ядерными рецепторами гормонов, включая рецептор андрогена в раке предстательной железы (Р. 8с1ше1е е1 а1, 2005, №-Щ.1ге 437: 436-439. Р. 8с1ше1е е1 а1, 2007, Ν;·ιΙ. Се11 Βίο1. 9: 347353. Р. 8с1ше1е е1 а1, 2010, №-11иге 464: 792-796), рецептор эстрогена в карциномах молочной железы (М.О. РокепГе1б е1 а1, 2007, Се11 128: 505-518), и рецептор ТЬХ в нейробластоме (8. КаЮ е1 а1, 2008, Мо1. Се11. Вю1. 28: 3995-4003). Эти исследования показали, что нокдаун экспрессии Ь8И1 приводит к снижению пролиферации раковых клеток. Кроме того, Б8Э1 чрезмерно экспрессируется во многих типах рака, которые являются независимыми от ядерного рецептора гормона. Такие опухоли включают ЕРотрицательную опухоль молочной железы (ί. К1тГе1 е1 а1, 2010, Сатсшодепеык 31: 512-520), мелкоклеточный рак легкого, мочевого пузыря, головы и шеи, толстой кишки, серозную опухоль яичника и почечную опухоль Вильмса. Поэтому сильные селективные малые молекулы-ингибиторы Ь8И1 могут быть полезны для лечения типов рака, которые являются зависимыми от ядерного рецептора гормона и/или независимыми от ядерного рецептора гормона.
Композиции и способы, представленные в настоящей заявке, потенциально могут быть полезными для лечения рака, включая опухоли, такие как опухоли кожи, молочной железы, головного мозга, цервикальные карциномы, тестикулярные карциномы и т.п. Более конкретно, типы рака, которые можно лечить композициями и способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, такие типы опухолей, как астроцитные, молочной железы, цервикальные, колоректальные, эндометриальные, эзофагеальные, гастральные, головы и шеи, гепатоцеллюлярные, ларингеальные, легочные, оральные, яичников, предстательной железы и щитовидной железы карциномы и саркомы. Более конкретно, эти соединения потенциально могут быть полезными для лечения опухолей: сердечных: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкого: бронхиогенная карцинома (сквамозноклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочнокишечных: пищевода (сквамозноклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовых путей: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (сквамозноклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), мужских половых желез (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хондриокарцинома, саркома, интерстициальноклеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; Кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброгистиоцитома, хондросаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендиома, герминома (пинеалома),
- 1 023143 мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома спинного мозга); гинекологических: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, мукоидная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), гранулезо-текалклеточные опухоли, Сертоли-Лейдига-клеточные опухоли, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (сквамозноклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (родоначально-клеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома); гематологических: крови (миелогенный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома); кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, саркома Капоши, синдромы диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома. Таким образом, термин раковая клетка, используемый в настоящей заявке, включает клетку, пораженную любым из указанных выше, или родственных, состояний.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-((4-((((1К,2§)-2фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1 -ил)метил)бензойную кислоту формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится конкретно к 4-((4-((((1К,2§)-2-фенилциклопропил)амино) метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойной кислоте формулы
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения рака, содержащим указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к 4-((4-((((1К,2§)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин1-ил)метил)бензойной кислоте формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к нетоксичным солям соединения по настоящему изобретению. Соли соединения по настоящему изобретению могут включать кислотно-аддитивные соли. Как правило, соли получают из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот. Более конкретные примеры подходящих кислотных солей включают соли малеиновой, хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, азотной, перхлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, муравьиной, молочной, алеиновой, винной, лимонной, пальмовой, малоновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, гидроксинафтойная, иодисто-водородной, яблочной, тероевой, дубильной кислоты и т.п.
Другие репрезентативные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалий малеат, муцинат, напсилат, нитрат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетиодид и валерат.
Изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию (также указанную как фармацевтический состав), содержащую соединение по излобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько эксципиентов (также называемые в фармацевтике носителями и/или разбавителями). Эксципиенты являются приемлемыми в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами композиции и не являются вредными для реципиента (т.е. пациента).
Способ получения фармацевтической композиции включает смешивание (или объединение) соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним эксципиентом.
- 2 023143
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции могут быть в единичной дозированной форме, содержащей предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единичная доза может содержать терапевтически эффективную дозу соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или часть терапевтически эффективной дозы, так чтобы множественные единичные дозированные формы можно было вводить через определенное время для достижения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные композиции, содержащие единичные дозы, представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или суб-дозу, указанные в настоящей заявке выше, или их соответствующую часть, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любым способом, хорошо известным в фармацевтике.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или сублингвальным), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путем. Такие композиции можно получить любым способом, известным в фармацевтике, например, путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с эксципиентом(эксципиентами).
Когда они адаптированы для перорального введения, фармацевтические композиции могут быть в виде дискретных единиц, таких как таблетки или капсулы; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пенообразных продуктов или взбитых масс; жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть включены в композиции леденцов, накладываемых на язык пластинок и/или полосок для введения в виде быстрорастворимого лекарственного средства.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки или гранулы получают путем измельчения соединения до подходящих тонкодисперсных частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать отдушки, консерванты, диспергирующие вещества и красители.
Капсулы изготавливают путем получения порошкообразной смеси, как описано выше, и заключения ее в сформированные желатиновые или не-желатиновые оболочки. Агенты скольжения и лубриканты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошкообразной смеси перед процедурой заключения ее в капсулы. Дезинтегрирующие или солюбилизирующие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при приеме капсул.
Кроме того, когда это является желательным или необходимым, подходящие связующие, лубриканты, дезинтегртрующие агенты и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Лубриканты, используемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегранты включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Получение таблеток включает, например, получение порошкообразной смеси, гранулирование или комкование зерен, добавление лубриканта и дезинтегранта и прессование в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешивания соединения, соответственно измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, веществом, замедляющим растворение, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит, каолин или дикальций фосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать путем смачивания связующего, такого как сироп, крахмальная паста, клейкое вещество из акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и пропуская через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошкообразную смесь можно пропустить через машину для таблетирования, и в результате неправильно сформированные комочки разбиваются на гранулы. Гранулы можно смазать для предотвращения их прилипания к таблетировочному прессу путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединение или соль по настоящему изобретению также можно объединить со свободно текущим инертным носителем и прессовать в таблетки непосредственно, без использования стадий гранулирования или комкования зерен. Может быть обеспечено светлое непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующей прослойки из шеллака, покрытия из сахара или полимерных веществ и глянцевого покрытия из воска. К этим покрытиям можно добавить красители, чтобы пометить разные дозы.
- 3 023143
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получить в единичной дозированной форме, чтобы данное количество содержало предварительно определенное количество активного ингредиента. Сиропы можно получить путем растворения соединения или его соли по настоящему изобретению в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии можно получить путем диспергирования соединения или соли по настоящему изобретению в нетоксичном носителе. Солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, отдушки, такие как масло перечной мяты, природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители, и подобные вещества также могут быть добавлены.
Если это является подходящим, композиции единичных доз для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Композицию также можно получить для пролонгирования или замедления высвобождения, например, с использованием покрытия или заключения мелких частиц вещества в оболочки из полимеров, воска или т.п.
В настоящем изобретении, таблетки и капсулы являются предпочтительными для доставки фармацевтической композиции.
Как используется в настоящей заявке, термин лечение включает профилактику и относится к облегчению указанного состояния, устранению или уменьшению тяжести одного или нескольких симптомов состояния, замедлению или устранению прогрессирования состояния и профилактике или отсрочке рецидива состояния у пациента или субъекта, у которого ранее имело место или было диагностировано такое состояние. Профилактику (или предотвращение или отсрочку начала развития заболевания) типично осуществляют путем введения лекарственного средства таким же или подобным образом, как пациенту, у которого происходит развитие заболевания или состояния.
Настоящее изобретение обеспечивает потенциальное лечение млекопитающего, в частности, человека, страдающего от болезненных состояний, которые являются мишенью для соединения по настоящему изобретению. Такое лечение включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в составе фармацевтической композиции указанному млекопитающему, в частности человеку. Как используется в настоящей заявке, термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается, например, исследователь или клиницист.
Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, заживлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости развития заболевания или расстройства. Термин также охватывает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Для применения в терапии, терапевтически эффективные количества соединения настоящего изобретения, а также его фармацевтически приемлемых солей можно вводить отдельно в виде химического вещества. Кроме того, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.
Хотя при применении в терапии возможно отдельное введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в виде химического вещества, типично оно представлено в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или состава.
Точное терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению зависит от различных факторов, включая, но не ограничиваясь этим, возраст и массу тела субъекта (пациента), подлежащего лечению, конкретное расстройство, требующее лечения, и его тяжесть, природу фармацевтической композиции/состава и путь введения, и, в конечном счете, зависит от суждения лечащего врача или ветеринара. Типично, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения в пределах от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента (пациента, млекопитающего) в день, и более типично в пределах от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в день. Приемлемые суточные дозы могут составлять от около 1 до около 1000 мг/день, и предпочтительно от около от 1 до около 100 мг/день. Это количество можно вводить в виде разовой суточной дозы или в виде нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или более) дробных доз в течение дня, чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения можно определить в виде пропорции эффективного количества соединения по настоящему изобретению рег 8е. Подобные дозы должны быть подходящими для лечения (включая профилактику) других состояний, которые описаны в настоящей заявке как подлежащие лечению. Как правило, определение подходящих для введения доз может легко определить специалист в области медицины или фармацевтики.
Комбинации
Когда соединение по настоящему изобртению вводят для лечения рака, термин совместное введение и его производные, как используется в настоящей заявке, означает либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения ингибирующего Ь5>Э 1 соединения, описан- 4 023143 ного в настоящей заявке, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, известных как полезные для лечения рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, как он используется в настоящей заявке, включает любое соединение или терапевтическое средство, известное как имеющее, или которое демонстрирует, полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака. Предпочтительно, если введение не является одновременным, соединения вводят с очень небольшим интервалом времени между введением каждого из них. Кроме того, не имеет значения в одной и той же лекарственной форме вводят соединения или нет, например, одно соединение можно вводить местным путем, а другое соединение можно вводить перорально.
Типично, любое противоопухолевое средство, которое обладает активностью против чувствительной к лечению опухоли, подлежащей лечению, можно использовать в настоящем изобретении для совместного введения для лечения рака. Примеры таких средств можно найти в Сапсег Ρπηαρία апй РгасОсе ί Опсо1оду Ьу ν.Τ. Иеуйа апй 8. Не11тап (еййогк), 6!Ь еййюп (РеЬгиагу 15, 2001), Ырршсой ^ЬЬатк & ^νίΙΚίηκ РиЬЬкЬегк. Специалисту в данной области должно быть понятно, какие комбинации средств будут полезными, на основании конкретных характеристик лекарственных средств и конретного типа рака. Типичные противоопухолевые средства, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, средства против микротрубочек, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; платиновые координационные комплексы; алкилирующие средства, такие как азотные иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы связанных с ангиогенезом нерецепторных тирозинкиназ; иммунотерапевтические средства; проапоптические средства; и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.
Примерами дополнительного активного ингредиента или ингредиентов для применения в комбинации или для совместного введения с ингибирующим Ε8Ό1 соединением по настоящему изобретению являются химиотерапевтические средства.
Средства против микротрубочек или антимитотические средства представляют собой фазаспецифические средства, активные против микротрубочек опухолевых клеток в фазе М или митоза клеточного цикла. Примеры средств против микротрубочек включают, но не ограничиваются этим, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые выделяют из природных источников, являются фаза-специфическими противораковыми средствами, которые действуют в О2/М фазах клеточного цикла. Считается, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулиновую субъединицу микротрубочек путем связывания с этим белком. Затем оказывается, что разупорядочение структуры белка ингибируется, при этом митоз останавливается и следует клеточная гибель. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гекса-гидрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат 2бензоат 13-эфир с (2К,38)-Ы-бензоил-3-фенилизосерином; представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тихоокеанского тисового дерева Тахик ЬгеуЬоЬа, и является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций ТЛХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Он был изначально выделен в 1971 году, \ν;πιί е! а1. I. Ат. СЬет, 8ос, 93:2325. 1971), где его структура была охарактеризована химическими методами и методами рентгеновской кристаллографии. Один механизм его активности относится к способности паклитаксела связываться с тубулином с ингибированием, таким образом, роста раковых клеток. 8сЫ£Т е! а1, Ргос. №й1. Асай. 8ст И8А, 77: 1561-1565 (1980); 8сЫй е! а1, Ма!иге, 277:665-667 (1979); Китаг, I. Бю1, СЬет, 256: 10435-10441 (1981). Обзор синтеза и противораковой активности некоторых производных паклитаксела см.: Ό. О. I. Кшдк!оп е! а1., 8!ий1ек ш Огдашс СЬет1к1гу уо1. 26, озаглавленном №\ν !гепйк ш Ыа!ига1 Ргойис!к СЬет1к!гу 1986, Айаиг-КаЬтап, Ρ.ν. Ье Снеще. Ейк. (Е1кеу1ег, Атк!егйат, 1986) рр. 219-235.
Паклитаксел одобрен для клинического применения для лечения резистентного рака яичников в США (Магктап е! а1., Уа1е 1оита1 о! Вю1оду и Мейюше, 64:583, 1991; МсОшге е! а1, Апп. Шет, Мей., 111:273,1989) и для лечения рака молочной железы (Но1тек е! а1., I. На!. Сапсег ^1., 83: 1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения опухолей в коже (ЕиШд е!. а1., Ргос. Ат. 8ос. СЬп. Опсо1., 20:46) и карцином головы и шеи (РогакЬге е!. а1., 8ет. Опсо1., 20:56, 1990). Соединение также демонстрирует потенциал для лечения поликистозного заболевания почек (^оо е!. а1, Ма!иге, 368:750. 1994), рака легкого и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (различные клеточные линии, ^ой, КЛ. е!. а1, Сапсег СЬето!Ьегару Роске! Ошйе, 1998), связанной с продолжительностью введения выше пороговой концентрации (50 нМ) (Кеагпк, СМ. е!. а1, 8ет1пагк ш Опсо1оду, 3(6) р,16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К,38)-Н-карбокси-3-фенилизосерин,Ы-трет-бутиловый эфир, 13-эфир с 5в-20-эпокси1,2а,4,7,10,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоат, тригидрат; является коммерчески дос- 5 023143 тупным в виде раствора для инъекций как ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела (см. выше), полученное с использованием природного предшественника, 10-деацетил-баккатина III, экстрагированное из иголок европейского тисового дерева. Дозо-ограничивающей токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Алкалоиды барвинка являются фаза-специфическими противоопухолевыми средствами, выделенными из растения барвинка. Алкалоиды барвинка действуют на М фазу (митоз) клеточного цикла путем связывания специфическим образом с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина неспособна полимеризоваться в микротрубочки. Считается, что митоз останавливается в метафазе с последующей клеточной гибелью. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются этим, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, является коммерчески доступным как УЕЬВАЖ® в виде раствора для инъекций. Хотя он имеет возможное показание как вспомогательное лечение различных солидных опухолей, преимущественно он показан для лечения тестикулярного рака и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является дозо-ограничивающим побочным эффектом винбластина.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, является коммерчески доступным как ΟΝΟΟνΙΝ® в виде раствора для инъекций. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также нашел применение в схемах лечения ходжкинской и неходжкинской злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее часто встречающимися побочными эффектами винкристина, и в меньшей степени возникают эффекты миелосупрессии и воспаления желудочно-кишечных слизистых оболочек.
Винорелбин, 3 ',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций винорелбина тартрата (ΝΑνΈΕΒΙΝΕ®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, для лечения различных солидных опухолей, в частности, немелкоклеточного рака легкого, прогрессирующего рака молочной железы и гормон-резистентного рака предстательной железы. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом винорелбина.
Платиновые координационные комплексы представляют собой не-фаза-специфические противораковые средства, которые взаимодействуют с ДНК. Платиновые комплексы проникают в опухолевые клетки, подвергаются гидратированию и образуют интра- и интерцепочечные поперечные связи с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты для опухоли. Примеры платиновых координационных комплексов включают, но не ограничиваются этим, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, является коммерчески доступным как РЬАТШОЬ® в виде раствора для инъекций. Цисплатин преимущественно показан для лечения метастатического тестикулярного рака и рака яичников и прогрессирующего рака мочевого пузыря. Основными дозоограничивающими побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которую можно контролировать путем гидратации и диуреза, и ототоксичность.
Карбоплатин, платина, диамин [1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О,О'], является коммерчески доступным как РАКАРЬАТШ® в виде раствора для инъекций. Карбоплатин преимущественно показан для первоочередного и вспомогательного лечения прогрессирующей карциномы яичников. Дозоограничивающей токсичностью карбоплатина является супрессия костного мозга.
Алкилирующие средства являются нефаза-специфическими противораковыми средствами и сильными электрофилами. Типично, алкилирующие средства образуют ковалентные связи, путем алкилирования, с ДНК через нуклеофильные группы молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование разрушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются этим, азотные иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или таблеток как СΥТΟXΑN®. Циклофосфамид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее часто встречающимися дозо-ограничивающими побочными эффектами циклофосфамида.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-фенилаланин, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или таблеток как АЬКЕКАЛ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом мелфалана.
- 6 023143
Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, является коммерчески доступным как таблетки ΕΕυΚΕΚΑΝ®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярной лимфомы и болезни Ходжкина. Супрессия костного мозга является наиболее часто встречающимся дозоограничивающим побочным эффектом хлорамбуцила.
Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, является коммерчески доступным как ΜΥΣΕΚΑΝ® в виде таблеток. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Супрессия костного мозга является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом бусульфана.
Кармустин, 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, является коммерчески доступным в виде отдельных флаконов лиофилизированного вещества как ΒίΟΝυ®. Кармустин показан для паллиативного лечения как отдельное средство или в комбинации с другими средствами для лечения опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Замедленная миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающая побочным эффектом кармустина.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, является коммерчески доступным в виде отдельных флаконов вещества как ΌΤΙΟ'-Όοιηο®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими средствами для вспомогательного лечения болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее часто встречающимися дозоограничивающими побочными эффектами дакарбазина.
Противоопухолевые антибиотики представляют собой нефаза-специфические средства, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Типично, такое действие приводит к стабильным ДНК комплексам или разрыву цепей, что нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры противоопухолевых средств на основе антибиотиков включают, но не ограничиваются этим, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как Актиномицин Ό, является коммерчески доступным в форме для инъекций как СО8ΜΕΟΕN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее часто встречающимися дозо-ограничивающими побочными эффектами дактиномицин.
Даунорубицин, (88-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в липосомной форме для инъекций как ΌΑυΝΘΧΘΜΕ® в форме для инъекций как СЕΚυΒΙΌΙΝΕ®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии для лечения острого не-лимфоцитарного лейкоза и прогрессирующей ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом даунорубицина.
Доксорубицин, (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Е-ликсо-гексопиранозил)окси]-8-гликолоил, 7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в форме для инъекций как ΚΗΒΕΧ® или ΑΌΚΙΑΜΥΟΝ ΚΌΡ®. Доксорубицин преимущественно показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом для лечения некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом доксорубицина.
Блеомицин, смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81терЮтусек уетбеШик, является коммерчески доступным как ΒΕΕΝΘΧΑΝΕ®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, как отдельное средство или в комбинации с другими средствами, сквамозноклеточной карциномы, лимфом и тестикулярных карцином. Легочные и кожные токсичности являются наиболее часто встречающимися дозо-ограничивающими побочными эффектами блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы ΙΙ включают, но не ограничиваются этим, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фаза-специфическими противоопухолевыми средствами, выделенными из мандрагоры.
Эпиподофиллотоксины типично воздействуют на клетки в 8 и С2 фазах клеточного цикла путем образования трехчленный комплекс с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрыв цепей ДНК. Разрывы цепей накапливаются и следует клеточная гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются этим, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-О-(К)-этилиден-3-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или капсул как VеРΕ8I^®, и широко известен как УР-16. Этопозид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения тестикулярного рака и немелкоклеточного рака легкого. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся побочным эффектом этопозида. Случаи возникновения лейкопении обычно более тяжелые, чем случаи тромбоцитопении.
- 7 023143
Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-О-(К)-тенилиден-в-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций как УиМОЫ®, и широко известен как ΥΜ-26. Тенипозид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может индуцировать как лейкопению, так и тромбоцитопению.
Противоопухолевые средства, представляющие собой антиметаболиты, являются фаза-специфическими противоопухолевыми средствами, которые действуют на δ фазу (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, ограничивая, таким образом, синтез ДНК. Соответственно, не происходит развитие δ фазы, и следует клеточная гибель. Примеры противоопухолевых средств-антиметаболитов включают, но не ограничиваются этим, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н) пиримидиндион является коммерчески доступным как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также внедряется как в РНК, так и в ДНК. Результатом типично является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки являются дозо-ограничивающими побочными эффектами 5фторурацила. Другие фторпиримидиновые аналоги включают 5-фтор дезоксиуридин (флоксуридин) и 5фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-в-О-арабинофуранозил-2(1Н)-пиримидинон, является коммерчески доступным как СΥΤОδΑΚ-υ®, и широко известен как Ага-С. Считается, что цитарабин проявляет клеточную фазо-специфичность в δ-фазе путем ингибирования удлинения ДНК цепи путем терминального внедрения цитарабина в растущую ДНК цепь. Цитарабин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Другие цитидиновые аналоги включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин индуцирует лейкопению, тромбоцитопению и воспаление слизистой оболочки.
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, является коммерчески доступным как РиЫМЕТНОЬ®. Меркаптопурин проявляет клеточную фаза-специфичность в δ-фазе путем ингибирования синтеза ДНК механизмом, который к настоящему времени еще не определен. Меркаптопурин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия и воспаление желудочно-кишечных слизистых оболочек являются ожидаемыми побочными эффектами меркаптопурина при высоких дозах. Полезным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, является коммерчески доступным как ТАВЬОГО®. Тиогуанин проявляет клеточную фаза-специфичность в δ-фазе путем ингибирования синтеза ДНК механизмом, который к настоящему времени еще не определен. Тиогуанин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом введения тиогуанина. Однако возникают желудочно-кишечные побочные эффекты, и они могут быть дозо-ограничивающими. Другие пуриновые аналоги включают пентостатит, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), является коммерчески доступным как ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин проявляет клеточную фаза-специфичность в δ-фазе и путем блокирования прогрессии клеток через Ο1/δ границу. Гемцитабин показан в комбинации и цисплатином для лечения локально прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого и отдельно для лечения локально прогрессирующего рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее часто встречающимся дозо-ограничивающим побочным эффектом введения гемцитабина.
Метотрексат, Ы-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил) метил]метиламино]бензоил]-1-глутаминовая кислота, является коммерчески доступным как метотрексат натрий. Метотрексат проявляет клеточнофазовые эффекты специфическим образом δ-фазе путем ингибирования синтеза, репарации/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолевая кислота-редуктазы, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения хондриокарциномы, менингеального лейкоза, не-ходжкинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря. Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и воспаление слизистой оболочки являются ожидаемыми побочными эффектами введения метотрексата.
Камптотецины, включая камптотецин и камптотециновые производные, являются доступными или находятся в процессе разработки как ингибиторы топоизомеразы I. Считают, что цитотоксичная активность камптотецинов связана с их активностью ингибирования топоизомеразы I. Примеры камптотеци- 8 023143 нов включают, но не ограничиваются этим, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже.
Иринотекан НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций САМРТО8АК®.
Иринотекан представляет собой производное камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом §N-38, с комплексом топоизомераза Ι-ДНК. Считается, что цитотоксичность возникает как результат необратимых разрывов двойной цепи, вызванных взаимодействием топоизомераза I : ДНК : иринотекан или трехчленного комплекса §N-38 с репликативными ферментами. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки. Дозо-ограничивающими побочными эффектами иринотекана НС1 являются миелосупрессия, включая нейтропению и желудочнокишечные эффекты, включая диарею.
Топотекан НС1, (§)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, является коммерчески доступным как раствор для инъекций ΗΥΤΆΜΤΙΝ®. Топотекан представляет собой производное камптотецина, которое связывается комплексом топоизомераза Ι-ДНК и предотвращает повторное сшивание отдельных разрывов цепи, вызванных Топоизомеразой I в ответ на деформацию при скручивании молекулы ДНК. Топотекан показан для вспомогательного лечения метастатической карциномы яичника и мелкоклеточного рака легкого. Дозо-ограничивающим побочным эффектом топотекана НС1 является миелосупрессия, преимущественно нейтропения.
Также представляет интерес производное камптотецина формулы А, представленной ниже, которое в настоящее время находится в процессе разработки, включая форму рацемической смеси (К,§), а также К и § энантиомеры:
известное под химическим названием 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси20(К,§)-камптотецин (рацемическая смесь) или 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси20(К)-камптотецин (К энантиомер) или 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20(§)камптотецин (§ энантиомер). Такое соединение, а также родственные соединения описаны, включая способы их получения, в патентах США №№ 6063923; 5342947; 5559235; 5491237 и в находящейся на рассмотрении патентной заявке США № 08/977217, поданной 24 ноября 1997 года.
Г ормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения тех типов рака, где существует взаимосвязь между гормоном(гормонами) и ростом и/или отсутствием роста рака. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных для лечения рака, включают, но не ограничиваются этим, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые являются полезными для лечения злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные для лечения адренокортикальной карциномы и гормонально-зависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогена; прогестрины, такие как мегестрол ацетат, полезные для лечения гормонально-зависимого рака молочной железы и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные для лечения карциномы предстательной железы и доброкачественной гипертрофии предстательной железы; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен, а также селективные модуляторы рецепторов эстрогена (§ЕКМ§), такие, как описанные в Патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716, полезные для лечения гормонально-зависимой карциномы молочной железы и других чувствительных к лечению типов рака; и гонадотропин-высвобождающий гормон (СиКН) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ИН) и/или фолликулостимулирующего гормона (Р§Н), для лечения карциномы предстательной железы, например, ЬНКН агонисты и антагонисты, такие как госерелин ацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточное изменение. Как используется в настоящей заявке, это изменение представляет собой клеточную пролиферацию или дифференциацию. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов 8Н2/8Н3 домена, сериновых/треониновых киназ, фосфотидилинозит-3 киназ, передачи сигналов Муо-инозита и Как онкогенов.
Некоторые тирозиновые протеинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие тирозиновые
- 9 023143 протеинкиназы могут быть широко классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозиновые киназы представляют собой трансмембранные белки, содержащие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозиновые киназы вовлечены в регуляцию клеточного роста, и их обычно называют рецепторами фактора роста. Было показано, что несоответствующая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, т.е. аберрантная активность киназы рецептора фактора роста, например, путем сверхэкспрессии или мутации, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантную активность таких киназ связывают с злокачественным ростом ткани. Соответственно, ингибиторы таких киназ могут обеспечить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального ростового фактора (ЕСРг), рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РЭСРг), егЬВ2, егЬВ4, рецептор фактора роста сосудистого эндотелия (УЕСРг), домены гомологии тирозинкиназы с иммуноглобулин-подобным и эпидермальным ростовым фактором (Т1Е-2), рецептор инсулинового ростового фактора-1 (ЮР1), макрофагальные колоние-стимулирующий фактор (сГтз), ВТК, скб, стек рецепторы фактора роста фибробластов (РСР), рецепторы Тгк (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (ерЬ) и РЕТ протоонкоген. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в процессе разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозиновых киназ и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и средства, которые ингибируют функцию рецепторов фактора роста, описаны, например, в КаГЬ, ШЬп С, Ехр. Θρίη. ТЬег. Ра1еп1з (2000) 10 (6):803-818; 8Ьаууег е1 а1 ЭЭТ Уо1 2, Νο. 2 РеЬгиагу 1997; и ЬоГГз, Р. 1. е1 а1, СгоуГЬ ГасЮг гесерГогз аз ГагдеГз, Νον Мо1еси1аг ТагдеГз Гог Сапсег СЬетоГЬегару, еб. Аогктап, Раи1 апб Кегг, Эау1б, СКС ргезз 1994, Ьопбоп.
Тирозиновые киназы, которые не являются киназами рецепторов факторов роста, называют нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями для противораковых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Руп, Уез, 1ак, сАЬ1, РАК (киназы фокальной адгезии), ВгиГопз тирозинкиназы и Всг-АЬ1. Такие не-рецепторные киназы и средства, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в 8шп, 8. апб Согеу, 8.Т, (1999) 1оигпа1 оГ НетаГоГЬегару апб 81еш Се11 КезеагсЬ 8(5): 465-80; апб Во1еп, ТВ., Вгидде, Т8., (1997) Аппиа1 ге\ае\у оГ 1ттипо1оду. 15: 371-404.
Блокаторы 8Н2/8Н3 домена представляют собой средства, которые разрывают связывание 8Н2 или 8Н3 домена в различных ферментах или адапторных белках, включая Р13-К р85 субъединицу, киназы семейства 8гс, адапторные молекулы (8Ье, Сгк, №к, СгЬ2) и Раз-САР. 8Н2/8Н3 домены в качестве мишеней для противораковых лекарственных средств обсуждаются в 8тгГЬда11, Т.Е. (1995), 1оигпа1 оГ РЬагтасо1одюа1 апб Тохюо1одюа1 МеГЬобз. 34(3) 125-32.
Ингибиторы Сериновых/Треониновых Киназ, включая блокаторы каскада МАР киназ, которые включают блокаторы КаГ киназ (гаГк), Митоген или Внеклеточную Регулируемую Киназу (МЕКз) и Внеклеточные Регулируемые Киназы (ЕККз); и блокаторы членов семейства протеинкиназ С, включая блокаторы РКСз (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета). Семейство 1кВ киназ (1ККа, 1ККЬ), семейство РКВ киназ, члены семейства АКТ киназ и киназы ТСР бета рецепторов. Такие Сериновые/Треониновые киназы и их ингибиторы описаны в УататоГо, Т., Тауа, 8., КаФисНг К., (1999), 1оигпа1 оГ ВюсЬетгзГгу. 126 (5) 799-803; ВгобГ, Р, 8атат, А. апб №-1уаЬ, К. (2000), ВюсЬетгса1 РЬагтасо1оду, 60. 1101-1107; Маззадие, 1., Ае1з-Сагс1а, Р. (1996) Сапсег 8игуеуз. 27:41-64; РЬШр, Р.А. апб Натз, А.Ь. (1995), Сапсег ТЬгеаГтепГ апб КезеагсЬ. 78: 3-27, Ьаскеу, К. еГ а1 Вюогдашс апб Мебюша1 СЬетгзйу ЬеГГегз, (10), 2000, 223-226; Патенте США № 6268391; и Маг0пе/-1асаск Ь., еГ а1, ГпГ. 1. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства Фосфотидилинозит-3 Киназ, включая блокаторы Р13-киназы, АТМ, ДНК-РК и Ки, также являются полезными в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются в АЬгаЬат, К.Т. (1996), СиггепГ Оршюп ш 1ттиЬо1оду. 8 (3) 412-8; Саптап, С.Е., Ит, Ό.8. (1998), Опсодепе 17 (25) 3301-3308; 1аскзоп, 8.Р. (1997), 1пГегпайопа1 1оигпа1 оГ ВюсЬетгзГгу апб Се11 Вю1оду. 29 (7):935-8; и 2Ьопд, Н. еГ а1, Сапсег гез, (2000) 60(6), 1541-1545.
Также полезными в настоящем изобретении являются ингибиторы передачи сигналов Муо-инозита, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги Муо-инозита. Такие ингибиторы сигналов описаны в Ротз, С. апб Ко/1ко\узк1 А., (1994) №у Мо1еси1аг ТагдеГз Гог Сапсег СЬетоГЬегару еб., Раи1 Аогктап апб Эау1б Кегг, СКС ргезз 1994, Ьопбоп.
Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает ингибиторы Каз Онкогена. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранилтрансферазы и СААХ протеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию газ в клетках, содержащих мутантный газ дикого типа, действуя, таким образом, как антипролиферативные средства. Ингибирование Каз онкогена обсуждается в 8сЬагоузку, О.С., йо/абоз, У.К., Сегуазош, 8.1. МаГаг, Р. (2000), 1оигпа1 оГ Вютебюа1 8аепсе. 7(4) 292-8; АзЬЬу, М.К (1998), СиггепГ Оршюп ш Ыр1бо1оду. 9 (2) 99-102; и ВюСЫт. ВюрЬуз. АсГа, (19899) 1423(3): 19-30.
Как указано выше, антагонисты на основе антител к связыванию лиганда с киназой рецептора также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител к внеклеточному лиганд- 10 023143 связывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, 1тс1опе С225 ЕСРК специфическое антитело (см. Сгееп, М.С. е! а1, Мопос1опа1 АпбЬобу ТЬегару бог 8обб Титогк, Сапсег Тгеа!. Кеу., (2000), 26(4), 269-286); Негсербп® егЬВ2 антитело (см. Тугоыпе Шпаке 81дпа11шд ш Вгеак! сапсег:егЬВ РатЛу Кесер!ог Тугокше Кшакек, Вгеак! сапсег Кек., 2000, 2(3), 176-183); и 2СВ УЕСРК2 специфическое антитело (см. Вгеккеп, К.А. е! а1, 8е1есбуе ШдЬШоп о! УЕСРК2 Ас1ббу Ьу а топос1опа1 Апб-УЕСР апбЬобу Ь1оскк !итог дго\\б! ш тке, Сапсег Кек. (2000) 60, 5117-5124).
Ингибиторы связанных с ангиогенезом нерецепторных киназ также могут найти применение в настоящем изобретении. Ингибиторы связанных с ангиогенезом УЕСРК и Т1Е2 обсуждаются выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Ангиогенез, в основном, связывают с передачей сигнала егЬВ2/ЕСРК, поскольку было показано, что ингибиторы егЬВ2 и ЕСРК ингибируют ангиогенез, преимущественно УЕСР экспрессию. Таким образом, комбинация ингибитора егЬВ2/ЕСРК с ингибитором ангиогенеза имеет смысл. Соответственно, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ можно использовать в комбинации с ингибиторами ЕСРК/егЬВ2 по настоящему изобретению. Например, анти-УЕСР антитела, которые не распознают УЕСРК (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; малые молекулы-ингибиторы интегрина (альфа ν бета3), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-КТК) также могут быть полезными в комбинации с раскрытыми ингибиторами егЬ семейства. (См. Вгипк С1 е! а1 (2000), Сапсег Кек., 60: 2926-2935; 8сЬге1Ьег АВ, \\'шк1ег МЕ апб Иегупск К. (1986), 8скпсе, 232: 1250-1253; Уеп Ь е! а1. (2000), Опсодепе 19: 3460-3469).
Средства, используемые в качестве иммунотерапевтических средств, также могут быть полезными в комбинации с соединением настоящего изобретения. Существует ряд иммунологических стратегий для генерации иммунного ответа против егЬВ2 или ЕСРК. Эти стратегии, в основном, находятся в пределах вакцинации против опухолей. Эффективность иммунологических подходов может быть существенно повышена через совместное ингибирование путей передачи сигналов егЬВ2/ЕСРК с использованием малой молекулы-ингибитора. Обсуждение подхода на основе иммунологической/противоопухолевой вакцины против егЬВ2/ЕСРК можно найти в Кеб1у КТ е! а1. (2000), Сапсег Кек. 60: 3569-3576; и СЬеп Υ, Ни Ό, Ебпд ΌΙ, КоЬЬшк 1 апб Ктррк ТТ (1998), Сапсег Кек. 58: 1965-1971.
Средства, используемые в качестве проапоптических (например, Ьс1-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также можно использовать в комбинации по настоящему изобретению. Члены Вс1-2 семейства белков блокируют апоптоз. Активирующую регуляцию Ьс1-2 поэтому связывают с химиорезистентностью. Исследования показали, что эпидермальный ростовый фактор (ЕСР) стимулирует антиапоптические члены Ьс1-2 семейства (т.е. тс1-1). Поэтому стратегии, разработанные для даун-регуляции экспрессии Ьс1-2 в опухоли продемонстрировали клиническое преимущество и в настоящее время находятся в Фазе ΙΙ/ΙΙΙ испытаний, а именно, СеШа'к С3139 Ьс1-2 антисмысловой олигонуклеотид. Такие проапоптические стратегии с использованием стратегии антисмысловых олигонуклеотидов для Ьс1-2 обсуждаются в \а!ег 18 е! а1. (2000), I. С1ш. Опсо1. 18: 1812-1823; и КЬаба δ е! а1. (1994), Апбкепке Кек. Ое\'. 4: 71-79.
Ингибиторы сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемых циклин-зависимыми киназами (СОК), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролируют прохождение через эукариотический клеточный цикл. Координирующая активация и инактивация различных циклин/СЭК комплексов необходима для нормального прохождения через клеточный цикл. Некоторые ингибиторы сигналов клеточного цикла находятся в процессе разработки. Например, примеры циклин-зависимых киназ, включая СОК2, СИК4 и СЭК6. и ингибиторов таких киназ описаны, например, в Кокаша е! а1, Ехр. Орш. ТЬег. Ра!еп!к (2000) 10(2):215-230. Кроме того, р21\АР1/С!Р1 описан как сильный и универсальный ингибитор циклин-зависимых киназ (Сбкк) (Ва11 е! а1, Ргодгекк ш Се11 Сус1е Кек., 3: 125 (1997)). Соединения, которые известны как индуцирующие экспрессию рЗИУАН/СЧРк вовлечены в супрессию клеточной пролиферации и обладают активностью супрессии опухоли (КюЬоп е! а1, Ргос. ΝπΙ Асаб. 8сг И.8.А. 97(18): 10014-10019 (2000)) и включены как ингибиторы сигналов клеточного цикла.
Модуляторы рецептора ретиноевой кислоты используют для лечения лейкозов. Патология лейкоза ассоциируется с аномальной аккумуляцией незрелых клеток-предшественников, которые являются чувствительными к лечению ретиноевой кислотой. В большинстве случаев острого промиелоцитарного лейкоза (АРЬ), также называемого как острый миелогенный лейкоз подтип М3, имеет место хромосомная транслокация хромосом 15 и 17, которая вызывает генетическое слияние гена рецептора ретиноевой кислоты (КАК) с геном промиелоцитарного лейкоза (РМЬ). Этот гибридный РМЬ-КАК белок является ответственным за предотвращение дифференциации незрелых миелоидных клеток в более зрелые клетки. Считают, что это блокирование дифференциации и последующая аккумуляция менее дифференцированных клеток вызывают лейкоз. АТКА, Третиноин, действует на РМЬ-КАК, снимая это блокирование, вызывая дифференциацию незрелых промиелоцитов в нормальные зрелые клетки крови, таким образом, уменьшая количество промиелоцитов и промотируя популяцию в конечном счете дифференцированных клеток с ограниченной продолжительностью жизни. Талазорол представляет собой экспериментальное лекарственное средство того же класса, что и Третиноин.
- 11 023143
Эпигенетические изменения вовлечены практически во все типы рака человека.
Рак-специфические изменения часто ассоциированы с сайленсингом опухоль-супрессорных генов через модификации гистонов и модификации ДНК, включая гиперметилирование ДНК.
Эпигенетические фармацевтические средства контролируют регуляторные области, ассоциированные с опухоль-супрессорными генами, вызывая конформационные изменения в гистонах и удаляя репрессивные модификации для ДНК. Эти изменения непосредственно воздействуют на образование и прогрессирование рака. Примеры эпигенетических средств включают ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы метилирования ДНК.
Ингибиторы гистон-деацетилазы (ингибиторы НОАС. ΗΟΙ) представляют собой класс соединений, которые препятствуют функции гистон-деацетилаз. Было показано, что ингибиторы гистон-деацетилаз могут быть полезными для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. В настоящее время они проходят клинические исследования для других различных типов опухолей. Примеры ингибиторов НОАС, одобренных для применения, включают Вориностат и Ромидепсин. Считается, что эти соединения ингибируют активность НОАС и приводят к аккумуляции ацетилирования гистонов, промотирующих генную экспрессию.
Азацитидин (ΙΝΝ) или 5-азацитидин, продаваемый под торговым названием УМага, представляет собой химический аналог цитидина, нуклеозида, присутствующего в ДНК и РНК. Азацитидин и его дезокси-производное децитабин (также известий как 5-аза-2'дезоксицитидин), применяют для лечения миелодиспластического синдрома, и в настоящее время они находятся в стадии исследования для других показаний для лечения опухолей. Азацитидин действует как ложный субстрат и сильный ингибитор ДНК-метилтрансфераз, приводя к снижению метилирования ДНК. ДНК-метилтрансферазы вводят азацитидин в ДНК в процессе репликации и в РНК в процессе транскрипции в клетке. Ингибирование метилирования ДНК происходит через образование стабильных комплексов между молекулой и ДНКметилтрансферазами, насыщая таким образом механизм клеточного метилирования. Это приводит к потере метилирования ДНК и может влиять на то, каким образом белки клеточной регуляции, такие как транскрипционный механизм, способны к ассоциации с ДНК.
Примеры таких ингибиторов НОАС включают:
1. Вориностат, включая его фармацевтически приемлемые соли. Магкк с1 а1., №Цигс В|о1ссНпо1оду 25, 84 1о 90 (2007); §1еидег, СоштииИу Оисо1оду 4, 384-386 (2007).
Вориностат имеет следующую химическую структуру и название:
^гидрокси-№-фенилоктандиамид.
2. Ромидепсин, включая его фармацевтически приемлемые соли. УшойНкитаг е( а1, Вютейкше & РНагтасоШегару 62 (2008) 85-93. Ромидепсин имеет следующую химическую структуру и название:
(18,4§,72,10§,16Е,21К)-7-этилиден-4,21-ди(пропан-2-ил)-2-окса-12,13-дитиа-5,8,20,23-тетразабицикло[8.7.6]трикоз-16-ен-3,6,9,19,22-пентон.
3. Панобиностат, включая его фармацевтически приемлемые соли. Огидк о£ (Не РиЫге 32(4): 315-322 (2007).
Панобиностат имеет следующую химическую структуру и название:
(2Е)-^гидрокси-3-[4-({[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)фенил]акриламид.
4. Валпроевая кислота, включая ее фармацевтически приемлемые соли. ОойПсНег, е( а1, ЕМВО 1.
20(24): 6969-6978 (2001).
Валпроевая кислота имеет следующую химическую структуру и название:
- 12 023143
2-пропилпентановая кислота.
5. Моцетиностат (МССИ0103), включая его фармацевтически приемлемые соли. Ва1а8иЪгаташап с1 а1., Сапсег Ьейегк 280: 211-221 (2009).
Моцетиностат имеет следующую химическую структуру и название:
И-(2-Аминофенил)-4-[[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]метил]бензамид.
Другие примеры таких ингибиторов НИАС включены в Вейтапй Еигореап 1оитпа1 οί Мейю1па1
СНетЩгу 45, (2010) 2095-2116, в частности, соединения табл. 3 этого документа, указанные ниже.
Ингибиторы протеасомы представляют собой лекарственные средства, которые блокируют действие протеасом, клеточных комплексов, которые разрушают белки, такие как р53 белок. Некоторые ингибиторы протеасом продаются на рынке или находятся в стадии исследования для лечения рака. Подходящие ингибиторы протеасомы для применения в комбинации в настоящей заявке включают:
1. Бортезомиб (Уе1сайе®), включая его фармацевтически приемлемые соли. Айатк 1, Каийтап М (2004), Сапсег !п\ек1 22 (2): 304-11.
Бортезомиб имеет следующую химическую структуру и название:
[(1К)-3-метил-1-({(2§)-3 -фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)бутил]бороно- 13 023143 вая кислота.
2. Дисулфирам, включая его фармацевтически приемлемые соли. Войта е! а1. (1998). 1. АпЬт1сгоЬ. СЬето!Ьег. 42(6): 817-20.
Дисулфирам имеет следующую химическую структуру и название:
1,1',1'',1'''-[дисульфандиилбис(карбонотиоилнитрило)]тетраэтан.
3. Эпигаллокатехин галлат (БОСО), включая его фармацевтически приемлемые соли. ХУПЬапъоп е! а1, (ОесетЬет 2006), ТЬе 1оитпа1 о! А11егду апБ СЬшса1 1ттипо1оду 118 (6): 1369-74.
Эпигаллокатехин галлат имеет следующую химическую структуру и название:
[(2К,3К)-5,7-дигидрокси-2-(3,4,5-тригидроксифенил)хроман-3-ил]-3,4,5-тригидроксибензоат.
4. Салиноспорамид А, включая его фармацевтически приемлемые соли. РеЬпд е! а!., (2003), Апде\\\
СЬет. 1п!. ЕБ. Епд1. 42 (3): 355-7.
Салиноспорамид А имеет следующую химическую структуру и название:
(4К,58)-4-(2-хлорэтил)-1 -((18)-циклогекс-2-енил(гидрокси)метил)-5 -метил-6-окса-2азабицикло3.2.0.гептан-3,7-дион.
5. Карфилзомиб, включая его фармацевтически приемлемые соли. КиЬп Ό1, е! а1, В1ооБ, 2007, 110:3281-3290.
Карфилзомиб имеет следующую химическую структуру и название:
(8)-4-метил-Н-((3)-1-(((8)-4-метил-1-((К)-2-метилоксиран-2-ил)-1-оксопентан-2-ил)амино)-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)-2-((8)-2-(2-морфолиноацетамидо)-4-фенилбутанамидо)пентанамид.
Белки теплового шока 70 кДа (Ηδρ70δ) и белки теплового шока 90 кДа (Ηδρ90δ) представляют собой семейства повсеместно экспрессируемых белков теплового шока. Сверхэкспрессия Ηδρ70δ и Ηδρ90δ имеет место в некоторых типах рака. Некоторые ингибиторы Ηδρ70δ и Ηδρ90δ находятся в стадии исследования для лечения рака. Подходящие ингибиторы Ηδρ70δ и Ηδρ90δ для применения в комбинации в настоящей заявке включают:
1. 17-ААО(Гелданамицин), включая его фармацевтически приемлемые соли. Да № е! а1. В1ооБ. 2003 δеρ 1;102(5): 1824-32.
17-ААО(Гелданамицин) имеет следующую химическую структуру и название:
17-(Аллиламино)-17-деметоксигелданамицин.
2. Радицикол, включая его фармацевтически приемлемые соли (Ьее е! а1., Мо1 Се11 ЕпБостшоЬ 2002, 188,47-54).
Радицикол имеет следующую химическую структуру и название:
- 14 023143
(1аК,22,4Е,14К,15аК)-8-хлор-9,11-дигидрокси-14-метил-15,15а-дигидро-1аН-бензо[с]оксирено[2,3к][1]оксациклотетрадецин-6,12(7Н,14Н)-дион.
Ингибиторы ракового метаболизма - многие опухолевые клетки демонстрируют метаболизм, существенно отличающийся от метаболизма нормальных тканей. Например, скорость гликолиза, метаболического процесса, который преобразует глюкозу в пируват, повышается, и образующийся пируват восстанавливается до лактата вместо его дальнейшего окисления в митохондриях через цикл трикарбоновой кислоты (ТСА). Этот эффект часто наблюдают даже в аэробных условиях, и он известен как Эффект Варбурга.
Лактатдегидрогеназа А (ЬИН-А), изоформа лактатдегидрогеназы, экспрессируемой в клетках мышц, играет центральную роль в метаболизме опухолевых клеток, осуществляя восстановление пирувата в лактат, который затем может экспортироваться из клетки. Было показано, что этот фермент активируется во многих типах опухолей. Изменение метаболизма глюкозы, описанное в Эффекте Варбурга, является критическим для роста и пролиферации раковых клеток, и было показано, что нокаут ЬИН-А с использованием РНК-ί приводит к уменьшению клеточной пролиферации и роста опухоли в моделях ксенотрансплантатов.
И. А. Тепиап! е!. а1., Иа1иге Вс\ас\У5. 2010, 267.
Р. Ьебег, е!. а1, Сапсег Се11, 2006, 9, 425.
Высокие уровни синтазы жирных кислот (РА§) были обнаружены в предшествующих раку поражениях. Фармакологическое ингибирование РА§ влияет на экспрессию ключевых онкогенов, вовлеченных как в развитие, так и в поддержание состояния рака.
АШ е! а1. Оисоуеие (2005) 24, 39-46. άοί: 10,1038.
Ингибиторы ракового метаболизма, включая ингибиторы ЬИН-А, и ингибиторы биосинтеза жирных кислот (или ингибиторы РА§) являются подходящими для использования в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
Лечения рака включает совместное введение соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного противоопухолевого средства, такого как средство, выбранное из группы, включающей средства против микротрубочек, платиновые координационные комплексы, алкилирующие средства, антибиотики, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I, гормоны и гормональные аналоги, ингибиторы пути сигнальной трансдукции, ингибиторы связанных с ангиогенезом нерецепторных тирозинкиназ, иммунотерапевтические средства, проапоптические средства, ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла; ингибиторы протеасом; и ингибиторы ракового метаболизма.
Экспериментальная часть
Соединение настоящего изобретения можно получить способами, извсетными в уровне техники.
Ниже представлен конкретный пример получения соединения по настоящему изобретению.
РЕ 8с1ех АР1 150 одинарный квадрупольный масс-спектрометр (РЕ §с1ех, ТЬогиЬШ, Ойайо, Саиаба) работал с использованием ионизации электроспреем в режиме детекции положительных ионов. Распыляющий газ генерировали из не содержащего воздух генератора (Вак!оп 1ис., НауегЫ11, МА; \у\\уу.рагкег.сот) и доставляли при 65 ф/дюйм2 (4,570 кг/см2), и используемый в качестве завесы газ представлял собой азот высокой чистоты, доставляемый из резервуара жидкого азота Ие\\аг при 50 ф/дюйм2 (3,515 кг/см2). Напряжение, прилагаемое к игле электроспрея, составляло 4,8 кВ. Отверстие устанавливали при 25 В, и масс-спектрометр работал при скорости сканирования 0,5 скан/с с использованием пошагового изменения массы 0,2 ати (атомных единиц) и сбора профильных данных.
Способ А, ЬСМ§. Образцы вводили в масс-спектрометр с использованием СТС РАЬ автоматического пробоотборника (ЬЕАР ТесНпокщех, СаггЬого, ИС), снабженного 10-мкл шприцем НатТОои, который впрыскивает пробу в Уа1со инжекционный клапан с 10 отверстиями. Использовали ВЭЖХ насос 81шпаб/и ЬС-10АИур (Ыитаб/н Бшепййс 1п8!гитеп!8, Со1итЫа, МИ), работающий при 0,3 мл/мин, и линейный градиент 4,5% А до 90% В в течение 3,2 мин с удерживанием 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% ТРА) в сосуде А и 100% (СН3СИ 0,018% ТРА) в сосуде В. Стационарная фаза представляла собой АциакП (С18), и размеры колонки были 1 мм х 40 мм. Детекциию осуществляли при помощи УФ при 214 нм, испарительного светорассеяния (ЕЬ8И) и М§.
Способ В, ЬСМ§. Альтернативно, использовали аналитическую ВЭЖХ систему Адйеп! 1100 с ЬСМ§ и работу осуществляли при 1 мл/мин с линейным градиентом 5% А до 100% В в течение 2,2 мин с удерживанием 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% ТРА) в сосуде А и 100% (СН3СИ 0,018% ТРА) в сосуде В. Стационарная фаза представляла собой 2оЬах (С8) с размером частиц 3,5 мкм, и размеры колонки были 2,1x50 мм. Детекциию осуществляли при помощи УФ при 214 нм, испарительно- 15 023143 го светорассеяния (ΕΕδΌ) и Μδ.
Способ В, ЬСМ§. Альтернативно, использовали систему ΜΌδδΟΙΕΧ ΑΡΙ 2000, снабженную капиллярной колонкой (50x4,6 мм, 5 мкм). ВЭЖХ осуществляли на системе Адбеп!-1200 кспск БРЬС, снабженной колонкой Ζογ6;·ι.\ 8В-С18 (50x4,6 мм, 1,8 мкм), элюирование осуществляли с использованием СН3С№аммонийацетатного буфера. Реакции осуществляли в микроволновом устройстве (СЕМ, ЭЬсоуег).
Спектры 1Н-ЯМР (далее ЯМР) записывали при 400 МГц с использованием устройства Вгикег ΑΥΑΝίΈ 400 МГц, управляющей программы АСЬ 8рес1, версия 10, для дальнейшей обработки данных. Мультиплетности указывали как: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, м=мультиплет, дд = дублет дублетов, дт=дублет триплетов и т.п., и шир. указывает широкий сигнал.
Аналитическая ВЭЖХ: продукты анализировали с использованием системы аналитической хроматографии Адбеп! 1100, с колонкой Ζογ6;·ι\ ХЭВ-С18 4,5x75 мм (3,5 мкм), при скорости потока 2 мл/мин, с 4 мин градиентом от 5% ^^Ν (0,1% муравьиной кислоты) до 95% ΟΗ^Ν (0,1% муравьиной кислоты) в Н2О (0,1% муравьиной кислоты) и удерживанием 1 мин.
Препаративная ВЭЖХ: Продукты очищали с использованием системы препаративной хроматографии Οίίδοη с колонкой УМС СогаЫРгер ΘΌ8-Α 75x30 мм в.д. (5 мкм) (\у\у\у.\уа1ег5.со1п), при скорости потока 50 мл/мин, с 10 мин градиентом от 5% ^^Ν (0,1% муравьиной кислоты) до 95% ΘΗ^Ν (0,1% муравьиной кислоты) в Н2О (0,1% муравьиной кислоты) и удерживанием 2 мин; альтернативно, продукты очищали с использованием системы препаративной хроматографии АдбеШ 1100, с колонкой Оетгт С18100 х 30 мм (5 мкм), при скорости потока 60 мл/мин, с 10 мин градиентом от 5% ΩΗ^Ν (0,1% муравьиной кислоты) до 95% ϋΗ^Ν (0,1% муравьиной кислоты) в Н2О (0,1% муравьиной кислоты) и удерживанием 2 мин.
Препаративную хроматографию с нормальной фазой осуществляли с использованием системы Апа1одг\ ШеШИакЬ 280 или 310, с 8ирегР1а8Ь §ерга δί 50 колонками. Альтернативно, использовали систему 18СО Сотратоп. Альтернативно, обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на системе Адбеп! с использованием колонки Ζογ6;·ι\ 8В-С18 (21,2x250 мм, 7 мкм), элюирование осуществляли с использованием СН3С№аммонийацетатного буфера (10 мкМ) при рН 6,8.
Пример получения 4-((4-((((1К,28)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1 -ил)метил)бензойной кислоты:
Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат.
трет-Бутил 4-(бромметил)бензоат (1 г, 3,13 ммоль) и пиперидин-4-илметанол (0,361 г, 3,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл). Добавляли К2СО3 (1,300 г, 9,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 М НС1 (50 мл). Слои разделяли и водный слой промывали этилацетатом и органические слои сливали. Водный слой подщелачивали при помощи 8 М №ЮН до рН ~10 и экстрагировали 2 раза при помощи 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над М§8О4, фильтровали и упаривали. трет-Бутил 4-((4(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат (0,95 г, 2,99 ммоль, выход 95%) выделяли в виде желтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ 7,95 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,51 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 2,90 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 1,73 (д, 1=14,15 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 1,40-1,56 (м, 2Н), 1,30-1,37 (м, 2Н); ЬС-Μδ Κΐ=0,67 мин; Μδ (ΕδΙ): 306,2 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутил 4-((4-формилпиперидин-1-ил)метил)бензоат.
К раствору оксалилхлорида (0,408 мл, 4,67 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -60°С добавляли раствор ^ΜδО (0,508 мл, 7,15 ммоль) в 15 мл дихлорметана в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -60°С Добавляли раствор трет-бутил 4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)метил)бензоата (950 мг, 3,11 ммоль) в 5 мл дихлорметана в течение 10 мин при -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -60°С, затем добавляли триэтиламин (2,168 мл, 15,55 ммоль) и через 10 мин добавляли 10 мл воды. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Слои разделяли. рН Водного слоя доводили до ~7 при помощи 1 М НС1 и затем экстрагировали при помощи 20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над ΜдδО. фильтровали и упаривали. Полученное масло очищали на колонке с диоксидом кремния с использованием для элюирования ЕЮАс, с получением трет-бутил 4-((4формилпиперидин-1-ил)метил)бензоата (550 мг, 1,722 ммоль, выход 55,4%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ 9,67 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,75-2,92 (м, 2Н), 2,21-2,35 (м, 1Н), 2,14 (т, 1=10,48 Гц, 2Н), 1,91 (дд, 1=2,78, 13,14 Гц, 2Н), 1,65-1,81 (м, 2Н), 1,58-1,64 (м, 9Н); ЬС-Μδ Κΐ=0,69 мин; Μδ (ΕδΙ): 304,2 [М+Н]+, 322,2 [Μ+НЮЦ 336,6 |Μ+№ι|'.
- 16 023143
Стадия 3. трет-Бутил 4-((4-((((1К,2З)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил) бензоат.
К раствору трет-бутил 4-((4-формилпиперидин-1-ил)метил)бензоата (6,7 г, 22,08 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли (1К,2З)-2-фенилциклопропанамин (3,53 г, 26,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли цианотригидроборат натрия (2,082 г, 33,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь концентрировали и добавляли 50 мл дихлорметана. Слои разделяли. Органические слои промывали 10% уксусной кислотой (50 мл). Слои разделяли и медленно добавляли 50 мл насыщенного солевого раствора, при этом происходило осаждение твердых частиц. Твердое вещество фильтровали и суспендировали в изопропаноле. Суспензию обрабатывали ультразвуком и фильтровали. трет-Бутил 4-((4-((((1К,2З)-2фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат (5,8 г, 13,65 ммоль, выход 61,8%) выделяли в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 8,07 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,10-7,28 (м, 3Н), 4,43 (шир.с, 2Н), 3,54 (д, 1=10,86 Гц, 2Н), 3,08-3,26 (м, 4Н), 3,03 (дт, 1=3,76, 7,39 Гц, 1Н), 2,54-2,71 (м, 1Н), 2,03-2,29 (м, 3Н), 1,67-1,84 (м, 2Н), 1,58-1,67 (м, 10Н), 1,40 (кв., 1=6,82 Гц, 1Н); ЬС-МЗ К!=0,76 мин; МЗ (ЕЗ1): 421,4 [М+Н]+.
Стадия 4. 4-((4-((((1К,2З)-2-Фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота.
Суспензию трет-бутил 4-((4-((((1К,2З)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил) бензоата (5,8 г, 13,79 ммоль) в НСЬ - 1 М (80 мл, 80 ммоль) нагревали до 89°С (внутренняя температура) в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выдерживали на ледяной бане в течение 1 ч и затем фильтровали. 4-((4-((((1К,2З)-2-Фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойную кислоту (3,8 г, 8,25 ммоль, выход 59,8%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,14-7,28 (м, 3Н), 4,45 (шир.с, 2Н), 3,55 (д, 1=10,36 Гц, 2Н), 3,07-3,29 (м, 4Н), 3,04 (дт, 1=3,98, 7,71 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, 1=3,66, 6,57, 10,23 Гц, 1Н), 1,98-2,31 (м, 3Н), 1,72 (шир.с, 2Н), 1,62 (ддд, 1=4,42, 6,51, 10,55 Гц, 1Н), 1,41 (кв., 1=6,82 Гц, 1Н); ЬС-МЗ К!=0,49 мин; МЗ (ЕЗ1): 365,3 [М+Н]+.
Биохимический анализ на ή3Ό-1 активность.
ЬЗИЛ люминесцентный анализ осуществляли в буфере, содержащем 25 мМ Τήδ, рН 7,5, 50 мМ хлорида калия, 0,02% термоденатурированного ВЗА, 2 мМ СНАРЗ и сверхчистую воду ιηί11ίθ. Раствор фермента, содержащий 30 нМ ЬЗИЛ (получен на месте) получали в этом буфере, а также раствор субстрата, содержащий 30 мкМ гистон Н3К4 диметилированный пептид (Н-АКТ[К-Ме2] ОТАКИЗТССКАРРКОР-АСС-ОН, коммерческий источник). Два микролитра раствора фермента добавляли в каждую лунку белого 384-луночного планшета Отешет малого объема (са!# 784075), содержащую 50 нл 100% ИМЗО разведения испытываемого соединения. Фермент и испытываемое соединение оставляли для их инкубирования вместе в течение 30 мин при комнатной температуре. Два микролитра смеси субстрата затем добавляли в каждую лунку планшета, чтобы инициировать реакцию. Планшеты покрывали крышкой, защищали от света и оставляли для их инкубирования в течение двух часов при комнатной температуре. Затем 4 мкл НуРегВ1и пероксидного реагента для детекции люминесценции (Ьцт1деп/Весктап Сои11ег, са!# НРВ-00005) добавляли в каждую лунку для гашения деметилазной реакции и генерирования пероксид-зависимого сигнала люминесценции. Планшеты затем инкубировали в течение 15-30 мин в темноте при комнатной температуре, затем их считывали для определения люминесценции с использованием Регкш Е1тег У1е\\1и\ планшет-ридера. Процент ингибирования рассчитывали на основании контролей без соединения и без фермента и затем строили кривые ингибирования для определения Р1С50 значений.
Биохимический анализ на МАО-В активность МАО-В ΡΠΝΤ анализ осуществляли в буфере, содержащем 50 мМ фосфата калия, рН7,4, в сверхчистой воде тППО. Раствор фермента, содержащий 0,23 МЕд./мл МАО-В (Оеп!е8!-ВИ Вюкшепсек, са!# 456284) и 2 МЕд./мл пероксидазы хрена типа XII (З1дта АИпсН, са!# Р8415) получали в этом буфере, а также раствор субстрата, содержащий 200 мкМ бензиламина (З1дта АИпск са!# В-5136) и 100 мкМ атр1е\ красного (Мо1еси1аг РгоЪекЛпуИгодеп, са!# А-12222). Пять микролитров раствора фермента добавляли в каждую лунку черного 384-луночного планшета Отешет малого объема (са!# 784076), содержащую 100 нл 100% ИМЗО разведения испытываемого соединения. Фермент и испытываемое соединение оставляли для их инкубирования вместе в течение 30 мин при комнатной температуре. Пять микролитров смеси субстрата затем добавляли в каждую лунку планшета, чтобы инициировать реакцию. Планшеты покрывали крышкой, защищали от света и оставляли для их инкубирования в течение одного часа при комнатной температуре. Через 60 мин планшеты считывали на флуоресценцию резоруфина (ЕХ:525; ЕМ:598) с использованием Регкш Е1тег У1е\\!и\ планшет-ридера. Процент ингибирования рассчитывали на основании контролей без соединения и без фермента и затем строили кривые ингибирования для определения Р1С50 значений.
- 17 023143
Биохимические данные
Соединение по настоящему изобретению было испытано в соответствии с описанными выше анализами, и было обнаружено, что оно является ингибитором Ь§И1. Было обнаружено также, что соединение по настоящему изобретению является селективным ингибитором Б8О1.
Среднее значение Р1С50 для соединения по настоящему изобретению из нескольких испытаний представлено в таблице ниже.
ЬЗО1 Р1С50 среднее МАОВ Р1С50 среднее
Соединение настоящего изобретения 6,8 4,6
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой 4-((4-((((1К,28)-2-фенилциклопропил)амино)метил) пиперидин-1-ил)метил)бензойную кислоту формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, представляющее собой 4-((4-((((1К,28)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойную кислоту формулы
  3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по п.2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
EA201391390A 2011-03-25 2012-03-26 Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1 EA023143B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161467524P 2011-03-25 2011-03-25
US201161514140P 2011-08-02 2011-08-02
US201261594012P 2012-02-02 2012-02-02
PCT/US2012/030552 WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-03-26 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391390A1 EA201391390A1 (ru) 2014-01-30
EA023143B1 true EA023143B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=46932271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391390A EA023143B1 (ru) 2011-03-25 2012-03-26 Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8853408B2 (ru)
EP (1) EP2688568B1 (ru)
JP (1) JP5813855B2 (ru)
KR (1) KR101884493B1 (ru)
CN (1) CN103857393B (ru)
AU (1) AU2012236868B2 (ru)
BR (1) BR112013024502B1 (ru)
CA (1) CA2831143C (ru)
CL (1) CL2013002737A1 (ru)
CO (1) CO6771447A2 (ru)
CR (1) CR20130550A (ru)
DO (1) DOP2013000211A (ru)
EA (1) EA023143B1 (ru)
ES (1) ES2742805T3 (ru)
IL (1) IL228248A (ru)
MA (1) MA35096B1 (ru)
MX (1) MX347913B (ru)
MY (1) MY165620A (ru)
PE (1) PE20141322A1 (ru)
SG (1) SG193241A1 (ru)
WO (1) WO2012135113A2 (ru)
ZA (1) ZA201306580B (ru)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
RU2602814C2 (ru) 2009-09-25 2016-11-20 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
HUE030938T2 (en) 2010-04-19 2017-06-28 Oryzon Genomics Sa Lysine-specific demethylase-1 inhibitors and their use
CN103124724B (zh) 2010-07-29 2015-05-20 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
AP2014007488A0 (en) 2011-08-09 2014-03-31 Takeda Pharmaceutical Cyclopropaneamine compound
RU2681211C2 (ru) 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas
US20150203453A1 (en) 2012-10-02 2015-07-23 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
EP2907802B1 (en) * 2012-10-12 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
CN105636946B (zh) * 2013-07-25 2017-12-19 东亚St 株式会社 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法
MX2016001587A (es) 2013-08-06 2016-08-05 Imago Biosciences Inc Inhibidores de kdm1a para el tratamiento de enfermedades.
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2672797T3 (es) * 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
KR102421235B1 (ko) * 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
CN104042616B (zh) * 2014-02-20 2016-08-24 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用
SG10201808780YA (en) 2014-04-11 2018-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
SG11201609033TA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Celgene Quanticel Res Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
BR112017003442A2 (pt) 2014-08-27 2017-11-28 Gilead Sciences Inc compostos e métodos para inibir histona desmetilases
WO2016055935A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
CN107438593B (zh) * 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
AU2016219041B2 (en) 2015-02-12 2021-03-11 Imago Biosciences, Inc. KDM1A inhibitors for the treatment of disease
MY191796A (en) 2015-04-03 2022-07-15 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
KR20180011331A (ko) 2015-06-12 2018-01-31 오리존 지노믹스 에스.에이. Lsd1 억제제와 관련된 바이오마커 및 그의 용도
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN110402244B (zh) 2015-08-12 2023-02-03 因赛特公司 Lsd1抑制剂的盐
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
WO2017079476A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
WO2017097865A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Istituto Europeo Di Oncologia Combination of caloric restriction (cr) or igf1/insulin receptor inhibitor with lsd1 inhibitor
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
EP3397756B1 (en) 2015-12-30 2023-03-08 Novartis AG Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
BR112018068532A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-29 Oryzon Genomics Sa combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de malignidades hematológicas
CN107200706A (zh) 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN109414410B (zh) 2016-04-22 2022-08-12 因赛特公司 Lsd1抑制剂的制剂
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
RS58951B1 (sr) 2016-06-10 2019-08-30 Oryzon Genomics Sa Lečenje multiple skleroze
WO2018020366A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
SG10201610038SA (en) * 2016-07-29 2017-12-28 Apple Inc Systems and methods for management of asymmetrical multi-tapped battery packs
CN111194306B (zh) 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
EP3535414A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
KR102576586B1 (ko) * 2017-01-24 2023-09-11 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 Lsd1 억제제 및 그의 제조방법과 용도
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11918580B2 (en) 2017-04-26 2024-03-05 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Use of a combinational therapy of LSD1 inhibitors with P21 activators in the treatment of cancer
DK3632443T3 (da) 2017-05-26 2023-09-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potentiator af antitumorvirkning ved hjælp af en biphenylforbindelse
CA3065077C (en) 2017-05-26 2022-09-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel biphenyl compound or salt thereof
WO2018221555A1 (ja) 2017-05-31 2018-12-06 大鵬薬品工業株式会社 Ｉｎｓｍ１の発現に基づくｌｓｄ１阻害剤の治療効果の予測方法
KR20180134675A (ko) * 2017-06-09 2018-12-19 한미약품 주식회사 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
AR112900A1 (es) 2017-09-13 2019-12-26 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Compuesto derivado de pirazol y uso de este
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
KR20190040763A (ko) 2017-10-11 2019-04-19 한미약품 주식회사 피라졸로피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20190040783A (ko) 2017-10-11 2019-04-19 한미약품 주식회사 라이신 특이적 데메틸라제-1 억제제로서의 피라졸 유도체
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
WO2019109095A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Arsenic trioxide and retinoic acid compounds for treatment of idh2-associated disorders
CN108107199B (zh) * 2017-12-21 2019-02-12 广州市进德生物科技有限公司 一种酶化学发光法测定尿酸的检测试剂盒
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
JP2021519788A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
JP7450559B2 (ja) 2018-05-11 2024-03-15 イマーゴ バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 疾患の処置のためのｋｄｍ１ａ阻害剤
CN112424175B (zh) * 2018-07-20 2022-10-28 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的盐及其晶型
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JP7233523B2 (ja) * 2018-09-13 2023-03-06 ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用
WO2020052647A1 (zh) * 2018-09-13 2020-03-19 南京明德新药研发有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
US20220024891A1 (en) * 2018-12-04 2022-01-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Therapeutics targeting mutant adenomatous polyposis coli (apc) for the treatment of cancer
JPWO2020138398A1 (ja) * 2018-12-28 2021-11-04 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１を阻害する新規化合物、その製造方法及びその用途
CN113365996A (zh) * 2019-02-01 2021-09-07 韩美药品株式会社 咪唑吡啶衍生化合物以及其应用
JP2022518959A (ja) 2019-02-01 2022-03-17 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途
US20220151998A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
WO2022171044A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南昌弘益药业有限公司 一种氧氮杂螺环化合物、其盐型及其晶型
KR20230167102A (ko) 2021-04-08 2023-12-07 오리존 지노믹스 에스.에이. 골수성 암 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
WO2022267495A1 (zh) * 2021-06-22 2022-12-29 南昌弘益药业有限公司 含氮氧杂螺环类化合物及其应用
CN113512031B (zh) * 2021-07-01 2024-01-30 都创(上海)医药开发有限公司 一种lsd1酶抑制剂tak-418中间体化合物制备方法
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802206D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
RU2602814C2 (ru) 2009-09-25 2016-11-20 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
HUE030938T2 (en) 2010-04-19 2017-06-28 Oryzon Genomics Sa Lysine-specific demethylase-1 inhibitors and their use
CN103124724B (zh) 2010-07-29 2015-05-20 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
RU2681211C2 (ru) * 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN et al. Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1), PNAS, 2006, Vol 103, pp. 13956-14961 pg 13956, abstract, pg 13956, Col 2, para 3, pg 13957, Col 1, para 2, Figure 1 to Pg 13951, Col 1, para 1, Figures 2-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140018393A1 (en) 2014-01-16
MA35096B1 (fr) 2014-05-02
CA2831143C (en) 2019-05-21
US10064854B2 (en) 2018-09-04
US20180000805A1 (en) 2018-01-04
EA201391390A1 (ru) 2014-01-30
NZ616918A (en) 2015-06-26
EP2688568A2 (en) 2014-01-29
US20160220547A1 (en) 2016-08-04
CR20130550A (es) 2014-03-24
US9346840B2 (en) 2016-05-24
IL228248A (en) 2016-09-29
PE20141322A1 (es) 2014-10-05
BR112013024502B1 (pt) 2021-09-08
SG193241A1 (en) 2013-10-30
US9795597B2 (en) 2017-10-24
KR101884493B1 (ko) 2018-08-01
BR112013024502A2 (pt) 2016-12-27
EP2688568B1 (en) 2019-06-19
US8853408B2 (en) 2014-10-07
US20140371176A1 (en) 2014-12-18
JP5813855B2 (ja) 2015-11-17
CN103857393A (zh) 2014-06-11
CO6771447A2 (es) 2013-10-15
KR20140036163A (ko) 2014-03-25
MX2013010969A (es) 2014-03-27
WO2012135113A2 (en) 2012-10-04
ZA201306580B (en) 2014-05-28
DOP2013000211A (es) 2014-01-31
MX347913B (es) 2017-05-17
ES2742805T3 (es) 2020-02-17
WO2012135113A3 (en) 2014-05-01
CN103857393B (zh) 2016-08-17
JP2014515013A (ja) 2014-06-26
CL2013002737A1 (es) 2014-03-28
EP2688568A4 (en) 2015-05-06
CA2831143A1 (en) 2012-10-04
AU2012236868B2 (en) 2015-09-17
AU2012236868A1 (en) 2013-04-18
MY165620A (en) 2018-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023143B1 (ru) Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1
JP2021120420A (ja) ガンの治療方法
JP6328590B2 (ja) 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
US20150313906A1 (en) Combination
US9556157B2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP2015536308A5 (ru)
US20180344699A1 (en) Enzalutamide in combination with afuresertib for the treatment of cancer
JP7235807B2 (ja) 組合せ物
JP2016503399A (ja) 組合せ
US20170015666A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2016055935A1 (en) Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2897559A1 (en) Combination

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU