ES2742805T3 - Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 - Google Patents

Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Download PDF

Info

Publication number
ES2742805T3
ES2742805T3 ES12765641T ES12765641T ES2742805T3 ES 2742805 T3 ES2742805 T3 ES 2742805T3 ES 12765641 T ES12765641 T ES 12765641T ES 12765641 T ES12765641 T ES 12765641T ES 2742805 T3 ES2742805 T3 ES 2742805T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
trans
piperidin
amino
phenylcyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12765641T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Johnson
Jiri Kasparec
William Miller
Meagan Rouse
Dominic Suarez
Xinrong Tian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2742805T3 publication Critical patent/ES2742805T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V):**Fórmula** en las que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C6, -NHSO2Me, -NHSO2Ph, fenilalcoxi C1-C6, ciccloalquilo C3-C7, -NHC(O)Ra, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, halógeno, -NR'R'' y -C(O)ORa; en los que cada R' y R" se selecciona independientemente entre un grupo que incluye hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, -C(O)Rd y cicloalquilo C3-C7 no sustituido; en el que Rd es alquilo C1-C6 no sustituido, cicloalquilo C3- C7 no sustituido o heterociclilo no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofuranoílo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo y pirazolidinilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, fenilalquilo C1-C6, heteoarilo, heteroarilalquilo C1-C6; en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, iso-tiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol, hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborolo y tiofeno; en el que dichos grupos fenilo y heteroarilo están cada uno sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, - C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NHSO2Me, -SO2Me, -C(O)NH(CH2)OH, - C(O)NHSO2Me y -OCH2COOH; cada Ra es independientemente hidrógeno, fenilo, fenilmetilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4- ilo, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C3 o -NHPh; R4 es H; W es -(CH2)1-4, o -CH(Rc)(CH2)0-3, en el que Rc es CN o alquilo C1-C4; X es N; Z es (CH2)q, en el que q es 0-2, cuando q es 0, Z representa un enlace; m es 0-3; en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo dentro de R1, Ra o Rc no está sustituido, y en el que cada grupo alquilo dentro de los sustituyentes para los grupos fenilo y heteroarilo dentro de R3 no está sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
Campo de la invención
Esta invención se relaciona a novedosas ciclopropilaminas que son inhibidoras de la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1; también conocida como BHC110), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia para el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la invención
La modificación de la cromatina juega un papel esencial en la regulación transcripcional (T. Kouzarides, 2007, Cell 128: 693-705). Estas modificaciones, que incluyen la metilación del ADN, la acetilación de la histona y metilación de histona, están desreguladas en los tumores. Esta desregulación epigenética juega un papel en el silenciamiento de los supresores de tumor y la sobrerregulación de los oncogenes en el cáncer (M. Esteller, 2008, N Engl J Med 358:1148-59. P. Chi y col., 2010, Nat Rev Canc 10:457-469.). Las enzimas que regulan la metilación de la histona son las histona metil transferasas y las histona demetilasas.
La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1; también conocida como BHC110) es una histona lisina desmetilasa reportada por desmetilar H3K4me1/2 (Y. Shi y col., 2004, Cell 119: 941-953) y H3K9me1/2 (R. Schüle y col., 2005, Nature 437: 436-439). La LSD1 se sobreexpresa en múltiples cánceres humanos, incluyendo de próstata donde se asocia con una recaída más frecuente (P. Kahl y col., 2006, Canc. Res. 66: 11341-11347), de mama (J. Kirfel y col., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520) neuroblastoma (J. Kirfel y col., 2009, Canc. Res. 69: 2065-2071. G. Sun y col., 2010, Mol. Cell. Biol. 28: 1997-2000). El LSD1 es esencial para la regulación transcripcional mediada por un número de receptores de la hormona nuclear, incluyendo el receptor andrógeno en el cáncer de próstata (R. Schuele y col., 2005, Nature 437: 436-439. R. Schuele y col., 2007, Nat. Cell Biol. 9: 347-353. R. Schuele y col., 2010, Nature 464: 792-796), receptor de estrógeno en carcinomas de mama (M.G. Rosenfeld y col., 2007, Cell 128: 505-518), y receptor de t Lx en neuroblastoma (S. Kato y col., 2008, Mol. Cell. Biol. 28: 3995-4003). Estos estudios han mostrado que el abatimiento de la expresión de LSD1 tiene como resultado una disminución en la proliferación de las células de cáncer. Adicionalmente, la LSD1 se sobreexpresa en múltiples tipos de cáncer que son independientes del receptor de la hormona nuclear. Estos tumores incluyen de mama ER-negativo (J. Kirfel y col., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520), de células pequeñas de pulmón, de vejiga, de cabeza y cuello, de colon, de ovario seroso, y tumor de Wilm de riñón. Por lo tanto, los inhibidores de moléculas pequeñas potentes y selectivos de LSD1 pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres que son dependientes del receptor de la hormona nuclear y/o independientes del receptor de la hormona nuclear.
Las composiciones y los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden ser potencialmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores tales como de piel, de mama, de cerebro, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Más especialmente, los cánceres que pueden ser tratados por las composiciones y los procedimientos de la invención incluyen, pero no se limitan a tipos de tumor tales como carcinomas y sarcomas astrocícitos, de mama, cervical, colorectal, endometrial, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, hepatocelular, laríngeo, pulmonar, oral, ovárico, de próstata y de tiroides. Más específicamente, estos compuestos pueden ser utilizados potencialmente para tratar: Cardiaca: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (carcinoma de células escamosas, células no diferenciadas pequeñas, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma (bronquiolos) alveolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto Genitourinario: de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipomas); de Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; de Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, Condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (osteocartilaginoso exostosis), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningiomas, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosas tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nervios displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; y de glándulas Suprarrenales: neuroblastoma. Así, el término "célula cancerosa" como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afligida por cualquiera de, o se relaciona a las afecciones identificadas anteriormente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V):
Figure imgf000003_0001
en las que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C6, -NHSO2Me, -NHSO2Ph, fenilo alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -NHC(O)Ra, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, halógeno, -NR'R" y -C(O)ORa; en la que cada R' y R" se selecciona independientemente entre un grupo que incluye hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, -C(O)Rd y cicloalquilo C3-C7 no sustituido; en el que Rd es alquilo C1-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C7 no sustituido o heterociclilo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranoílo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo y pirazolidinilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, fenilo alquilo C1-C6, heteoarilo, heteroarilalquilo C1-C6; en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol, hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborolo y tiofeno; en el que dichos grupos fenilo y heteroarilo están cada uno sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, -C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NHSO2Me, -SO2Me, -C(O)NH(CH2)OH, -C(O)NHSO2Me y -OCH2COOH; cada Ra es independientemente hidrógeno, fenilo, fenilmetilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C3 o -NHPh;
R4 es H;
W es -(CH2)1-4 o -CH(Rc)(CH1)o-3, en el que Rc es CN o alquilo C1-C4;
X es N;
Z es (CH2)q, en el que q es 0-2, cuando q es 0, Z representa un enlace;
m es 0-3;
en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo dentro de Ri, Ra o Rc no está sustituido, y en el que cada grupo alquilo dentro de los sustituyentes para los grupos fenilo y heteroarilo dentro de R3 no está sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprende compuestos de Fórmula (IV) o Fórmula (V) y portadores farmacéuticamente aceptables. Se desvelan procedimientos para tratar el cáncer que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) a un ser humano que lo necesite. Se desvelan procedimientos para tratar el cáncer que comprenden administrar conjuntamente un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) y un segundo compuesto, adecuadamente un agente antineoplásico, a un ser humano que lo necesite.
Se desvelan procedimientos para inhibir la desmetilasa 1 específica de lisina en un ser humano que la necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V).
Descripción detallada de la invención
La presente invención también se refiere a un compuesto representado por la fórmula (IV)
Figure imgf000004_0001
en la que
m es 0- 1 ;
Z, X, W, R1, R3 y R4 se definen como anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (V)
Figure imgf000004_0002
en la que
m es 0-1 ;
Z, X, W, R1, R3 y R4 se definen como anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que R1 es F, Cl, alcoxi C1-C4 o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que m es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (VI):
Figure imgf000005_0001
en la que
R1 y W se definen como en la Fórmula (IV) o la Fórmula (V);
s es 1-2 ; m es 0-1 ;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, -C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NSO2Me, - SO2Me, -C(O)N(CH2)OH, -C(O)NSO2Me, -OCH2COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (VII):
Figure imgf000005_0002
en la que
R1 y W se definen como en la Fórmula (IV) o la Fórmula (V);
s es 1-2 ; m es 0-1 ;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi, - C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NSO2Me, -SO2Me, - C(O)N(CH2)OH, -C(O)NSO2Me, -OCH2COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (VI) o (VII), en las que R5 es -COOH. También se desvelan los siguientes compuestos:
4-({[trans-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
4-({[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
[trans-2-Fenilciclopropil](4-piperidinilmetil)amina;
[(1S,2R)-2-Fenilciclopropil](4-piperidinilmetil)amina;
[(1R,2S)-2-Fenilciclopropil](4-piperidinilmetil)amina;
trans-N-(Ciclohexilmetil)-2-fenilciclopropanamina;
[trans-2-Fenilciclopropil]{[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil}amina;
[trans-4-({[trans-2-fenilciclopropil]amino}metil)ciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo;
trans-4-({[trans-2-Fenilciclopropil]amino}metil)ciclohexanamina;
2-(4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etanol;
N-Fenil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxamida;
Fenil(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metanona;
1-(4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona;
[trans-2-Fenilcidopropil](3-piperidinilmetil)amina;
N-(trans-2-Fenilcidopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida;
4-(((trans-2-Fenilcidopropil)amino)metil)pipiperidin-1-carboxilato de bencilo;
4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidina;
[(1-Metil-4-piperidiml)i r ietil][trans-2-femlciclopropil]aiT iina;
4-({[trans-2-Fenilcidopropil]amino}metil)hexahidro-1H-azepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
N-(Hexahidro-1H-azepin-4-ilmetil)-trans-2-fenilciclopropanamina;
[trans-2-Fenilciclopropil][2-(4-piperidinil)etil]amina;
[trans-2-Fenilciclopropil][1-(4-piperidinil)etil]amina;
N-(2-Morfolinilmetil)-trans-2-fenilciclopropanamina;
Ácido 4-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)acético;
Ácido 4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico;
Ácido 4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico;
Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico;
trans-N-((1-Isopropilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-2-Fenil-N-((1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)metil)ciclopropanamina;
trans-N-((1-(2-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Cloruro de 1,1-bis(2-fluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io;
trans-N-((1-(3-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Cloruro de 1,1-bis(3-fluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io;
trans-N-((1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Cloruro de 1,1-bis(4-fluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io;
trans-N-((1-(2,4-Difluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Bromuro de 1,1-bis(2,4-difluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io;
4-((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de etilo;
trans-N-((1-(4-(Metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
1- (4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butan-2-ol;
2- ((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
trans-2-Fenil-N-((1-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)metil)ciclopropanamina;
trans-N-((1-((5-Metilisoxazol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-((1H-Pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-Etilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
(3-(4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)fosfonato de dietilo;
((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fosfonato de dietilo;
Ácido 3-(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico;
Ácido 4-(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoico;
N-(4-((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida;
4- ((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol;
5- ((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol;
Ácido (4-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)borónico;
Ácido 2-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-clorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-benzamidofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Yoduro de 1,1-dimetil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io;
trans-2-Fenil-N-((1-fenilpiperidin-4-il)metil)ciclopropanamina;
4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de etilo;
Ácido trans-4-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
Ácido 3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico;
trans-N,N-Dimetil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanamina;
N-(trans-4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexil)acetamida;
N-(trans-4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexil)benzamida;
Ácido 4-(((trans-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexil)amino)metil)benzoico;
4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidina;
trans-N-Metil-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-N-Metil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-(1-Ciclohexiletil)-2-fenilciclopropanamina;
4-(((trans-2-Fenilcidopropil)amino)metil)cidohexanocarboxilato de trans-metilo;
Ácido trans-4-(((trans-2-fenilcidopropil)amino)metil)cidohexanocarboxílico;
Ácido trans-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
Ácido 4-(((trans-2-(4-benzamidofenil)ciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
Ácido 4-(((trans-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
trans-2-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
trans-2-(2-(benciloxi)-3-fluorofenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
trans-2-(3,5-difluorofenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
trans-2-(2,5-difluorofenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
N-(4-((trans)-2-((Piperidin-4-ilmetil)amino)ciclopropil)fenil)acetamida;
N-(4-((trans)-2-((piperidin-4-ilmetil)amino)ciclopropil)fenil)metanosulfonamida;
N-(4-((trans)-2-((piperidin-4-ilmetil)amino)ciclopropil)fenil)bencenosulfonamida;
N-(4-((trans)-2-((piperidin-4-ilmetil)amino)ciclopropil)fenil)benzamida;
(trans)-N-((1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
N-etil-4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxamida;
N-ciclopropil-4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxamida;
N;N-dimetil-4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxamida;
(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona;
trans-N-((1-(ciclopropilsulfonil)pipendin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
(trans)-N-(2-(1-Metilpiperidin-4-il)etil)-2-fenilciclopropanamina;
(trans)-2-Fenil-N-(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
Ácido 6-(4-(2-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-il)nicotínico;
trans-2-fenil-N-(2-(1-(piridin-4-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-fenil-N-(2-(1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-fenil-N-(2-(1-fenilpiperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-fenil-N-(2-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-fenil-N-(2-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-N-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-2-fenilciclopropanamina;
Ácido 3-ciano-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-fluoro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)ammo)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-fluoro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-cloro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-metoxi-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-cloro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-(3-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoico;
Ácido 4-{3-[4-({[(trans))-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico;
Ácido 4-(4-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butil)benzoico;
Ácido 4-(4-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butil)benzoico;
Ácido 4-(2-(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico;
Ácido 4-(2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico;
Ácido 6-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-2-naftoico;
Ácido 6-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-2-naftoico;
(trans)-N-((1-(4-(1H-Tetrazol-5-il)bencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamido)acético;
N-(4-((4-((((trans)-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida;
(trans)-N-((1-(3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Ácido 4-((4-(2-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico;
Ácido 6-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)nicotínico;
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)acético;
Ácido 2-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)oxazol-4-carboxílico;
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenoxi)acético;
N-(Metilsulfonil)-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida;
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-Yodofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((trans)-2-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)ciclopropil)benzoico;
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico; Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 1-metil-4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-4-carboxílico;
Ácido 4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-4-carboxílico;
Ácido 1-bencil-4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-4-carboxílico;
Ácido 2-cloro-4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-(3-(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoico;
Ácido 4-(3-(2-((((1R,2S)-2-fenilcidopropil)amino)metil)morfolino)propil)benzoico;
Ácido 4-((2-((((lR,2S)-2-fenilcidopropil)amino)metil)morfolino)metil)benzoico;
Ácido 3-(3-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)pirrolidin-1-il)propanoico;
Ácido 2-(4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)acético; y
Ácido 3-((R)-3-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)pirrolidin-1-il)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere a compuestos como se definen en las reivindicaciones.
Típicamente, pero no de manera absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácidos. En general, las sales se forman a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales de ácido adecuado incluyen maleico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fúmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, aléico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metansulfónico (mesilato), naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftóico, yodhídrico, málico, teroico, tánico y similares.
Otras sales representativas incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
El compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o una sal del mismo puede existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, contiene uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de estos se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. La invención también abarca los isómeros individuales del compuesto o sal representada por la Fórmula (IV) o la Fórmula (V) como mezclas con isómeros de los mismos en el que uno o más centros quirales están invertidos. De forma análoga, se entiende que un compuesto o sal de Fórmula (IV) o Fórmula (V) puede existir en formas tautoméricas distintos de otros mostrados en la fórmula y estás también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos en el presente documento anterioremente. El ámbito de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiómeros purificadods o mezclas enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente. También se incluyen dentro del ámbito de la invención isómeros individuales del compuesto representado por la Fórmula (IV) o la Fórmula (V), así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales del compuesto o sal representados por la Fórmula (IV) o la Fórmula (V), así como las mezclas con los isómeros de los mismos en los que se invierten uno o más centros quirales. Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos en el presente documento anteriormente.
Definiciones
Los términos se utilizan con sus significados aceptados. Las siguientes definiciones tienen la intención de aclarar, pero no limitar, los términos definidos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" (o "alquileno") se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada, que tiene preferentemente de uno a doce átomos de carbono, que puede estar no sustituido o sustituido, saturado o insaturado con múltiples grados de sustitución, preferentemente 1 a 3. Los sustituyentes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en: halógeno, amino, amino sustituido, urea, ciano, hidroxilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fosfonato, amidosulfonilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxamida, tetrazolilo y aminocarbonilo. Ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, isopentilo, n-pentilo, y similares, así como versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado no aromático mono o policíclico no sustituido o sustituido, que opcionalmente incluyen un enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el cicloalquilo. Grupos "cicloalquilo" de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, así como versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en el que Ra es alquilo de C1-C4 no sustituido o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "amino sustituido" significa -NR'R" en el que cada R' y R" se selecciona independientemente de un grupo que incluye hidrógeno, alquilo de C1-C6 no sustituido, acilo, cicloalquilo de C3-C7 no sustituido, en donde por lo menos uno de R' y R" no es hidrógeno. Ejemplos de amino sustituido amino incluyen, pero no se limitan a alquilamino, dialquilaminio, acilamino y cicloalquiloamino.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono o policíclico no sustituido y sustituido que contiene uno o más heteroátomos. Heteroátomos preferidos incluyen N, O, y S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Preferentemente los anillos tienen de tres a ocho miembros y están ya sea completamente saturados o tienen uno o más grados de insaturación. Múltiples grados de sustitución se incluyen dentro de la definición presente. Ejemplos de grupos "heterocíclico" incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo, pirazolidinilo, y sus varios tautómeros, así como versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", a menos que se defina lo contrario, significa sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico condensado (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.), sustituido o no sustituido. En varias realizaciones, el anillo arilo monocíclico es de C5-C10, o C5-C7 o C5-C6, en los que estos números de carbonos se refieren al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillo. Un sistema de anillo de Ce, es decir un anillo fenilo, es un grupo arilo adecuado. En varias realizaciones, el anillo policíclico es un grupo arilo bicíclico, donde los grupos arilo bicíclicos adecuados son C8-C12, o C9-C10. Un anillo naftilo, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico adecuado. Sustituyentes adecuados para arilo se describen en la definición de "opcionalmente sustituido".
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo", a menos que se defina lo contrario, significa un sistema de anillo aromático que contiene carbono(s) y por lo menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras un heteroarilo policíclico puede contener 1 a 10 heteroátomos. Un anillo heteroarilo policíclico puede contener uniones de anillo condensadas, espiro o puenteadas, por ejemplo, heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos heteroarilo bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos miembros. Los anillos heteroarilo monocíclicos pueden contener de 5 a 8 átomos miembros (carbonos y heteroátomos). Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen: benzofurano benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol, hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborolo y tiofeno. Los sustituyentes adecuados para el heteroarilo se describen en la definición de "opcionalmente sustituido".
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el término "acilo" se refiere al grupo -C(O)Rb, en el que Rb es alquilo de C1-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C7 no sustituido, o heterociclico de C3-C6 no sustituido, como se define cada uno en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "ariloxi" se refiere al grupo -O alquilarilo de C1-C6, en el que el alquilo de C1-C6 normalmente está no sustituido, por ejemplo, fenilmetoxi, naftilmetoxi.
Como se usa en el presente documento, el término "arilalquilo" se refiere al grupo alquilarilo de -C1-C6, en el que el alquilo de C1-C6 normalmente está no sustituido, por ejemplo, fenilmetilo, naftilmetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilaquilo" se refiere al grupo alquilheteroarilo de -C1-C6, en el que el alquilo de C1-C6 está convenientemente no sustituido; por ejemplo, piridinilmetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el evento(s) posteriormente descrito puede o no puede ocurrir, e incluye tanto los eventos que ocurren como los eventos que no ocurren.
Como se usa en el presente documento, a menos que se defina lo contrario, la frase "opcionalmente sustituido", "sustituido" o variaciones del mismo denotan una sustitución opcional, e incluyen múltiples grados de sustitución, con uno o más sustituyentes, preferentemente uno a tres, más preferentemente uno a dos. La frase no debe interpretarse como duplicado de las sustituciones descritas y representadas en el presente documento. Grupos sustituyentes opcionales de ejemplo incluyen acilo, alquilo de C1-C6, ácido carboxílico, ácido borónico, alquilsulfonilo de C1-C3, alcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, ciano, halógeno, haloalquilo de C1-C6, hidroxilo, oxo, amida, sulfamida, urea, amino, amino sustituido, acilamino, fenilcarbonilo, dialquiloaminosulfonamida, morfolino, sulfonamida, tiourea, tetrazolilo y nitro.
La invención además proporciona una composición farmacéutica (también denominada como formulación farmacéutica) que comprende un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y uno o más excipientes (también denominados portadores y/o diluyentes en las técnicas farmacéuticas). Los excipientes son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos al recipiente de los mismos (es decir, el paciente).
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar (o combinar) un compuesto de la Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo con por lo menos un excipiente.
Los compuestos de la Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, del mismo pueden existir en la forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para los compuestos de la invención que están en la forma cristalina, los expertos en la técnica apreciarán que los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formarse en donde las moléculas del disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos en donde agua es el disolvente que es integrado en la red cristalina son referidos típicamente como "hidratos." Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos esos solvatos.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo o una fracción de una dosis terapéuticamente efectiva de manera que múltiples formas de unidad de dosis pueden administrarse en un momento dado para lograr la dosis terapéuticamente efectiva deseada. Las formulaciones preferidas de la unidad de dosis son esas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se recita en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada del mismo, de un principio activo. Además, tales composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por alguna ruta apropiada, por ejemplo, por rutas orales (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdermal), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenoso, o intradermal). Tales composiciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el excipiente(s).
Cuando se adaptan para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en unidades discretas tales como comprimidos o cápsulas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. El compuesto o la sal del mismo de la invención o la composición farmacéutica de la invención también pueden incorporarse en un dulce, una oblea, y/o una formulación de disolución en la lengua para la administración como una medicina de rápida disolución.
Por ejemplo para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo de fármaco puede ser combinado con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico y oral tal como el etanol, el glicerol, el agua y similares. Los polvos o gránulos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino conveniente y mezclando con un portador farmacéutico asimismo triturado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservantes, dispersantes, y colorantes.
Las cápsulas se forman preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando fundas formadas gelatinosas o no gelatinosas. Deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, puede añadirse polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También puede agregarse un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad de la medicina cuando la cápsula sea ingerida.
Además, cuando se deseada o es necesario, también pueden incorporarse a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, y desintegrantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o adhiriendo, agregando un lubricante y desintegrante, y presionando en comprimidos. Una mezcla del polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se describió antes, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, y aliginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectando un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de una criba. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son fragmentos formados de manera imperfecta fraccionados en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para prevenir la adhesión a los dados formadores del comprimido por medio de la adición de ácido esteárico, de una sal de estearato, talco, o de aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. El compuesto o la sal de la presente invención también pueden ser combinados con un portador inerte de flujo libre y comprimidos en comprimidos directamente sin pasar por los pasos de granulación o adhesión. Puede proporcionarse un revestimiento protector opaco transparente de un revestimiento sellador de goma laca, un revestimiento de azúcar, o de material polimérico, y un revestimiento de pulidor de cera. Pueden agregarse tintes a estos revestimientos para distinguir entre diferentes dosis.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elíxires pueden prepararse en la forma de unidad de dosis para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de principio activo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto o la sal del mismo de la invención en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan por el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto o la sal de la invención en un vehículo no tóxico. También pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, los conservantes, los aditivos saborizantes tales como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea adecuado, las formulaciones de unidad de dosis para la administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también puede ser preparada para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, revistiendo o incorporando material particulado en polímeros, cera, o similares.
En la presente invención, los comprimidos y las cápsulas se prefieren para el suministro de la composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" incluye la profilaxis y se refiere a aliviar la afección especificada, eliminando o reduciendo uno o más síntomas de la afección, alentando o eliminando la progresión de la afección, y previniendo o demorando la reaparición de la afección en un paciente o sujeto anteriormente afligido o diagnosticado. La profilaxis (o la prevención o la demora del comienzo de la enfermedad) típicamente se efectúa administrando un fármaco en la manera misma o una similar como se haría a un paciente con la enfermedad o la afección desarrolladas.
Se describe un tratamiento potencial en un mamífero, especialmente en un ser humano, que padece afecciones de la enfermedad a las que se dirigen los presentes compuestos. Tal tratamiento comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo a dicho mamífero, especialmente un humano. El tratamiento también puede comprender el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo a dicho mamífero, especialmente un humano.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad efectiva" significa esa cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada, por ejemplo por un investigador o médico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un correspondiente sujeto que no ha recibido tal cantidad, tiene como resultado tratamiento mejorado, la curación, la prevención, o la mejora de una enfermedad, trastorno, o del efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Para el uso en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V), así como sales del mismo, pueden ser administradas como una sustancia química en bruto. Adicionalmente, el principio activo puede ser presentado como una composición farmacéutica. Aunque es posible que, para el uso en terapia, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo pueda administrarse como la sustancia química en bruto, típicamente se presenta como el principio activo de una composición farmacéutica o formulación.
La cantidad terapéuticamente efectiva precisa de un compuesto o sal del mismo de la invención dependerá de varios factores, incluidos, pero no limitados a, la edad y el peso del sujeto (paciente) que es tratado, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación/composición farmacéutica, y la ruta de la administración, y finalmente será a voluntad del médico o veterinario a cargo. Típicamente, un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) o sal del mismo será dado para el tratamiento en un intercalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal del recipiente (paciente, mamífero) por día y más generalmente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100mg/día. Esta cantidad puede ser dada en una dosis única por día o en un número (como dos, tres, cuatro, cinco, o más) de sub­ dosis por día de manera que el total de la dosis diaria sea el mismo. Una cantidad efectiva de una sal del mismo puede ser determinada como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) per se. Las dosis similares deben ser apropiadas para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de las otras condiciones referidas en presente para tratamiento. En general, la determinación de la dosificación apropiada puede ser alcanzada fácilmente por un experto en la medicina o la técnica de la farmacia.
COMBINACIONES
Cuando un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) se administra para el tratamiento de cáncer, el término "coadministrar" y los derivados del mismo como se usan en el presente documento significan ya sea la administración simultánea o cualquier manera de administración secuencial separada de un compuesto inhibidor de LSD1, como se describe en el presente documento, y un ingrediente o principios activos adicionales, conocidos por ser útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo tratamiento de quimioterapia y radiación. El término ingrediente o principios activos adicionales, en este documento, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido o que demuestra ventajosas propiedades cuando se administra a un paciente que necesita de tratamiento para el cáncer. Preferentemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en un tiempo muy cercano uno de otro. Además, no importa si los compuestos son administrados en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.
Típicamente, cualquier agente antineoplásico que tiene actividad frente a un tumor susceptible de ser tratado puede ser coadministrado en el tratamiento de cáncer en la presente invención. Ejemplos de tales agentes pueden encontrarse en Cancer Principles and Practice of Oncology de V.T. Devita and S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona de habilidad ordinaria en la técnica podría discernir cuales combinaciones de agentes serían útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes antimicrotúbulos tales como diterpenoides y alcaloides vinca; complejos de coordinación de platino; agentes de alquilación tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos antifolato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la trayectoria de transducción de señal; inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de señalización del ciclo celular.
Ejemplos de un ingrediente o principios activos adicionales para uso en combinación o coadministrados con los presentes compuestos inhibidores de LSD1 son agentes quimioterapéuticos.
Agentes antimicrotúbulo o antimitóticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes anti microtúbulo incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides vinca.
Los diterpenoides, que se obtienen a partir de fuentes naturales, son los agentes anticancerígenos específicos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de ptubulina de los microtúbulos, al unirse con esta proteína. El desmontaje de la proteína parece entonces ser inhibido con mitosis que es interrumpida y muerte de células posterior. Ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y análogo de docetaxel.
Paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpeno natural aislado del árbol tejo de Pacífiico Taxus brevifolia y está comercialmente disponible como una solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de taxanos de terpenos. Primero se aisló en 1971 por Wani y col. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), que caracterizó su estructura por procedimientos cristalográficos químicos o rayos químicos. Un mecanismo para su actividad se relaciona con la capacidad de paclitaxel de unir tubulina, inhibiendo así el crecimiento celular cancerígeno. Schiff y col., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff y col., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para una revisión de síntesis y actividad anticancerígena de algunos derivados de paclitaxel, véase: D. G. I. Kingston y col., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pág. 219-235.
Paclitaxel se ha aprobado para el uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento de cáncer de mama (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmos en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y col., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Los compuestos también muestran potencial para el tratamiento de la enfermedad de riñón poliquístico (Woo y col., Nature, 368:750. 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel resulta en supresión de médula ósea (linaje celular múltiple, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) se relaciona a la duración de la dosificación arriba de una concentración umbral (50nM) (Kearns, C.M. y col., Seminars in Oncology, 3(6) pág. 16-23, 1995). Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-ferc-butil éster, 13-éster con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13ahexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; está comercialmente disponible como una solución inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel q.v., preparado mediante un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extraído de la aguja del tejo europeo. La dosis de limitar la toxicidad de docetaxel es neutropenia.
Alcaloides vinca son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta vincapervinca. Alcaloides vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular al unirse específicamente a la tubulina. En consecuencia, la molécula de tubulina unida es incapaz de polimerizar en microtúbulos. Mitosis se cree que es detenida en metafase con siguiente muerte celular. Ejemplos de alcaloides vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible comercialmente como VELBAN® como una solución inyectable. Aunque, tiene una posible indicación como una terapia de segunda línea de varios tumores sólidos, está principalmente indicada en el tratamiento de cáncer testicular y linfomas diferentes incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfocítica e histiocítica. Mielosupresión es la dosis que limita el efecto secundario de la vinblastina.
Vincristina, vincaleukoblastina, 22-oxo-, sulfato, está comercialmente disponible como ONCOVIN® como una solución inyectable. Vincristina está indicado para el tratamiento de leucemias agudas y también ha encontrado uso en regímenes de tratamiento para la enfermedad de Hodgkin y linfomas malignos de no Hodgkin. Alopecia y efectos neurológicos son el efecto secundario más común de vincristina y en menor medida ocurren la mielosupresión y los efectos de mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-didehidro -4'-deoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanedioato (1:2)(sal)], disponible comercialmente como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide vinca semisintético. Vinorelbina está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de tumores sólidos diversos, particularmente pulmón de células no pequeñas, mama avanzado y cánceres de próstata refractarios hormonales. Mielosupresión es la dosis más común limitante del efecto secundario de vinorelbina.
Los complejos de coordinación platino son agentes anticancerígenos específicos no de fase, que son interactivos con el a Dn . Los complejos de platino entran en las células tumorales, sufren, acuación y forman enlaces cruzados intra- e intercadena con el ADN causando efectos biológicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de coordinación platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, está disponible comercialmente como PLATINOL® como una solución inyectable. Cisplatino está indicado principalmente en el tratamiento de cáncer testicular y ovárico metastásico y cáncer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios principales que limitan la dosis del cisplatino son la nefrotoxicidad, que puede ser controlada por hidratación y diuresis y la ototoxicidad.
El carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutanodicarboxilato(2-)-O,O'], está disponible comercialmente como PARAPLATIN® como una solución inyectable. Carboplatino está principalmente indicado en el tratamiento de primera y segunda línea de carcinoma de ovario avanzado. Supresión de médula ósea es la dosis que limita la toxicidad de carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes específicos anticancerígenos de no fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman uniones covalentes, por alquilación, al ADN a través de porciones nucleofílicas de la molécula de ADN tal como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo, e imidazol. Tal alquilación interrumpe la función del ácido nucleico llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno como ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; sulfonatos de alquilo como busulfán; nitrosoureas como carmustina; y triazenos como la dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, está disponible comercialmente como una solución inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. Ciclofosfamida está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. Alopecia, náuseas, vómito y leucopenia son los efectos secundarios más comunes que limitan la dosis de ciclofosfamida.
Melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o comprimidos como ALKERAN®. Melfalán está indicado para el tratamiento paliativo de mieloma múltiple y carcinoma epitelial que no se puede resecar del ovario. Supresión de médula ósea es la dosis más común que limita el efecto secundario de melfalán.
El clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanóico, está disponible comercialmente como LEUKERAN® comprimidos. Clorambucil está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica y linfomas malignos tal como linfosarcoma, linfoma folicular gigante, enfermedad de Hodgkin. Supresión de médula ósea es la dosis más común que limita el efecto secundario de clorambucil.
El busulfán, 1,4-butanediol dimetanosulfonato, está disponible comercialmente como MYLERAN® TABLETS. Busulfán está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielógena crónica. Supresión de médula ósea son los efectos secundarios más comunes que limitan la dosis de busulfán.
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disponible comercialmente como frascos simples de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como agente único o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no-Hodgkin. Mielosupresión tardía es el efecto secundario que limita la dosis más común de carmustina.
Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está comercialmente disponible como viales sencillos de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina está indicada para el tratamiento del melanoma maligna metastásica y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin. Náuseas, vómitos y anorexia son los efectos secundarios más comunes que limitan la dosis de dacarbazina.
Antibióticos antineoplásicos son agentes específicos de no fase, que se unen o intercalan con ADN. Típicamente, tal acción resulta en complejos estables de ADN o rotura del filamento, lo que altera la función normal de los ácidos nucleicos, llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas como dactinomicina, antrociclinas como la daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está disponible comercialmente en forma inyectable como COSMEGEN®. Dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Náuseas, vómitos y anorexia son los efectos secundarios más comunes que limitan la dosis de dactinomicina.
Daunorrubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como una forma inyectable como CERUBIDINE®. Daunorrubicina está indicada para la inducción de remisión en el tratamiento de leucemia no linfocitica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. Mielosupresión es el efecto secundario más común que limita la dosis de daunorrubicina.
Doxorrubicina, clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina está principalmente indicada para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda, pero es también un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. Mielosupresión es la dosis más común que limita el efecto secundario de doxorrubicina. Bleomicina, una mezcla de antibióticos citotóxicos glicopéptido aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible comercialmente como BLENOXANE®. Bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como un agente único o en combinación con otros agentes, de carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Toxicidad pulmonar y cutánea son los efectos secundarios más comunes que limitan la dosis de bleomicina.
Inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas.
Epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta mandrágora. Las epidofilotoxinas típicamente afectan las células en las fases S y G2 del ciclo celular al formar un complejo ternario con la topoisomerasa II y ADN causando rompimientos de la cadena de ADN. Las rupturas de las cadenas se acumulan y sigue la muerte de la célula. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etopósido y tenipósido.
El etoposido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-etiliden-p-D-glucopiranósido], está disponible comercialmente como una solución inyectable o cápsulas como VePESID® y comúnmente se conoce como VP-16. Etopósido está indicado como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de cánceres testiculares y de pulmón de células no pequeñas. Mielosupresión es el efecto secundario más común de etopósido. La incidencia de leucopenia tiende a ser más grave que trombocitopenia.
El tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranósido], está disponible comercialmente como una solución inyectable como VUMON® y comúnmente se conoce como VM-26. Tenipósido está indicado como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda en niños. Mielosupresión es el efecto secundario más común que limita la dosis de Tenipósido. Tenipósido puede inducir leucopenia y trombocitopenia.
Los agentes neoplásicos antimetabolito son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo purina o síntesis de pirimidina base y limitando así la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolito incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurine, tioguanina y gemcitabina.
5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H, 3H)pirimidinadiona, está disponible comercialmente como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora en el ARN y ADN. El resultado es normalmente la muerte celular. 5-fluorouracilo está indicado como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de los carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. Mielosupresión y mucositis son efectos secundarios que limitan las dosis de 5-fluorouracilo.
Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro deoxiuridina (floxuridina) y 5-fluorodeoxiuridina monofosfato. La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (IH)-pirimidinona, está disponible comercialmente como CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina exhibe especificidad de fase celular en la fase S al inhibir el alargamiento de la cadena de ADN por la incorporación en el extremo de la citarabina en la cadena creciente de ADN. La citarabina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2', 2'-difluorodeoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible comercialmente como PURINETHOL®. Mercaptopurina exhibe especificidad de fase celular en fase S inhibiendo la síntesis de ADN por un mecanismo aún no especificado. La mercaptopurina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda. Mielosupresión y mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de mercaptopurina en altas dosis. Un análogo útil de mercaptopurina es azatioprina. La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible comercialmente como TABLOID®. Tioguanina exhibe especificidad de fase de células en fase S inhibiendo la síntesis de ADN por un mecanismo aún no especificado. Tioguanina está indicado como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario más común que limita la dosis de la administración de tioguanina. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros análogos de purinas incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-deoxi-2', 2'-difluorocitidina (p-isómero), está disponible comercialmente como GEMZAR®. Gemcitabina exhibe especificidad de fase celular en fase S y por el bloqueo de la progresión de las células a través de la frontera de G1/S. Gemcitabina está indicada en combinación con cisplatino en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y solo en el tratamiento de cáncer de páncreas localmente avanzado. Mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario más común que limita la dosis de la administración de gemcitabina.
Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoilo]-L-glutámico, está comercialmente disponible como sodio metotrexato. Metotrexato exhibe efectos de fase celular específicamente en fase S inhibiendo la síntesis de ADN, reparación y/o replicación a través de la inhibición de la reductasa de ácido dihidrofólico que se requiere para la síntesis de nucleótidos de purinas y timidilato. Metotrexato está indicado como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma de no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. Mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y mucositis son efectos secundarios esperados de la administración de metotrexato.
Camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o en desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. Se considera que la actividad citotóxica camptotecina está relacionada a su actividad inhibitoria de topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina que se describe a continuación.
El irinotecan HCl, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, está disponible comercialmente como la solución inyectable CAMPTOSAR®.
Irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad ocurre como resultado de rupturas de cadena doble irreparable causadas por la interacción de la topoisomerasa I: ADN: irintecan o el complejo ternario de SN-38 con enzimas de replicación. Irinotecan está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico de colon o recto. Los efectos secundarios que limitan la dosis de irinotecan HCl son mielosupresión, incluyendo neutropenia y efectos GI, incluyendo la diarrea.
El topotecan HCl, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-diona, está disponible comercialmente como la solución inyectable HYCAMTIN®. Topotecan es un derivado de camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I-ADN y evita la religación de rupturas de cadena sencilla causada por la topoisomerasa I en respuesta a la tensión torsional de la molécula de ADN. Topotecan está indicado para el tratamiento de segunda línea de carcinoma metastásico del cáncer de ovario y de pulmón de células pequeñas. El efecto secundario que limita la dosis de topotecan HCl es mielosupresión, principalmente neutropenia.
También de interés, es el derivado de camptotecina de la fórmula A siguiente, actualmente bajo desarrollo, incluyendo la forma de la mezcla racémica (R, S) así como los enantiómeros R y S:
Figure imgf000016_0001
conocidos por su nombre químico "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racémica) o "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(R)-camptotecina (R enantiómero) o "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(S)-camptotecina (S enantiómero). Tal compuesto así como los compuestos relacionados se describen, incluyendo los procedimientos de fabricación, en las Patentes de Estados Unidos n.° 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos pendiente n.° 08/977.217 presentada el 24 de noviembre de 1997.
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los que hay una relación entre las hormonas y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógeno; progestrinas tales como acetato de megestrol útil en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos, y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasteride y dutasteride, útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; antiestrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS) tales como esos descritos en las Patentes de Estados Unidos n.° 5.681.835, 5.877.219, y 6.207.716, útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de los mismos que estimulan la liberación de hormona leutinizante (LH) y/o hormona estimulante de folículos (FSH) para el tratamiento de carcinoma prostático, por ejemplo, agonistas de LHRH y antagagonistas tales como acetato de goserelina y luprólido.
Los inhibidores de trayectoria de transducción de señal son esos inhibidores, que bloquean o inhiben un procedimiento químico que evoca un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento este cambio es proliferación celular o diferenciación. Los inhibidores de transducción de señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores de las tirosina cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueadores de dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfotidil inositol-3 cinasas, señalización de mio-inositol y oncogenes Ras.
Varias proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilación de residuos tirosil específicos en varias proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular. Tales proteínas tirosina cinasas pueden clasificarse ampliamente como cinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras son proteínas de transmembrana que tienen un dominio de unión de ligando extracelular, un dominio de transmembrana, y un dominio de tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras están involucradas en la regulación del crecimiento celular y se denominan en general receptores del factor de crecimiento. La activación inadecuada o descontrolada de muchas de estas cinasas, es decir actividad aberrante de la cinasa del receptor del factor de crecimiento, por ejemplo por sobreexpresión o mutación, ha demostrado tener como resultado el crecimiento descontrolado de la célula. Por consiguiente, la actividad aberrante de tales cinasas ha sido ligada al crecimiento de tejido maligno. Por consiguiente, los inhibidores de tales cinasas pueden proporcionar procedimientos de tratamiento de cáncer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina cinasa con dominios de homología de factor de crecimiento epidermal y del tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulante de colonia de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph), y los protooncogenes RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y oligonucleótidos antisentido. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y col. DDT Vol 2, n.° 2 febrero 1997; y Lofts, F. J. y col., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina cinasas, que no son cinasas del receptor del factor de crecimiento se denominan tirosina cinasas sin receptor. Las tirosina cinasas sin receptor útiles en la presente invención, que son objetivos u objetivos potenciales de fármacos anticáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), tirosina cinasa de Bruton y Bcr-Abl. Dichas cinasas sin receptor y agentes que inhiben la función de tirosina cinasa sin receptor se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la unión del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras que incluyen, subunidad de PI3-K p85, cinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dominios para fármacos anticáncer se discuten en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125­ 32.
Los inhibidores de Serina/Treonina Cinasas que incluyen bloqueadores de cascada MAP cinasa que incluyen bloqueadores de Raf cinasas (rafk), cinasa regulada por mitógeno o extracelular (MEKs), cinasas reguladas extracelulares (ERKs); y bloqueadores del miembro de la familia de proteína cinasa C que incluye bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Familia de IkB cinasa (IKKa, IKKb), familia de PKB cinasas, miembros de la familia de AKT cinasa, y cinasas del receptor de TGF beta. Dichas Serina/Treonina cinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799­ 803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y col. Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de Estados Unidos n.° 6,268,391; y Martinez-Iacaci, L., y col., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia Fosfotidil inositol-3 cinasa que incluyen bloqueadores de PI3-cinasa, ATM, ADN-PK y Ku, también son útiles en la presente invención. Tales combinaciones son discutidas con mayor detalle abajo. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. y col., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Los inhibidores de señalización de mioinositol tal como los bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de mioinositol también son útiles en la presente invención. Tales inhibidores de señal se describen en Powis, G. y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, c Rc press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la vía de transducción de señal son los inhibidores de Oncogen Ras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasal, transferasa de geranil-geranil y proteasas CAAX al igual que oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Tales inhibidores han demostrado bloquear la activación ras en células que contienen ras mutante de tipo silvestre, por lo que actúan como agentes de proliferación. La inhibición del oncogen ras se discute en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, los antagonistas de anticuerpos a la unión del ligando de la cinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transducción de señal. Este grupo de inhibidores de vía de transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión del ligando extracelular de tirosina cinasas receptores. Por ejemplo, el anticuerpo específico C225 EGFR de Imclone (véase Green, M.C. y col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin ® erbB2 antibody (véase Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo específico de 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. y col., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117­ 5124).
Los inhibidores de angiogénesis de la cinasa no receptora también pueden encontrar uso en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR y TIE2 relacionados a angiogénesis se discuten anteriormente con respecto a los inhibidores de transducción de señal (ambos receptores son tirosina cinasas receptoras). En general la angiogénesis está ligada a la señalización de erbB2/EGFR ya que los inhibidores de erbB2 y EGFR han demostrado inhibir la angiogénesis, principalmente la expresión del VEGF. Así, la combinación de un inhibidor erbB2/EGFR con un inhibidor de angiogénesis tiene sentido. Por consiguiente, pueden usarse los inhibidores de tirosina cinasa no receptora en combinación con los inhibidores de EGFR/erbB2 de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos antiVEGF, que no reconocen el VEGFR (la tirosina cinasa receptora), pero se unen al ligando; inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfav betas) que inhibirán la angiogénesis; endostatina y angiostatina (no RTK) también pueden mostrar utilidad en combinación con los inhibidores de la familia de erb descritos. (Vea Bruns CJ y col. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L y col. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los agentes utilizados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I). Hay varias estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmune contra el erbB2 o EGFR. Estas estrategias generalmente están en el reino de las vacunaciones de tumor. La eficacia de los enfoques inmunológicos puede ser aumentada en gran medida por la inhibición combinada de las trayectorias de señalización de erbB2/EGFR que utilizan un inhibidor de molécula pequeña. La discusión del enfoque inmunológico/vacuna de tumor contra erbB2/EGFR se encuentra en Reilly TA y col. (2000), Cancer Res. 60: 3569­ 3576; y Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.
Los agentes usados en regímenes proapópticos (por ejemplo, oligonucléotidos antisentido bcl-2) también se pueden usar en combinación con la presente invención. Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La sobre-regulación de bcl-2 por lo tanto ha sido ligada a la quimioresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidermal (EGF) estimula a los miembros antiapoptóticos de la familia de bcl-2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias diseñadas para sub-regular la expresión de bcl-2 en tumores ha mostrado un beneficio clínico y ahora están en ensayos de Fase M/MI, a saber oligonucleótido G3139 bcl-2 de Genta. Tales estrategias proapoptóticas que utilizan la estrategia de oligonucleótido antisentido para bcl-2 se discuten en Water JS y col. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; y Kitada S y col. (1994), Antisense Res. de residuos 4: 71-79.
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben las moléculas involucradas en el control del ciclo celular. Una familia de proteínas cinasas denominada cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y su interacción con una familia de proteínas denominada ciclinas controla la progresión a través del ciclo celular eucariótico. La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular están bajo desarrollo. Por ejemplo ejemplos de cinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 y los inhibidores para las mismas se describen en, por ejemplo Rosania y col., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Además, el p21WAF1/CIP1 ha sido descrito como un inhibidor potente y universal de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) (Ball y col., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). Los compuestos que se sabe que inducen la expresión de p21WAF1/CIP1 han sido involucrados en la supresión de la proliferación celular y como teniendo actividad supresora de tumor (Richon y col., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), y son incluidos como inhibidores de señalización del ciclo celular.
Los moduladores del Receptor de Ácido Retinoide han sido utilizados para tratar leucemias. La patología de la leucemia se asocia con la acumulación anormal de células inmaduras de progenitor que son sensibles a la terapia de ácido retinóico. La mayoría de los casos de leucemia promielítica aguda (APL), también denominada leucemia mieloide aguda subtipo M3, involucran una traslocación cromosomal de cromosomas 15 y 17 que causan la fusión genética del gen receptor de ácido retinóico (RAR) al gen de la leucemia promielítica (PML). Esta proteína de fusión PML-RAR es responsable de prevenir que las células mieloides inmaduras se diferencien en células más maduras. Se piensa que este bloqueo en la diferenciación y la acumulación posterior de células menos diferenciadas causan leucemia. ATRA, Tretinoina, actúa en PML-RAR para elevar este bloqueo, provocando que los promielocitos inmaduros se diferencien en células sanguíneas maduras normales disminuyendo así los promielocitos y promoviendo una población de células terminalmente diferenciadas con un espectro de vida restingido. El Talazorol es un fármaco experimental en la misma clase que la Tretinoina.
Las alteraciones Epigenéticas han sido implicadas virtualmente en todas las clases de cánceres humanos. Los cambios específicos del cáncer a menudo se asocian con el silenciamiento de genes supresores de tumor a través de modificaciones de histona y modificaciones a ADN incluyendo la hipermetilación del ADN. Los productos farmacéuticos Epigenéticos controlan las regiones reguladoras asociadas con genes supresores de tumor causando cambios de conformación en las histonas y eliminando las modificaciones represivas al ADN. Estos cambios afectan directamente la formación y la progresión del cáncer. Ejemplos de agentes epigenéticos incluyen inhibidores de histona desacetilasa e inhibidores de metilación de ADN.
Los inhibidores de histona desacetilasa (inhibidores de HDAC, HDI) son una clase de compuestos que interfiere con la función de las histona desacetilasas. Los inhibidores de histona desacetilasas han demostrado ser útiles en el tratamiento de linfoma de linfocitos T cutáneos. Están siendo investigados en la clínica de otros múltiples tipos de tumor. Ejemplos de inhibidores de HDAC aprobados para uso son Vorinostat y Romidepsin. Se piensa que estos compuestos inhiben la actividad de las HDACs y tienen como resultado la acumulación de acetilación a las histonas promoviendo la expresión de genes.
La Azacitidina (INN) o 5-azacitidina, vendida bajo la marca comercial Vidaza, es un análogo químico de citidina, un nucleósido presente en el ADN y el ARN. La azacitidina y su derivado deoxi, decitabina (también conocido como 5-aza-2 'deoxicytidina), se usan en el tratamiento del síndrome mielodisplásico y actualmente están bajo estudio para otras indicaciones de tumor. La azacitidina actúa como un sustrato falso e inhibidor potente de las ADN metiltransferasas que llevan a una reducción de la metilación del ADN. Las ADN metiltransferasas incorporan la azacitidina en el ADN durante la replicación y en el ARN durante la transcripción en la célula. La inhibición de la metilación del ADN ocurre a través de la formación de complejos estables entre la molécula y las ADN metiltransferasas, saturando así la maquinaria de metilación celular. Esto tiene como resultado una pérdida de la metilación del ADN y puede afectar la manera en que las proteínas de regulación celular, tales como la maquinaria transcripcional, pueden asociarse con el ADN.
Ejemplos de tales inhibidores de HDAC incluyen:
1. Vorinostat, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Marks y col., Nature Biotechnology 25, 84 a 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007).
El vorinostat tiene la siguiente estructura y nombre químicos:
Figure imgf000019_0001
W-hidroxi-W'-fenil-octanodiamida
2. Romidepsina, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Vinodhkumar y col., Biomedicine and Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93.
La romidepsina, tiene la siguiente estructura y nombre químicos:
Figure imgf000019_0002
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-etiliden-4,21-di(propan-2-il)-2-oxa-12,13-ditia-5,8,20,23-tetrazabiciclo[8,7.6]tricos-16-eno-3,6,9,19,22-pentona
3. Panobinostat, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).
El panobinostat, tiene la siguiente estructura y nombre químicos:
Figure imgf000019_0003
(2E)-W-hidroxi-3-[4-({[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino}metil)fenil]acrilamida
4. Ácido valproico, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Gottlicher, y col., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001).
El ácido valpróico, tiene la siguiente estructura y nombre químicos:
Figure imgf000019_0004
ácido 2-propilpentanoico
5. Mocetinostat (MGCD0103), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Balasubramanian y col., Cancer Letters 280: 211-221 (2009).
El mocetinostat, tiene la siguiente estructura y nombre químicos:
Figure imgf000020_0001
M-(2-Aminofenil)-4-[[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]metil] benzamida
Ejemplos adicionales de tales inhibidores de HDAC se incluyen en Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116, particularmente los compuestos de la tabla 3 en la misma como se indican a continuación.
Figure imgf000020_0002
Los inhibidores de proteasoma son fármacos que bloquean la acción de proteasomas, complejos celulares que descomponen las proteínas, como la proteína p53. Varios inhibidores de proteasoma se comercializan o están siendo estudiados en el tratamiento de cáncer. Los inhibidores convenientes de la proteasoma para uso en combinación en el presente documento incluyen:
1. Bortezomib (Velcade®), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11.
El bortezomib tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000021_0001
Ácido [(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]propanoil}amino)butil]borónico
2. Disulfiram, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Bouma y col. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20.
El disulfiram tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000021_0002
1,1 ',1M,1M'-[disulfanediilbis(carbonotioilnitrilo)]tetraetano
3. Galato de epigalocatequina (EGCG), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Williamson y col., (diciembre 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74.
El galato de epigalocatequina tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000021_0003
[(2R,3R)-5,7-dihidroxi-2-(3,4,5-trihidroxifenil)croman-3-il]3,4,5-trihidroxibenzoato
4. Salinosporamida A, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Feling y col., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7.
La salinosporamida A tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000021_0004
(4R,5S)-4-(2-doroetil)-1-((1S)-cidohex-2-enil(hidroxi)metil) -5-metN-6-oxa-2-azabiddo3.2.0heptano-3,7-diona 5. Carfilzomib, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Kuhn DJ, y col., Blood, 2007, 110:3281-3290.
El carfilzomib tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000022_0001
(S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida
Las proteínas de choque calorífico de 70 kilodaltons (Hsp70s) y las proteínas de choque calorífico de 90 kilodaltons (Hsp90s) son familias de proteínas de choque calorífico expresadas ubicuamente. Las Hsp70s y las Hsp90s están sobreexpresadas en ciertos tipos de cáncer. Varios inhibidores de Hsp70s y Hsp90s están siendo estudiados en el tratamiento de cáncer. Los inhibidores adecuados de las Hsp70s y de las Hsp90s para uso en combinación en el presente documento incluyen:
1. 17-AAG(Geldanamicina), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Jia W y col. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32.
17-AAG(Geldanamicina) tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000022_0002
17-(Alilamino)-17-demetoxigeldanamicina
2. Radicicol, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo. (Lee y col., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)
El radicicol tiene la siguiente estructura y nombre químicos.
Figure imgf000022_0003
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-cloro-9,11-dihidroxi-14-metiM5,15a-dihidro-1aH-benzo[c]oxireno[2,3-k][1]oxaciclotetradecin-6,12(7H,14H)-diona
Inhibidores del metabolismo del cáncer - Muchas células de tumor muestran un metabolismo notablemente diferente a ese de los tejidos normales. Por ejemplo, la tasa de glicólisis, el procedimiento metabólico que convierte glucosa a piruvato, aumenta, y el piruvato generado se reduce a lactato, más que ser oxidado después en las mitocondrias a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Este efecto a menudo se ve aún en condiciones aeróbicas y es conocido como el Efecto de Warburg.
La lactato deshidrogenasa A (LDH-A) una isoforma de la lactato deshidrogenasa expresada en las células del músculo, juega un papel esencial en el metabolismo celular del tumor al realizar la reducción del piruvato a lactato, que entonces puede ser exportado fuera de la célula. La enzima ha demostrado ser sobrerregulada en muchos tipos de tumor. La alteración del metabolismo de la glucosa descrita en el efecto de Warburg es crítica para el crecimiento y la proliferación de células de cáncer y el abatimiento del LDH-A usando ARN-i ha demostrado llevar a una reducción en la proliferación celular y crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto.
D. A. Tennant y col., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, y col., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
Altos niveles de ácido graso sintasa (FAS) han sido encontrados en las lesiones precursoras del cáncer. La inhibición farmacológica del FAS afecta la expresión de los oncogenes clave involucrados tanto en el desarrollo como en el mantenimiento del cáncer.
Alli y col. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10,1038
Los inhibidores del metabolismo del cáncer, incluyendo inhibidores de LDH-A e inhibidores de la biosíntesis de ácidos grasos (o inhibidores de FAS), son adecuados para uso en combinación con los compuestos de esta invención.
En una realización, el procedimiento de tratamiento del cáncer de la invención reclamada incluye la coadministración de un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes de alquilación, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la trayectoria de transducción de señal, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos, inhibidores de la señalización del ciclo celular; inhibidores de proteasoma; e inhibidores del metabolismo del cáncer.
Experimentales
Esquemas
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos resumidos en el Esquema 1 a continuación.
Las fórmulas y las designaciones del grupo R usadas en los esquemas siguientes pretenden ser utilizados solo para esta sección. Los compuestos de la fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse utilizando técnicas convencionales en la técnica. Una persona experta en la técnica comprende que los compuestos ejemplificados a continuación pueden existir en la forma de sal de clorhidrato si se usa HCl en el último paso de la preparación.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden reaccionar en condiciones tradicionales de aminación reductiva para dar compuestos de la fórmula (I). La reacción de adición se realiza típicamente utilizando un disolvente aprótico polar tal como dicloroetano o tetrahidrofurano en la presencia de un ácido tal como ácido acético. El ácido está presente típicamente en una cantidad de 50-100 % molar con respecto al compuesto de la fórmula (I). El agente reductor típicamente es un borohidruro tal como NaBH(OAc)3 pero también puede realizarse en condiciones de hidrogenación catalítica con un catalizador de platino, paladio o níquel.
Esquema 1
Figure imgf000023_0001
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convenientemente por los procedimientos resumidos en el Esquema 2, comenzando con una fenil ciclopropilamina (II) apropiada y un aldehído apropiadamente protegido (V). La aminación reductiva de la amina (II) con aldehído (V) da el intermediario (VI). Después, la amina puede protegerse. Después, el grupo X o Y puede desprotegerse para permitir la funcionalización con el sustituyente R3 apropiado para dar los compuestos de la fórmula (VIII). Después, la amina puede desprotegerse y funcionalizarse con un grupo R4.
Esquema 2
Prot
JY^ ,Prot
O S X Prot
Figure imgf000024_0001
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) pueden sintetizarse tal como se resumió en el Esquema 3. Comenzando de un cinamato, puede realizarse una ciclopropanación en condiciones estándar tal como la reacción de diazometano con Pd(OAc)2 para dar compuestos de fórmula (X). Este éster es entonces saponificado para dar los ácidos de fórmula (XI) que entonces reaccionan en condiciones estándar de reordenamiento de Curtius para dar los compuestos deseados de fórmula (IV). Los compuestos de fórmula (IV) pueden convertirse a los compuestos de fórmula (II) en condiciones estándar.
Esquema 3
Figure imgf000024_0002
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) y (IV) pueden sintetizarse tal como se resume en el Esquema 4. Comenzando de un estireno, puede realizarse una ciclopropanación en condiciones estándar tales como la reacción de diazometano con Pd(OAc)2 para dar los compuestos de la fórmula (IX). Después, estos pueden modificarse como en el Esquema 3.
Esquema 4
Figure imgf000025_0001
Los siguientes ejemplos químicos son solo para propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Los compuestos fueron nombrados usando el software ACD Name (Advanced Chemistry Development, www.acdlabs.com). Todos los compuestos tienen PIC50 mayor que 4,7 para el ensayo bioquímico descrito anteriormente.
Un espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo de PE Sciex API 150 (PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canadá) se opera mediante ionización por electro-rociado en el modo de detección de iones positivo. El gas nebulizante se generó de un generador de aire cero (Balston Inc., Haverhill, MA; www.parker.com) y se suministró a 4,55 kg/cm2 (65 psi) y el gas de cortina fue nitrógeno de alta pureza suministrado de un recipiente de nitrógeno líquido Dewar a 3,5 kg/cm2 (50 psi). El voltaje aplicado a la aguja por electro-rociado es de 4,8 kV. El orificio se fija en 25 V y el espectrómetro de masas se analiza a una velocidad de 0,5 exploración/segundo con una masa de paso de 0,2 amu y recopilación de datos de perfil.
Procedimiento A, LCMS. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masa usando un automuestreador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado con una jeringa Hamilton de 10 ul que realizó la inyección en una válvula de inyección de 10 puertos. La bomba HPLC es un Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) operado en 0,3 ml/min y un gradiente lineal de A al 4,5 % a B al 90 % en 3,2 minutos con una retención de 0,4 minutos. La fase móvil estuvo compuesta de 100 % (H2O 0,02 % TFA) en el recipiente A y 100% (CH3CN 0,018% TFA) en el recipiente B. La fase estacionaria es Aquasil (C18) y las dimensiones de la columna son 1 mm x 40 mm. La detección fue por UV a 214 nm, difracción de luz evaporativa (ELSD) y MS.
Procedimiento B, LCEM. Como alternativa, un sistema HPLC analítico de Agilent 1100 con un LC/EM se utiliza y operado en 1 ml/min y un gradiente lineal de A al 5 % a B al 100 % en 2,2 minutos manteniendo constante durante 0,4 minutos. La fase móvil se compone por 100 % (H2O 0,02 % TFA) en el recipiente A y 100 % (CH3CN 0,018 % TFA) en el recipiente B. La fase estacionaria es Zobax (C8) con un tamaño de partícula de 3,5 um y las dimensiones de la columna son de 2,1 mm x 50 mm. La detección es por UV en 214 nm, dispersión de luz por evaporación (ELSD) y EM.
Procedimiento B, LCEM. Alternativamente, se utiliza un MDSSCIEX API 2000 equipado con una columna capilar de (50 x 4,6 mm, 5 pm). HPLC se realiza en un sistema UPLC serie Agilent 1200 equipado con columna Zorbax SB-C18 (50 x 4,6 mm, 1,8 pm) eluyendo con CH3CN: regulador de pH de acetato de amonio. Las reacciones se realizaron en el microondas (CEM, Discover).
Los espectros de RMN 1H (en lo siguiente "RMN") se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker AVANCE 400 MHz, con un gobernador ACD Spect ver 10 usado para reprocesameinto. Las multiplicidades indicadas son: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete, dd = doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes etc. y a indica una señal amplia.
HPLC analítica: Los productos se analizaron por el sistema de cromatografía analítica de Agilent 1100, con una columna de 4,5 x 75 mm Zorbax XDB-C18 (3,5 um) a 2 ml/min con un gradiente de 4 min de CH3CN al 5 % 5 % (ácido fórmico 0,1 %) a CH3CN al 95 % (ácido fórmico 0,1 %) en H2O (ácido fórmico 0,1 %) y se mantiene 1 minuto. HPLC preparativa: Los productos se purificaron usando un sistema de cromatografía preparativa Gilson con una columna 75 x 30 mm I. D. YMC CombiPrep ODS-A (5 um) (www.waters.com) a 50 ml/min con un gradiente de 10 min de CH3CN al 5 % (ácido fórmico al 0,1 %) a CH3CN al 95 % (ácido fórmico al 0,1 %) en H2O (ácido fórmico al 0,1 %) y manteniendo durante 2 min; alternativamente, los productos se purificaron usando un sistema de cromatografía preparativa Agilent 1100, con una columna 100 x 30 mm Gemini C18 (5 um) a 60 ml/min con un gradiente de 10 min de CH3CN al 5 % (ácido fórmico al 0,1 %) a CH3CN al 95 % (ácido fórmico al 0,1 %) en H2O (ácido fórmico al 0,1 %) y manteniendo durante 2 min.
La cromatografía de fase normal preparativa se realizó usando un sistema Analogix IntelliFlash 280 o 310 con columnas SuperFlash Sepra Si 50. Alternativamente se usó un sistema ISCO Companion. Alternativamente, se realizó HPLC de fase inversa en un Agilent usando una columna Zorbax SB - C18 (21,2 x 250 mm, 7 pm) eluyendo con amortiguador de CH3CN: amoníaco (10 pM) a pH 6,8.
Los ejemplos correspondientes a los compuestos que no se reivindican se incluyen como ejemplos de referencia. Ejemplo 1
4-í(rfrans-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no)met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarboxilato de 1.1-dimetiletilo
Figure imgf000026_0001
A una solución de 1.1 -dimetiletil-4-formil-1-piperidincarboxilato (1.2 g. 5.63 mmol) en 1.2-dicloroetano (DCE) (20 ml) y ácido acético (0.322 ml. 5.63 mmol) se le añadió [frans-2-fenilciclopropil]amina (1.499 g. 11.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4.77 g. 22.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CL Se añadieron agua (10 ml) seguido de diclorometano (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó. El sólido se suspendió en la mezcla de acetonitrilo/dietil éter 1 :1. se sonicó. se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. Se aisló 4-({[frans-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1.1-dimetiletilo (1.1 g. 3.16 mmol.
56.2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 87.29 - 7.38 (m.
2H). 7.23 - 7.29 (m. 1H). 7.15 - 7.22 (m. 2H). 4.14 (d. J = 12.38 Hz. 2H). 3.14 (d. J = 7.07 Hz. 2H). 3.01 (dt. J = 4.14.
7.64 Hz. 1H). 2.81 (t. J = 2.02 Hz. 2H). 2.54 (ddd. J = 3.54. 6.63. 10.29 Hz. 1H). 1.88 - 2.08 (m. J = 3.54. 7.41. 7.41.
11.29. 11.29 Hz. 1H). 1.81 (d. J = 12.38 Hz. 2H). 1.56 (ddd. 1H). 1.47 (s. 9H). 1.41 (q. J = 6.82 Hz. 1H). 1.23 (qd. J = 4.29. 12.46 Hz. 2H); LC-MS Tr = 0.76 min; MS (ESI): 331.2 [M+H]+.
Ejemplo 2
4-({[(1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no}metil)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1.1-dimetiletilo
Figure imgf000026_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando [(1R.2S)-2-fenilciclopropil]amina ((-) isómero) (94 mg. 0.703 mmol) se produjo 4-({[(1R.2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1.1-dimetiletilo (92 mg. 0.264 mmol. 56.4% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 87.29 - 7.37 (m. 2H). 7.23 - 7.28 (m. 1H). 7.17 -7.22 (m. 2H). 4.14 (d. J = 12.63 Hz. 2H). 3.14 (d. J = 7.07 Hz. 2H). 3.01 (dt. J = 4.14. 7.64 Hz. 1H). 2.81 (s a. 2H). 2.53 (ddd. J = 3.54. 6.63.
10.29 Hz. 1H). 1.97 (ddd. 1H). 1.80 (d. J = 12.13 Hz. 2H). 1.55 (ddd. J = 4.29. 6.63. 10.55 Hz. 1H). 1.47 (s. 9H). 1.36 - 1.45 (m. 1H). 1.23 (qd. J = 4.29. 12.38 Hz. 2H); LC-MS Tr = 0.78 min; MS (ESI): 331.3 [M+H]+.
Ejemplo 3
4-({[(1S.2R)-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1.1-dimetiletilo
Figure imgf000026_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando [(1S.2R)-2-fenilciclopropil]amina ((+) isómero) (94 mg. 0.703 mmol) se produjo 4-({[(1S.2R)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 1.1-dimetiletilo (85 mg. 0.244 mmol. 52.1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 87.29 - 7.38 (m. 2H). 7.23 - 7.28 (m. 1H). 7.20 (d. J = 7.07 Hz. 2H). 4.14 (d. J = 12.88 Hz. 2H). 3.14 (d. J = 7.07 Hz. 2H). 3.01 (dt. J = 4.07. 7.77 Hz. 1H). 2.81 (s a. 2H). 2.52 (ddd. J = 3.54.
6.63. 10.29 Hz. 1H). 1.96 (ddd. J = 3.92. 7.52. 11.31 Hz. 1H). 1.80 (d. J = 12.13 Hz. 2H). 1.54 (ddd. J = 4.29. 6.63.
10.55 Hz. 1H). 1.47 (s. 9H). 1.42 (q. J = 6.82 Hz. 1H). 1.23 (qd. J = 4.42. 12.42 Hz. 2H); LC-MS Tr = 0.78 min; MS (ESI): 331,3 [M+H]+.
Ejemplo 4
[frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1(4-p¡perid¡n¡lmet¡l)am¡na
Figure imgf000027_0001
A una soluc¡ón de 4-({[trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1am¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (Ejemplo 1) (50 mg, 0,151 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml) se le añad¡ó HCl 1 M (1 ml, 32,9 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 10 m¡nutos. Después, la mezcla de reacc¡ón se evaporó. Se a¡sló [frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l](4-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na (25 mg, 0,089 mmol, 58,8% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,45 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 3H), 3,47 (d, J = 13,39 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,96 -3,14 (m, 3H), 2,63 (ddd, J = 3,66, 6,63, 10,42 Hz, 1H), 2,04 -2,26 (m, 3H), 1,49 - 1,70 (m, 3H), 1,35 -1,46 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,39 m¡n; MS (ESI): 231,2 [M+H]+.
Ejemplo 5
[(1S.2R)-2-fen¡lc¡cloprop¡l1(4-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na
Figure imgf000027_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 4 usando 4-({[(1S,2R)-2-fen¡lc¡cloprop¡l]am¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1 -d¡met¡let¡lo (Ejemplo 3, 50 mg, 0,151 mmol) se produjo [(1S,2R)-2-fen¡lc¡cloprop¡l](4-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na (32 mg, 0,114 mmol, 75 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 3,47 (d, J = 13,14 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,00 - 3,13 (m, 3H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,14 - 2,28 (m, J = 3,95, 3,95, 7,45, 11,18 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 14,15 Hz, 2H), 1,49 - 1,69 (m, 3H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,44 m¡n; MS (ESI): 231,2 [M+H]+.
Ejemplo 6
[(1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l1(4-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na
Figure imgf000027_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 4 usando 4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l]am¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1 -d¡met¡let¡lo (Ejemplo 2, 60 mg, 0,182 mmol) se produjo [(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l](4-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na (41 mg, 0,146 mmol, 80% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 3,47 (d, J = 13,39 Hz, 2H), 3,21 (d, 2H), 2,89 - 3,13 (m, 3H), 2,60 (ddd, J = 3,79, 6,57, 10,36 Hz, 1H), 2,13 - 2,28 (m, J = 3,85, 3,85, 7,61, 11,21 Hz, 1H), 1,99 - 2,13 (m, 2H), 1,49 - 1,71 (m, 3H), 1,35 - 1,48 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,44 m¡n; MS (ESI): 231,2 [M+H]+.
Ejemplo 7
frans-N-(c¡clohex¡lmet¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
A la solución de ciclohexanocarbaldehído (59,5 mg, 0,530 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y ácido acético (0,061 ml, 1,061 mmol) se le añadió clorhidrato de trans-2-fenilcidopropil]amina (180 mg, 1,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (450 mg, 2,122 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CL Se añadieron agua (10 ml) seguido de acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite se purificó en HPLC preparativa (gradiente de AcCN del 5 al 70 %:H2O gradiente con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron. Las fracciones combinadas se neutralizaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se aisló trans-N-(ciclohexilmetil)-2-fenilciclopropanamina (40 mg, 0,166 mmol, 31,2% de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,19 - 7,28 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 1,52, 6,82 Hz, 2H), 2,24 - 2,34 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 3,28, 6,00, 9,41 Hz, 1H), 1,61 - 1,86 (m, 5H), 1,44 - 1,58 (m, J = 3,41, 3,41, 7,23, 10,97, 14,64 Hz, 1H), 1,14 -1,40 (m, 3H), 1,07 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 1H), 0,83 - 1,04 (m, 3H); LC-MS Tr = 0,71 min; MS (ESI): 230,4 [M+H]+.
Ejemplo 8
[frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1([1-(fen¡lmet¡l)-4-p¡perid¡n¡l1met¡l)am¡na
Figure imgf000028_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 usando 1-(fenilmetil)-4-piperidincarbaldehído (108 mg, 0,530 mmol) se produjo [frans-2-fenilciclopropil]{[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil}amina (110 mg, 0,326 mmol, 61,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,56 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,12 - 7,28 (m, 3H), 4,36 (s a, 2H), 3,54 (d, J = 9,85 Hz, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,04 - 3,16 (m, 2H), 3,03 (dt, J = 3,88, 7,64 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 3,66, 6,44, 10,11 Hz, 1H), 2,03 - 2,28 (m, 3H), 1,53 - 1,80 (m, 3H), 1,40 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,52 min; MS (ESI): 321,2 [M+H]+.
Ejemplo 9
[frans-4-({[trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1amino}met¡l)c¡clohex¡l1carbamato de 1,1-dimetiletilo
Figure imgf000028_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 usando (trans-4-formilciclohexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (121 mg, 0,530 mmol) se produjo [trans-4-({[frans-2-fen¡lc¡clopropil]am¡no}met¡l)c¡clohex¡l]carbamato de 1,1-dimetiletilo (62 mg, 0,171 mmol, 32,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 3,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,97 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,47 (ddd, J = 3,66, 6,51, 10,29 Hz, 1H), 1,94 - 2,04 (m, 2H), 1,83 - 1,93 (m, 2H), 1,70 (ddd, J = 3,41, 7,33, 10,99 Hz, 1H), 1,35 - 1,56 (m, 11H), 1,04 -1,32 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,81 min; MS (ESI): 345,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
frans-4-í{rtrans-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no}met¡l)ciclohexanam¡na
Figure imgf000028_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando [frans-4-({[frans-2-fen¡lc¡clopropil]am¡no}met¡l)c¡clohex¡l]carbamato de 1,1-dimetiletilo (50 mg, 0,145 mmol) se produjo frans-4-({[frans-2-fenilciclopropil]amino}metil) ciclohexanamina (42 mg, 0,142 mmol, 98% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 3,06 3,18 (m, 3H), 3,00 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 3,79, 6,57, 10,36 Hz, 1H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 3,03, 13,64 Hz, 2H), 1,71 - 1,92 (m, 1H), 1,58 (ddd, J = 4,55, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,34 - 1,54 (m, 3H), 1,14 -1,33 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,51 min; MS (ESI): 245,3 [M+H]+.
Ejemplo 11
2-(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanol
Figure imgf000029_0001
a) 4-((2,2,2-Tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A la soluc¡ón de 4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 1, 600 mg, 1,816 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,759 ml, 5,45 mmol) y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,282 ml, 1,997 mmol) lentamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Se añad¡eron Na2CO31 M (2 ml) segu¡do de 2 ml de d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. Se a¡sló 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (700 mg, 1,559 mmol, 86% de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,29 - 7,37 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 1,26 Hz, 2H), 3,21 -3,63 (m, 2H), 3,09 -3,18 (m, 1H), 3,00 -3,08 (m, 1H), 2,68 (t, J = 12,25 Hz, 2H), 2,29 - 2,43 (m, 1H), 1,84 - 2,03 (m, J = 3,66, 7,47, 7,47, 11,21 Hz, 1H), 1,57 -1,72 (m, 2H), 1,48 - 1,56 (m, 1H), 1,45 - 1,49 (m, 9H), 1,19 (td, J = 3,66, 12,06 Hz, 2H); LC-MS Tr = 1,27 m¡n; MS (ESI): 426,7 [M+H]+.
b) 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da
A la soluc¡ón de 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (700 mg, 1,641 mmol) en cloroformo (2 ml) se le añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La reacc¡ón se evaporó y después se añad¡eron 2 ml de Na2CO31 M (2 ml) segu¡dos de 10 ml de acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. Se a¡sló 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (450 mg, 1,310 mmol, 80% de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,30 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,33 Hz, 1,5H), 7,08 (d, J = 7,33 Hz, 1,5H), 3,35 -3,49 (m, 1,7H), 3,10 - 3,22 (m, 2H), 2,97 - 3,09 (m, 0,8H), 2,52 - 2,67 (m, 2H), 2,30 - 2,44 (m, 0,8H), 1,75 - 2,10 (m, 2,3H), 1,59 - 1,75 (m, 2,4H), 1,39 - 1,58 (m, 2H), 1,13 - 1,38 (m, 2,5H); LC-MS Tr = 0,70 m¡n; MS (ESI): 327,2 [M+H]+.
c) 2,2,2-Tr¡fluoro-N-((1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
A la soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (60 mg, 0,184 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se le añad¡eron carbonato de potas¡o (76 mg, 0,552 mmol) segu¡do de 2-bromoetanol (29,9 mg, 0,239 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en el tubo cerrado hermét¡camente a 80 °C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se evaporó. Se a¡sló 2,2,2-tr¡fluoro-N-((1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da (40 mg, 0,103 mmol, 55,8 % de rend¡m¡ento) se a¡sló en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,07 - 7,37 (m, 5H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 3,57 - 3,66 (m, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,46 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 3H), 3,19 (t, J = 3,79 Hz, 1H), 2,78 - 3,04 (m, 2H), 2,56 - 2,76 (m, 1H), 2,48 (ddd, J = 3,54, 6,51, 10,17 Hz, 1H), 1,96 - 2,15 (m, 1H), 1,87 (td, J = 2,91, 10,80 Hz, 2H), 1,63 (dt, J = 5,24, 10,23 Hz, 1H), 1,39 - 1,57 (m, 3H); LC-MS Tr = 0,76 m¡n; MS (ESI): 371,2 [M+H]+.
d) 2-(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanol
A la soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da (40 mg, 0,108 mmol) en etanol (2 ml) se le añad¡ó NaOH 1 M (1 ml, 1,000 mmol).La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 1 h. Después, se añad¡ó 10 ml de acetato de et¡lo. Las capas se separaron, la capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El ace¡te se pur¡f¡có en HPLC preparat¡va (grad¡ente de AcCN del 5 al 70 :H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. Las fracc¡ones comb¡nadas se neutral¡zaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se as¡ló 2-(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanol (10 mg, 0,035 mmol, 32,1 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 3,70 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 2,95 - 3,08 (m, 2H), 2,61 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 2,25 - 2,37 (m, 1H), 2,02 - 2,16 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 3,28, 5,87, 9,28 Hz, 1H), 1,69 - 1,85 (m, 2H), 1,49 - 1,64 (m, J = 3,54, 7,48, 7,48, 14,84 Hz, 1H), 1,20 - 1,36 (m, 2H), 1,08 (dt, J = 4,77, 9,41 Hz, 1H), 1,01 (dt, J = 5,59, 7,26 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,48 m¡n; MS (ESI): 275,2 [M+H]+.
Ejemplo 12
N-fen¡l-4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000030_0001
A la solución de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (60 mg, 0,184 mmol) (Ejemplo 11b) en cloroformo (2 ml) se le añad¡ó ¡soc¡anatobenceno (0,030 ml, 0,276 mmol) La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó la soluc¡ón saturada de NHUCl y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se evaporó y el ace¡te se d¡solv¡ó en etanol (2 ml) y se añad¡eron 0,5 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente y después se evaporó. El ace¡te se pur¡f¡có en HPLC preparat¡va (grad¡ente de AcCN del 5 al 70%:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. Las fracc¡ones comb¡nadas se neutral¡zaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se a¡sló N-fen¡l-4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (54 mg, 0,147 mmol, 80% de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,32 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 4H), 7,10 -7,17 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 6,98 - 7,05 (m, 1H), 4,20 (d, J = 12,63 Hz, 2H), 2,79 - 3,01 (m, 2H), 2,65 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 2,28 - 2,45 (m, 1H), 1,95 (ddd, J = 3,16, 5,94, 9,35 Hz, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 3H), 1,14 - 1,31 (m, 2H), 1,10 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 1H), 1,03 (dt, 1H); LC-MS Tr = 0,56 m¡n; MS (ESI): 350,3 [M+H]+.
Ejemplo 13
frans-2-fen¡l-N-((1-(fen¡lsulfon¡l)p¡pe
Figure imgf000030_0002
A la soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (100 mg, 0,306 mmol) (Ejemplo 11b) en cloroformo (2 ml) se le añad¡ó p¡r¡d¡na (0,099 ml, 1,226 mmol) segu¡do de cloruro de bencensulfon¡lo (0,059 ml, 0,460 mmol) . La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó la soluc¡ón saturada de NH4Cl y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se evaporó y el ace¡te se d¡solv¡ó en etanol (2 ml) y se añad¡eron 0,5 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente y después se evaporó. El ace¡te se pur¡f¡có en HPLC preparat¡va (grad¡ente de AcCN del 5 al 70 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. Las fracc¡ones comb¡nadas se neutral¡zaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se a¡sló frans-2-fen¡l-N-((1-(fen¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)c¡clopropanam¡na (10 mg, 0,026 mmol, 8,37 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,76 - 7,85 (m, 2H), 7,65 - 7,73 (m, 1H), 7,52 - 7,66 (m, 2H), 7,15 - 7,28 (m, 2H), 7,06 - 7,16 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 3,77 (d, J = 12,13 Hz, 2H), 2,57 (dd, J = 1,26, 6,82 Hz, 2H), 2,13 - 2,35 (m, 3H), 1,72 - 1,97 (m, 3H), 1,36 - 1,54 (m, J = 3,73, 3,73, 7,33, 7,33, 14,78 Hz, 1H), 1,14 -1,35 (m, 2H), 0,90 -1,10 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,76 m¡n; MS (ESI): 370,9 [M+H]+.
Ejemplo 14
fen¡l(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
A la solución de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (90 mg, 0,276 mmol) (Ejemplo 11b) en cloroformo (2 ml) se le añadió trietilamina (0,115 ml, 0,827 mmol) seguido de cloruro de benzoílo (0,053 ml, 0,414 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y las capas se separaron. La capa orgánica se evaporó y el aceite se disolvió en etanol (2 ml) y se añadieron 0,5 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se evaporó. El aceite se purificó en HPLC preparativa (gradiente de AcCN del 5 al 70 :H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron. Las fracciones combinadas se neutralizaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se aisló fen¡l(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (45 mg, 0,128 mmol, 46,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,44 -7,50 (m, 3H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,10 - 7,17 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 4,66 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 3,03 - 3,22 (m, 1H), 2,87 (t, J = 12,51 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 3,03, 6,32 Hz, 2H), 2,22 - 2,37 (m, 1H), 1,80 - 2,05 (m, 3H), 1,74 (d, J = 13,14 Hz, 1H), 1,12 - 1,40 (m, 2H), 1,09 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 1H), 0,98 - 1,05 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,81 min; MS (ESI): 335,3 [M+H]+.
Ejemplo 15
1-(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona
Figure imgf000031_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14 usando cloruro de acetilo (0,030 ml, 0,414 mmol) se produjo 1-(4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-il)etanona (28 mg, 0,098 mmol, 35,4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,18 - 7,28 (m, 2H), 7,10 - 7,17 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 4,53 (dd, J = 2,02, 13,14 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 1,64, 13,52 Hz, 1H), 3,02 -3,20 (m, 1H), 2,48 - 2,73 (m, 3H), 2,27 - 2,42 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 3,41, 5,94, 9,35 Hz, 1H), 1,72 -1,88 (m, 3H), 1,12 - 1,27 (m, 1H), 1,09 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 2H), 0,98 - 1,06 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,55 min; MS (ESI): 273,2 [M+H]+.
Ejemplo 16
[frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1(3-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na
Figure imgf000031_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando 3-({[rrans-2-fen¡lc¡cloprop¡l]am¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1 -dimetiletilo (84 mg, 0,254 mmol) se produjo [trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1(3-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)am¡na (68 mg, 0,242 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,39 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 3H), 3,54 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 3,11 - 3,31 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,66, 8,21 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 3,54, 13,14 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,13 Hz, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,36 (ddd, J = 4,29, 7,39, 11,05 Hz, 1H), 1,95 - 2,17 (m, 2H), 1,73 -1,93 (m, 1H), 1,65 (dddd, J = 2,15, 4,48, 6,54, 10,58 Hz, ' IH), 1,24 - 1,53 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,49 min; MS (ESI): 231,2 [M+H]+.
Ejemplo 17
N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da
a) 4-((N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
A una soluc¡ón de 4-((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Ejemplo 1, 80 mg, 0,242 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,067 ml, 0,484 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,022 ml, 0,315 mmol). La solución se agitó durante 1 hora y después se añadió agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Después. la solución se evaporó. 4-((N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (80 mg, 0,198 mmol, 82 % de rendimiento) se aisló en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,30 - 7,37 (m, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,03 - 4,25 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 7,58, 13,64 Hz, 1H), 3,06 - 3,25 (m, 1H), 2,78 -2,87 (m, 1H), 2,61 -2,77 (m, 2H), 2,22 (td, J = 2,65, 4,86 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,82 -1,98 (m, 1H), 1,54 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 - 1,45 (m, 2H), 1,06 - 1,25 (m, 2H); LC-MS Tr = 1,09 min; MS (ESI):
373,0 [M+H]+.
b) N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da
Una solución de 4-((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (80 mg, 0,215 mmol) en cloroformo (3 ml) y ácido trifluoroacético (TFA) (1 ml) se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el aceite se dividió entre Na2CO31 M y diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se aisló N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (48 mg, 0,159 mmol, 73,8 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,27 - 7,39 (m, 2H), 7,11 - 7,26 (m, 3H), 3,51 (dd, J = 7,71, 13,52 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 6,95, 13,52 Hz, 1H), 3,04 -3,18 (m, 2H), 2,92 - 3,02 (m, 1H), 2,53 - 2,71 (m, 2H), 2,33 (ddd, J = 3,54, 6,51, 9,92 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,84 -2,00 (m, 1H), 1,63 - 1,82 (m, 2H), 1,37 - 1,60 (m, 2H), 1,02 - 1,38 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,60 min; MS (ESI): 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 18
4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo
Figure imgf000032_0001
A una solución de clorhidrato de frans-2-fenilciclopropanamina (1,087 g, 6,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (1,771 g, 12,81 mmol) seguido de 4-(bromometil)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (1 g, 3,20 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante la noche. Se añad¡ó agua (80 ml) seguido de 80 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite se purificó vía columna de gel de sílice (DCM a 100% EtOAc). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron. El aceite se purificó además en HPLC preparativa (5 a 70 % AcCN: H2O gradiente con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron. Las fracciones combinadas se neutralizaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se aisló 4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,391 mmol, 12,21 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,28 - 7,41 (m, 5H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,00 -4,29 (m, 2H), 2,67 - 2,97 (m, 2H), 2,61 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 2,26 - 2,36 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 3,28, 5,87, 9,28 Hz, 1H), 1,64 - 1,84 (m, 3H), 0,91 -1,24 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,83 min; MS (ESI): 365,5 [M+H]+.
Ejemplo 19
4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡na
Figure imgf000032_0002
A una solución de 4-(((frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 1, 100 mg, 0,303 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml) se le añadieron carbonato de potasio (125 mg, 0,908 mmol) seguido de yodometano (0,038 ml, 0,605 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó. El aceite se purificó en HPLC preparativa (gradiente de AcCN del 5 al 70 %:H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron.
Las fracciones combinadas se neutralizaron con NH4OH ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El aceite se disolvió en 2 ml de dioxano y 1 ml de HCl. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 min y después se evaporó a sequedad. Se aisló 4-(((frans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidina (12 mg, 0,041 mmol, 13,41% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,35 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 3,47 (d, J = 13,14 Hz, 2H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,09 (d, J = 8,34 Hz, 3H), 2,89 - 3,05 (m, 1H), 2,77 - 2,89 (m, 1H), 2,04 - 2,52 (m, 3H), 1,83 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 1,37 - 1,73 (m, 3H); LC-MS Tr = 0,38 min; MS (ESI): 245,2 [M+H]+.
Ejemplo 20
[(1-Met¡l-4-p¡per¡d¡n¡l)met¡l1[frans-2-fenilc¡cloprop¡l1am¡na
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de [frans-2-fenilciclopropil]amina (540 mg, 4,05 mmol), 1-metil-4-piperidincarbaldehído (506 mg, 3,98 mmol) y AcOH (1 pl, 0,017 mmol) en cloroformo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (947 mg, 4,47 mmol) y la agitación continuó durante 18 horas. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con THF-CHCl3 (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió en sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCh/MeOH/N^OH] del 0 -100 %/CHCl3; columna de 40 g) para obtener el compuesto puro final (166 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino: LC-MS (ES) m/z = 245 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,17 - 7,27 (m, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 2H), 2,64 - 2,77 (m, 2H), 2,41 - 2,49 (m, 2H), 2,27 (s a, 1H), 2,18 (ddd, J = 3,28, 4,23, 7,14 Hz, 1H), 2,08 - 2,15 (m, 3H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 1,57 - 1,70 (m, 2H), 1,30 (ddd, J = 4,29, 7,26, 10,93 Hz, 1H), 1,01 -1,16 (m, 2H), 0,86 - 0,98 (m, 2H).
Ejemplo 21
4-(([frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1amino)met¡l)hexah¡dro-1H-azep¡na-1-carbox¡lato de 1,1-dimetiletilo
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de [frans-2-fenilc¡cloprop¡l]am¡na (496 mg, 3,72 mmol), 4-formilhexahidro-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (871 mg, 3,83 mmol) y AcOH (1 pl, 0,017 mmol) en cloroformo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (950 mg, 4,48 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con THF-CHCl3 (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 - 40 %/CHCl3; columna de 40 g) para proporcionar el producto deseado (168 mg, 12 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido LC-MS (ES) m/z = 345 (M+H)+.
Ejemplo 22
N-(Hexahidro-1H-azepin-4-ilmetil)-trans-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000033_0003
Se añadió cloroformo (50 ml) a un matraz de fondo redondo de 200 ml que contenía 4-(((frans-2-fenilciclopropil)amino)metil)azepano-1-carboxilato de ferc-butilo (49,4 mg, 0,143 mmol) para dar una suspensión. Se añadió HCl/1,4-Dioxano (12 ml, 48,0 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, el residuo se adsorbió directamente en sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 -100 %/CHCl3; columna de 4 g). Las fracciones se recolectaron, los disolventes se retiraron y el residuo resultante se tomó en MeOH (2 ml). El exceso de HCl 2 M en Et2O y se agitó durante 10 minutos. El disolvente se retiró para producir la sal 2HCl del producto deseado (28 mg, 59 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo: LC-MS (ES) m/z = 245 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,18 - 1,32 (m, 1 H) 1,36 (d, J=11,37 Hz, 1 H) 1,54 - 1,79 (m, 3 H) 1,80 - 1,96 (m, 2 H) 2,06 (s a, 2 H) 2,54 - 2,64 (m, 1 H) 2,97 (s a, 5 H) 3,06 - 3,27 (m, 2 H) 7,14 - 7,26 (m, 3 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 9,03 (s a, 2 H) 9,38 -9,62 (m, 2 H).
Ejemplo 23
[frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1[2-(4-p¡perid¡n¡l)et¡l1am¡na
Figure imgf000034_0001
a) 4-(2-{[frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l]am¡no}et¡l)-1-piper¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de [trans-2-fenilciclopropil]amina (668 mg, 5,02 mmol), 4-(2-oxoetil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,04 g, 4,58 mmol) y AcOH (1 pl, 0,017 mmol) en cloroformo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,03 g, 4,86 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con THF-CHCl3 (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 - 100 %/CHCl3; columna de 12 g) para producir el producto deseado. Este producto se purificó además a través de cromatografía en columna de fase inversa en Gilson ((columna C18: de ácido fórmico al 0,1 % H2O/CH3CN, 95-5 %) proporcionando el compuesto del título (222 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: LC-MS (ES) m/z = 345 (M+H)+.
b) [frans-2-fen¡lc¡cloprop¡l][2-(4-p¡perid¡n¡l)et¡l]am¡na
Se añadió cloroformo (50 ml) a un matraz de fondo redondo de 200 ml que contenía 4-(2-((trans-2-fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (161 mg, 0,467 mmol). Se añadió HCl/1,4-Dioxano (1 ml, 4,00 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, el residuo se adsorbió directamente en sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 - 100%/CHCl3; columna de 4 g). Las fracciones se recolectaron, los disolventes se retiraron y el residuo resultante se tomó en MeOH (2 ml). Se añadió HCl 2 M en exceso en Et2O y la solución se agitó durante 10 minutos. El disolvente se retiró para producir el 2HCl del producto deseado (35 mg, 22% de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo: LC-MS (ES) m/z = 245 (M+H)+, RMN 1H (400 Mhz, MeOH-d4) 8 ppm 1,39 (s a, 1 H) 1,51 (s a, 4 H) 1,79 (s a, 3 H) 2,00 (s a, 2 H) 2,61 (s a, 1 H) 3,02 (s a, 3 H) 3,29 (s a, 1 H) 3,35 -3,53 (m, 2 H) 7,17 - 7,28 (m, 3 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H).
Ejemplo 24
[trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l1[1-(4-p¡per¡d¡n¡l)et¡l1am¡na
Figure imgf000034_0002
a) 4-(1-{[trans-2-fenilciclopropil]amino}etil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Figure imgf000034_0003
Una mezcla de [trans-2-fenilc¡cloprop¡l]am¡na (116 mg, 0,871 mmol), 4-acetil-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (110 mg, 0,484 mmol) y AcOH (1 pl, 0,017 mmol) en cloroformo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (196 mg, 0,925 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con CHCh (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el Isco Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 - 100%/CHCl3; columna de 12 g) para producir el producto deseado. Este se purificó además a través de cromatografía en columna de fase inversa en Gilson (columna C18: ácido fórmico al 0,1 % H2O/CH3CN, 95-5%) para obtener el compuesto del título puro (67 mg, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: LC-MS (ES) m/z = 345 (M+H)+.
b) [frans-2-fenilciclopropil][1-(4-piperidinil)etil]amina
Se añadió cloroformo (5 ml) a un matraz de fondo redondo de 200 ml que contenía 4-(1-{[frans-2-fenilciclopropil]amino}etil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (67 mg, 0,194 mmol) para dar una suspensión. Se añadió Hcl/1,4-Dioxano (1,5 ml, 6,00 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, los disolventes se retiraron, se añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se purificó a través de cromatografía en columna de fase inversa en Gilson (columna C18: ácido fórmico al 0,1 % H2O/CH3CN, 95-5%) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco LC-MS (ES) m/z = 245 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7,93 (s, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 3H), 3,46 - 3,59 (m, 3H), 2,95 - 3,14 (m, 3H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,17 - 2,28 (m, 1H), 1,94 - 2,05 (m, 3H), 1,59 - 1,76 (m, 3H), 1,48 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,82 Hz, 3H).
Ejemplo 25
N-(2-morfolinilmetil)-frans-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000035_0001
a) 1,1-Dimetiletil-2-({[frans-2-fenilciclopropil]amino}metil)-4-morfolincarboxilato
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de [frans-2-fenilc¡cloprop¡l]am¡na (125 mg, 0,939 mmol), 2-formil-4-morfolincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (211 mg, 0,980 mmol) y AcOH (1 pl, 0,017 mmol) en cloroformo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Triacetoxiborohidruro de sodio (201 mg, 0,948 mmol) se añadió y continuó la agitación durante 18 horas. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con CHCh (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISc O Companion (gradiente 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH] del 0 - 80 %/CHCl3; columna 12 g) para producir el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo LC-MS (ES) m/z = 333 (M+H)+.
b) N-(2-morfolinilmetil)-frans-2-fenilciclopropanamina
Se añadió cloroformo (5 ml) a un matraz de fondo redondo de 200 ml que contenía 2-({[frans-2-fenilciclopropil]amino}metil)-4-morfolincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (330 mg, 0,993 mmol) para dar una suspensión. Se añadió Hcl/1,4-Dioxano (6,20 ml, 24,82 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con THF-CHCh (2x50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó a través de cromatografía en columna en el ISCO Companion (gradiente 80:20:2 [CHCh/MeOH/NH4OH] del 0 - 100 %/CHCl3; columna de 12 g). El compuesto se purificó además a través de cromatografía en columna de fase inversa en Gilson (columna C18: ácido fórmico al 0,1 % H2O/CH3CN, 95-5 %) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar LC-MS (ES) m/z = 233 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7,22 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 3,63 - 3,73 (m, 1H), 3,35 - 3,43 (m, 2H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,52 - 2,70 (m, 4H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,22 (qd, J = 2,40, 4,59 Hz, 1H), 1,76 (ddd, J = 2,91, 5,94, 9,09 Hz, 1H), 0,86 -1,01 (m, 2H).
Ejemplo 26
Ácido 4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000036_0001
A la soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (200 mg, 0,613 mmol, Ejemplo 11b) y ác¡do 4-(bromomet¡l)benzo¡co (198 mg, 0,919 mmol) en aceton¡tr¡lo (6 ml) se le añad¡ó carbonato de potas¡o (254 mg, 1,838 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 horas a 90 °C. Después, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se evaporó. El ace¡te en bruto se mezcló con 10 ml de ác¡do acét¡co al 10 % y 10 ml de acetato de et¡lo. Las capas se separaron, y la capa orgán¡ca se descargó. La capa acuosa se neutral¡zó con Na2CO31 M y el producto se extrajo en 10 ml de acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El ace¡te se d¡solv¡ó en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n y después se concentró. Después, la soluc¡ón se d¡v¡d¡ó entre 2 ml de agua y 5 ml de acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó y se evaporó. El ace¡te se pur¡f¡có en HPLC preparat¡va (AcCN del 2 al 10 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. A cada fracc¡ón se le añad¡ó 1 ml de HCl 1 M y las fracc¡ones se evaporaron a sequedad. Se a¡sló ác¡do 4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co (50 mg, 0,118 mmol, 19,33% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,16 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 4,44 (s a, 2H), 3,57 (d, J = 11,62 Hz, 2H), 3,07 - 3,27 (m, 4H), 3,04 (dt, J = 3,95, 7,52 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,57, 10,11 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,89 Hz, 3H), 1,54 - 1,81 (m, 3H), 1,42 (q, 1H); LC-MS Tr = 0,47 m¡n; MS (ESI): 365,3 [M+H]+.
Ejemplo 27
Ác¡do 2-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000036_0002
Paso 1
2-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acetato de terc-but¡lo
A la soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (200 mg, 0,613 mmol, Ejemplo 11b) en aceton¡tr¡lo (5 ml) se le añad¡eron carbonato de potas¡o (254 mg, 1,838 mmol) segu¡do de 2-bromoacetato de terc-but¡lo (155 mg, 0,797 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 4 horas. La suspens¡ón se f¡ltró y se evaporó. El ace¡te se suspend¡ó en 2 ml de d¡oxano y 2 ml de NaOH 1 M. La soluc¡ón se ag¡tó durante 1 hora, después se ¡nyectó en HPLC preparat¡va (AcCN del 5 a 30 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. Las fracc¡ones comb¡nadas se neutral¡zaron con NH4OH y se extrajeron con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó, se f¡ltró y se evaporó hasta sequedad. Se a¡sló 2-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acetato de terc-but¡lo (55 mg, 0,152 mmol, 24,75 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,20 - 7,31 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 2H), 2,62 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,28 - 2,36 (m, 1H), 2,11 -2,23 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 3,28, 5,87, 9,28 Hz, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 2H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 9H), 1,31 (qd, J = 3,92, 12,34 Hz, 2H), 1,08 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 1H), 1,02 (dt, J = 5,59, 7,26 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,58 m¡n; MS (ESI): 345,3 [M+H]+.
Paso 2
Ác¡do 2-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acét¡co
La soluc¡ón de 2-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acetato de terc-but¡lo (40 mg, 0,116 mmol) en HCl - 1 M (5 ml, 165 mmol) se agitó a 50 °C durante 24 horas. La solución se evaporó. El aceite se suspendió en acetonitrilo, se sonicó y se filtró. Se aisló ácido 2-(4-(((trans-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)acético (25 mg, 0,073 mmol, 63,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeTa NOL-d4) 87,30 - 7,38 (m, 2H), 7,17 - 7,29 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 1,52, 3,79 Hz, 2H), 3,11 - 3,29 (m, 4H), 3,05 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 14,91 Hz, 3H), 1,73 (d, 2H), 1,62 (ddd, J = 4,29, 6,63, 10,55 Hz, 1H), 1,37 - 1,49 (m, 1H); LC-MS Tr=0,39 min; MS (ESI): 289,3 [M+H]+.
Ejemplo 28A
Ácido 4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico
Sal de di HCl
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 28B
Ácido 4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico
Sal de di HCl
Figure imgf000037_0002
4-[(3-formil-1-pirrolidinil)metil]benzoato de metilo
Figure imgf000037_0003
Se disolvió 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,75 g, 23,84 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml, 195 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrarse, se añadió acetonitrilo (100 ml) seguido de 4-(bromometil)benzoato de metilo (6,55 g, 28,6 mmol) y carbonato de potasio (16,47 g, 119 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró y concentró. Se añadió diclorometano (75 ml) y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc:Hex del 0 % a 100 %; 50 g-HP- columna de gel de sílice). Obtenido 2,00 g RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,99 - 2,23 (m, 2 H), 2,46 - 2,57 (m, 1 H), 2,60 - 2,79 (m, 2 H), 2,88 - 2,99 (m, 2 H), 3,68 (d, J=4,29 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 7,40 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,93 - 8,09 (m, 2 H), 9,66 (d, J=2,02 Hz, 1 H);
4-{[3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoato de metilo
Figure imgf000037_0004
Una solución de (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (300 mg, 2,252 mmol) y 4-((3-formilpirrolidin-1-il)metil)benzoato de metilo (501 mg, 2,027 mmol) en metanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (212 mg, 3,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrarse, se añadió diclorometano y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC (fase inversa) se realizó con un Gemini NX 5u C18 110A, AXIA. Columna de 100x30,00 mm 5 micrómetros. Se usó un gradiente de ejecución de 7 minutos (AcCN al 0 %/H2O, ácido fórmico al 0,1 % a ACN al 55 %/H2O, ácido fórmico al 0,1 %) con detección de UV a 214 nm. Se añadió 1 ml de HCl 1 N a las fracciones que contienen el producto y se concentraron. Solo el éster deseado se observó por LC/MS de las fracciones antes de la concentración. se obtuvieron 300 mg de una mezcla de diastereómeros.
Figure imgf000038_0001
Procedimiento de HPLC Preparativa Quiral para la separación de los diastereómeros:
Chiralpak AS-H, 5 micrómetros
(30 mm x 250 mm)
240 nm UV
45 ml/min. 20 grados C
95:5:0,1 acetonitrilo:IPA:isopropilamina (isocrático)
La mezcla (160 mg) se disolvió en 8 ml de fase móvil con unas pocas gotas de isopropilamina. Se realizaron 4 inyecciones de aproximadamente 40 mg por ejecución. Se observó una resolución de línea de base, limpia de los dos diastereómeros.
Ácido 4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico
Sal de di HCl
Figure imgf000038_0002
Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml, 1,000 mmol) a una solución de 4-((3-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)pirrolidin-1-il)metil)benzoato de metilo (71 mg, 0,195 mmol) en metanol (2 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HpLC (fase inversa) con un Gemini NX 5u C18110A, columna AXIA (100x30,00 mm 5 micrómetros). Una ejecución de gradiente de 7 minutos (AcCN al 0 %/H2O, ácido fórmico al 0,1 % a ACN al 25 %/H2O, ácido fórmico al 0,1 %) con detección de UV a 214 nm se utilizó. Se añadió 1 ml de HCl concentrado a cada fracción que contiene el producto y a las fracciones concentradas. Se obtuvieron 44 mg de la sal de di HCl RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,42 (q, J=6,82 Hz, 1 H), 1,60 (ddd, J=10,55, 6,63, 4,29 Hz, 1 H), 2,00 (d, J=10,86 Hz, 1 H), 2,43 (s a, 1 H), 2,58 (ddd, J=10,29, 6,63, 3,54 Hz, 1 H), 2,81 - 3,00 (m, 1 H), 3,04 (ddd, J=7,64, 4,29, 3,98 Hz, 1 H), 3,42 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 3,48 - 3,80 (m, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 7,17 - 7,29 (m, 3 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,34 Hz, 2 H); MS(ES) [M+H]+351,2; HPLC Quiral>99 %ee
Ácido 4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}benzoico
Sal de di HCl
Figure imgf000038_0003
Se añadió hidróxido de sodio (1 ml, 0,195 mmol) a una solución de 4-((3-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)pirrolidin-1-il)metil)benzoato de metilo (71 mg, 0,195 mmol) en metanol (2 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró y purificación por HPLC (fase inversa) se realizó con un Gemini NX 5u C18 110A, columna AXIA (100x30,00 mm 5 micrómetros). Se usó un gradiente de ejecución de 7 minutos (0% AcCN/H2O, ácido fórmico al 0,1 % a ACN al 25 %/H2O, ácido fórmico al 0,1 %) con detección de UV a 214 nm. Se añadió 1 ml de HCl concentrado a cada fracción que contenía el producto y a las fracciones concentradas. Se obtuvieron 42 mg de la sal de di HCl. MS(ES) [M+H]+351,3 HPLC Quiral>99 %ee
Ejemplo 29
Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico
Figure imgf000039_0001
Paso 1
4-((4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo
Se disolvieron 4-(bromometil)benzoato de ferc-butilo (1 g, 3,13 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (0,361 g, 3,13 mmol) en acetonitrilo (25 ml). Se añadió K2CO3 (1,300 g, 9,40 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El sólido resultante se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y HCl 1 M (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas se desecharon. La capa acuosa se basificó con NaOH 8 M a pH ~10 y se extrajo 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. Se aisló 4-((4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (0,95 g, 2,99 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMo-d) 8 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 11,37 Hz, 2H), 1,94 - 2,04 (m, 2H), 1,73 (d, J = 14,15 Hz, 2H), 1,61 (s, 9H), 1,40 - 1,56 (m, 2H), 1,30 - 1,37 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,67 min; MS (ESI): 306,2 [M+H]+.
Paso 2
4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo
A una solución de cloruro de oxalilo (0,408 ml, 4,67 mmol) en diclorometano (5 ml) a -60 °C
Figure imgf000039_0002
añadió una solución de DMSO (0,508 ml, 7,15 mmol) en 15 ml de diclorometano durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a -60 °C. Se añadió una solución de 4-((4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (950 mg, 3,11 mmol) en 5 ml de diclorometano durante 10 minutos a -60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -60 °C, después se añadió trietilamina (2,168 ml, 15,55 mmol) y después de 10 minutos se añadieron 10 ml de agua. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron. El pH de la capa de agua se ajustó a ~7 con HCl 1 M y después se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO, se filtraron y se evaporaron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice eluyendo con EtOAc para producir 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (550 mg, 1,722 mmol, 55,4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,67 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,75 - 2,92 (m, 2H), 2,21 - 2,35 (m, 1H), 2,14 (t, J = 10,48 Hz, 2H), 1,91 (dd, J = 2,78, 13,14 Hz, 2H), 1,65 - 1,81 (m, 2H), 1,58 - 1,64 (m, 9H); LC-MS Tr = 0,69 min; MS (ESI): 304,2 [M+H]+, 322,2 [M+H2O]+, 336,6 [M+Na]+
Paso 3
4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo
A una solución de 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (6,7 g, 22,08 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (3,53 g, 26,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cianotrihidroborato de sodio (2,082 g, 33,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml). La reacción se concentró y se añadieron 50 ml de diclorometano. Las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con ácido acético al 10% (50 ml). Las capas se separaron y se añadieron lentamente 50 ml de salmuera como un sólido agrietado. El sólido se filtró y se suspendió en isopropanol. La suspensión se sonicó y se filtró. Se aisló 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (5,8 g, 13,65 mmol, 61,8% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,07 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,10 - 7,28 (m, 3H), 4,43 (s a, 2H), 3,54 (d, J = 10,86 Hz, 2H), 3,08 - 3,26 (m, 4H), 3,03 (dt, J = 3,76, 7,39 Hz, 1H), 2,54 - 2,71 (m, 1H), 2,03 - 2,29 (m, 3H), 1,67 - 1,84 (m, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 10H), 1,40 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,76 min; MS (ESI): 421,4 [M+H]+.
Paso 4
Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico
Una suspensión de 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo (5,8 g, 13,79 mmol) en HCl - 1 M (80 ml, 80 mmol) se calentó a 89 °C (temperatura interna) durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo en un baño de hielo durante 1 hora y después se filtró. Se aisló ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (3,8 g, 8,25 mmol, 59,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,15 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 3H), 4,45 (s a, 2H), 3,55 (d, J = 10,36 Hz, 2H), 3,07 - 3,29 (m, 4H), 3,04 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 3,66, 6,57, 10,23 Hz, 1H), 1,98 - 2,31 (m, 3H), 1,72 (s a, 2H), 1,62 (ddd, J = 4,42, 6,51, 10,55 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,49 min; MS (ESI): 365,3 [M+H]+.
Ejemplo 30
2HCl de ácido 4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico
Figure imgf000040_0001
4-{3-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]propil}benzoato de etilo
Figure imgf000040_0002
Se calentaron a reflujo 4-(3-oxopropil)benzoato de etilo (1000 mg, 4,85 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (726 mg, 6,30 mmol), en metanol (25 ml) durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (457 mg, 7,27 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrarse, se añadió diclorometano y la solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de Biotage (EtOAc al 0 % a 100 %:Hex para retirar las impurezas, después MeOH del 0 % al 20 %:DCM; 50 g-HP- columna de gel de sílice) para producir 800 mg. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,40 (t, 5 H), 1,48 - 1,64 (m, 1 H), 1,78 (d, J=11,87 Hz, 2 H), 1,91 (quin, J=7,71 Hz, 2 H), 2,04 (t, J=11,12Hz, 2 H), 2,38 - 2,53 (m, 2 H), 2,71 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 3,03 (d, J=11,62 Hz, 2 H), 3,51 (d, J=6,32 Hz, 2 H), 4,38 (q, J=7,24 Hz, 2 H), 7,11 - 7,40 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,08 Hz, 2 H); MS(ES) [M+H]+306,2
4-[3-(4-formil-1-piperidinil)propil]benzoato de etilo
Figure imgf000040_0003
Una solución de cloruro de oxalilo (2,66 ml, 30,4 mmol) en diclorometano (150 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió por goteo DMSO (3,29 ml, 46,3 mmol). Después de 10 minutos, se añadió por goteo 4-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (4,88 g, 15,98 mmol) disuelto en diclorometano. Después de 15 minutos, se añadió por goteo trietilamina (13,36 ml, 96 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo seco/acetona con calentamiento gradual a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se rotoevaporó de DCM. El residuo se purificó a través de Biotage (EtOAc del 0 % a 100 %:Hex; después MeoH del 0 % al 20 %:EtOAC; 50 g-HP- columna de gel de sílice) para producir 4,25 g RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,64 - 1,78 (m, 2 H), 1,78 - 2,01 (m, 4 H), 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,19 - 2,31 (m, 1 H), 2,31 - 2,40 (m, 2 H), 2,69 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 2,79 -2,91 (m, 2 H), 4,37 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 7,06 - 7,38 (m, 2 H), 7,87 - 8,07 (m, 2 H), 9,66 (d, 1 H); MS(ES) [M+H]+304,2 4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoato de etilo
Figure imgf000040_0004
Una solución de (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,051 g, 7,89 mmol) y 4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (1,9 g, 6,26 mmol) en metanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,590 g, 9,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrarse, se añadió diclorometano y la solución se lavó con agua seguido de salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de Biotage (EtOAc del 0 % a 100 %:Hex; para retirar la impureza, después MeOH del 0 % al 20 %:DCM para retirar el producto 50 g-HP- columna de gel de sílice) para producir 1,18 g r Mn 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,90 - 1,18 (m, 2 H), 1,20 - 1,36 (m, 2 H), 1,40 (t, J=7,07 Hz, 4 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,81 - 2,02 (m, 5 H), 2,24 - 2,45 (m, 3 H), 2,56 - 2,79 (m, 4 H), 2,95 (d, J=10,86 Hz, 2 H), 4,38 (q, J=7,24 Hz, 2 H), 6,99 - 7,10 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,21 - 7,38 (m, 5 H), 7,97 (d, 2 H) MS(ES); [M+H]+421,3
2HCl de ácido 4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico
Figure imgf000041_0001
Se añadió hidróxido de sodio 1M (14,03 ml, 14,03 mmol) a una solución de 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (1,18 g, 2,81 mmol) en metanol (60 ml) y se agitó a TA durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de HPLC (fase inversa) con un Gemini NX 5u C18 110A, columna AXIA, 100x30,00 mm 5 micrómetros. Se ejecutó un gradiente de 7 minutos (AcCN al 0 %/H2O, TFA al 0,1 % a ACN al 40 %/H2O, 0,1 % TFA) con detección de UV a 214 nm. Se añadió 1 ml de HCl 1 N a las fracciones que contenían producto y se concentró a sequedad. Se obtuvieron 800 mg de la sal de di HCl RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,41 (q, J=6,82 Hz, 1 H), 1,61 (ddd, J=10,55, 6,51, 4,42 Hz, 3 H), 2,01 - 2,26 (m, 5 H), 2,60 (ddd, J=10,23, 6,57, 3,66 Hz, 1 H), 2,82 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 2,97 - 3,11 (m, 3 H), 3,11 - 3,27 (m, 4 H), 3,66 (d, J=12,13 Hz, 2 H), 7,16 - 7,29 (m, 3 H), 7,32 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,90 - 8,07 (m, 2 H);
[M+H]+393,3
Ejemplo 31
trans-N-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000041_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (200 mg, 0,613 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (254 mg, 1,838 mmol) seguido de 2-bromopropano (98 mg, 0,797 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó por HPLC preparativa (AcCN del 5 al 40 %:H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron. La solución se neutralizó con NaOH 1 M, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite se disolvió en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y después se concentró. Después, la solución concentrada se dividió entre 2 ml de agua y 5 ml de EtOAc. La capa orgánica se separó y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 3 ml de acetonitrilo. 0,5 ml de HCl 4 M en dioxano se añadió.
3 ml de dietiléter se añadió y el producto sólido formado se filtró. trans-N-((1-Isopropilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (80 mg, 0,246 mmol, 40,1 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,13 - 7,28 (m, 3H), 3,43 - 3,63 (m, 3H), 3,21 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,04 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,49 -2,69 (m, 1H), 2,17 (d, J = 12,63 Hz, 3H), 1,56 -1,86 (m, 3H), 1,34 - 1,48 (m, 7H); LC-MS Tr = 0,42 min; MS (ESI): 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 32
trans-N-((1-(2-Metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000041_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 2-metoxibromoetano (116 mg, 0,837 mmol) se produjo trans-N-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (87 mg, 0,254 mmol, 39,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 57,30 -7,43 (m, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 3,74 - 3,84 (m, 2H), 3,69 (d, J = 12,13 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,34 - 3,40 (m, 2H), 3,21 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 2,99 - 3,16 (m, 3H), 2,60 (ddd, J = 3,54, 6,51, 10,17 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,89 Hz, 3H), 1,53 - 1,79 (m, 3H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,41 min; MS (ESI): 289,3 [M+H]+.
Ejemplo 33
trans-2-fen¡l-N-((1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000042_0001
Siguiendo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 4-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na (144 mg, 0,837 mmol) se produjo trans-2-fen¡l-N-((1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)c¡clopropanam¡na (92 mg, 0,244 mmol, 37,9 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 89,01 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 7,10 - 7,29 (m, 3H), 4,71 (s a, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,15 - 3,31 (m, 4H), 3,05 (dt, J = 3,88, 7,64 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 3,79, 6,38, 10,04 Hz, 1H), 2,07 - 2,33 (m, 3H), 1,71 - 1,95 (m, 2H), 1,60 (ddd, J = 4,55, 6,44, 10,48 Hz, 1H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,40 m¡n; MS (ESI): 322,3 [M+H]+.
Ejemplo 34
trans-N-((1-(2-Fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000042_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 1-(bromomet¡l)-2-fluorobenceno (87 mg, 0,460 mmol) se produjo trans-N-((1-(2-fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na (28 mg, 0,071 mmol, 23,15 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,48 (d, 2H), 7,76 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,55 (q, J = 6,32 Hz, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 4H), 7,14 -7,27 (m, 3H), 4,21 - 4,47 (m, 2H), 3,41 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 3,12 - 3,28 (m, 1H), 2,78 - 3,09 (m, 5H), 2,54 -2,65 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,87 Hz, 3H), 1,42 - 1,70 (m, 3H), 1,17 - 1,36 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,56 m¡n; MS (ESI): 339,3 [M+H]+.
Ejemplo 35
Cloruro de 1.1-B¡s(2-fluorobenc¡l)-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o
Figure imgf000042_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 1-(bromomet¡l)-2-fluorobenceno (87 mg, 0,460 mmol) se produjo cloruro de 1,1-b¡s(2-fluorobenc¡l)-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o (45 mg, 0,088 mmol, 28,8% de rend¡m¡ento) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,72 (s a, 2H), 7,57 - 7,85 (m, 4H), 7,38 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 3H), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,40 - 3,77 (m, 5H), 2,85 - 3,12 (m, 5H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,25, 9,92 Hz, 1H), 1,87 - 2,24 (m, 5H), 1,52 - 1,66 (m, 1H), 1,16 - 1,30 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,70 m¡n; MS (ESI): 447,3 [M+H]+.
Ejemplo 36
trans-N-((1-(3-Fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000042_0004
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 1-(bromomet¡l)-3 fluorobenceno (87 mg, 0,460 mmol) se produjo trans-N-((1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (25 mg, 0,063 mmol, 20,67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,55 (td, J = 5,94, 8,02 Hz, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 6H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,06 - 3,17 (m, 2H), 3,03 (dt, J = 3,88, 7,64 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 3,66, 6,32, 9,98 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,39 Hz, 3H), 1,49 - 1,78 (m, 3H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,56 min; MS (ESI): 339,3 [M+H]+.
Ejemplo 37
Cloruro de 1.1-B¡s(3-fluorobenc¡l)-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)amino)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o
Figure imgf000043_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (87 mg, 0,460 mmol) se produjo cloruro de 1,1-bis(3-fluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io (36 mg, 0,071 mmol, 23,06 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,65 (td, J = 5,81, 7,96 Hz, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 2,15, 9,47 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 2,27, 8,46 Hz, 1H), 7,29 -7,38 (m, 6H), 7,22 -7,29 (m, 1H), 7,13 -7,21 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,73 - 3,81 (m, 1H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 3,64 (s a, 1H), 3,58 - 3,63 (m, 2H), 3,20 - 3,31 (m, 2H), 3,02 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,16 - 2,36 (m, 2H), 2,03 - 2,15 (m, 2H), 1,87 - 2,00 (m, 1H), 1,60 (ddd, J = 4,29, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,71 min; MS (ESI): 447,3 [M+H]+.
Ejemplo 38
trans-N-((1-(4-Fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000043_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (60,8 mg, 0,322 mmol) se produjo trans-N-((1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (53 mg, 0,134 mmol, 43,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,54 - 7,66 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,55 (d, J = 12,13 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 2,98 - 3,14 (m, 3H), 2,58 (ddd, J = 3,54, 6,51, 10,17 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,39 Hz, 3H), 1,51 - 1,82 (m, 3H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,58 min; MS (ESI): 339,3 [M+H]+.
Ejemplo 39
Cloruro de 1.1-b¡s(4-Fluorobenc¡l)-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o
Figure imgf000043_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (60,8 mg, 0,322 mmol) se produjo cloruro de 1,1-bis(4-fluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io (28 mg, 0,055 mmol, 17,93 % de rendimiento) (36 mg, 0,071 mmol, 23,06 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,70 (dd, J = 5,05, 8,59 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 5,18, 8,72 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,59 Hz, 2H), 7,16 -7,30 (m, 4H), 7,06 -7,16 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,42 - 3,61 (m, 2H), 3,04 - 3,26 (m, 2H), 2,74 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 2,29 (dt, J = 3,82, 7,26 Hz, 1H), 1,94 -2,12 (m, 4H), 1,88 (ddd, J = 3,28, 5,94, 9,22 Hz, 1H), 1,51 - 1,72 (m, 1H), 1,05 - 1,11 (m, 1H), 0,99 - 1,05 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,72 min; MS (ESI): 447,3 [M+H]+.
Ejemplo 40
trans-N-((1-(2.4-D¡fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000044_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (57,7 mg, 0,279 mmol) se produjo trans-N-((1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (50 mg, 0,121 mmol, 56,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,53 - 7,63 (m, 1H), 7,35 - 7,53 (m, 5H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,11 -7,22 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,66 - 3,74 (m, 4H), 3,29 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,02 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,66, 6,63, 10,42 Hz, 1H), 2,19 - 2,37 (m, 2H), 1,98 - 2,18 (m, 3H), 1,62 (ddd, J = 4,29, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,40 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,57 min; MS (ESI): 357,3 [M+H]+.
Ejemplo 41
Bromuro de 1.1-b¡s(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o
Figure imgf000044_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (57,7 mg, 0,279 mmol) se produjo bromuro de 1,1-bis(2,4-difluorobencil)-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io (20 mg, 0,034 mmol, 15,72 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,53 - 7,63 (m, 1H), 7,35 - 7,53 (m, 5H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,22 -7,28 (m, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,66 -3,74 (m, 4H), 3,29 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,02 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,66, 6,63, 10,42 Hz, 1H), 2,19 -2,37 (m, 2H), 1,98 -2,18 (m, 3H), 1,62 (ddd, J = 4,29, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,40 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,71 min; MS (ESI): 483,3 [M+H]+.
Ejemplo 42
4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de etilo
Figure imgf000044_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando 4-(bromometil)benzoato de metilo (73,7 mg, 0,322 mmol) se produjo 4-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de etilo (25 mg, 0,055 mmol, 18,07% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,15 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,12 - 7,29 (m, 3H), 4,43 (s a, 2H), 4,41 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,07 - 3,17 (m, 2H), 3,00 -3,07 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 1H), 2,12 (d, J = 13,64 Hz, 3H), 1,52 - 1,77 (m, 3H), 1,42 (t, J = 7,20 Hz, 4H); LC-MS Tr = 0,66 min; MS (ESI): 393,3 [M+H]+.
Ejemplo 43
trans-N-((1-(4-(Met¡lsulfon¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000045_0001
Siguiendo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 1-(bromomet¡l)-4-(met¡lsulfon¡l)benceno (80 mg, 0,322 mmol) se produjo trans-N-((1-(4-(met¡lsulfon¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na (65 mg, 0,155 mmol, 50,6 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,93 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,18 - 7,31 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 6,96 -7,08 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,91 (d, J = 11,37 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 1,01, 6,82 Hz, 2H), 2,24 -2,35 (m, 1H), 2,06 (tt, J = 2,40, 11,75 Hz, 2H), 1,91 (ddd, J = 3,28, 6,06, 9,35 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 2,27, 6,44, 9,22 Hz, 2H), 1,47 - 1,64 (m, 1H), 1,28 (qd, J = 3,92, 12,25 Hz, 2H), 1,07 (dt, J = 4,86, 9,47 Hz, 1H), 1,01 (dt, J = 5,59, 7,26 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,51 m¡n; MS (ESI): 399,3 [M+H]+.
Ejemplo 44
1-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)butan-2-ol
Figure imgf000045_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 1-bromobutan-2-ol (42,7 mg, 0,279 mmol) se produjo 1-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)butan-2-ol (42 mg, 0,118 mmol, 54,9 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANoL-d4) 87,30 - 7,38 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 3,90 - 4,04 (m, 1H), 3,73 - 3,83 (m, 1H), 3,62 - 3,73 (m, 1H), 3,37 - 3,52 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 2,96 - 3,08 (m, 3H), 2,42 - 2,70 (m, 1H), 2,00 - 2,28 (m, 3H), 1,64 - 1,81 (m, 1H), 1,55 - 1,64 (m, 2H), 1,48 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (q, J = 7,07 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 7,45 Hz, 3H); LC-MS Tr = 0,46 m¡n; MS (ESI): 303,3 [M+H]+.
Ejemplo 45
2-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000045_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 usando 2-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo (54,7 mg, 0,279 mmol) se produjo 2-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo (56 mg, 0,127 mmol, 59,3 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,25 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,14 -7,27 (m, 3H), 4,29 -4,58 (m, 2H), 3,32 - 3,54 (m, 1H), 3,17 -3,33 (m, 1H), 3,09 (q, J = 10,78 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 5,56 Hz, 3H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,32, 9,85 Hz, 1H), 1,97 -2,24 (m, 3H), 1,54 - 1,80 (m, 3H), 1,03 - 1,38 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,53 m¡n; MS (ESI): 346,3 [M+H]+.
Ejemplo 46
trans-2-fen¡l-N-((1-(2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000045_0004
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 1-(bromomet¡l)-2 (trifluorometil)benceno (66,7 mg, 0,279 mmol) se produjo trans-2-fenil-N-((1-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)metil)cidopropanamina (45 mg, 0,088 mmol, 40,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,01 -8,12 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,66 -7,78 (m, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 3,66, 9,22 Hz, 2H), 3,16 -3,30 (m, 3H), 3,04 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,41, 6,57, 10,23 Hz, 1H), 2,17 - 2,33 (m, 1H), 2,06 -2,16 (m, 2H), 1,69 - 1,87 (m, 2H), 1,63 (ddd, J = 4,67, 6,51, 10,55 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,64 min; MS (ESI): 389,3 [M+H]+.
Ejemplo 47
trans-N-((1-((5-Met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000046_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 3-(bromometil)-5-metilisoxazol (49,1 mg, 0,279 mmol) se produjo trans-N-((1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (35 mg, 0,083 mmol, 38,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,56 - 3,81 (m, 3H), 3,09 - 3,26 (m, 3H), 3,04 (dt, J = 3,95, 7,52 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (d, J = 14,40 Hz, 3H), 1,66 -1,82 (m, 2H), 1,62 (ddd, J = 4,42, 6,51, 10,55 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,50 min; MS (ESI): 326,3 [M+H]+.
Ejemplo 48
trans-N-((1-((1H-P¡razol-4-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000046_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 3-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (72,8 mg, 0,279 mmol) se produjo trans-N-((1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (15 mg, 0,035 mmol, 16,42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,81 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,10 - 7,29 (m, 3H), 6,61 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,73 - 3,79 (m, 2H), 3,66 - 3,71 (m, 2H), 3,57 - 3,66 (m, 2H), 3,16 - 3,26 (m, 2H), 2,96 - 3,16 (m, 3H), 2,52 - 2,70 (m, 1H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 1,55 - 1,78 (m, 2H), 1,35 - 1,46 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,46 min; MS (ESI): 311,3 [M+H]+.
Ejemplo 49
trans-N-((1-Et¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000046_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando bromoetano (30,4 mg, 0,279 mmol) se produjo trans-N-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (56 mg, 0,161 mmol, 74,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,38 (m, 2H), 7,16 -7,29 (m, 3H), 3,62 - 3,72 (m, 2H), 3,16 - 3,25 (m, 4H), 2,92 - 3,10 (m, 3H), 2,61 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,05 - 2,26 (m, 3H), 1,56 - 1,77 (m, 3H), 1,40 - 1,46 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,33 Hz, 3H); LC-MS Tr = 0,43 min; MS (ESI): 259,3 [M+H]+.
Ejemplo 50
(3-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)prop¡l)fosfonato de dietilo
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando (3-bromopropil)fosfonato de dietilo (175 mg, 0,674 mmol) se produjo (3-(4-(((trans-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)fosfonato de dietilo (45 mg, 0,084 mmol, 13,73% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,39 (m, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 3H), 4,15 (td, J = 3,28, 7,45 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 12,38 Hz, 2H), 3,17 - 3,27 (m, 4H), 2,95 -3,16 (m, 3H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,01 -2,24 (m, 5H), 1,89 -2,01 (m, 2H), 1,70 (d, J = 13,14 Hz, 2H), 1,63 (ddd, J = 4,42, 6,51, 10,55 Hz, 1H), 1,40 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (t, 6H); LC-MS Tr = 0,56 min; MS (ESI): 409,3 [M+H]+.
Ejemplo 51
((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)fosfonato de dietilo
Figure imgf000047_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 31 usando dietil (yodometil)fosfonato de dietilo (78 mg, 0,279 mmol) se produjo ((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fosfonato de dietilo (23 mg, 0,048 mmol, 22,47% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,39 (m, 2H), 7,15 - 7,29 (m, 3H), 4,20 - 4,39 (m, 4H), 3,82 (d, J = 12,88 Hz, 4H), 3,19 - 3,31 (m, 4H), 3,05 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 3,66, 6,57, 10,23 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 13,64 Hz, 3H), 1,67 -1,85 (m, 2H), 1,62 (ddd, J = 4,29, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,07 Hz, 7H); LC-MS Tr = 0,51 min; MS (ESI): 381,3 [M+H]+.
Ejemplo 52
Ácido 3-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000047_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (300 mg, 0,919 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron carbonato de potasio (381 mg, 2,76 mmol) seguido de 3-bromopropanoato de ferc-butilo (211 mg, 1,011 mmol) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite resultante se disolvió en 2 ml de EtOH y 2 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La solución se inyectó en un HPLC preparativo (AcCN del 2 al 10 %:H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron. A cada fracción se le añadieron 0,1 ml de HCl 6 M y las fracciones se evaporaron a sequedad. Se formó ácido por la desprotección del tbutilo durante la evaporación. Se aisló ácido 3-(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico (140 mg, 0,354 mmol, 38,5 % de rendimiento) se aisló en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,37 (m, 2H), 7,11 - 7,29 (m, 3H), 3,65 (s a, 2H), 3,45 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 3,11 (s a, 2H), 3,04 (dt, J = 4,01, 7,89 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,04 -2,29 (m, 3H), 1,70 (dd, 2H), 1,62 (ddd, J = 4,42, 6,51, 10,55 Hz, 1H), 1,42 (q, J = 6,91 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,42 min; MS (ESI): 303,3 [M+H]+.
Ejemplo 53
Ácido 4-(4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)butano¡co
Figure imgf000047_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 52 usando 4-bromobutanoato de fercbutilo (226 mg, 1,011 mmol) se produjo ácido 4-(4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanóico (125 mg, 0,305 mmol, 33,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,37 (m, 2H), 7,17 - 7,29 (m, 3H), 3,69 (d, J = 10,86 Hz, 2H), 3,14 - 3,27 (m, 4H), 2,98 - 3,14 (m, 3H), 2,62 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,49 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 13,89 Hz, 3H), 2,06 (quin, J = 7,52 Hz, 2H), 1,57 - 1,80 (m, 3H), 1,34 - 1,50 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,43 min; MS (ESI): 317,4 [M+H]+.
Ejemplo 54
N-(4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)acetam¡da
Figure imgf000048_0001
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (100 mg, 0,306 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó N-(4-form¡lfen¡l)acetam¡da (50,0 mg, 0,306 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 m¡nutos, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó c¡anotr¡h¡droborato de sod¡o (38,5 mg, 0,613 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ¡nyectó en HPLC preparat¡va (AcCN del 5 al 40 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron y se evaporaron. El ace¡te resultante se d¡solv¡ó en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n y después se concentró. Después, la soluc¡ón se d¡v¡d¡ó entre 2 ml de agua y 5 ml de EtOAc. La capa orgán¡ca se separó y se evaporó. El ace¡te resultante se d¡solv¡ó en 3 ml de aceton¡tr¡lo. Se añad¡eron 0,5 ml de HCl 4 M/d¡oxano. La mezcla de reacc¡ón se evaporó hasta sequedad. Se a¡sló N-(4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)acetam¡da (28 mg, 0,059 mmol, 19,27% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s a, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,60 (s a, 2H), 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 3H), 4,10 - 4,33 (m, 2H), 3,15 -3,37 (m, 2H), 2,76 -3,14 (m, 5H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,38, 10,04 Hz, 1H), 1,84 -2,12 (m, 6H), 1,48 -1,68 (m, 3H), 1,17 -1,32 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,53 m¡n; MS (ESI): 378,4 [M+H]+.
Ejemplo 55
4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo[c1[1,21oxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000048_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 54 usando 1-h¡drox¡-1,3-d¡h¡drobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carbaldehído (49,6 mg, 0,306 mmol) se produjo 4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (28 mg, 0,059 mmol, 19,32% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. Rm N 1H (400 Mhz, DMSo-d6) 810,60 (s a, 1 H), 9,53 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 9,33 (s a, 1H), 7,83 (dd, J = 3,54, 7,33 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,04 -7,26 (m, 3H), 5,14 - 5,27 (m, 2H), 4,17 -4,31 (m, 2H), 3,44 -3,77 (m, 1H), 3,37 (d, J = 11,37 Hz, 2H), 2,90 - 3,09 (m, 4H), 2,58 (ddd, J = 3,66, 6,32, 9,98 Hz, 1H), 1,91 -2,12 (m, 3H), 1,50 - 1,74 (m, 3H), 1,12 -1,38 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,53 m¡n; MS (ESI): 377,4 [M+H]+.
Ejemplo 56
5-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo[c1[1.21oxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000048_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 54 usando 1-h¡drox¡-1,3-d¡h¡drobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carbaldehído (49,6 mg, 0,306 mmol) se produjo 5-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (35 mg, 0,074 mmol, 24,16% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,77 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,61 (s a, 2H), 9,35 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,52 - 7,66 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,10 - 7,27 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,42 - 3,76 (m, 1H), 3,35 (d, J = 11,12 Hz, 2H), 3,05 - 3,27 (m, 1H), 2,81 - 3,04 (m, 4H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,38, 10,04 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 13,14 Hz, 3H), 1,48 - 1,69 (m, 3H), 1,12 -1,35 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,52 m¡n; MS (ESI): 377,4 [M+H]+.
Ejemplo 57
Ácido (4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)borón¡co
Figure imgf000049_0001
Siguiendo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 54 usando ác¡do (4-form¡lfen¡l)borón¡co (45,9 mg, 0,306 mmol) se produjo ác¡do (4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)borón¡co (55 mg, 0,120 mmol, 39,0 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, m EtANOL-d4) 87,76 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,52 -3,59 (m, 2H), 3,20 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,05 -3,16 (m, 2H), 3,03 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 3,66, 6,69, 10,36 Hz, 1H), 2,07 -2,25 (m, 3H), 1,63 - 1,79 (m, 2H), 1,60 (td, J = 3,54, 6,95 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,53 m¡n; MS (ESI): 365,4 [M+H]+.
Ejemplo 58
Ác¡do 2-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000049_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 54 usando ác¡do 2-form¡lbenzo¡co (66,2 mg, 0,441 mmol) se produjo ác¡do 2-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co (52 mg, 0,113 mmol, 30,7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. Rm N 1H (400 m Hz, METANOL-d4) 88,22 - 8,34 (m, 1H), 7,61 - 7,79 (m, 3H), 7,30 - 7,41 (m, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 3,67 (d, J = 12,63 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 3,28 (td, J = 2,65, 13,07 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 3,04 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,66, 6,63, 10,42 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 4,29, 7,96, 15,03 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 14,91 Hz, 2H), 1,53 - 1,77 (m, 2H), 1,26 - 1,49 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,55 m¡n; MS (ESI): 365,4 [M+H]+.
Ejemplo 59
Ác¡do 3-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000049_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 54 usando ác¡do 3-form¡lbenzo¡co (66,2 mg, 0,441 mmol) se produjo ác¡do 3-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co (35 mg, 0,076 mmol, 20,67 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. Rm N 1H (400 m Hz, METANOL-d4) 88,24 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 1,26, 7,83 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,61 - 7,71 (m, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,17 -7,29 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,57 (d, J = 12,38 Hz, 2H), 3,07 -3,25 (m, 4H), 3,03 (dt, J = 3,76, 7,39 Hz, 1H), 2,60 (ddd, J = 3,54, 6,32, 9,85 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,64 Hz, 3H), 1,53 - 1,81 (m, 3H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,52 m¡n; MS (ESI): 365,4 [M+H]+.
Ejemplo 60
Ác¡do 4-((4-(((trans-2-(4-Bromofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000049_0004
A una soluc¡ón de 4-((4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de terc-but¡lo(250 mg, 0,824 mmol) en metanol (50 ml) se le añad¡ó trans-2-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡lam¡na (210 mg, 0,989 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cianotrihidroborato de sodio (78 mg, 1,236 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml). La reacción se concentró y se añadieron 50 ml de diclorometano. Las capas se separaron. El orgánico se lavó con ácido acético al 10 % (50 ml). Las capas se separaron y se añadieron 50 ml de salmuera y el sólido formado se filtró. El sólido se calentó a reflujo en HCl 1 M durante 30 min, después se enfrió a 0 °C y después de 1 hora el sólido se filtró. Se aisló ácido 4-((4-(((trans-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (120 mg, 0,221 mmol, 26,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,14 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 4,44 (s a, 2H), 3,55 (d, J = 10,36 Hz, 2H), 3,06 - 3,25 (m, 4H), 3,01 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,02 -2,29 (m, 3H), 1,53 - 1,80 (m, 3H), 1,41 (q, 1H); LC-MS Tr = 0,61 min; MS (ESI): 445,2 [M+H]+.
Ejemplo 61
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000050_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 60 usando trans-2-(4-clorofenil)ciclopropilamina (172 mg, 1,028 mmol) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(4-clorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (120 mg, 0,242 mmol, 28,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,14 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,55 (d, J = 10,86 Hz, 2H), 3,09 - 3,28 (m, 4H), 3,05 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 1,99 - 2,33 (m, 3H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 1,65 (ddd, J = 4,29, 6,63, 10,55 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,59 min; MS (ESI): 399,3 [M+H]+.
Ejemplo 62
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3.4-d¡clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000050_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 60 usando trans-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropilamina (160 mg, 0,791 mmol) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (70 mg, 0,131 mmol, 19,93% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,15 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,02, 8,34 Hz, 1H), 4,44 (s a, 2H), 3,55 (s a, 2H), 2,89 - 3,27 (m, 5H), 2,62 (ddd, J = 3,66, 6,32, 9,98 Hz, 1H), 1,96 - 2,30 (m, 3H), 1,66 (ddd, J = 4,67, 6,51, 10,55 Hz, 3H), 1,45 (q, 1H); LC-MS Tr = 0,65 min; MS (ESI): 433,2 [M+H]+.
Ejemplo 63
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000050_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 60 usando trans-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropilamina (223 mg, 1,107 mmol) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (62 mg, 0,117 mmol, 12,63% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,15 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,50 - 3,72 (m, 2H), 3,04 - 3,27 (m, 5H), 2,70 (ddd, J = 3,54, 6,44, 10,23 Hz, 1H), 2,00 - 2,31 (m, 3H), 1,70 (ddd, J = 4,55, 6,63, 10,55 Hz, 3H), 1,51 (q, 1H); LC-MS Tr = 0,66 min; MS (ESI): 433,3 [M+H]+.
Ejemplo 64
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3.4-D¡metox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metil)benzo¡co
Figure imgf000051_0001
Siguiendo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 60 usando trans-2-(3,4-dimetox¡fen¡l)c¡clopropilam¡na (199 mg. 1.028 mmol) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)piper¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co (110 mg. 0.210 mmol. 24,51 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 88.15 (d. J = 8.34 Hz. 2H). 7.70 (d. J = 8.34 Hz. 2H). 6.90 (d. J = 8.34 Hz. 1H). 6.82 (d. J = 2.02 Hz. 1H). 6.76 (dd. J = 2.02. 8.08 Hz. 1H). 4.45 (s. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.81 (s. 3H). 3.56 (d. J = 10.61 Hz. 2H). 3.05 - 3.27 (m. 4H). 2.99 (dt. J = 3.98. 7.71 Hz. 1H). 2.55 (ddd. J = 3.79. 6.57. 10.36 Hz. 1H). 2.02 - 2.26 (m. 3H). 1.71 (d. J = 1.77 Hz. 2H). 1.55 (ddd. J = 4.42. 6.51. 10.55 Hz. 1H).
1.38 (q. J = 6.82 Hz. 1H); LC-MS Tr = 0.48 min; MS (ESI): 425.3 [M+H]+.
Ejemplo 65
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-Acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000051_0002
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 60 usando N-(4-(trans-2-aminocicloprop¡l)fen¡l)acetam¡da (JACS 2010. 132. 6827) (115 mg de material protegido Boc. 0.396 mmol. utilizado después de la desprotección) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(4-acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-il)metil)benzoico (30 mg. 0.058 mmol. 14.57% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 88.15 (d. J = 8.34 Hz. 2H). 7.71 (d. J = 8.08 Hz. 2H). 7.52 (d. J = 8.34 Hz. 2H). 7.16 (d. J = 8.59 Hz. 2H). 4.44 (s. 2H). 3.57 (d. J = 12.38 Hz. 2H). 3.20 (d. J = 6.57 Hz. 2H). 3.14 (t. J = 12.00 Hz. 2H). 3.00 (dt. J = 3.98. 7.71 Hz. 1H). 2.57 (ddd. J = 3.54. 6.63. 10.29 Hz. 1H). 2.03 -2.23 (m. 6H). 1.62 - 1.77 (m. 2H). 1.58 (ddd. J = 4.29. 6.63. 10.55 Hz. 1H). 1.38 (q. J = 6.82 Hz. 1H); LC-MS Tr = 0.40 min; MS (ESI): 422.3 [M+H]+.
Ejemplo 66
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-Benzam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000051_0003
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 60 usando N-(4-(trans-2-aminocicloprop¡l)fen¡l)benzam¡da (JACS 2010. 132. 6827) (139 mg de material protegido Boc. 0.396 mmol. utilizado después de la desprotección) se produjo ácido 4-((4-(((trans-2-(4-benzam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)piper¡d¡n-1-il)metil)benzoico (18 mg. 0.031 mmol. 9.32% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 88.16 (d. J = 8.34 Hz. 2H). 7.86 - 7.98 (m. 2H). 7.65 - 7.75 (m. 4H). 7.57 - 7.64 (m. 1H).
7.49 - 7.57 (m. 2H). 7.23 (d. J = 8.59 Hz. 2H). 4.44 (s a. 2H). 3.54 - 3.62 (m. 2H). 3.08 - 3.25 (m. 3H). 3.04 (dt. J = 3.88. 7.64 Hz. 1H). 2.45 -2.66 (m. 1H). 2.04 -2.26 (m. 3H). 1.52 - 1.78 (m. 2H). 1.43 (q. J = 7.07 Hz. 1H). 1.17 (d. J = 6.06 Hz. 2H); LC-MS Tr = 0.59 min; MS (ESI): 484.4 [M+H]+.
Ejemplo 67
Yoduro de 1.1-d¡met¡l-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)amino)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilcidopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (100 mg, 0,306 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato de potasio (242 mg, 1,226 mmol) seguido de yodometano (0,077 ml, 1,226 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó.
El aceite resultante se purificó por HPLC preparativa (AcCN del 5 al 70 %:Agua, con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El aceite resultante se disolvió en 2 ml de etanol y se añadió 1 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se evaporó. El sólido se suspendió en acetonitrilo y se filtró por un filtro de jeringa. El licor madre se evaporó. Se aisló yoduro de 1,1-dimetil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-io (28 mg, 0,065 mmol, 21,29% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,40 (m, 2H), 7,18 - 7,29 (m, 3H), 3,64 - 3,72 (m, 1H), 3,64 -3.81 (m, 0H), 3,53 - 3,64 (m, 2H), 3,46 (td, J = 3,28, 12,88 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,14 - 2,29 (m, J = 3,73, 3,73, 3,73, 7,63, 15,30 Hz, 1H), 2,02 - 2,11 (m, 2H), 1,80 - 1,97 (m, 2H), 1,64 (ddd, J = 4,55, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,43 (q, J = 6.82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,41 min; MS (ESI): 259,3 [M+H]+.
Ejemplo 68
trans-2-fen¡l-N-((1-fen¡lp¡per¡din-4-¡l)met¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000052_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (200 mg, 0,429 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron bromobenceno (0,045 ml, 0,429 mmol) seguido de ferc-butóxido de sodio (82 mg, 0,858 mmol), Pd2(dba)3 (7,86 mg, 8,58 pmol) y Q_Phos (12,18 mg, 0,017 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 4 horas. Se añadió agua (5 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó por HPLC preparativa (ACCN del 5 al 40%:H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se recolectaron y se evaporaron. El aceite aislado se disolvió en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se concentró. Después, la solución resultante se dividió entre 2 ml de agua y 5 ml de EtOAc. La capa orgánica se separó y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 3 ml de acetonitrilo. Se añadieron 0,5 ml de HCl 4 M/dioxano. Después de 5 minutos, se añadieron por goteo 10 ml de dietil éter. El sólido de color blanco se filtró. Se aisló trans-2-fenil-N-((1-fenilpiperidin-4-il)metil)ciclopropanamina (20 mg, 0,050 mmol, 11,68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 Mhz, METANOL-d4) 8 7,75 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,51 - 7,69 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 7,12 - 7,31 (m, 3H), 3,65 - 3,88 (m, 4H), 3,31 (s, 1H), 3,08 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 3,66, 6,63, 10,42 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 4,29, 7,45, 11,24 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 2,53, 14,65 Hz, 2H), 1,88 - 2,06 (m, 2H), 1,63 (ddd, J = 4,29, 6,63, 10,55 Hz, 1H), 1,37 - 1,52 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,59 min; MS (ESI): 307,3 [M+H]+.
Ejemplo 69
4-(((trans-2-fenilciclopropihamino)metinpiperidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000052_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (170 mg, 0,521 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,145 ml, 1,042 mmol) seguido de cloroformato de etilo (0,055 ml, 0,573 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El aceite se dividió entre 3 ml de etanol y 3 M de NaOH 1 M. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se añadieron 10 ml de acetato de etilo seguido de 4 ml de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 5 ml de AcCN al 10 %:Et2O y se añadieron 0,5 ml de HCl 4 M/dioxano. La suspensión se agitó durante 30 min y después se filtró. Se aisló 4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de etilo (120 mg, 0,336 mmol, 64,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 - 7,39 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,11 -7,22 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 1,26, 13,64 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,16 Hz, 3H), 3,15 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,02 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 3,28 Hz, 2H), 2,54 (ddd, J = 3,66, 6,69, 10,36 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 4,04, 7,52, 11,18 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 12,13 Hz, 2H), 1,56 (ddd, J = 4,29, 6,63, 10,55 Hz, 1H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,17 -1,33 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,76 min; MS (ESI): 303,3 [M+H]+.
Ejemplo 70
Ácido trans-4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metil)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000053_0001
A una solución of 2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡clopropil)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (250 mg, 0,766 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió 4-formilciclohexanocarboxilato de trans-metilo (130 mg, 0,766 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 minutos a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (96 mg, 1,532 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (40 ml). La mezcla de reacción se concentró. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite se purificó por HpLC preparativa (ACCN del 10 al 60 %:agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El aceite resultante se disolvió en 10 ml de metanol y se añadieron 5 ml de NaOH 1 M en porciones. La solución se agitó durante 1 hora hasta que nada de producto protegido fue visible por LC-MS. La solución se concentró y se inyectó en HPLC preparativa (AcCN del 2 al 20 %:agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador. Las fracciones se combinaron, se añadió HCl 6 M (12 ml) y se evaporó. Se aisló ácido trans-4-((4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)amino)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co (50 mg, 0,107 mmol, 13,98% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, METANoL-d4) 87,29 - 7,39 (m, 2H), 7,07 -7,29 (m, 3H), 3,67 (d, J = 12,63 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 2,98 - 3,10 (m, 4H), 2,63 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 3,54, 12,25 Hz, 1H), 2,01 - 2,24 (m, 5H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 1,90 (dt, 1H), 1,69 - 1,85 (m, 2H), 1,64 (ddd, J = 4,29, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,51 (qd, J = 3,16, 13,01 Hz, 2H), 1,33 -1,45 (m, 1H), 1,03 - 1,25 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,50 min; MS (ESI): 371,3 [M+H]+.
Ejemplo 71
Ácido 3-(4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000053_0002
A una solución de 3-(4-formilpiper¡d¡n-1-¡l)propanoato de ferc-but¡lo (2,3 g, 9,53 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió (1R,2S)-2-fenilciclopropanam¡na (1,523 g, 11,44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cianotrihidroborato de sodio (0,898 g, 14,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml). La reacción se concentró. Se añadieron 50 ml de diclorometano. Las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo 1 x con 50 ml de ácido acético al 10 %, salmuera y se separó y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró, se evaporó. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo y el sólido formado se filtró.
El sólido se suspendió en HCl 1 M, se calentó a reflujo durante 10 minutos y se evaporó. El sólido se suspendió en acetato de etilo y se filtró. Se aisló ácido 3-(4-((((1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropil)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)propano¡co (500 mg, 1,319 mmol, 13,84% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 3H), 3,68 (d, J = 12,13 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 3H), 2,90 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,63 (ddd, J = 3,66, 6,57, 10,23 Hz, 1H), 2,02 -2,30 (m, 3H), 1,54 - 1,79 (m, 3H), 1,41 (q, J = 6,82 Hz, 1H); LC-MS Tr = 0,42 min; MS (ESI): 303,3 [M+H]+.
Ejemplo 72
trans-N,N-D¡met¡l-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)ciclohexanam¡na
Figure imgf000053_0003
Paso 1
[trans-4-(([trans-2-fen¡lc¡cloprop¡nam¡no}met¡l)c¡clohex¡ncarbamato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (trans-4-formilciclohexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (500 mg, 2,200 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (20 ml) y ácido acético (0,151 ml, 2,64 mmol) se le añadió trans-2-fenilcidopropil]amina (448 mg, 2,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1399 mg, 6,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat. Se añadieron agua (10 ml) seguido de diclorometano (30 ml). Las capas se separaron, la orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El sólido formado se suspendió en dietil éter, se sonicó y se filtró. Se aisló [trans-4-({[trans-2-fenilciclopropil]amino}metil)ciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (400 mg, 1,103 mmol, 50,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,88 (s a, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 3,21 - 3,48 (m, 1H), 2,81 - 3,07 (m, 3H), 2,58 - 2,80 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 2,15, 12,76 Hz, 2H), 1,97 -2,07 (m, 2H), 1,93 (ddd, J = 4,55, 6,25, 10,42 Hz, 2H), 1,31 - 1,51 (m, 9H), 1,20 - 1,34 (m, 1H), 0,94 - 1,20 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,88 min; MS (ESI): 345,3 [M+H]+.
Paso 2
N-((trans-4-Am¡noc¡clohex¡l)met¡l)-2.2.2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fenilc¡cloprop¡l)acetam¡da
A una solución de (trans-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,161 mmol) en cloroformo (15 ml) se le añadió trietilamina (0,486 ml, 3,48 mmol) seguido de adición lenta de anhídrido trifluoroacético (0,180 ml, 1,277 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron Na2CO31 M (20 ml) seguido de 20 ml de diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 10 ml de cloroformo y se añadieron 5 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La solución se evaporó. Se añadieron Na2CO31 M (20 ml) seguido de 20 ml de DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se aisló N-((trans-4-aminociclohexil)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (310 mg, 0,911 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,27 - 7,34 (m, 2H), 7,09 - 7,27 (m, 3H), 3,48 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 3,06 - 3,19 (m, 1H), 2,52 -2,64 (m, 1H), 2,38 -2,50 (m, 1H), 1,85 - 1,97 (m, 2H), 1,66 - 1,83 (m, 3H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,43 - 1,55 (m, 1H), 1,33 (s, 1H), 0,95 - 1,23 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,86 min; MS (ESI): 341,2 [M+H]+.
Paso 3
trans-N,N-Dimetil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanamina
A una suspensión de N-((trans-4-aminociclohexil)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (100 mg, 0,294 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4 ml) se le añadió formaldehído (0,044 ml, 0,588 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (187 mg, 0,881 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el aceite resultante se disolvió en 10 ml de diclorometano. La capa orgánica se extrajo con Na2CO31 M, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite producido se purificó por HPLC preparativa (AcCN del 5 al 40 %:agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El aceite resultante se disolvió en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se concentró. Después, la solución resultante se dividió entre 2 ml de agua y 5 ml de EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 2 ml de acetonitrilo y se añadieron 0,5 ml de HCl 4 M/dioxano. La suspensión se agitó durante 30 minutos, después se añadieron 5 ml de dietil éter y el sólido se filtró. Se aisló trans-N,N-dimetil-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanamina (28 mg, 0,086 mmol, 29,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,39 (m, 2H), 7,09 - 7,30 (m, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,12 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 3,98, 7,71 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,59 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 2,78, 12,63 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 13,39 Hz, 2H), 1,78 - 1,93 (m, 1H), 1,55 - 1,68 (m, 3H), 1,40 (q, J = 6,82 Hz, 1H), 1,27 (qd, J = 3,03, 12,80 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,48 min; MS (ESI): 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 73
N-ítrans-4-ííítrans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)acetam¡da
Figure imgf000054_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 72 paso 3 usando cloruro de acetilo (0,025 ml, 0,353 mmol) se produjo N-(trans-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexil)acetamida (52 mg, 0,153 mmol, 52,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 2H), 3,59 - 3,72 (m, 1H), 3,10 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,00 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,45 - 2,60 (m, 1H), 1,96 - 2,03 (m, 5H), 1,92 (dd, J = 2,15, 12,76 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 3,28, 7,45, 10,99 Hz, 1H), 1,50 - 1,65 (m, 1H), 1,37 - 1,46 (m, 1H), 1,10 - 1,37 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,59 min; MS (ESI): 287,3 [M+H]+.
Ejemplo 74
N-(trans-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)amino)met¡l)c¡clohex¡l)benzam¡da
Figure imgf000055_0001
S¡gu¡endo un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 72 paso 3 usando cloruro de benzoílo (0,041 ml, 0,353 mmol) se produjo N-(trans-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)benzam¡da (20 mg, 0,049 mmol, 27,2 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,76 -7,88 (m, 2H), 7,51 -7,59 (m, 1H), 7,41 -7,51 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,11 -7,23 (m, 2H), 3,89 (tt, J = 3,98, 11,68 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,02 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,53 (ddd, J = 3,41, 6,57, 10,23 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 3,28, 12,88 Hz, 2H), 1,97 (dd, J = 2,65, 13,26 Hz, 2H), 1,70 - 1,88 (m, J = 3,88, 3,88, 7,74, 15,06 Hz, 1H), 1,51 - 1,61 (m, 1H), 1,44 - 1,51 (m, 2H), 1,38 - 1,44 (m, 1H), 1,22 - 1,35 (m, 2H); LC-MS Tr = 0,78 m¡n; MS (ESI): 349,3 [M+H]+.
Ejemplo 75
Ác¡do 4-(((trans-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000055_0002
A una soluc¡ón de N-((trans-4-am¡noc¡clohex¡l)met¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da (100 mg, 0,294 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (3 ml) se le añad¡ó ác¡do 4-form¡lbenzo¡co (48,5 mg, 0,323 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 m¡nutos, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (187 mg, 0,881 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se evaporó, y se d¡solv¡ó en 1 ml de agua y 2 ml de metanol. La mezcla de reacc¡ón se ¡nyectó en HPLC preparat¡va (AcCN del 5 al 40 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron y se evaporaron. El ace¡te resultante se d¡solv¡ó en 6 ml de EtOH y 3 ml de NaOH 1 M. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos, después se evaporó. El producto resultante se ¡nyectó en HPLC preparat¡va (AcCN del 2 al 20 %:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron y se evaporaron. Se añad¡ó 1 ml de HCl 1 M a cada fracc¡ón y el producto se evaporó. Se a¡sló ác¡do 4-(((trans-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co (60 mg, 0,151 mmol, 51,3% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,68 - 13,69 (m, 1H), 9,23 - 9,66 (m, 4H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,11 - 7,26 (m, 3H), 4,24 (s a, 2H), 2,79 - 3,09 (m, 4H), 2,58 (ddd, J = 3,54, 6,38, 10,04 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 10,36 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 11,12 Hz, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,46 (q, J = 12,38 Hz, 2H), 1,18 - 1,34 (m, 1H), 1,03 (q, J = 12,04 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,56 m¡n; MS (ESI): 379,4 [M+H]+.
Ejemplo 76
4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡na
Figure imgf000055_0003
A una soluc¡ón de 4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,303 mmol) en aceton¡tr¡lo (2 ml) y N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) (0,5 ml) se le añad¡ó carbonato de potas¡o (125 mg, 0,908 mmol) segu¡do de yodometano (0,038 ml, 0,605 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se evaporó. El ace¡te se pur¡f¡có en HPLC preparat¡va (AcCN del 5 al 70%:H2O con mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %). Las fracc¡ones se recolectaron. La soluc¡ón se neutral¡zó con NH4OH, concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 2 ml de dioxano y 1 ml de HCl. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos, después se evaporó a sequedad. Se aisló 4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidina (12 mg, 0,041 mmol, 13,41 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,35 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 3,47 (d, J = 13,14 Hz, 2H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,09 (d, J = 8,34 Hz, 3H), 2,89 - 3,05 (m, 1H), 2,77 - 2,89 (m, 1H), 2,04 - 2,52 (m, 3H), 1,83 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 1,37 - 1,73 (m, 3H); LC-MS Tr = 0,38 min; MS (ESI): 245,2 [M+H]+.
Ejemplo 77
trans-N-Met¡l-2-fen¡l-N-(2-(p¡perid¡n-4-¡l)et¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000056_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 78 usando 4-(2-((trans-2-fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (85 mg, 0,247 mmol) se produjo trans-N-metil-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina (45 mg, 0,129 mmol, 52,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,31 - 7,41 (m, 2H), 7,12 - 7,31 (m, 3H), 3,38 - 3,54 (m, 4H), 3,10 - 3,21 (m, 1H), 3,06 (d, J = 7,58 Hz, 3H), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 2,57 - 2,81 (m, 1H), 1,71 - 2,12 (m, 6H), 1,67 (ddd, J = 4,55, 6,63, 10,80 Hz, 1H), 1,30 -1,61 (m, 3H); LC-MS Tr = 0,40 min; MS (ESI): 259,2 [M+H]+.
Ejemplo 78
trans-N-Met¡l-N-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metil)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000056_0002
A una suspensión de 4-((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (85 mg, 0,257 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4 ml) se le añadió formaldehído - 37 % en agua (0,038 ml, 0,514 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (109 mg, 0,514 mmol). La mezcla de reacción se evaporó, y el aceite resultante se disolvió en 10 ml de diclorometano. La capa orgánica se extrajo con Na2CO31 M, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó.
Después, el aceite resultante se disolvió en 2 ml de dioxano y 1 ml de HCl 1 M. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos y después se evaporó. El aceite de color amarillo se disolvió en 10 ml de diclorometano. La capa orgánica se extrajo con Na2CO31 M, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (4 ml) y se añadió formaldehído - 37 % en agua (0,038 ml, 0,514 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (109 mg, 0,514 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, y el aceite producido se disolvió en 10 ml de diclorometano. La capa orgánica se extrajo con Na2CO31 M, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó en HPLC preparativa (AcCN del 2 al 10 %:agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador. Las fracciones se combinaron y se evaporaron. Se aisló trans-N-metil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (18 mg, 0,056 mmol, 21,84 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANoL-d4) 87,19 - 7,29 (m, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 3,40 - 3,68 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 - 2,55 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,99 - 2,13 (m, 2H), 1,77 - 1,99 (m, 3H), 1,28 - 1,49 (m, 2H), 1,09 (dt, J = 4,77, 9,41 Hz, 1H), 0,96 - 1,05 (m, 1H); LC-MS Tr = 0,39 min; MS (ESI): 259,2 [M+H]+.
Ejemplo 79
trans-N-(1-c¡clohexilet¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000056_0003
A una solución de 1-ciclohexiletanona (95 mg, 0,751 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (40 ml) y ácido acético (0,052 ml, 0,901 mmol) se le añadió [(trans)-2-fenilciclopropil]amina (100 mg, 0,751 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (477 mg, 2,252 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH4CI saturado. Se añadieron agua (20 ml) seguido de diclorometano (40 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El sólido se suspendió en dietiléter, se sonicó y se filtró. Se aisló trans-N-(1-ciclohexiletil)-2-fenilciclopropanamina (48 mg, 0,187 mmol, 24,95% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,11 - 9,35 (m, 1H), 8,80 - 9,03 (m, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 2H), 7,13 - 7,27 (m, 3H), 3,23 (s a, 1H), 2,91 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 3,54, 6,44, 9,98 Hz, 1H), 1,68 - 1,87 (m, 4H), 1,57 - 1,68 (m, 2H), 1,46 - 1,57 (m, 1H), 1,26 - 1,42 (m, 1H), 1,18 - 1,24 (m, 3H), 0,95 -1,18 (m, 4H); LC-MS Tr = 0,83 min; MS (ESI): 244,2 [M+H]+.
Ejemplo 80
4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)c¡clohexanocarbox¡lato de trans-metilo
Figure imgf000057_0001
A una solución de trans-2-fenilciclopropanamina (80 mg, 0,601 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió 4-formilciclohexanocarboxilato de trans-metilo (102 mg, 0,601 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (75 mg, 1,201 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (20 ml). La reacción se concentró y se añadieron 20 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó en HPLC preparativa (AcCN del 10 al 60 %:agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Se añadieron 0,5 ml de HCl 6 M en cada fracción y el producto se evaporó. Se aisló 4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil) ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (95 mg, 0,250 mmol, 41,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 -7,38 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,09 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 4,11, 7,45 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J = 3,79, 6,57, 10,36 Hz, 1H), 2,35 (tt, J = 3,63, 12,28 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 3,54, 13,39 Hz, 2H), 1,93 (dd, J = 3,28, 13,14 Hz, 2H), 1,66 - 1,83 (m, J = 3,57, 3,57, 7,70, 7,70, 15,36 Hz, 1H), 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,36 - 1,50 (m, 3H), 1,15 (qd, J = 3,54, 12,72 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,83 min; MS (ESI): 288,2 [M+H]+.
Ejemplo 81
Ácido trans-4-(((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000057_0002
El 4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (80 mg, 0,278 mmol) se agitó en una mezcla de metanol (3 ml) e hidróxido de sodio (3 ml, 3,00 mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN del 5 al 50 %:H2O con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones se combinaron, se añadieron 0,5 ml de HCl 6 M en cada fracción y el producto se evaporó. Se aisló ácido trans-4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico (30 mg, 0,082 mmol, 29,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,38 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 2H), 3,09 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,00 (dt, J = 4,07, 7,77 Hz, 1H), 2,53 (ddd, J = 3,79, 6,57, 10,36 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 3,54, 12,25 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 3,28, 13,39 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 3,03, 13,14 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 4,29, 7,71, 11,24 Hz, 1H), 1,55 (ddd, J = 4,55, 6,57, 10,61 Hz, 1H), 1,43 -1,52 (m, 2H), 1,35 - 1,42 (m, 1H), 1,15 (qd, J = 3,54, 12,72 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,62 min; MS (ESI): 274,2 [M+H]+.
Ejemplo 82
Ácido trans-4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)amino)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000057_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando (1R,2S)-2fenilciclopropanamina (200 mg de sal de tartrato, 0,706 mmol, basificada libre antes del uso) se produjo ácido trans-4-((((1R,2s)-2-fenilcidopropil)amino)metil)cidohexanocarboxílico (82 mg, 0,251 mmol, 35,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,29 - 7,37 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,14 -7,22 (m, 2H), 3,09 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,97 -3,02 (m, 1H), 2,52 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 3,57, 12,22 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 3,28, 13,39 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 3,03, 13,14 Hz, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 1H), 1,55 (td, J = 3,54, 6,95 Hz, 1H), 1,42 - 1,52 (m, 2H), 1,36 - 1,43 (m, 1H), 1,15 (qd, J = 3,54, 12,72 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,62 min; MS (ESI): 274,2 [M+H]+.
Ejemplo 83
Ácido 4-(((trans-2-(4-Benzam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000058_0001
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando N-(4-(trans-2-aminociclopropil)fenil)benzamida (400 mg de material protegido Boc, 1,135 mmol, usado después de la desprotección) proporcionó ácido 4-(((trans-2-(4-benzamidofenil)ciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico (25 mg, 0,058 mmol, 5,14 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,89 - 7,97 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,57 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 4,14, 7,64 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 3,54, 6,63, 10,29 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 3,54, 12,25 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 3,16, 13,52 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 2,91, 13,26 Hz, 2H), 1,69 - 1,79 (m, 1H), 1,45 - 1,57 (m, 3H), 1,42 (q, J = 6,82 Hz, 1H), 1,16 (qd, J = 3,54, 12,72 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,69 min; MS (ESI): 393,2 [M+H]+.
Ejemplo 84
Ácido 4-(((trans-2-(4-Acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000058_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando N-(4-((trans-2-aminociclopropil)fenil)acetamida (JACS 2010, 132, 6827) (102 mg de material protegido Boc, 0,353 mmol, usado después de la desprotección) proporcionó ácido 4-(((trans-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico (30 mg, 0,074 mmol, 20,88 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,52 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,97 (dt, J = 3,88, 7,64 Hz, 1H), 2,51 (td, J = 3,28, 6,69 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 1,94 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 3,66, 7,52, 11,05 Hz, 1H), 1,41 - 1,58 (m, 3H), 1,37 (q, J = 7,24 Hz, 1H), 1,15 (qd, J = 3,28, 12,72 Hz, 2H); LC-MS Tr = 0,49 min; MS (ESI): 331,2 [M+H]+.
Ejemplo 85
Clorhidrato de trans-2-(3-Fluoro-2-metox¡fen¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)ciclopropanam¡na
Figure imgf000058_0003
A una solución de clorhidrato de trans-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropanamina (Biochemistry 2010, 49(30), 6494) (500 mg, 2,76 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (20 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió 4-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (588 mg, 2,76 mmol) y se agitó durante 3 min, después se añadió Na(OAc)3BH (1,75 g, 8,28 mmol) y se agitó durante 10 min a TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (2x50 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 % en DCM para proporcionar 4-(((trans)-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 25 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. LCMS (Es ) m/e 379,45 (M+H)+.
A una solución de 4-(((trans)-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)cidopropilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,529 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (30 ml) y se agitó durante 8 h a TA. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con dietiléter (50 ml), EtOAc (20 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar clorhidrato de (trans)-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina (130 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS (ES) m/e 279,45 (M+H)+, 95,34 %, (DMSO-d6) 8 ppm 9,53 (s a, 2H), 8,88 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 7,15 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 3,0 (s a, 3H), 2,79-2,89 (m, 3H), 2,05 (s a, 1H), 1,96 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,24-1,29 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron comenzando de la fenil ciclopropilamina apropiadamente sustituida (Biochemistry 2010, 49(30), 6494) en un procedimiento análogo al Ejemplo 85.
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 89
Clorhidrato de N-(4-((trans)-2-((P¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)amino)c¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da
Figure imgf000059_0001
Paso 1
((trans)-2-(4-acetamidofen¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de ferc-butilo
A una solución enfriada de ((trans)-2-(4-aminofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 4,03 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron TEA (0,842 ml, 6,04 mmol), cloruro de acetilo (0,315 ml, 4,43 mmol) y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyo con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con DCM (2x50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (tamiz 100-200), compuesto eluído en MeOH al 2 % en DCM para proporcionar ((trans)-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (900 mg, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. LCMS (ES) m/e 289,26 (M-H).
Paso 2
N-(4-((trans)-2-Aminoc¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da
A ((trans)-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo, paso 1 (900 mg, 3,10 mmol) se le añadió HCl 4 M (3,444 ml, 13,78 mmol) en 1,4-dioxano y se agitó durante 2 h a tA. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con EtOAc (10 ml) y se secó al vacío para producir clorhidrato de N-(4-((trans)-2-aminociclopropil)fenil)acetamida, (700 mg, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES) m/e 190,2 (M+H).
Paso 3
4-((((trans)-2-(4-acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l) am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón de clorh¡drato de N-(4-((trans)-2-am¡noc¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da, (150 mg, 0,662 mmol) en una mezcla de d¡clorometano (10 ml) y metanol (5 ml) se le añad¡ó 4-form¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (141 mg, 0,662 mmol) y se ag¡tó durante 5 m¡n, después se añad¡ó Na(OAc)3BH (210 mg, 0,992 mmol) y se ag¡tó durante 30 m¡n. El producto en bruto se d¡luyó con DCM (100 ml) y se vert¡ó en soluc¡ón saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgán¡ca separada se lavó con agua (20 ml), soluc¡ón de salmuera (20 ml) y la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (tam¡z 100-200) columna, eluyendo con MeOH en DCM. El compuesto se eluyó en MeOH al 4 % en DCM para proporc¡onar 4-((((trans)-2-(4-acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (150 mg, 0,387 mmol, 58,5 % de rend¡m¡ento). LCMS (ES) m/e 387,96 (M+H), 95,06 %
Paso 4
Clorh¡drato de N-(4-((trans)-2-((p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)c¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da
A 4-((((trans)-2-(4-acetam¡dofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (130 mg, 0,335 mmol) en 1,4-d¡oxano se le añad¡ó HCl 4 M (5 ml, 20,00 mmol) en 1,4-d¡oxano y se ag¡tó durante 2 horas a TA. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se tr¡turó con EtOAc (10 ml), d¡et¡l éter (10 ml) y n-pentano (20 ml), se secó a alto vacío para proporc¡onar N-(4-((trans)-2-((p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)c¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da, sal de HCl (100 mg, 92% de rend¡m¡ento) como un sól¡do marrón. LCMS (ES) m/e 288,32 (M+H). RMN 1H (400 MHz, D2O) 87,40 (d, J=8,8 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 1 H), 3,51 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 3,25 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 2,99-3,09 (m, 3 H), 2,55­ 2,60 (m, 1 H), 2,18 (s, 4H), 2,06-2,09 (d, 2H), 1,43-1,61 (m, 4H).
Los s¡gu¡entes ejemplos se s¡ntet¡zaron comenzando de la fen¡l c¡cloprop¡l am¡na aprop¡adamente sust¡tu¡da en un proced¡m¡ento análogo al Ejemplo 89.
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 93
(trans)-N-((1-(Met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000060_0001
Paso 1
2.2.2-Tr¡fluoro-N-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l) acetam¡da, sal de TFA (300 mg, 0,92 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡ó TEA (0,385 ml, 2,76 mmol) y se enfr¡ó a 0 °C. Después, se añad¡ó MsCl (0,106 ml, 1,38 mmol) y se ag¡tó durante 2 h a ta. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con h¡elo y se extrajo con DCM (30 ml). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (2x25 ml), salmuera (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (tamiz 100-200) con acetato de etilo al 35 %/éter de petróleo como eluyente y se aisló el producto deseado 2,2,2-trifluoro-N-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-N-((trans)-2-fenilcidopropil)acetamida (150 mg, 40,4 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS (ES+): 405,4 [M+H]+.
Paso 2
(trans)-N-((1-(Met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamida (150 mg, 0,37 mmol) en una mezcla de MeOH (6 ml) y H2O (4 ml) se le añadió KOH (62 mg, 1,11 mmol) a 0 °C se agitó durante 2 h ta. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se acidificó con HCl al 50% y se lavó con acetato de etilo (2x10 ml). La capa acuosa se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado (trans)-N-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina (57 mg, 51,8%) en forma de un aceite gomoso incoloro. HPLC-97,64 %, m/z 309,35 (M+H)+. RMN 1H (CDCla) 8 ppm 7,23-7,25 (m, 2H), 7,16­ 7,13 (m, 1H), 7,02 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,60-2,66 (m, 4H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,82-1,88 (m, 3H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,29-1,36 (m, 2H), 0,95-1,06 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando un procedimiento análogo al Ejemplo 89 usando el cloruro de sulfonilo, isocianato u otros medios apropiados para sintetizar una urea.
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 102
2HCl de (trans)-N-(2-(1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000062_0001
Paso 1
4-(2-(2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón ag¡tada de 4-(2-(((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)et¡l)p¡per¡d¡na -1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2.5 g.
7.26 mmol) en DCM (50 ml) se le añad¡eron TEA (3.03 ml, 21.77 mmol) segu¡do de TFAA (1.538 ml. 10.89 mmol) 0 °C y se ag¡tó durante 2 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (50 ml). se lavó con agua (3x50 ml) y salmuera (1x50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un tam¡z 100-200. eluyendo con acetato de et¡lo al 15 % en éter de petróleo para proporc¡onar 4-(2-(2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1.5 g. 42.2 % de rend¡m¡ento) en forma de una goma de color amar¡llo. LCMS (ES) m/e 441.04 (M+H)
Paso 2
Sal de ácido trifluoroacético de 2.2.2-Trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)-N-(2-(p¡peridin-4-il) etil) acetamida Se añadió TFA (2 ml, 26.0 mmol) a una solución agitada de 4-(2-(2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamido)etil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1.8 g. 4.09 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar sal del ácido trifluoroacético de 2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)acetamida (1.5 g. 71.8% de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. LCMS (ES) m/e 341.45 (M+H)+.
Paso 3
2.2.2-tr¡fluoro-N-(2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etil)-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
A una solución agitada de sal del ácido trifluoroacético 2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)acetamida (300 mg. 0.881 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió una cantidad catalítica de ácido acético (0.505 pl. 8.81 |jmol). Después de 10 min. se añadieron formaldehído (1.214 ml. 17.63 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (560 mg. 2.64 mmol) a 25 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. se secó y se concentró para proporcionar 2.2.2-trifluoro-N-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamida (200 mg. 64.0 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES) m/e 355.21 (M+H)+.
Paso 4
(trans)-N-(2-(1-Met¡lp¡per¡din-4-¡l)et¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na. 2HCl
A una solución agitada de 2.2.2-trifluoro-N-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamida. 6 (200 mg. 0.564 mmol) en una mezcla de metanol (15 ml) y agua (15 ml). se le añadió KOH (31.7 mg. 0.564 mmol) a 0 °C. se dejó calentar a ta. La mezcla de reacción se concentró. el pH se ajustó a ~1-2 usando HCl 2 N (15 ml) y se lavó con acetato de etilo (10 ml). Después. el pH de la capa acuosa se ajustó a ~8-9 usando solución sat. de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró y se concentró para producir 100 mg de una goma de color amarillo del compuesto del título (base libre). El compuesto no fue suficientemente pobre. entonces se convirtió en su correspondiente sal de HCl con HCl 4 M en 1.4-dioxano (10 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo (5x10 ml) y se secó para proporcionar 2HCl de (trans)-N-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-2-fenilciclopropanamina. (50 mg. 25.9% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. (ES) m/e 259.43 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz en D2O) 8 ppm 7.409-7.446 (t. J=7.2 Hz. 2H). 7.334-7.371 (t. J=7.2 Hz 1H). 7.244-7.261 (d. J=6.8 Hz. 2H). 3.458-3.537 (m. 2H).
3.29-3.31 (t. J=8 Hz. 2H).2.818 (s. 3H) 2.944-3.018 (m. 3H) 2.541-2.58 (m. 1H). 2.046-2.080 (d. J=16 Hz. 2H). 1.747­ 1.778 (t. J=7.6 Hz. 3H). 1.438-1.591 (m. 4H).
Ejemplo 103
(trans)-2-fen¡l-N-(2-(1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)et¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000063_0001
Paso 1
2-(1-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetato de etilo
A una solución agitada de clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)acetato de etilo (2.0 g. 9.63 mmol) en DMF (40 ml) se le añadieron K2CO3 (3.99 g. 28.9 mmol) seguido de 2-bromopiridina (1.521 g. 9.63 mmol) y se agitó a 130 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x100 ml). salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice 100-200 eluyendo con acetato de etilo al 20% en éter de petróleo para proporcionar 2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (600 mg. 19.86 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES) m/e 249.20 (M+H) .
Paso 2
2-(4-(P¡ridin-2-¡l) piperidin-1-il) acetaldehído
A una solución agitada de 2-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)acetato de etilo (600 mg. 2.416 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió DIBAL-H (3.62 ml. 3.62 mmol. 1 M en tolueno) a -78 °C y se agitó durante 3 h a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (0,5 ml) y después se añadió salmuera (10 ml). La mezcla de reacción se filtró por celite y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-(piridin-2-il) piperidin-1-il) acetaldehído (400 mg, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS (ES) m/e 205,16 (M+H)+.
Paso 3
(trans)-2-fenil-N-(2-(1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l) etil)ciclopropanam¡na
A una solución agitada de 2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)acetaldehído, 8 (500 mg, 2,448 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añadieron ácido acético (0,420 ml, 7,34 mmol) seguido de clorhidrato de (trans)-2-fenilciclopropanamina (623 mg, 3,67 mmol) y se agitó durante 1 h a 25 °C. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1556 mg, 7,34 mmol) y se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (2x50 ml) y salmuera (1x50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice de tamiz 100-200 eluyendo con acetato de etilo al 70 % en éter de petróleo para producir (trans)-2-fenil-N-(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina (400 mg, 38,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. La pureza del compuesto aislado fue menor, y entonces se convirtió al correspondiente derivado Boc para propósitos de purificación. LCMS (ES) m/e 322,52 (M+H)+.
Paso 4
((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)(2-(1-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l) etil)carbamato de tere-butilo
Se añadió trietilamina (0,520 ml, 3,73 mmol) a una solución agitada de (trans)-2-fenil-N-(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina (400 mg, 1,244 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Después, se añadió bicarbonato de di-terebutilo (0,318 ml, 1,369 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con agua (3x20 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para producir tere-butil ((trans)-2-fenilciclopropil)(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de tere-butilo (400 mg, 76 % de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo.
LCMS (ES) m/e 322,28 (M+H)+, 99,42 %
Paso 5
Clorhidrato de (trans)-2-fen¡l-N-(2-(1-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l) ciclopropanamina
Se añadió éter-HCl (4 ml, 16,00 mmol) a ((trans)-2-fenilciclopropil)(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de tere-butilo, 9 (350 mg, 0,830 mmol) y se agitó durante 4 h a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró, se secó y el residuo se trituró con éter (2x25 ml) y acetato de etilo (2x25 ml) y se secó para producir clorhidrato de (trans)-2-fenil-N-(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina, (230 mg, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS (ES) m/e 322,46 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz en D2O) 8 ppm 7,94-7,98 (m, 1H), 7,82-7,83 (m, 1H) 7,39-7,43 (t, J=16 Hz, 2H), 7,31-7,35 (t, J=16 Hz, 1H), 7,24 (d, J=12 Hz, 2H), 6,89-6,92(t, J=12 Hz, 1H), 4,09(d, J=16 Hz, 2H), 3,22-3,34 (m, 4H), 2,99-3,03 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 1H), 1,93 (d, J=12 Hz, 2H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,36-1,49 (m, 3H).
Ejemplo 104
Clorhidrato del ácido 6-(4-(2-(((trans)-2-fenilcicloprop¡l) amino) etil) p¡perid¡n-1-¡l)n¡cotín¡co
Figure imgf000064_0001
Paso 1
6-(4-(2-(2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)et¡l)p¡perid¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de metilo
Se añadieron 6-bromonicotinato de metilo, 13 (0,476 g, 2,206 mmol) y CsF (2,68 g, 17,64 mmol) a una solución agitada de trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)acetamida, (1 g, 2,206 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) en un frasco de microondas. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en CEM Discover a 100 °C durante 45 min en condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x30 ml), salmuera (1x50 ml), se filtró y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice de tamiz 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para proporcionar 6-(4-(2-(2,2,2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamido)etil)piperidin-1-il)nicotinato de metilo (500 mg, 27,3% de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. Lc Ms (ES) m/e 476,14 (M+H)+.
Paso 2
Clorhidrato del ácido 6-(4-(2-(((trans)-2-fenilcicloprop¡l) amino) etil) piperidin-1-il) nicotínico
Se añadió KOH (236 mg, 4,21 mmol) a una solución agitada de 6-(4-(2-(2,2,2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamido)etil)piperidin-1-il)nicotinato de metilo (400 mg, 0,841 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml) y agua (1 ml) y se agitó durante 4 h a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó a pH ~5 con HCl 3 N y el sólido precipitado se filtró y se secó. El residuo se trituró con dietil éter (2x25 ml), acetato de etilo (2x25 ml) y se secó para proporcionar 150 mg de producto, que de nuevo se purificó por HPLC-Prep. El producto obtenido de nuevo se trató con Éter-HCl (5 ml) durante 15 min y se concentró a presión reducida y el residuo se secó para producir clorhidrato del ácido 6-(4-(2-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-il)nicotínico (31 mg, 0,075 mmol, 8,92% de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. LC/MS (ES) m/e 366,24 (M+H)+,97,24 %. RMN 1H (400 MHz en D2O) 8 ppm 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H) 7,39-7,43 (t, J=16 Hz, 2H), 7,32-7,35 (t, J=16 Hz, 1H), 7,24 (d, J=16 Hz, 2H), 4,18 (d, J=16 Hz, 2H), 3,30-3,36 (m, 4H), 2,99-3,02 (m, 1H) 2,53­ 2,57 (m, 1H) 1,88-2,01 (m, 3H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,52-1,56 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 3H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando procedimientos análogos a los ejemplos 102, 103 y 104 y los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 112
Diclorhidrato del ácido 3-C¡ano-4-((4-((((trans)-2-fenilc¡cloprop¡l) am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000066_0001
Paso 1
3-c¡ano-4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de metilo A una solución agitada de la sal de ácido trifluoroacético de 2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (1 g. 2.271 mmol) y 4-(bromometil)-3-cianobenzoato de metilo en DMF (25 ml) se le añadió K2CO3 (0.941 g. 6.81 mmol) a TA. Después. la la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3x60 ml). salmuera (25 ml) se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el residuo en bruto (1.8 g). El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60-120 eluyendo con EtOAc al 0-25 %:éter de petróleo y 3-ciano-4-((4-((2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo aislado. 13 (1.2 g.
73.0 % de rendimiento). LCMS (ES) m/e 500.12 (M+H)+.
Paso 2
3-ciano-4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l) amino) met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de potasio
A una solución agitada de 3-ciano-4-((4-((2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo (1.2 g. 2.402 mmol) en una mezcla de metanol (15 ml) y agua (2 ml) se añadió KOH (0.404 g. 7.21 mmol) a TA. Después la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para producir (en bruto) 3-ciano-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil) amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzoato de potasio (1 g. 107 % de rendimiento). Este fue utilizado como tal en el paso siguiente.
Este compuesto se convirtió a su derivado Boc para facilitar la purificación.
Paso 3
Ácido 4-((4-(((terc-Butoxicarbon¡l)((trans)-2- fenilciclopropil) am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metil)-3-c¡anobenzo¡co A una solución agitada de 3-ciano-4-((4-((((trans)-2-fen¡lcicloprop¡l) am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de potasio (1 g, 2,57 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (4 ml) se añadió Na2CO3 (0,680 g, 6,42 mmol), anhídrido Boc (0,715 ml, 3,08 mmol) a TA. Después la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH (~6) se ajustó con una solución de ácido cítrico (ac) y después se extrajo con EtOAc (3x70 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el residuo en bruto (1,2 g). El producto en bruto se purificó por HPLC Prep y se aisló ácido 4-((4-(((terc-butoxicarbon¡l)((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil) piper¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-cianobenzo¡co (400 mg, 0,812 mmol, 31,6% de rendimiento). LCMS (ES) m/e 490,11 (M+H)+.
Paso 4
Diclorhidrato del ácido 3-C¡ano-4-((4-((((trans)-2-fenilc¡cloprop¡l) am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
A una solución agitada de ácido 4-((4-(((terc-butoxicarbon¡l)((trans)-2-fen¡lcicloprop¡l)am¡no) metil)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)-3-cianobenzoico (400 mg, 0,817 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl en dietil éter (5 ml, 0,817 mmol) a 0 °C y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con dietil éter (2x10 ml) y se secó para proporcionar diclorhidrato del ácido 3-c¡ano-4-((4-((((trans)-2-fen¡lcicloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l) benzoico (250 mg, 0,538 mmol, 65,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES) m/z: 390,09 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz en D2O): 88,489 (s a, 1H) 8,342 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,866 (d, J=8 Hz, 1H), 7,400­ 7,291 (m, 3H), 7,209 (d, J=8 Hz, 2H), 4,624 (s, 2 H), 3,683 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3,269-3,214 (m, 4H), 2,979-2,997 (m, 1 H), 2,526-2,577 (m, 1H), 2,107 (d, J=14,8, 3H), 1,528-1,618 (m, 3H), 1,434 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron en una manera similar al Ejemplo 112 usando el bromuro de bencilo apropiado.
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 30
2HCl de ácido 4-(3-[4-(([(1R.2
Figure imgf000068_0001
y
Ejemplo 118
2 clorh¡drato del ác¡do 4-(3-(4-(c¡ano(((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)prop¡l)benzo¡co
Figure imgf000068_0002
Paso 1
4-(3-[4-(h¡drox¡met¡l)-1-p¡perid¡n¡llprop¡l}benzoato de etilo
Figure imgf000068_0003
Se calentó a reflujo 4-(3-oxoprop¡l)benzoato (1000 mg. 4.85 mmol) y p¡per¡d¡n-4-¡l metanol de et¡lo (726 mg. 6.30 mmol) en metanol (25 ml) durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (457 mg. 7.27 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La reacc¡ón se concentró y se añad¡ó d¡clorometano y se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró por rotoevaporac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có a través de B¡otage (EtOAc del 0 % al 100 %:Hex para ret¡rar las ¡mpurezas. después MeOH del 0 % al 20 %:DCM; 50 g-HP- columna de gel de síl¡ce) para produc¡r 800 mg. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.40 (t. 5 H). 1.48 - 1.64 (m. 1 H). 1.78 (d. J=11.87 Hz. 2 H).
1.91 (qu¡n. J=7.71 Hz. 2 H). 2.04 (t. J=11.12Hz. 2 H). 2.38 - 2.53 (m. 2 H). 2.71 (t. J=7.58 Hz. 2 H). 3.03 (d. J=11.62 Hz. 2 H). 3.51 (d. J=6.32 Hz. 2 H). 4.38 (q. J=7.24 Hz. 2 H). 7.11 - 7.40 (m. 2 H). 7.97 (d. J=8.08 Hz. 2 H); MS(ES) [M+Hl+306.2
Paso 2
4-[3-(4-form¡l-1-p¡per¡d¡n¡l)prop¡llbenzoato de et¡lo
Figure imgf000068_0004
Una soluc¡ón de cloruro de oxal¡lo (2.66 ml. 30.4 mmol) en d¡clorometano (150 ml) se enfr¡ó en un baño de acetona helada. Se añad¡ó por goteo DMSO (3.29 ml. 46.3 mmol). Después de 10 m¡nutos. se añad¡ó por goteo 4-(3-(4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzoato de et¡lo (4.88 g. 15.98 mmol) que se d¡solv¡ó en DCM. Después de 15 m¡nutos se añad¡ó por goteo tr¡et¡lam¡na (13.36 ml. 96 mmol). Se dejó ag¡tar en un baño de acetona y h¡elo seco con calentam¡ento gradual a TA durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y el DCM se ret¡ró por rotoevaporac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có a través de B¡otage (EtOAc del 0 % al 100 %:Hex; después MeOH del 0 % al 20 %:EtOAC; 50 g-HP- columna de gel de síl¡ce) para produc¡r 4.25 g RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.40 (t. J=7.20 Hz. 3 H). 1.64 - 1.78 (m. 2 H). 1.78 - 2.01 (m. 4 H). 2.02 -2.17 (m. 2 H). 2.19 - 2.31 (m. 1 H). 2.31 - 2.40 (m. 2 H). 2.69 (t. J=7.58 Hz. 2 H). 2.79 - 2.91 (m. 2 H). 4.37 (q. J=7.07 Hz. 2 H). 7.06 - 7.38 (m. 2 H). 7.87 - 8.07 (m. 2 H). 9.66 (d. 1 H); MS(ES) [M+H]+304.2
Paso 3
4-(3-(4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzoato de etilo y 4-(3-(4-(ciano(((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzoato de etilo
Se calentaron a reflujo (1R,2S)-2-fenilcidopropanamina (1,051 g, 7,89 mmol), 4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (1,9 g, 6,26 mmol) en metanol (50 ml) durante 5 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,590 g, 9,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y se añadió DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró por rotoevaporación. El residuo se purificó a través de Biotage (EtOAc del 0% al 100%:Hex; para retirar el 4-(3-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo, después del 0% al 20 %:Dc M para retirar el 4-(3-(4-((((1r ,2S)-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo 50 g-HP- columna de gel de sílice). Se obtuvieron 1,18 g de 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,90 - 1,18 (m, 2 H), 1,20 - 1,36 (m, 2 H), 1,40 (t, J=7,07 Hz, 4 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,81 - 2,02 (m, 5 H), 2,24 - 2,45 (m, 3 H), 2,56 - 2,79 (m, 4 H), 2,95 (d, J=10,86 Hz, 2 H), 4,38 (q, J=7,24 Hz, 2 H), 6,99 - 7,10 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,21 - 7,38 (m, 5 H), 7,97 (d, 2 H); [M+H]+421,3
Se obtuvieron 470 mg de 4-(3-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,93 - 1,14 (m, 2 H), 1,21 (ddd, J=9,09, 4,93, 4,67 Hz, 1 H), 1,41 (t, J=7,20 Hz, 4 H), 1,47 - 1,73 (m, 3 H), 1,77 - 2,04 (m, 10 H), 2,10 (ddd, J=9,28, 6,00, 2,91 Hz, 1 H), 2,36 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 2,56 - 2,80 (m, 3 H), 2,98 (s a, 2 H), 3,46 (ddd, J=10,67, 7,26, 3,28 Hz, 1 H), 4,39 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 7,00 - 7,11 (m, 2 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 5 H), 7,98 (d, J=8,34 Hz, 2 H);
[M+H]+446,3
Paso 4
Ejemplo 30
2HCl de ácido 4-(3-[4-(([(1R,2S)-2-fenilciclopropil1amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico
Figure imgf000069_0001
Se añadió hidróxido de sodio 1M (14,03 ml, 14,03 mmol) a una solución de 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (1,18 g, 2,81 mmol) en metanol (60 ml) y se dejó agitar a TA durante 7 horas. Se realizó la concentración y purificación por HPLC (fase inversa). Se usó una ejecución de gradiente de 7 minutos (AcCN del 0 %/H2O, TFA al 0,1 % a ACN al 40 %/H2O, TFA al 0,1 %) con detección de UV a 214 nm. Se añadió 1 ml de HCl 1 Na las fracciones concentradas a sequedad. Se obtuvieron 800 mg de la sal de di HCl RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,41 (q, J=6,82 Hz, 1 H), 1,61 (ddd, J=10,55, 6,51, 4,42 Hz, 3 H), 2,01 -2,26 (m, 5 H), 2,60 (ddd, J=10,23, 6,57, 3,66 Hz, 1 H), 2,82 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 2,97 -3,11 (m, 3 H), 3,11 -3,27 (m, 4 H), 3,66 (d, J=12,13 Hz, 2 H), 7,16 - 7,29 (m, 3 H), 7,32 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,90 - 8,07 (m, 2 H); [M+H]+393,3
Paso 5
Ejemplo 118
2 clorhidrato del ácido 4-(3-(4-(c¡ano(((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzo¡co
Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml, 1,000 mmol) a una solución de 4-(3-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoato de etilo (230 mg, 0,516 mmol) y se dejó agitar a TA durante 16 horas. Se añadió hidróxido de sodio 1 N adicional (1 ml, 1,000 mmol) y se dejó agitar a TA durante 16 horas. Se realizó la concentración y la purificación por HPLC (fase inversa). Se utilizó una ejecución de gradiente de 7 minutos (AcCN al 0 %/H2O, TFA al 0,1 % a ACN al 40 %/H2O, TFA al 0,1 %) con detección de UV a 214 nm. Se añadió 1 ml de HCl 1 N a las fracciones que contenían producto y se usó un Genevac para concentrar a sequedad. Se obtuvieron 80 mg RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 1,47 (ddd, J=10,29, 6,25, 4,42 Hz, 1 H), 1,60 (ddd, J=10,29, 6,13, 4,29 Hz, 1 H), 1,68 - 1,95 (m, 4 H), 2,03 - 2,31 (m, 9 H), 2,32 - 2,50 (m, 3 H), 2,56 (ddd, J=9,98, 6,57, 3,41 Hz, 1 H), 2,80 (t, J=7,58 Hz, 4 H), 2,90 (ddd, J=7,33, 4,04, 3,79 Hz, 1 H), 2,95 - 3,00 (m, 1 H), 3,00 - 3,21 (m, 4 H), 3,69 (t, J=11,87 Hz, 2 H), 4,58 (dd, J=5,56, 2,27 Hz, 1 H), 7,12 - 7,24 (m, 3 H), 7,25 - 7,33 (m, 2 H), 7,37 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,97 (d, J=8,34 Hz, 2 H); [M+H]+=418,3
Los siguientes ejemplos se hicieron en un modo similar a los Ejemplos 120 y 121 usando la piperidina sustituida apropiada.
Ejemplo 119
2HCl de ácido 4-{3-[4-({[(trans))-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no}met¡l)-1-p¡perid¡n¡llprop¡l}benzo¡co 2HCl
Figure imgf000070_0001
Siguiendo un proced¡m¡ento análogo al Ejemplo 120 usando trans-fen¡lc¡cloprop¡l am¡na se proporc¡onó ác¡do 4-{3-[4-({[(trans))-2-fen¡lc¡cloprop¡llam¡no}met¡l)-1-p¡per¡d¡n¡llprop¡l}benzo¡co 2HCl. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,33 -1,48 (m, 1 H), 1,59 (ddd, J=10,67, 6,63, 4,42 Hz, 3 H), 2,04 - 2,27 (m, 5 H), 2,58 (ddd, J=10,29, 6,63, 3,54 Hz, 1 H), 2,82 (t, J=7,58 Hz, 3 H), 2,95 - 3,10 (m, 4 H), 3,11 - 3,26 (m, 5 H), 3,65 (s a, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 3 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=8,34 Hz, 2 H); [M+H]+=393,3
Ejemplo 120
2 clorhidrato del ácido 4-(4-(4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)but¡l)benzo¡co
Figure imgf000070_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 120 usando 1R,2S- fenilciclopropil amina y 4-(4-oxobutil)benzoato de etilo se proporcionó 2 clorhidrato del ácido 4-(4-(4-((((1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropil)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)butil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,19 -1,33 (m, 1 H), 1,48 - 1,78 (m, 7 H), 2,00 (d, J=13,14 Hz, 3 H), 2,60 (ddd, J=9,98, 6,44, 3,54 Hz, 1 H), 2,68 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 2,83 (s a, 2 H), 2,97 (d, J=7,07 Hz, 5 H), 3,35 (s a, 2 H), 3,46 (d, J=11,62 Hz, 2 H), 7,14 -7,25 (m, 3 H), 7,26 -7,42 (m, 4 H), 7,87 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 9,64 (s a, 2 H), 10,29 (s a, 1 H), 12,82 (s a, 1 H); [M+H]+=407,3
Ejemplo 121
2 clorhidrato del ácido 4-(4-(4-(c¡ano(((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)but¡l)benzo¡co
Figure imgf000070_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 120 usando 1R,2S-fenilcicloprop¡l amina y 4-(4-oxobutil)benzoato de etilo se proporcionó 2 clorhidrato del ácido 4-(4-(4-(c¡ano(((1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropil)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)butil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,02 - 1,28 (m, 2 H), 1,47 - 1,84 (m, 8 H), 1,98 (s a, 4 H), 2,69 (t, J=7,07 Hz, 3 H), 2,88 (s a, 3 H), 3,03 (s a, 3 H), 3,50 (s a, 2 H), 6,95 - 7,50 (m, 7 H), 7,88 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 8,49 (s a, 1 H), 9,81 (d, J=9,09 Hz, 1 H); [M+H]+=432,3
Ejemplo 122
Ácido 4-(2-(4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)et¡l)benzo¡co
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 130 usando trans- fenilciclopropil amina y 4-(4-oxoetil)benzoato de metilo se proporcionó ácido 4-(2-(4-((((trans)-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 1,51 - 1,72 (m, 3 H), 2,06 (d, J=11,87 Hz, 3 H), 2,61 (ddd, J=9,85, 6,19, 3,66 Hz, 1 H), 2,94 (d, J=11,37 Hz, 4 H), 3,09 - 3,42 (m, 6 H), 3,60 (d, J=11,87 Hz, 2 H), 7,13 - 7,27 (m, 3 H), 7,28 - 7,37 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 9,62 (s a, 2 H), 10,69 (s a, 1 H), 12,94 (s a, 3 H); [M+H]+=379,3.
Ejemplo 123
Ácido 4-(2-(4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)et¡l)benzo¡co
Figure imgf000071_0001
Siguiendo un procedimiento análogo a los Ejemplo 30 usando 1R,2S- fenilciclopropil amina y 4-(4-oxoetil)benzoato de metilo se proporcionó ácido 4-(2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSOd) 8 ppm 1,15 - 1,37 (m, 1 H), 1,48 - 1,68 (m, 3 H), 1,97 - 2,14 (m, 3 H), 2,61 (ddd, J=9,92, 6,25, 3,54 Hz, 1 H), 2,95 (s a, 5 H), 3,11 - 3,20 (m, 2 H), 3,26 (s a, 5 H), 3,59 (d, J=11,37 Hz, 2 H), 7,12 - 7,26 (m, 3 H), 7,27 - 7,36 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 9,62 (s a, 2 H), 10,69 (s a, 1 H), 12,94 (s a, 1 H); [M+H]+=379,2.
Ejemplo 124
2 clorhidrato del ácido 6-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-nafto¡co
Figure imgf000071_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 30 usando trans- fenilciclopropil amina y 6-formil-2-naftoato de metilo se proporcionó 2 clorhidrato del ácido 6-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-2-naftoico. RMN 1H (400 MHz, DMSOd) 8 ppm 1,13 - 1,37 (m, 1 H), 1,49 - 1,70 (m, 3 H), 2,01 (s a, 3 H), 2,55 (dd, 1 H), 2,97 (s a, 4 H), 3,17 (s a, 1 H), 4,47 (d, J=4,80 Hz, 2 H), 7,07 - 7,41 (m, 5 H), 7,86 (dd, J=8,46, 1,39 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=1,01 Hz, 2 H), 8,15 - 8,31 (m, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 9,47 (s a, 2 H), 10,71 (s a, 1 H); [M+H]+=415,4.
Ejemplo 125
2 clorhidrato del ácido 6-((4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-nafto¡co
Figure imgf000071_0003
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 30 usando 1R,2S - fenilciclopropil amina y 6-formil-2-naftoato de metilo se proporcionó 2 clorhidrato del ácido 6-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1 -il)metil)-2-naftoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de ) 8 ppm 1,24 (q, 1 H), 1,45 - 1,75 (m, 3 H), 1,81 -2,16 (m, 3 H), 2,55 -2,75 (m, 1 H), 2,97 (s a, 5 H), 3,38 (s a, 5 H), 4,46 (s a, 2 H), 7,07 - 7,25 (m, 3 H), 7,26 - 7,48 (m, 2 H), 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,05 (s, 2 H), 8,15 - 8,32 (m, 2 H), 8,67 (s, 1 H), 9,58 (s a, 2 H), 10,93 (s a, 1 H), 13,21 (s a, 1 H); [M+H]+=415,3.
Ejemplo 126
2 clorhidrato de (trans)-N-((1-(4-(1H-Tetrazol-5-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000072_0001
Una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (150 mg, 0,460 mmol), 4­ (1H-tetrazol-5-¡l)benzaldehído (61,6 mg, 0,354 mmol), ác¡do acét¡co (10 pl, 0,175 mmol) en metanol (50 ml) se ag¡tó a TA durante 1 hora. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (33,3 mg, 0,530 mmol) y se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se añad¡eron 15 mg de 4-(1H-tetrazol-5-¡l)benzaldehído después de 10 m¡nutos con ad¡c¡ón de 10 mg de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. Se dejó ag¡tar durante 2 horas. Se concentró en un rotoevaporador hasta aprox¡madamente 5 ml de líqu¡do restante. Se añad¡ó 1 ml de NaOH 1 N y se dejó ag¡tar a TA durante 2 horas. Se concentró en un rotoevaporador y el res¡duo se pur¡f¡có a través de pur¡f¡cac¡ón de HPLC (fase ¡nversa). Se ut¡l¡zó una ejecuc¡ón de grad¡ente de 7 m¡nutos (AcCN al 0 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0,1 % a ACN al 40 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0,1 %) con detecc¡ón UV a 214 nm. Se añad¡ó 1 ml de HCl 1 Na las fracc¡ones que contenían el producto y se concentraron. Se obtuv¡eron 59 mg RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4 ) 8 ppm 1,41 (q, J=6,82 Hz, 1 H), 1,53 -1,81 (m, 3 H), 2,14 (d, J=14,65 Hz, 3 H), 2,59 (ddd, J=10,23, 6,57, 3,66 Hz, 1 H), 3,04 (ddd, J=7,71, 4,04, 3,92 Hz, 1 H), 3,10 - 3,26 (m, 4 H), 3,36 - 3,47 (m, 1 H), 3,61 (d, J=12,38 Hz, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 7,14 - 7,29 (m, 3 H), 7,29 - 7,40 (m, 2 H), 7,83 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 8,19 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 14,16 (n¡nguno, 1 H); [M+H]+=389,3
Ejemplo 127
2 clorh¡drato del ác¡do 2-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzam¡do)acét¡co
Figure imgf000072_0002
Paso 1
2-(4-form¡lbenzam¡do)acetato de met¡lo
Se añad¡ó N-met¡lmorfol¡na (2,93 ml, 26,6 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 4-form¡lbenzo¡co (1 g, 6,66 mmol), 2-am¡noacetato de met¡lo, clorh¡drato (1,045 g, 8,33 mmol), 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (1,813 g, 13,32 mmol) y EDC (2,55 g, 13,32 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) (30 ml). Se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se añad¡ó agua y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se comb¡naron y se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y el DCM se ret¡ró por rotoevaporac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có a través de B¡otage (grad¡ente del 0 % al 75 %; EtOAc:Hex; 25 g-HP- columna de gel de sílice). Se obtuv¡eron 570 mg RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,83 (s, 3 H), 4,28 (d, J=5,05 Hz, 2 H), 7,98 (s, 4 H), 10,10 (s, 1 H); [M+H]+=222,1.
Paso 2
2 clorh¡drato del ác¡do 2-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzam¡do)acét¡co Una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (190 mg, 0,582 mmol), 2-(4-form¡lbenzam¡do)acetato de met¡lo (129 mg, 0,582 mmol) y 1,2-d¡cloroetano (DCE) (60 ml) se ag¡tó a TA durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,164 mmol). Se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se añad¡ó 1 g de tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o y se dejó ag¡tar durante 2 horas. Se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró por roevaporac¡ón. Se d¡solv¡ó el res¡duo en 3 ml de MeOH y se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (1 ml, 1,000 mmol) y se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se real¡zó la concentrac¡ón y la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (fase ¡nversa). Una ejecuc¡ón de grad¡ente de 7 m¡nutos (AcN al 0 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0,1 % a Ac N al 11 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0,1 %) con detecc¡ón UV a 214 nm. Se añad¡ó 1 ml de HCl 1 N a las fracc¡ones que contenían el producto y se concentraron. Se obtuv¡eron 65 mg. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4 ) 8 ppm 1,40 (q, J=6,82 Hz, 1 H), 1,57 (ddd, J=10,67, 6,63, 4,42 Hz, 3 H), 2,10 (d, J=14,15 Hz, 3 H), 2,56 (ddd, J=10,17, 6,63, 3,66 Hz, 1 H), 3,01 (ddd, J=7,71, 4,04, 3,92 Hz, 1 H), 3,05 - 3,25 (m, 4 H), 3,43 - 3,63 (m, 2 H), 4,07 - 4,19 (m, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 7,13 - 7,27 (m, 3 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,68 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,98 (d, 2 H); [M+H]+=422,3.
Ejemplo 128
2 clorhidrato de N-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000073_0001
Paso 1
Clorh¡drato de 2.2.2-tr¡fluoro-N-((1-(4-(met¡lsulfonam¡do)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l) acetamida
Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (180 mg. 0.850 mmol) a una soluc¡ón de 2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (185 mg. 0.567 mmol). N-(4-form¡lfen¡l)metanosulfonam¡da (124 mg.
0.624 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (DCE) (40 ml). Se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se añad¡eron 100 mg de tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o y se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se concentró en un rotoevaporador. Se añad¡ó agua y se extrajo con DCM. Se comb¡naron los extractos de DCM y se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y el DCM se ret¡ró por rotoevaporac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có a través de B¡otage (EtOAc del 0 % al 100 %:Hex después MeOH del 0 % al 20 %:DCM 25 g-HP- columna de gel de síl¡ce). Se obtuv¡eron 210 mg. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.47 (s a. H). 1.90 (s a. 4 H). 2.08 - 2.27 (m. 3 H). 2.39 (s a. 1 H). 2.65 (s. 1 H). 3.04 (s a. 4H). 3.23 - 3.76 (m. 3 H). 4.14 (s a. 2 H). 6.99 - 7.15 (m. 2 H). 7.2-7.3(m. 3H).7.46 (s a. 23H). 7.63 (s a.
2 H). 9.05 (s a. 1 H). 11.69 (s a. 1 H)
Paso 2
2 clorh¡drato de N-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da
Se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o 1 M (1 ml. 1.000 mmol) a una soluc¡ón de 2.2.2-tr¡fluoro-N-((1-(4-(met¡lsulfonam¡do)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da (170 mg. 0.334 mmol) en metanol (3 ml) y se dejó ag¡tar a TA durante 16 horas. Se real¡zó la concentrac¡ón y la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (fase ¡nversa) en un G¡lson de acceso ab¡erto usando software Tr¡lut¡on. con un Gem¡n¡ NX 5u C18 110A. AXIA. 100x30.00 mm 5 m¡crómetros. Se ut¡l¡zó una ejecuc¡ón de grad¡ente de 7 m¡nutos (AcCN al 0 %/H2O. de ác¡do fórm¡co al 0.1 % a ACN al 40 %/H2O. ác¡do fórm¡co al 0.1 %) con detecc¡ón de UV a 214 nm. Se añad¡ó 1 ml de HCl 1 N a las fracc¡ones que contenían producto y se evaporó. Se obtuv¡eron 101 mg RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 8 ppm 1.39 (q. J=6.82 Hz. 1 H). 1.51 - 1.75 (m. 3 H). 1.93 - 2.26 (m. 4 H). 2.59 (ddd. J=10.36. 6.69. 3.66 Hz. 1 H). 2.95 - 3.12 (m. 7 H). 3.18 (d. J=6.82 Hz. 2 H). 3.54 (d. J=11.62 Hz. 2 H). 4.30 (s. 2 H). 7.14 -7.27 (m. 4 H). 7.27 -7.39 (m. 5 H). 7.49 -7.57 (m. 2 H); [M+H]+=414.3
Ejemplo 129
2 clorh¡drato de (trans)-N-((1-(3-(1H-Tetrazol-5-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000073_0002
Paso 1
N-((1-(3-c¡anoprop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2.2.2-tr¡fluoro-N-(2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
Se añad¡ó 4-bromobutanen¡tr¡lo (100 mg. 0.674 mmol) a una soluc¡ón de N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.353 ml. 2.022 mmol). 2.2.2-tr¡fluoro-N-(2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (220 mg. 0.674 mmol) en aceton¡tr¡lo (25 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se concentró en un rotoevaporador y el res¡duo se pur¡f¡có a través de B¡otage (EtOAc del 0 % al 100 %:Hex; después MeOH del 0 % al 20 %:DCM para ret¡rar más producto: 10 g-HP-de columna de gel de síl¡ce).
Se obtuv¡eron 260 mg (ace¡te). RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.39 - 1.53 (m. 5 H). 1.70 (d. J=11.37 Hz. 2 H). 1.83 - 1.99 (m. 4 H). 2.17 (s a. 1H). 2.31 -2.38 (m. 1 H). 2.39 -2.48 (m. 2 H). 2.59 (s a. 1 H). 2.94 -3.08 (m. 3 H). 3.35 - 3.45 (m. 1 H). 3.46 - 3.55 (m. 1 H). 7.05 (d. J=7.33 Hz. 2 H). 7.19 - 7.26 (m. 5 H). 7.28 - 7.36 (m.
7 H).
Paso 2
N-((1-(3-(1H-tetrazol-5-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2.2.2-tr¡fluoro-N-(2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
Una mezcla de N-((1-(3-c¡anoprop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-N-(2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da (260 mg. 0.661 mmol). az¡da de sod¡o (129 mg. 1.982 mmol), cloruro de amon¡o (159 mg. 2.97 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) (20 ml) se calentó a 110 °C durante 16 horas. Se añad¡eron az¡da de sod¡o (129 mg. 1,982 mmol) y cloruro de amon¡o (159 mg. 2.97 mmol) y se calentaron a 110 °C durante 16 horas. Se real¡zó la concentrac¡ón y pur¡f¡cac¡ón por HPLC (fase ¡nversa). Una ejecuc¡ón de grad¡ente de 7 m¡nutos (AcCN al 10 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0.1 % a ACL al 50 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0.1 %). Se obtuv¡eron 36 mg N20984-94-2(ace¡te) [M+H]+=437,3
Paso 3
2 clorh¡drato de (trans)-N-((1-(3-(1H-Tetrazol-5-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Una soluc¡ón de N-((1-(3-(1H-tetrazol-5-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l) acetam¡da (36 mg. 0,082 mmol). h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (1 ml. 1,000 mmol) en metanol (5 ml) se ag¡tó a TA durante 45 m¡nutos. Se real¡zó la concentrac¡ón y la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (fase ¡nversa). Una ejecuc¡ón de grad¡ente de 7 m¡nutos (AcCN del 0 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0.1 % a ACN al 20 %/H2O, ác¡do fórm¡co al 0.1 %). Se añad¡ó 1 ml de HCl 1 N a las fracc¡ones que contenían el producto y se concentraron. Se obtuv¡eron 25 mg RMN 1H (400 MHz, METANOLd) 8 ppm 1,41 (q. J=6,82 Hz. 1 H). 1.58 - 1.83 (m. 3 H). 2.08 - 2,25 (m. 3 H). 2,27 - 2,40 (m. 2 H). 2,62 (ddd, J=10,11, 6,57, 3,54 Hz. 1 H). 3,00 - 3,16 (m. 5 H). 3,22 (d. J=6,57 Hz. 2 H). 3,70 (d. J=11,87 Hz. 2 H). 7,18 -7,28 (m. 3 H). 7,29 - 7,38 (m. 2 H).
Ejemplo 130
Ác¡do 4-((4-(2-(((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000074_0001
Paso 1
4-(2-(((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000074_0002
A una soluc¡ón de 4-(2-oxoet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1 g. 4,40 mmol) en metanol (15 ml) se le añad¡eron (trans)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na (0,762 g. 5,72 mmol) y ác¡do acét¡co (0,252 ml. 4,40 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (0,415 g. 6,60 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se detuvo con agua (10 ml) y la mezcla se concentró para ret¡rar el metanol. La capa acuosa resultante se extrajo con DCM (3x). El extracto de DCM se lavó con una soluc¡ón acuosa de HOAc al 10 %, se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 720 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=345,4. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,94 - 1,75 (m. 18 H). 1,86 - 1,95 (m. 1 H).
2,35 (dt. J=7,01, 3,69 Hz. 1 H). 2,60 - 2,86 (m. 4 H). 4,08 (s a. 2 H). 6,91 - 7,38 (m. 5 H).
Paso 2
4-(2-(2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000074_0003
A una soluc¡ón de 4-(2-((trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (711 mg. 2,064 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,863 ml. 6,19 mmol) y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,379 ml. 2,68 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 890 mg de producto en forma de aceite. MS: (M+H)+=441,3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,03 -1,22 (m, 2 H), 1,28 - 1,39 (m, 3 H), 1,39 - 1,80 (m, 13 H), 2,21 - 2,42 (m, 1 H), 2,69 (s a, 2 H), 3,01 - 3,23 (m, 2 H), 3,33 - 3,66 (m, 2 H), 4,09 (s a, 2 H), 7,00 - 7,12 (m, 1 H), 7,16 - 7,40 (m, 4 H).
Paso 3
2.2.2-Tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(2-(p¡perid¡n-4-¡l)et¡l)acetam¡da
Figure imgf000075_0001
A una solución de 4-(2-(2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil) acetamido) etil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 1,476 mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se le añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). La solución resultante se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 %. La fase orgánica se recolectó y se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar 470 mg de producto en forma de aceite. MS: (M+H)+=341,4. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 1,33 - 1,79 (m, 7 H), 1,93 - 2,10 (m, 2 H), 2,27 - 2,59 (m, 1 H), 2,84 - 3,06 (m, 2 H), 3,15 - 3,25 (m, 1 H), 3,66 (t, J=7,20 Hz, 2 H), 7,09 - 7,41 (m, 5 H).
Paso 4
Ácido 4-((4-(2-(((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)et¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000075_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)acetamida (126 mg, 0,370 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron ácido 4-formilbenzoico (66,7 mg, 0,444 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg, 0,740 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El residuo se trató con MeOH (3 ml) y se filtró. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa en las condiciones ácidas. La sal de TFA resultante del producto se trató con HCl 1 N y se concentró. El residuo después se secó al vacío para dar 87 mg de producto en forma de un sólido de color blanco (sal de HCl). MS: (M+H)+=379,4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,25 (q, 1 H), 1,46 - 1,67 (m,5 H), 1,82 (s a, 2 H), 2,87 (s a, 3 H), 3,05 (s a, 2 H), 3,30 (s a, 2 H), 4,34 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,10 - 7,40 (m, 5 H), 7,74 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=7,83 Hz, 2 H), 9,53 (s a, 2 H).
Ejemplo 131
Ácido 2.2-d¡met¡l-3-(4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000075_0003
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (130 mg, 0,398 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo en yodobenceno (160 mg, 0,478 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (118 mg, 0,558 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se añadieron 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo adición en yodobenceno (320 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (236 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2,000 ml) y se añadió hidróxido de sodio (3 M, 0,664 ml, 1,992 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 18 h y se concentró. El residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa en las condiciones ácidas. La sal de TFA resultante se trató con ACN (1 ml) y solución acuosa de HCl 1 N y se concentró para dar 64 mg de producto en forma de un sólido de color blanquecino (sal de HCl). MS: (M+H)+=311,4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,19 - 1,34 (m, 7 H), 1,59 - 1,83 (m, 3 H), 1,98 (s a, 3 H), 2,58 - 2,74 (m, 1 H), 2,85-3,24 (m, 7H), 3,42 (s a, 2 H), 7,08 -7,43 (m, 5 H).
Ejemplo 132
Ácido 6-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)n¡cotín¡co
Figure imgf000076_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (130 mg, 0,398 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron 6-formilnicotinato de metilo (86 mg, 0,518 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0,598 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un producto en bruto. El producto se disolvió en metanol (2,000 ml) y se añadió hidróxido de sodio (3 M, 0,664 ml, 1,992 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para dar 110 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo pálido (sal de HCl). MS: (M+H)+=366,4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,24 (m, 1 H) ,1,54 - 1,73 (m, 3 H), 1,98 -2,12 (m, 3 H), 2,59 -2,72 (m, 1 H), 2,94 (m, 4 H), 3,45 (s a, 2 H), 4,54 (s a, 2 H), 7,16 - 7,25 (m, 3 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J=8,08, 2,27 Hz, 1 H), 9,12 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 9,78 (s a, 2 H), 10,72 (s a, 1 H).
Ejemplo 133
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)fen¡l)acét¡co
Figure imgf000076_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (120 mg, 0,368 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron ácido 2-(4-formilfenil)acético (78 mg, 0,478 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (117 mg, 0,552 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó, el residuo se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadió hidróxido de sodio (2 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para dar una sal de TFA del producto. Después, la sal de TFA se disolvió en ACN (2 ml) y se trató con HCl 1 N (ac.) y se concentró. El residuo después se secó al vacío para dar 61 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=379,4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,17 - 1,33 (m, 1 H), 1,50 - 1,71 (m, 3 H), 1,92 - 2,10 (m, 3 H), 2,58 (m, 1 H), 2,81 - 3,16 (m, 4 H), 3,62 (m, 2 H), 4,23 (m, 2 H), 7,15 - 7,26 (m, 3 H), 7,27 - 7,39 (m, 4 H), 7,54 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 9,59 (s a, 2 H), 10,68 (s a, 1 H).
Ejemplo 134
Ácido 2-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)oxazol-4-carboxíl¡co
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilcidopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (100 mg, 0,306 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron 2-formiloxazol-4-carboxilato de etilo (67,4 mg, 0,398 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg, 0,460 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadió hidróxido de sodio (1 ml, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas a una sal de TFA del producto. La sal de TFA se trató con ACN (1 ml) y HCl 1 N (0,5 ml) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar 75 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=356,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL^) 8 ppm 1,42 (q, 1 H), 1,54 - 1,85 (m, 3 H), 2,10 - 2,30 (m, 3 H), 2,60 (ddd, J=10,36, 6,69, 3,66 Hz, 1 H), 3,04 (dt, J=7,58, 4,04 Hz, 1 H), 3,72 - 3,86 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 7,11 - 7,44 (m, 5 H), 8,60 - 8,78 (m, 1 H).
Ejemplo 135
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)fenox¡)acét¡co
Figure imgf000077_0001
Paso 1
2-(4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)fenox¡)acetato de metilo A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-((trans-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (100 mg, 0,306 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron 2-(4-formilfenoxi)acetato de metilo (71,4 mg, 0,368 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg, 0,460 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con agua (3 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 86 mg de producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS: (M+H)+=505,3. RMN 1H (400 MHz, MeTANOL-c(4) 8 ppm 1,27 - 1,52 (m, 3 H), 1,54 - 1,75 (m, 3 H), 1,76 -1,91 (m, 1 H), 1,94 -2,13 (m, 2 H), 2,40 -2,52 (m, 1 H), 2,92 (s a, 2 H), 3,08 - 3,19 (m, 1 H), 3,39 - 3,61 (m, 4 H), 3,77 - 3,86 (m, 3 H), 6,90 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,08 - 7,37 (m, 7 H). Paso 2
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)fenox¡)acét¡co
A una solución de 2-(4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)fenoxi)acetato de metilo (84 mg, 0,166 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (1 M, 1 ml, 1,000 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para dar una sal de TFA del producto. Después, la sal de TFA se disolvió en ACN (2 ml) y se trató con HCl 1 N (ac.) y se concentró. El residuo después se secó al vacío para dar 56 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H)+=395,3. RMN 1H (400 MHz, METANOL^) 8 ppm 1,37 - 1,50 (m, 1 H), 1,59 (m, 3 H), 2,02 -2,19 (m, 3 H), 2,58 (m, 1 H), 2,98 -3,11 (m, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3,51 -3,60 (m, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 7,04 - 7,09 (m, 2 H), 7,18 - 7,29 (m, 3 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H).
Ejemplo 136
N-(Met¡lsulfon¡l)-4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000077_0002
Paso 1
Ácido 4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (243 mg, 0,745 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (4 ml) se le añadieron ácido 4-formilbenzoico (134 mg, 0,894 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (252 mg, 1,191 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con agua (4 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 5 %/EtOAc) para dar 180 mg de producto en forma de un sólido amarillo pálido. MS: (M+H)+=461,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,12 - 1,32 (m, 2 H), 1,35 - 1,47 (m, 1 H),1,53 - 1,82 (m, 3 H), 1,88 - 2,05 (m, 2 H), 2,81 (s a, 2 H), 3,09 - 3,22 (m, 2 H), 3,26 -3,41 (m, 2 H), 3,27 - 3,43 (m, 2 H), 7,09 - 7,35 (m, 5 H), 7,39 - 7,50 (m, 2 H), 7,86 - 7,94 (m, 2 H).
Paso 2
N-(met¡lsulfon¡l)-4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzam¡da A una solución de ácido 4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico (150 mg, 0,326 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se le añadieron metanosulfonamida (37,2 mg, 0,391 mmol), EDC (74,9 mg, 0,391 mmol) y DMAP (39,8 mg, 0,326 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de NH4Cl al 10% y se extrajo con EtOAc(3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 82 mg de producto en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=538,3. RMN 1H (400 MHz, METANOL^) 5 ppm 1,38 - 1,74 (m, 4 H), 1,91 - 2,22 (m, 3 H), 2,47(m, 1H), 2,98 - 3,11 (m, 2 H), 3,21 (d, J=6,82 Hz, 1 H), 3,37 - 3,66 (m, 7 H), 4,39 (s, 2 H), 7,04 - 7,38 (m, 5 H), 7,67 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 8,03 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Paso 3
N-(Met¡lsulfon¡l)-4-((4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzam¡da
A una solución de N-(metilsulfonil)-4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil) acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida (80 mg, 0,149 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 M, 0,5 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas y las fracciones que contenían el producto se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 36 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+=442,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,19 - 1,36 (m, 1 H), 1,48 - 1,72 (m, 3 H), 1,91 - 2,09 (m, 2 H), 1,93 - 2,10 (m, 3 H), 2,85 - 3,26 (m, 5 H), 4,30 - 4,53 (m, 2 H), 7,12 - 7,39 (m, 5 H), 7,76 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 7,98 -8,09 (m, 2 H).
Ejemplo 137
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-Iodofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000078_0001
Paso 1
4-((4-(((trans-2-(4-vodofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de metilo
A una solución de trans-2-(4-yodofenil)ciclopropanamina (420 mg, 1,621 mmol) en metanol (7 ml) se le añadieron 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoato de metilo (466 mg, 1,783 mmol), cianoborohidruro de sodio (204 mg, 3,24 mmol) y ácido acético (0,028 ml, 0,486 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y se concentró. El residuo se trató con agua (4 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10 %/EtOAc) para dar 241 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+=505,3 RMN 1H (400 MHz, METANOL^) 5 ppm 0,97 - 1,16 (m, 2 H), 1,19 -1,38 (m, 2 H), 1,46 - 1,63 (m, 1 H), 1,71 - 1,92 (m, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,29 (ddd, J=7,45, 4,42, 3,28 Hz, 1 H), 2,56 - 2,65 (m, 2 H), 2,86 - 2,98 (m, 2 H), 3,56 - 3,66 (m, 2 H), 3,89 - 3,98 (m, 3 H), 6,80 - 6,92 (m, 2 H), 7,43 -7,62 (m, 4 H), 7,94 - 8,05 (m, 2 H).
Paso 2
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-Iodofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
A una solución de 4-((4-(((trans-2-(4-yodofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo (50 mg, 0,099 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 M, 0,5 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto combinado, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 25 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo. MS: (M+H)+=491,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,19 -1,33 (m, 1 H), 1,51 - 1,70 (m, 3 H), 1,88 -2,09 (m, 3 H), 2,96 (s a, 4 H), 3,12 (s a, 1 H), 4,34 (s a, 2 H), 6,98 - 7,10 (m, 2 H), 7,62 - 7,81 (m, 4 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Ejemplo 138
Ácido 4-((trans)-2-(((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)amino)c¡cloprop¡l)benzo¡co
Figure imgf000079_0001
Paso 1
4-((((trans)-2-(4-vodofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡
Figure imgf000079_0002
A una soluc¡ón de trans-2-(4-yodofen¡l)c¡clopropanam¡na (1,0 g, 3,86 mmol) en metanol (15 ml) se le añad¡eron 4-form¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,741 g, 3,47 mmol), ác¡do acét¡co (0,066 ml, 1,158 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 1 h. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (0,364 g, 5,79 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 730 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=457,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,99 - 1,18 (m, 3 H), 1,45 - 1,51 (m, 9 H), 1,69 - 1,81 (m, 3 H), 1,87 - 1,94 (m, 1 H), 2,29 - 2,37 (m, 1 H), 2,62 - 2,90 (m, 3 H), 4,00 - 4,20 (m, 2 H), 6,86-6,88 (m, 2H), 7,57-7,59 (m, 2H).
Paso 2
4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-vodofen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡do) met¡l) p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000079_0003
A una soluc¡ón de 4-(((trans-2-(4-yodofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (730 mg, 1,600 mmol) en cloroformo (7 ml) se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,669 ml, 4,80 mmol) y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,294 ml, 2,079 mmol) a 0 °C, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se lavó con una soluc¡ón acuosa de NaHCO3 al 10 % y la fase orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc del 0 al 50 %/hexanos) para dar 840 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=553,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,05 -1,23 (m, 3 H), 1,41 - 1,52 (m, 9 H), 1,58 - 1,75 (m, 3 H), 1,91 - 2,03 (m, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 3,12 - 3,23 (m, 1 H), 3,37 - 3,48 (m, 1 H), 3,53 - 3,64 (m, 1 H), 4,01 - 4,16 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,59 - 7,69 (m, 2 H).
Paso 3
2.2.2-Tr¡fluoro-N-íítrans)-2-í4-vodofen¡l)c¡cloprop¡l)-N-Íp¡per¡d¡n-4-¡lmetil)acetam¡da
Figure imgf000080_0001
A una soluc¡ón de 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans-2-(4-yodofen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo (820 mg. 1.485 mmol) en d¡clorometano (DCM) (2 ml) se le añad¡ó TFA (500 pl. 6,49 mmol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 586 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=453,2. RMN 1H (400 m Hz. METANOL-d4) 8 ppm 1.35 - 1.53 (m. 4 H). 1.65 (m. 1 H). 1.90 (m. 2 H) .2.05 -2,20 (m. 1 H). 2,39 -2.52 (m. 1 H). 2.91 (m. 3 H). 3.17 -3.25 (m. 1 H). 3,49 (m. 1 H). 3.56 - 3.69 (m. 1 H). 6.94 (m. 2 H). 7.59 - 7.70 (m. 2 H).
Paso 4
N-((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-vodofen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡da
Figure imgf000080_0002
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-yodofen¡l)c¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (250 mg. 0,553 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (DCE) (4 ml) se le añad¡eron benzaldehído (0,067 ml. 0,663 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (176 mg. 0,829 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (4 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAC del 0 al 100 %/hexanos) para dar 194 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do v¡scoso. MS: (M+H)+=543,3. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 8 ppm 1,29 - 1,52 (m. 3 H). 1,57 - 1,93 (m. 4 H). 2,04 - 2,25 (m. 2 H). 2,37 - 2,51 (m. 1 H). 2,91 - 3,22 (m. 3 H). 3,40 - 3,66 (m. 4 H).
6,89 - 7,07 (m. 2 H). 7,27 - 7,40 (m. 5 H). 7,64 (d. J=8,34 Hz. 2 H).
Paso 5
Ác¡do 4-(trans-2-(N-((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡do)c¡cloprop¡l) benzo¡co
Figure imgf000080_0003
A un tubo de m¡croondas de 10 ml se le añad¡eron formato de potas¡o (88 mg. 1,051 mmol). tr¡et¡lam¡na (0,098 ml.
0,701 mmol) anhídr¡do acét¡co (0,066 ml. 0,701 mmol) y DMF (1 ml). la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡eron N-((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2,2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-yodofen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡da (190 mg. 0,350 mmol). Pd2(dba)3 (8,02 mg. 8,76 pmol). y cloruro de l¡t¡o (44,6 mg.
1,051 mmol) en DMF (1 ml). El tubo se cerró hermét¡camente y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se tomó en metanol y se f¡ltró. El f¡ltrado se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa para dar 20 mg de producto en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS: (M+H)+=461,3. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4 ) 8 ppm 1,40 - 1,62 (m. 3 H). 1,65 - 1,78 (m. 1 H). 1,87 - 2,01 (m. 2 H). 2,07 (d. J=13,39 Hz. 1 H). 2,51 - 2,62 (m. 1 H). 2,80 - 3,00 (m. 2 H). 3,20 - 3,71 (m. 6 H). 4,23 (s. 2 H). 7,21 (d. J=8,34 Hz. 2 H). 7,42 - 7,54 (m. 5 H). 7,95 (d. J=8,34 Hz. 2 H).
Paso 6
Ácido 4-((trans)-2-(((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)am¡no)cicloprop¡l)benzo¡co
Figure imgf000081_0001
A una solución de ácido 4-(trans-2-(N-((1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)met¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do) ciclopropil)benzoico (18 mg, 0,039 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio (1 M, 0,5 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó usando HPLC de fase inversa en condiciones ácidas. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 9 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=365,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,50 (q, 1 H), 1,59 - 1,77 (m, 3 H), 2,14 (s a, 3 H), 2,63 - 2,74 (m, 1 H), 3,03 - 3,26 (m, 5 H), 3,55 (s a, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 7,32 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,49 - 7,62 (m, 5 H), 7,99 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Ejemplo 139
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000081_0002
Paso 1
4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)fen¡l)c¡cloprop¡l) acetamido) metil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000081_0003
A un tubo de microondas de 10 ml se le añadieron 4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-(4-yodofen¡l)cicloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (300 mg, 0,543 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (136 mg, 0,652 mmol), carbonato de potasio (263 mg, 1,901 mmol), acetonitrilo (2 ml) y agua (0,500 ml) y la mezcla se desgasificó burbujeando N2 a través de ella. Se añadió tetraquis (31,4 mg, 0,027 mmol) y el tubo se cerró herméticamente. La mezcla se agitó a 85 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 % EtOAc/hexanos) para dar 120 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+=507,5. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,08 - 1,20 (m, 2 H), 1,43 - 1,54 (m, 10 H), 1,57 - 1,78 (m, 3 H), 1,95 -2,10 (m, 2 H), 2,40 - 2,86 (m, 3 H), 3,16 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 3,38 - 3,63 (m, 2 H), 3,90 - 3,98 (m, 3 H), 4,00 - 4,19 (m, 2 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 7,46 - 7,55 (m, 2 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 7,90 - 7,97 (m, 1H).
Paso 2
2.2.2-Tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da
Figure imgf000082_0001
A una soluc¡ón de 4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-(trans-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo (110 mg. 0.217 mmol) en d¡clorometano (DCM) (2 ml) se le añad¡ó TFA (0.5 ml, 6.49 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 85 mg de producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=407.2. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 6 ppm 1.41 - 1.54 (m. 2 H). 1.58 - 1.81 (m. 3 H). 2.40 - 2.52 (m. 1 H). 2.56 - 2.69 (m. 2 H). 3.06 - 3.20 (m. 3 H). 3.44 - 3.62 (m. 2 H). 3.92 - 3.97 (m. 3 H). 7.13 (d. J=8.34 Hz. 2 H). 7.47 - 7.52 (m. 2 H). 7.77 - 7.82 (m. 1 H). 7.92 - 7.96 (m. 1 H).
Paso 3
4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l) benzoato de met¡lo
Figure imgf000082_0002
A una soluc¡ón de 2.2.2-tr¡fluoro-N-(trans-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (85 mg. 0.209 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (Dc E) (2 ml) se le añad¡eron 4-form¡lbenzoato de met¡lo (41.2 mg. 0.251 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (75 mg. 0.356 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (3 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2S04) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce. EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 68 mg de producto en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS: (M+H)+=555.3. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4 ) 6 ppm 1.28 - 1.53 (m. 4 H). 1.56 - 1.76 (m. 3 H). 1.80 - 1.96 (m. 1 H). 1.98 -2.11 (m. 3 H). 2.44 (s a. 1 H). 2.75 -2.97 (m. 3 H). 3.09 - 3.19 (m. 1 H). 7.12 (d. J=8.08 Hz. 2 H). 7.41 - 7.55 (m. 5 H). 7.91 - 8.03 (m. 3 H)
Paso 4
Ác¡do 4-((4-((((trans)-2-(4-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000082_0003
A una soluc¡ón de 4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-(trans-2-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)c¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo (67 mg. 0.121 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (1 M.
0.5 ml. 0.500 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones que contenían el producto comb¡nado. se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 25 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanco. MS: (M+H)+=445.4. RMN 1H (400 MHz. DMS0-d6) 6 ppm 1.19 - 1.37 (m. 1 H). 1.51 - 1.72 (m. 3 H). 1.88 - 2.13 (m. 3 H).
2.55 -2.65 (m. 1 H). 2.85 -3.05 (m. 4H). 3.12-3.25(m. 1H). 3.34 (d. J=11.87 Hz. 2 H). 4.34 (d. J=5.05 Hz. 2 H). 7.11 7,23 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,71 - 7,81 (m, 2 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 7,97 - 8,06 (m, 2 H), 8,10 - 8,18 (m, 1 H).
Ejemplo 140
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000083_0001
Paso 1
((trans)-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000083_0002
A un tubo de m¡croondas de 30 ml se le añad¡eron (trans-2-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l) carbamato de terc-but¡lo (400 mg, 1,281 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lboron¡co (143 mg, 1,666 mmol), fosfato de potas¡o (952 mg, 4,48 mmol), tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (35,9 mg, 0,128 mmol), tolueno (4 ml) y agua (0,2 ml), y la mezcla se desgas¡f¡có por burbujeo de N2. Se añad¡ó acetato de palad¡o (II) (14,38 mg, 0,064 mmol) y el tubo de cerró hermét¡camente. La mezcla se calentó a 100 °C con ag¡tac¡ón durante 4 h. La mezcla se enfr¡ó y se ¡nact¡vó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc del 0 al 70 %/hexanos) para dar 267 mg de producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=274,2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,61 - 0,73 (m, 2 H), 0,90 - 1,01 (m, 2 H), 1,08 -1,24 (m, 2 H), 1,42 - 1,52 (s, 9 H), 1,81 -1,94 (m, 1 H), 1,98 -2,12 (m, 1 H), 2,70 (s a, 1 H), 6,91 - 7,12 (m, 4 H). Paso 2
(trans)-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡clopropanam¡na
Figure imgf000083_0003
A una soluc¡ón de (trans-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de terc-but¡lo (260 mg, 0,951 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3 ml) se añad¡ó TFA (500 pl, 6,49 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 148 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=174,1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,57 - 0,70 (m, 2 H), 0,86 - 1,04 (m, 4 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 2,37 -2,48 (m, 1 H), 6,86 -7,00 (m, 4 H).
Paso 3
4-((4-((((trans)-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo
Figure imgf000083_0004
A una soluc¡ón de trans-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡clopropanam¡na (90 mg, 0,519 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡eron 4-((4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo (156 mg, 0,597 mmol) y ác¡do acét¡co (8,92 pl, 0,156 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (52,2 mg, 0,831 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de NaHCO3 al 10% y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa para dar 120 mg de producto en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=419,4. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,56 - 0,71 (m, 2 H), 0,89 - 1,07 (m, 2 H), 1,32 - 1,43 (m, 1 H), 1,51 - 1,77 (m, 3 H), 1,83 - 1,94 (m, 1 H) ,1,97 - 2,25 (m, 3 H), 2,53 (ddd, J=10,11, 6,44, 3,41 Hz, 1 H), 2,93 - 3,25 (m, 5 H), 3,49 - 3,64 (m, 2 H), 3,86 - 4,00 (m, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 6,97 - 7,17 (m, 4 H), 7,72 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 8,14 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Paso 4
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000084_0001
A una solución de 4-((4-(((trans-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo (118 mg, 0,282 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido de sodio (1 M, 2 ml, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 46 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H)+=405,3. RMN 1H (400 Mhz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,54 - 0,72 (m, 2 H), 0,84 - 1,01 (m, 2 H) ,1,15 - 1,29 (m, 1 H), 1,51 - 1,71 (m, 3 H), 1,82 -2,12 (m, 4 H), 2,96 (s a, 4 H), 3,12 (s a, 1 H), 4,33 (s a, 2 H), 6,94 - 7,14 (m, 4 H), 7,74 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Ejemplo 141
Ácido 1-met¡l-4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000084_0002
Paso 1
4-metil 4-((2.2.2-trifluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l) acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1-terc-butilo
Figure imgf000084_0003
A una solución de trans-2-fenilciclopropanamina (120 mg, 0,901 mmol) en metanol (3 ml) se le añadieron 4-metil 4-formilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (244 mg, 0,901 mmol) y ácido acético (0,015 ml, 0,270 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (85 mg, 1,351 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % (3 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío y se disolvió en diclorometano (DCM) (3,00 ml). A esta solución se le añadieron anhídrido trifluoroacético (0,191 ml, 1,351 mmol) y trietilamina (0,251 ml, 1,802 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo con NaHCO3 al 10 % (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 80 %/hexanos) para dar 310 mg de producto en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=485,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,30 - 1,65 (m, 13 H), 2,07 - 2,28 (m, 2 H), 2,42 (ddd, J=10,11, 6,57, 3,54 Hz, 1 H), 2,75 (s a, 2 H), 3,17 (dt, J=7,45, 3,60 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,69 - 4,04 (m, 4 H), 7,10 (d, J=7,07 Hz, 2 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 2 H).
Paso 2
4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000085_0001
A una soluc¡ón de 4-met¡l 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l) acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de -terc-but¡lo (150 mg. 0.310 mmol) en d¡clorometano (DCM) (2 ml) se le añad¡ó TFA (0.5 ml. 6.49 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 110 mg de producto en forma de un ace¡te. MS: (M+H)+=385.2. RMN 1H (400 MHz. METANOL^) 8 ppm 1.37 - 1.67 (m. 4 H).
2.11 - 2.32 (m. 2 H). 2.42 (ddd. J=10.17. 6.51. 3.54 Hz. 1 H). 2.57 (m. J=12.60. 12.60. 5.87. 2.78 Hz. 2 H). 2.90 -3.07 (m. 2 H). 3.17 (dt. J=7.45. 3.60 Hz. 1 H). 3.52 - 3.58 (m. 3 H). 3.70 - 3.84 (m. 2 H). 7.10 (d. J=7.07 Hz. 2 H). 7.19 - 7.26 (m. 1 H). 7.28 - 7.35 (m. 2 H).
Paso 3
1-met¡l-4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000085_0002
A una soluc¡ón de 4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1S.2R)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (270 mg. 0.702 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (DCE) (3 ml) y metanol (1.500 ml) se le añad¡eron formaldehído (0.129 ml.
1.405 mmol) y ác¡do acét¡co (0.060 ml. 1.054 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (223 mg. 1.054 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa de NNaHCO3 al 10 % y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se secó al vacío para dar 265 mg de producto en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=399.2.
Paso 4
Ác¡do 1-Met¡l-4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000085_0003
A una soluc¡ón de 1-met¡l-4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (160 mg. 0.402 mmol) en metanol (2 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (6 M. 0.3 ml. 1.800 mmol). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron. se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 81 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanco. MS: (M+H)+=289.2. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.17 -1.37 (m. 1 H). 1.59 - 1.74 (m. 1 H). 1.84 -2.09 (m. 2 H). 2.11 -2.33 (m. 2 H). 2.59 - 2.80 (m. 3 H). 2.86 - 3.08 (m. 2 H). 3.25 (d. J=7.58 Hz. 3 H). 3.35-3.60 (m. 3H). 7.12 - 7.40 (m. 5 H).
Ejemplo 142
Ácido 4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000086_0001
A una soluc¡ón de 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (110 mg, 0,286 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (6 M, 0,5 ml, 3,00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 51 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanco. MS: (M+H)+=275,2. RMN 1H (400 Mhz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,23 - 1,33 (m, 1 H), 1,60 (s a, 1 H), 1,87 (s a, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 2 H), 2,54 - 2,64 (m, 1 H), 3,04 (s a, 3 H), 3,17 - 3,30 (m, 2 H), 3,40-3,55 (m, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 5 H).
Ejemplo 143
Ác¡do 1-benc¡l-4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000086_0002
Paso 1
1-benc¡l-4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000086_0003
A una soluc¡ón de 4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (108 mg, 0,281 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (DCE) (2 ml) se le añad¡eron benzaldehído (35,8 mg, 0,337 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (95 mg, 0,450 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se detuvo con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAC del 0 al 100 % EtOAc/hexanos) para dar 78 mg o producto en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS: (M+H)+=475,3. RMN 1H (400 MHz, METANOL-cfo) 8 ppm 1,42 (q, 1 H), 1,53 - 1,76 (m, 3 H), 2,08 -2,34 (m, 4 H), 2,42 (ddd, J=10,11, 6,44, 3,66 Hz, 1 H), 2,78 -2,99 (m, 2 H), 3,13 - 3,24 (m, 1 H), 3,53 - 3,65 (m, 5 H), 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 7,10 (d, J=7,07 Hz, 2 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 7 H).
Paso 2
Ác¡do 1-benc¡l-4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000086_0004
A una soluc¡ón de 1-benc¡l-4-((2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do) met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (68 mg, 0,143 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (1 M, 1 ml, 6,00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa en las cond¡c¡ones ác¡das. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 29 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H)+=365,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,14 - 1,39 (m, 1 H), 1,67 (s a, 1 H), 1,96 -2,10 (m, 2 H), 2,18 -2,39 (m, 2 H), 2,61 - 2,74 (m, 1 H), 2,86 - 3,03 (m, 2 H), 3,08 - 3,24 (m, 2 H), 3,59 (s a, 1 H), 4,22 - 4,50 (m, 2 H), 7,11 -7,39 (m, 5 H), 7,46 (s a, 3H), 7,62 (m, 2 H).
Ejemplo 144
Ácido 2-Cloro-4-((4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000087_0001
Paso 1
2-cloro-4-((4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do) metil) p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)benzoato de metilo
Figure imgf000087_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil) acetamida (100 mg, 0,306 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (2 ml) se le añadieron 2-cloro-4-formilbenzoato de metilo (73,0 mg, 0,368 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (104 mg, 0,490 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua (4 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos, después MeOH del 0 al 10 %/EtOAc) para dar 35 mg de producto en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)+=509,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,28 - 1,78 (m, 7 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,09 - 2,21 (m, 2 H), 2,39 - 2,54 (m, 1 H), 2,89 - 3,01 (m, 2 H), 3,10 - 3,22 (m, 1 H), 3,41 - 3,67 (m, 4 H), 3,90 - 3,95 (m, 3 H), 7,12-7,42 (m, 6 H), 7,53 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,08 Hz, 1 H).
Paso 2
Ácido 2-cloro-4-((4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000087_0003
A una solución de 2-cloro-4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo (31 mg, 0,061 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 M, 0,3 ml, 1,800 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto combinado, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 25 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H)+=399,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,26 (d, 1 H), 1,59 (dd, J=9,98, 3,66 Hz, 3 H), 1,80 - 2,16 (m, 3 H), 2,54 - 2,68 (m, 1 H), 2,98 (s a, 4 H), 4,31 (s a, 2 H), 7,13 - 7,39 (m, 5 H), 7,65 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,81 - 8,01 (m, 2 H).
Ejemplo 145
Ácido 3-(3-(4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)prop¡l)benzo¡co
Paso 1
3-(3-(4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzoato de metilo
Figure imgf000088_0001
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l) acetam¡da (100 mg. 0.306 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (DCE) (2 ml) se le añad¡eron 3-(3-oxoprop¡l)benzoato de met¡lo (70.7 mg. 0.368 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (104 mg. 0.490 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se detuvo con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce. EtOAc del 0 al 100 %/hexanos. después MeOH del 0 al 15 %/EtOAc) para dar 98 mg de producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. MS: (M+H)+=503.1. RMN 1H (400 MHz. METANOL-d4) 8 ppm 1.32 - 1.53 (m. 3 H). 1.57 - 1.69 (m. 1 H). 1.75 - 1.90 (m. 2 H). 1.91 - 2.08 (m. 4 H). 2.26 - 2.56 (m. 3 H). 2.65 - 2.88 (m. 4 H). 3.13 - 3.29 (m. 2 H). 3.45 - 3.65 (m. 2 H). 3.89 - 3.95 (m. 3 H).
7.05 - 7.36 (m. 5 H). 7.39 - 7.57 (m. 2 H). 7.83 - 8.00 (m. 2 H).
Paso 2
Ác¡do 3-(3-(4-((((trans)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzo¡co
Figure imgf000088_0002
A una soluc¡ón de 3-(3-(4-((2.2.2-tr¡fluoro-N-(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do) met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)benzoato de met¡lo (90 mg. 0.179 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (6 M. 0.5 ml. 3.00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa en las cond¡c¡ones ác¡das. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron. se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 42 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanco. MS: (M+H)+=393.3. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.20 - 1.34 (m. 1 H). 1.49 - 1.65 (m. 3 H). 1.91 -2.14 (m. 6 H). 2.58 (s a. 1 H). 2.65 - 2.78 (m. 2 H). 2.81 - 3.06 (m. 5 H). 3.49 (s a. 2 H). 7.11 - 7.35 (m. 5 H). 7.42 -7.58 (m. 2 H). 7.74 - 7.92 (m. 2 H).
Ejemplo 146
Ác¡do 4-(3-(2-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)morfol¡no)prop¡l)benzo¡co
Figure imgf000088_0003
Paso 1
2-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000088_0004
A una soluc¡ón de (1R.2S)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na (400 mg. 3.00 mmol) en metanol (10 ml) se le añad¡eron 2-form¡lmorfol¡n-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (646 mg. 3.00 mmol) y ác¡do acét¡co (0.052 ml. 0.901 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (85 mg. 1.351 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % (3 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío y se disolvió en diclorometano (DCM) (10 ml). A esta solución se le añadieron trietilamina (0,544 ml, 3,90 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,467 ml, 3,30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo con NaHCO3 al 10 % (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 60 %/hexanos) para dar 830 mg de producto aceite incoloro. MS: (M+H)+=429,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,38 - 1,82 (m, 12 H), 2,39 - 3,28 (m, 3 H), 3,38 - 3,53 (m, 1 H), 3,57 - 4,03 (m, 6 H) ,7,07 - 7,37 (m, 5 H).
Paso 2
2.2.2-Tr¡fluoro-N-(morfol¡n-2-¡lmet¡l)-N-((1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡da
Figure imgf000089_0001
A una solución de 2-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)acetamido)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (820 mg, 1,914 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se le añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar 533 mg de producto en forma de un aceite incoloro. MS: (M+H)+=329,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,28 - 1,83 (m, 2 H), 2,40 -2,98 (m, 5 H), 3,45 -3,95 (m, 5 H),7,06 -7,39 (m, 5 H).
Paso 3
4-(3-(2-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) morfolino) prop¡l)benzoato de etilo
Figure imgf000089_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(morfolin-2-ilmetil)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)acetamida (150 mg, 0,457 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (3 ml) se le añadieron 4-(3-oxopropil)benzoato de etilo (113 mg, 0,548 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (145 mg, 0,685 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 20 al 100 %/hexanos) para dar 200 mg o producto en forma de aceite incoloro. MS: (M+H)+=395,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,34 -1,46 (m, 4 H), 1,56 (s a, 1 H), 1,71 - 1,94 (m, 3 H), 2,07 - 2,22 (m, 1 H), 2,29 - 2,46 (m, 2 H), 2,57 (s a, 1 H), 2,67 -2,78 (m, 3 H), 3,12 - 3,22 (m, 1 H), 3,53 - 3,69 (m, 3 H), 3,75 - 3,94 (m, 2 H), 4,29 - 4,43 (m, 2 H), 7,07 - 7,46 (m, 7 H), 7,89 - 8,04 (m, 2 H).
Paso 4
Ácido 4-(3-(2-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)morfol¡no)prop¡l)benzo¡co
Figure imgf000089_0003
A una solución de 4-(3-(2-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)acetamido) metil)morfolino)propil)benzoato de etilo (190 mg, 0,366 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 M, 0,5 ml, 3,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 110 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H)+=395,2. RMN 1H (400 Mhz, DMSO-d6) 8 ppm 1,21 - 1,35 (m, 1 H), 1,47 - 1,61 (m, 1 H), 2,00 - 2,17 (m, 2 H), 2,65 - 3,22 (m, 9 H), 3,25-3,51 (m, 3H), 3,60 (s a, 1 H), 3,88 - 4,15 (m, 2 H), 4,38 (s a, 1 H), 7,14 - 7,26 (m, 3 H), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Ejemplo 147
Ácido 4-((2-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)metil)morfol¡no)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000090_0001
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-(morfol¡n-2-¡lmet¡l)-N-((1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l) acetam¡da (100 mg, 0,305 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (DCE) (2 ml) se le añad¡eron 4-form¡lbenzoato de met¡lo (60,0 mg, 0,365 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (97 mg, 0,457 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se detuvo con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (3,00 ml) y se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (6 M, 0,5 ml, 3,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h y se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 81 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanco. MS: (M+H)+=367,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,16 - 1,36 (m, 1 H), 1,50 (s a, 1 H), 2,93 (s a, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 3,35 (s a, 2 H), 4,05 (s a, 2 H), 4,36 (s a, 2 H), 7,10 - 7,39 (m, 5 H), 7,74 (s a, 2 H) 8,01 (m, 2 H).
Ejemplo 148
Ác¡do 3-(3-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000090_0002
Paso 1
3-(3-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propanoato de terc-but¡lo
Figure imgf000090_0003
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-N-((1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡l) acetam¡da (165 mg, 0,528 mmol) en metanol (3 ml) se le añad¡eron acr¡lato de ferc-but¡lo (0,103 ml, 0,703 mmol) y carbonato de potas¡o (110 mg, 0,792 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc del 0 al 100%/hexanos y después MeOH al 10 %/EtOAc) para dar 68 mg de producto en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS: (M+H)+=441,2. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-c/4) 6 ppm 1,36 - 1,69 (m, 11 H), 1,89 - 2,08 (m, 1 H), 2,21 - 2,88 (m, 10 H), 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 3,47 -3,75 (m, 2 H), 7,05 - 7,40 (m, 5 H).
Paso 2
Ácido 3-(3-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000091_0001
A una soluc¡ón de 3-(3-((2,2,2-tr¡fluoro-N-((1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propanoato de terc-but¡lo (65 mg. 0.148 mmol) en metanol (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (6 M. 0.3 ml. 1.800 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron. se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El res¡duo se secó al vacío para dar 28 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS: (M+H)+=289.2. RMN 1H (400 MHz. METANOL^) 8 ppm 1.43 (q. 1 H). 1.58 - 1.74 (m. 1 H). 2.01 (s. 1 H). 2.38 (s a. 1 H). 2.62 (m. 1 H). 2.87­ 3.13 (m. 4 H) 3.25 - 3.68 (m. 8 H). 7.18 - 7.44 (m. 5 H).
Ejemplo 149
Ác¡do 2-(4-((4-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)acét¡co
Figure imgf000091_0002
A una soluc¡ón de 2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da (120 mg. 0.368 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (DCE) (2 ml) se le añad¡eron ác¡do 2-(4-form¡lfen¡l)acét¡co (72.4 mg. 0.441 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (125 mg. 0.588 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (2.000 ml) y se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (1 M. 2 ml. 2.000 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h y se concentró. El res¡duo se trató con metanol y se f¡ltró. El f¡ltrado se pur¡f¡có usando HPLC de fase ¡nversa en las cond¡c¡ones ác¡das. Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron. se trataron y se concentraron. El res¡duo después se secó al vacío para dar 54 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS: (M+H)+=379.3. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.20 -1.34 (m. 1 H). 1.51 - 1.70 (m. 3 H). 1.87 - 2.13 (m. 3 H). 2.56 - 2.66 (m. 1 H). 2.83 - 3.15 (m. 5 H). 3.32 (s a. 2 H).
4.16 - 4.44 (m. 2 H). 7.12 - 7.43 (m. 7 H). 7.45 - 7.61 (m. 2 H).
Ejemplo 150
Ác¡do 3-((R)-3-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000091_0003
Paso 1
3-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡lo
Figure imgf000091_0004
A una soluc¡ón de (1R.2S)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na (700 mg. 5.26 mmol) en metanol (25 ml) se le añad¡eron 3-form¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (1047 mg. 5.26 mmol) y ác¡do acét¡co (0.120 ml. 2.102 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cianoborohidrudo de sodio (495 mg, 7,88 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y se concentró. El residuo se trató con agua (3 ml) y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío y se disolvió en DCM (25 ml). A esta solución se le añadieron trietilamina (1,099 ml, 7,88 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,965 ml, 6,83 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 70 %/hexanos) para dar 1,71 g de producto como aceite incoloro.
MS: (M+Na)+=435,2
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,39 - 1,54 (m, 10 H), 1,55 - 1,85 (m, 2 H), 1,96 -2,13 (m, 2 H), 2,20 -2,54 (m, 1 H), 2,65 (dt, J=14,34, 7,36 Hz, 1 H), 2,99 - 3,23 (m, 2 H), 3,40 - 3,83 (m, 4 H), 7,09 - 7,37 (m, 5 H).
Paso 2
2.2.2-Tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)-N-((S)-p¡rrolid¡n-3-¡lmet¡l)acetam¡da
Figure imgf000092_0001
A una solución de 3-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)acetamido) metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,28 g, 3,10 mmol) en diclorometano (DCM) (12 ml) se le añadió TFA (3 ml, 38,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con una solución saturada NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar 950 mg de producto en forma de un aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)+=313,1
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,21 - 1,55 (m, 2 H), 1,58 - 1,86 (m, 2 H), 2,15 - 2,29 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 2,70 - 3,02 (m, 2 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 3,36 - 3,48 (m, 2 H), 3,62 - 3,87 (m, 2 H), 7,11 - 7,40 (m, 5 H). Paso 3
3-((S)-3-((2.2.2-tr¡fluoro-N-((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l) p¡rrolid¡n-1-¡l)propanoato de terc-butilo
Figure imgf000092_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-N-((S)-pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (140 mg, 0,448 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron acrilato de terc-butilo (0,085 ml, 0,583 mmol) y trietilamina (0,094 ml, 0,672 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para dar 110 mg de producto en forma de un aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)+=441,3
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,38 - 1,68 (m, 11 H), 1,91 - 2,08 (m, 1 H), 2,22 -2,51 (m, 4H), 2,55 -2,91 (m, 6 H), 3,45 - 3,85 (m, 2 H), 7,06 - 7,37 (m, 5 H).
Paso 4
Ácido 3-((R)-3-((((1R.2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000092_0003
A una solución de 3-((S)-3-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil) acetamido)metil)pirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (108 mg, 0,245 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 M, 0,5 ml, 3,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con HCl 1 N y se concentraron. El residuo se secó al vacío para dar 51 mg de producto (sal de HCl) en forma de un sólido de color blanquecino.
MS: (M+H)+=289,2
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 1,43 (q, 1 H), 1,59 -1,71 (m, 1 H), 1,92 -2,09 (m, 1 H), 2,42 (dq, J = 13,83, 6,84 Hz, 1 H), 2,58 - 2,71 (m, 1 H), 2,82 - 3,01 (m, 3 H), 3,06 (dt, J = 7,71, 3,98 Hz, 1 H), 3,38 - 3,63 (m, 6 H), 3,72 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 7,16 - 7,40 (m, 5 H).
Ensayo bioquímico para actividad de LSD-1
El ensayo de luminiscencia de LSD-1 se realiza en un amortiguador que contiene Tris 25 mM, pH 7,5, cloruro de potasio 50 mM, BSA al 0,02% desnaturalizado con calor, CHAPS 2 mM y agua ultrapura milliQ. Una solución enzimática que contiene LSD-1 30 nM (preparación local) se prepara en este amortiguador, así como una solución de sustrato que contiene péptido desmetilado H3K4 histona 30 uM (H-ART[K-Me2]QTARKSTGGKAPRKQLAGG-OH, fuente comercial). Se añaden dos microlitros de solución enzimática a cada pozo de una placa de 384 pozos white Greiner de bajo volumen (n.° cat 784075), en los que 50 nl de dilución de DMSO al 100 % de compuesto de prueba se surtió. La enzima y el compuesto de prueba se dejan incubar conjuntamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añaden dos microlitros de la mezcla de sustrato a cada pozo de la placa para iniciar la reacción. Las placas son cubiertas, protegidas de la luz y dejadas incubar por dos horas a temperatura ambiente. Después, se añaden 4 ul de reactivo de luminiscencia de detección de peróxido de HyPerBlu (Lumigen/Beckman Coulter, n.° cat HPB-00005) a cada pozo para templar la reaction de desmietilasa y generar la señal de luminiscencia dependiente de peróxido. Las placas entonces se incuban durante 15-30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente antes de ser leídas por Luminiscencia usando un lector de placa Perkin Elmer Viewlux. El porcentaje de inhibición se calcula en base a ningún control de compuesto ni de enzima, y entonces se grafican las curvas de inhibición para determinar los valores de PIC50.
Ensayo bioquímico para actividad de MAO-B
El ensayo de MAO-B FLINT se realiza en un amortiguador que contiene fosfato de potasio 50 mM, pH 7,4, en agua ultrapura milliQ. Una solución enzimática que contiene 0,23 lU/ml MAO-B (Gentest-BD Biosciences, n.° cat 456284) y 2 lU/ml de peroxidasa de rábano picante tipo XII (Sigma Aldrich, n.° cat P8415) se prepara en este amortiguador, así como una solución de sustrato que contiene bencilamina 200 uM (Sigma Aldrich, n.° cat B-5136) y 100 uM de rojo amplex (Molecular Probes-lnvitrogen, n.° cat A-12222). Se añaden cinco microlitros de solución enzimática a cada pozo de una placa de 384 pozos black Greiner de bajo volumen (n.° cat 784076), en la que 100 nl de dilución de DMSO al 100% del compuesto de prueba fue surtido. La enzima y el compuesto de prueba se dejan incubar conjuntamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cinco microlitros de la mezcla de sustrato entonces se añadió a cada pozo de la placa para iniciar la reacción. Las placas se cubrieron, se protegieron de la luz y se dejaron incubar por una hora a temperatura ambiente. Después de 60 minutos las placas se leyeron para fluorescencia de resorufina (EX:525; EM:598) usando un lector de placa Perkin Elmer Viewlux. El porcentaje de inhibición se calcula en base a ningún control de compuesto ni de enzima, y entonces se grafican las curvas de inhibición para determinar los valores de PIC50.
Datos de bioquímica
Los compuestos ejemplificados de la presente invención fueron probados según los ensayos anteriormente mencionados y se encontró que fueron inhibidores de LSD1. Los valores de PIC50 variaron de aproximadamente 4,7 a 8,3. Los valores de PIC50 de los compuestos más activos varían de aproximadamente 7,5 a 8,3. Los compuestos más activos son igual/arriba de 8,0
Los compuestos presentes son encontrados siendo inhibidores selectivos de LSD1.
Cada compuesto listado abajo se probó dos o más veces generalmente de acuerdo con los ensayos descritos en el presente documento, y los valores de PIC50 promedio se listan en la tabla siguiente.
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V):
Figure imgf000096_0001
en las que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C6, -NHSO2Me, -NHSO2Ph, fenilalcoxi C1-C6, ciccloalquilo C3-C7, -NHC(O)Ra, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, halógeno, -NR'R'' y -C(O)ORa; en los que cada R' y R" se selecciona independientemente entre un grupo que incluye hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, -C(O)Rd y cicloalquilo C3-C7 no sustituido; en el que Rd es alquilo C1-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C7 no sustituido o heterociclilo no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofuranoílo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo y pirazolidinilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, fenilalquilo C1-C6, heteoarilo, heteroarilalquilo C1-C6; en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, iso-tiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol, hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborolo y tiofeno; en el que dichos grupos fenilo y heteroarilo están cada uno sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, -C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NHSO2Me, -SO2Me, -C(O)NH(CH2)OH, -C(O)NHSO2Me y -OCH2COOH;
cada Ra es independientemente hidrógeno, fenilo, fenilmetilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C3 o -NHPh;
R4 es H;
W es -(CH2)1-4, o -CH(Rc)(CH2)0-3, en el que Rc es CN o alquilo C1-C4;
X es N;
Z es (CH2)q, en el que q es 0-2, cuando q es 0, Z representa un enlace;
m es 0-3;
en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo dentro de R1, Ra o Rc no está sustituido, y en el que cada grupo alquilo dentro de los sustituyentes para los grupos fenilo y heteroarilo dentro de R3 no está sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es F, Cl, alcoxi C1-C4 o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 1, que se representa por la Fórmula (VI):
Figure imgf000097_0001
en la que
R1 y W se definen como en la reivindicación 1;
s es 1-2; m es 0-1;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, -C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NHSO2Me, -SO2Me, -C(O)NH(CH2)OH, -C(O)NHSO2Me y -OCH2COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 1, que se representa por la Fórmula (VII):
Figure imgf000097_0002
R1 y W se definen como en la reivindicación 1; s es 1-2;
m es 0-1;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -COOH, alcoxi C1-C4, -C(O)Oalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, halógeno, CN, tetrazolilo, -NHSO2Me, -SO2Me, -C(O)NH(CH2)OH, -C(O)NHSO2Me y -OCH2COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de Fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R5 es -COOH, y s es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de Fórmula (VII) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R5 es -COOH, y s es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
[trans-2-Fenilciclopropil]{[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil}amina;
Ácido 4-((4-(((trans-2-fenilcidopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-fem lciclopropil]aiT im oliT ietil)-1-pirrolidim l]iT ietil}benzoico;
Ácido 4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metlzil}benzoico;
Ácido 4-{3-[4-({[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-pipendinil]propil}benzoico;
trans-2-Fenil-N-((1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)metil)ciclopropanamina;
trans-N-((1-(2-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-(3-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
trans-N-((1-(2,4-Difluorobencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
4-((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoato de etilo;
trans-N-((1-(4-(Metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
2-((4-(((trans-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
trans-N-((1-((1H-Pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
Ácido 2-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-((4-(((trans-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-clorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-acetamidofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((4-(((trans-2-(4-benzamidofem l)ciclopropil)aiT iino)iT ietil)pipendin-1-ii)iT ietil)benzoico;
trans-2-Fenil-N-((1-fenilpiperidin-4-il)metil)ciclopropanamina;
(trans)-2-Fenil-N-(2-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
Ácido 6-(4-(2-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)etil) piperidin-1 -il)nicotínico;
trans-2-Fenil-N-(2-(1-(piridin-4-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-Fenil-N-(2-(1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-Fenil-N-(2-(1-fenilpiperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-Fenil-N-(2-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
trans-2-Fenil-N-(2-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
Ácido 3-ciano-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-fluoro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-fluoro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-cloro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-metoxi-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-cloro-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-(3-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoico;
Ácido 4-{3-[4-({[(trans)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-1-piperidinil]propil}benzoico;
Ácido 4-(4-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butil)benzoico;
Ácido 4-(4-(4-(ciano(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butil)benzoico;
Ácido 4-(2-(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico;
Ácido 4-(2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoico;
(trans)-N-((1-(4-(1H-Tetrazol-5-il)bencil)piperidin-4-il)metil)-2-fenilciclopropanamina;
N-(4-((4-((((trans)-2-Fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida;
Ácido 4-((4-(2-(((trans)-2-Fenilciclopropil)amino)etil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 6-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)nicotínico;
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)acético;
Ácido 2-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)oxazol-4-carboxílico;
Ácido 2-(4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenoxi)acético;
N-(Metilsulfonil)-4-((4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida;
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-yodofenil)ciclopropil)amino)metil)pipendin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 4-((trans)-2-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)ciclopropil)benzoico;
Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico; Ácido 4-((4-((((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 2-cloro-4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico;
Ácido 3-(3-(4-((((trans)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoico; y
Ácido 2-(4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de Fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 4 que es
Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoico
Figure imgf000099_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para uso en terapia.
12. Un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10; o una combinación que comprende a) un compuesto de Fórmula (IV) o Fórmula (V) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente antineoplásico; para uso en el tratamiento de cáncer en un ser humano.
13. Un compuesto para su uso, composición para su uso o combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, hígado, melanoma, renal, ovárico, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso y tiroides.
14. Un compuesto para su uso, composición para su uso o combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el cáncer es cáncer de pulmón.
15. Un compuesto para su uso, composición para su uso o combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 en la que el cáncer es cáncer de pulmón de células pequeñas.
ES12765641T 2011-03-25 2012-03-26 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Active ES2742805T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161467524P 2011-03-25 2011-03-25
US201161514140P 2011-08-02 2011-08-02
US201261594012P 2012-02-02 2012-02-02
PCT/US2012/030552 WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-03-26 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2742805T3 true ES2742805T3 (es) 2020-02-17

Family

ID=46932271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12765641T Active ES2742805T3 (es) 2011-03-25 2012-03-26 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8853408B2 (es)
EP (1) EP2688568B1 (es)
JP (1) JP5813855B2 (es)
KR (1) KR101884493B1 (es)
CN (1) CN103857393B (es)
AU (1) AU2012236868B2 (es)
BR (1) BR112013024502B1 (es)
CA (1) CA2831143C (es)
CL (1) CL2013002737A1 (es)
CO (1) CO6771447A2 (es)
CR (1) CR20130550A (es)
DO (1) DOP2013000211A (es)
EA (1) EA023143B1 (es)
ES (1) ES2742805T3 (es)
IL (1) IL228248A (es)
MA (1) MA35096B1 (es)
MX (1) MX347913B (es)
MY (1) MY165620A (es)
PE (1) PE20141322A1 (es)
SG (1) SG193241A1 (es)
WO (1) WO2012135113A2 (es)
ZA (1) ZA201306580B (es)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
RU2602814C2 (ru) 2009-09-25 2016-11-20 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
HUE030938T2 (en) 2010-04-19 2017-06-28 Oryzon Genomics Sa Lysine-specific demethylase-1 inhibitors and their use
CN103124724B (zh) 2010-07-29 2015-05-20 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
AP2014007488A0 (en) 2011-08-09 2014-03-31 Takeda Pharmaceutical Cyclopropaneamine compound
RU2681211C2 (ru) 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas
US20150203453A1 (en) 2012-10-02 2015-07-23 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
EP2907802B1 (en) * 2012-10-12 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
CN105636946B (zh) * 2013-07-25 2017-12-19 东亚St 株式会社 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法
MX2016001587A (es) 2013-08-06 2016-08-05 Imago Biosciences Inc Inhibidores de kdm1a para el tratamiento de enfermedades.
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2672797T3 (es) * 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
KR102421235B1 (ko) * 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
CN104042616B (zh) * 2014-02-20 2016-08-24 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用
SG10201808780YA (en) 2014-04-11 2018-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
SG11201609033TA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Celgene Quanticel Res Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
BR112017003442A2 (pt) 2014-08-27 2017-11-28 Gilead Sciences Inc compostos e métodos para inibir histona desmetilases
WO2016055935A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
CN107438593B (zh) * 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
AU2016219041B2 (en) 2015-02-12 2021-03-11 Imago Biosciences, Inc. KDM1A inhibitors for the treatment of disease
MY191796A (en) 2015-04-03 2022-07-15 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
KR20180011331A (ko) 2015-06-12 2018-01-31 오리존 지노믹스 에스.에이. Lsd1 억제제와 관련된 바이오마커 및 그의 용도
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN110402244B (zh) 2015-08-12 2023-02-03 因赛特公司 Lsd1抑制剂的盐
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
WO2017079476A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
WO2017097865A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Istituto Europeo Di Oncologia Combination of caloric restriction (cr) or igf1/insulin receptor inhibitor with lsd1 inhibitor
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
EP3397756B1 (en) 2015-12-30 2023-03-08 Novartis AG Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
BR112018068532A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-29 Oryzon Genomics Sa combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de malignidades hematológicas
CN107200706A (zh) 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN109414410B (zh) 2016-04-22 2022-08-12 因赛特公司 Lsd1抑制剂的制剂
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
RS58951B1 (sr) 2016-06-10 2019-08-30 Oryzon Genomics Sa Lečenje multiple skleroze
WO2018020366A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
SG10201610038SA (en) * 2016-07-29 2017-12-28 Apple Inc Systems and methods for management of asymmetrical multi-tapped battery packs
CN111194306B (zh) 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
EP3535414A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
KR102576586B1 (ko) * 2017-01-24 2023-09-11 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 Lsd1 억제제 및 그의 제조방법과 용도
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11918580B2 (en) 2017-04-26 2024-03-05 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Use of a combinational therapy of LSD1 inhibitors with P21 activators in the treatment of cancer
DK3632443T3 (da) 2017-05-26 2023-09-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potentiator af antitumorvirkning ved hjælp af en biphenylforbindelse
CA3065077C (en) 2017-05-26 2022-09-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel biphenyl compound or salt thereof
WO2018221555A1 (ja) 2017-05-31 2018-12-06 大鵬薬品工業株式会社 Ｉｎｓｍ１の発現に基づくｌｓｄ１阻害剤の治療効果の予測方法
KR20180134675A (ko) * 2017-06-09 2018-12-19 한미약품 주식회사 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
AR112900A1 (es) 2017-09-13 2019-12-26 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Compuesto derivado de pirazol y uso de este
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
KR20190040763A (ko) 2017-10-11 2019-04-19 한미약품 주식회사 피라졸로피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20190040783A (ko) 2017-10-11 2019-04-19 한미약품 주식회사 라이신 특이적 데메틸라제-1 억제제로서의 피라졸 유도체
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
WO2019109095A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Arsenic trioxide and retinoic acid compounds for treatment of idh2-associated disorders
CN108107199B (zh) * 2017-12-21 2019-02-12 广州市进德生物科技有限公司 一种酶化学发光法测定尿酸的检测试剂盒
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
JP2021519788A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
JP7450559B2 (ja) 2018-05-11 2024-03-15 イマーゴ バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 疾患の処置のためのｋｄｍ１ａ阻害剤
CN112424175B (zh) * 2018-07-20 2022-10-28 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的盐及其晶型
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JP7233523B2 (ja) * 2018-09-13 2023-03-06 ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用
WO2020052647A1 (zh) * 2018-09-13 2020-03-19 南京明德新药研发有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
US20220024891A1 (en) * 2018-12-04 2022-01-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Therapeutics targeting mutant adenomatous polyposis coli (apc) for the treatment of cancer
JPWO2020138398A1 (ja) * 2018-12-28 2021-11-04 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１を阻害する新規化合物、その製造方法及びその用途
CN113365996A (zh) * 2019-02-01 2021-09-07 韩美药品株式会社 咪唑吡啶衍生化合物以及其应用
JP2022518959A (ja) 2019-02-01 2022-03-17 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途
US20220151998A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
WO2022171044A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南昌弘益药业有限公司 一种氧氮杂螺环化合物、其盐型及其晶型
KR20230167102A (ko) 2021-04-08 2023-12-07 오리존 지노믹스 에스.에이. 골수성 암 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
WO2022267495A1 (zh) * 2021-06-22 2022-12-29 南昌弘益药业有限公司 含氮氧杂螺环类化合物及其应用
CN113512031B (zh) * 2021-07-01 2024-01-30 都创(上海)医药开发有限公司 一种lsd1酶抑制剂tak-418中间体化合物制备方法
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802206D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
RU2602814C2 (ru) 2009-09-25 2016-11-20 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
HUE030938T2 (en) 2010-04-19 2017-06-28 Oryzon Genomics Sa Lysine-specific demethylase-1 inhibitors and their use
CN103124724B (zh) 2010-07-29 2015-05-20 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
RU2681211C2 (ru) * 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1

Also Published As

Publication number Publication date
US20140018393A1 (en) 2014-01-16
MA35096B1 (fr) 2014-05-02
CA2831143C (en) 2019-05-21
US10064854B2 (en) 2018-09-04
US20180000805A1 (en) 2018-01-04
EA201391390A1 (ru) 2014-01-30
NZ616918A (en) 2015-06-26
EP2688568A2 (en) 2014-01-29
US20160220547A1 (en) 2016-08-04
CR20130550A (es) 2014-03-24
US9346840B2 (en) 2016-05-24
IL228248A (en) 2016-09-29
EA023143B1 (ru) 2016-04-29
PE20141322A1 (es) 2014-10-05
BR112013024502B1 (pt) 2021-09-08
SG193241A1 (en) 2013-10-30
US9795597B2 (en) 2017-10-24
KR101884493B1 (ko) 2018-08-01
BR112013024502A2 (pt) 2016-12-27
EP2688568B1 (en) 2019-06-19
US8853408B2 (en) 2014-10-07
US20140371176A1 (en) 2014-12-18
JP5813855B2 (ja) 2015-11-17
CN103857393A (zh) 2014-06-11
CO6771447A2 (es) 2013-10-15
KR20140036163A (ko) 2014-03-25
MX2013010969A (es) 2014-03-27
WO2012135113A2 (en) 2012-10-04
ZA201306580B (en) 2014-05-28
DOP2013000211A (es) 2014-01-31
MX347913B (es) 2017-05-17
WO2012135113A3 (en) 2014-05-01
CN103857393B (zh) 2016-08-17
JP2014515013A (ja) 2014-06-26
CL2013002737A1 (es) 2014-03-28
EP2688568A4 (en) 2015-05-06
CA2831143A1 (en) 2012-10-04
AU2012236868B2 (en) 2015-09-17
AU2012236868A1 (en) 2013-04-18
MY165620A (en) 2018-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2742805T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9790212B2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US9382234B2 (en) Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
US9556157B2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20160122342A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20180162845A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2941831A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
NZ616918B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors