CN105636946B - 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法 - Google Patents

制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105636946B
CN105636946B CN201480048839.0A CN201480048839A CN105636946B CN 105636946 B CN105636946 B CN 105636946B CN 201480048839 A CN201480048839 A CN 201480048839A CN 105636946 B CN105636946 B CN 105636946B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
compound represented
represented
yls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480048839.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105636946A (zh
Inventor
郭祐宁
李庚锡
U·P·雷迪
郑淳圭
朴泰善
林重仁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East Asia St Corp
Original Assignee
East Asia St Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East Asia St Corp filed Critical East Asia St Corp
Publication of CN105636946A publication Critical patent/CN105636946A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105636946B publication Critical patent/CN105636946B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/14—Adipic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备作为5‑HT4受体激动剂的新型苯甲酰胺衍生物的N‑[[1‑{3‑(1,2,3‑三唑‑1‑基)丙基}哌啶‑4‑基]甲基]‑4‑氨基‑5‑氯‑2‑甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法；能够用于制备该化合物的新型中间体；以及制备该中间体的方法。本发明的制备方法可以用于批量生产，因为使用了廉价试剂和中间体，并且减少了反应过程的数量，由此节省了制备成本并改善了产率。

Description

制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间 体以及制备新型中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备作为苯甲酰胺衍生物的N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法；能够用于制备所述化合物的中间体；以及制备所述中间体的方法。
背景技术
血清素(5-HT)是身体内广泛分布的神经递质。迄今已知血清素受体的7种亚型，并且在识别作为7种亚型之一的5-HT4受体以及确认5-HT4受体的药理学作用方面已受到极大关注。通常，发现5-HT4受体激动剂用于治疗多种疾病例如胃食管返流疾病、胃肠道疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动症、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管障碍、心力衰竭、心律失常、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。(Tips,1992,13,141；Ford A.P.D.W.等,Med.Res.Rev.,1993,13.633；Gullikson G.W.等,DrugDev.Res.,1992,26,405；Richard M.Eglen等,Tips,1995,16,391；Bockaert J.等,CNSDrugs,1,6；Romanelli M.N.等,Arzheim Forsch./Drug Res.,1993,43,913；Kaumann A.等,Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150；and Romanelli M,N.等,Arzheim Forsch./Frug Res.,1993,43,913)。尽管5-HT4受体激动剂可大量使用，但目前几乎没有5-HT4受体激动剂化合物在临床阶段使用。因此，需要显示出优异的作用同时具有最小副作用的5-HT4受体激动剂。
苯甲酰胺衍生物具有多种优异的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的优异药理学作用归因于其对由作为神经递质的血清素控制的神经系统的作用。多年以来，血清素的作用(即苯甲酰胺衍生物的药理学作用)已广泛地涉及多种疾病。此外，研究已经集中于血清素的产生和储藏区域以及集中于界定人体中血清素受体的位置与多种疾病状态或疾病之间的关系。西沙必利(cisapride)是典型的5-HT4受体激动剂，其是苯甲酰胺衍生物之一。美国专利第4,962,115号、第5,057,525号和第5,137,896号公开了N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺，包括西沙必利。已知这些化合物刺激胃肠活动。美国专利第5,864,039号和韩国专利第10-1180174号也公开了苯甲酰胺衍生物。
如上所阐述的，对经济地且大规模地合成具有优异可用性的苯甲酰胺衍生物的方法的需求与日俱增。因此，需要通过比常规方法更少的加工步骤制备苯甲酰胺衍生物的方法，该方法具有改善的产率和优异的纯度。
本发明人确保以高的产率和纯度制备苯甲酰胺衍生物的方法，其中与常规方法相比相关的化合物的产生得到显著地降低，并且通过使用新型中间体使加工步骤最小化，并且在确认其适用于大规模生产之后完成本发明。
[现有技术参考文献]
[专利文献]
(专利文献1)美国专利第4,962,115号
(专利文献2)美国专利第5,057,525号
(专利文献3)美国专利第5,137,896号
(专利文献4)美国专利第5,864,039号
(专利文献5)韩国专利第10-1180174号
[非专利文献]
(非专利文献1)Tips,1992,13,141；
(非专利文献2)Med.Res.Rev.,1993,13.633
(非专利文献3)Drug Dev.Res.,1992,26,405
(非专利文献4)Tips,1995,16,391
(非专利文献5)CNS Drugs,1,6
(非专利文献6)Drug Res.,1993,43,913
(非专利文献7)Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150
(非专利文献8)Frug Res.,1993,43,913
发明内容
技术问题
本发明提供了制备N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(其为作为5-HT4受体激动剂的苯甲酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐的方法。
本发明还提供了能够用于制备N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其药学上接受的盐的新型中间体。
本发明还提供了制备所述新型中间体的方法。
技术方案
本发明提供了制备由以下式3表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过使由式1表示的化合物与由2表示的化合物或其药学上可接受的盐反应，
[式1]
[式2]
[式3]
当制备由式3表示的化合物N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，本发明的方法可以使相关的化合物的产生最小化。因此，过程可以得到简化，因为不需要进行多个纯化过程，并因此其可以易于应用于大规模生产。
因此，与常规方法相比，根据本发明的方法，可以以高的纯度和产率获得由式3表示的化合物N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，可以简化反应过程并且可以减少反应时间。
在本发明中，由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的反应可以由以下路线1表示。
[路线1]
根据路线1，可以通过在由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐之间形成的肽键来制备由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐。
由式1表示的化合物可以经由已知的方法合成，或商业获得。
在本发明中，由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的反应可以在氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或其混合物的存在下进行。
在本发明中，由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的反应可以在碱的存在下进行。所述碱可以为叔胺。所述叔胺不限于其特定类型。其可以为N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或其混合物。
在本发明中，由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的反应可以优选地在氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或其混合物以及碱的存在下进行。例如，所述反应可以在选自氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑及其混合物中的任一种；以及一种或多种选自N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、吡啶以及其混合物的碱的存在下进行。
在本发明中，用于由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐之间的反应的溶剂的类型不受限制，除非其抑制该反应。其可以为乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。
在本发明中，由式1表示的化合物与由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的反应可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行。优选地，所述反应可以在约-20℃至约120℃的温度范围下进行，更优选地，所述反应可以在约20℃至约90℃的温度范围下进行。
在本发明中，所述药学上可接受的盐的类型不限于其特定类型，但其可以是由游离酸形成的酸加成盐；并且所述游离酸可以为无机酸或有机酸。所述无机酸可以为盐酸、溴酸、硫酸或磷酸；并且所述有机酸可以为草酸、已二酸、柠檬酸、二对甲苯酰基-L-酒石酸、二对甲苯酰基-D-酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、羟乙酸、琥珀酸、L-酒石酸或D-酒石酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸。
在本发明中，由式2表示的化合物的药学上可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、二对甲苯酰基-L-酒石酸盐、二对甲苯酰基-D-酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐或D-酒石酸盐、酒石酸盐、4-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选地，由式2表示的化合物的药学上可接受的盐可以是草酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、马来酸盐或盐酸盐。
在本发明中，式3的化合物的药学上可接受的盐可以优选地是无机酸盐，更优选地，其可以是盐酸盐。
在本发明中，由式3表示的化合物的药学上可接受的盐可以通过使由式3表示的化合物与酸反应而制备。所述酸的类型不受限制，但优选地，其可以为盐酸。
在本发明中，醇、酮、醚或其混合物可以用作用于制备由式3表示的化合物的药学上可接受的盐的溶剂。优选地，所述溶剂可以为C1-C5醇、C3-C10酮、C2-C10醚或其混合物。
在本发明中，可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行由式3表示的化合物的盐酸盐的制备。优选地，所述制备可以在约-20℃至约50℃的温度范围下进行，更优选地，所述制备可以在约10℃至约30℃的温度范围下进行。
可以通过在-20℃至回流温度或低于回流温度的温度范围下，向由式3表示的化合物添加无水盐酸或浓盐酸，并使用醇、醇和酮的混合物、或者醇和醚的混合物作为溶剂，从而制备由式3表示的化合物的盐酸盐。
可以通过在-20℃至回流温度或低于回流温度的温度范围下，向由式3表示的化合物添加无水盐酸或浓盐酸，并使用醇、醇和酮的混合物、或者醇和醚的混合物作为溶剂；干燥以获得初始的酸加成盐；然后在醇中回流所述酸加成盐，从而制备由式3表示的化合物的盐酸盐。
在本发明中，由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备可以包括：
通过使由以下式4表示的化合物与由以下式5表示的化合物反应来制备由以下式6表示的化合物；以及
使胺保护基从由式6表示的化合物脱保护
[式4]
[式5]
[式6]
在式4至式6中，
X为胺保护基，并且Y为Cl-、Br-、I-、4-甲苯磺酸酯基(甲苯磺酸酯基,CH3C6H4SO2O-,OTs)、或甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基,CH3SO2O-,OMs)。
由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备可以由以下路线2表示。
[路线2]
在路线2中，X和Y与式4至式6中所定义的相同。
由式4表示的化合物和由式5表示的化合物可以经由已知的方法合成，或商业获得。
在本发明中，当制备由式6表示的化合物时，X起到保护胺基团以使由式4表示的化合物的哌啶环中包含的-N与由式5表示的化合物选择性地反应的作用。如果X为当由式4表示的化合物与由式5表示的化合物反应时可以保护胺基团的物质，则其类型不受限制。X可以为丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)、苄基、9-芴基甲基羰基(Fmoc)。
在本发明中，Y可以为Cl、Br、I、4-甲苯磺酸酯基(甲苯磺酸酯基,CH3C6H4SO2O,OTs)、或甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基,CH3SO2O,OMs)，优选地，Y可以为Cl、4-甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
在本发明中，由式4表示的化合物与由式5表示的化合物之间的反应可以在碘化钠、碘化钾或其混合物的存在下进行。
在本发明中，由式4表示的化合物与由式5表示的化合物的反应可以在碱的存在下进行。所述碱的类型不受限制，除非其抑制该反应。其可以为无机碱、有机碱等，并且所述有机碱可以为叔胺。例如，所述碱可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或其混合物。
在本发明中，由式4表示的化合物与由式5表示的化合物的反应可以在碘化钠、碘化钾和其混合物之一与碱的存在下进行。
在本发明中，用于由式4表示的化合物与由式5表示的化合物之间的反应的溶剂的类型不受限制，除非其抑制该反应。所述溶剂可以为乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。
在本发明中，可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行由式4表示的化合物与式5的化合物的反应。优选地，所述反应可以在约-20℃至约120℃的温度范围下进行，更优选地，所述反应可以在约20℃至约90℃的温度范围下进行。
在本发明中，可以通过使胺保护基X从由式6表示的化合物脱保护，从而制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。即，可以通过用氢取代由式6表示的化合物的胺保护基X，从而制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，所述反应可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行。优选地，所述反应可以在约-20℃至约90℃的温度范围下进行，更优选地，所述反应可以在约0℃至约50℃的温度范围下进行。
在本发明中，使胺保护基X从式6脱保护可以通过使由式6表示化合物与酸反应而进行。如果所述酸可以有效地使胺保护基脱保护，则其类型不受限制。所述酸可以是三氟乙酸、盐酸、乙酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸或其混合物。
当通过使由式6表示的化合物与酸反应而使X脱保护时，溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、C1-C4直链醇或支链醇，或其混合物。
例如，当X为丁氧羰基(Boc)时，所述酸/溶剂可以为三氟乙酸/二氯甲烷、盐酸/乙酸乙酯、盐酸/乙醚、盐酸/二氯甲烷，或者盐酸/甲醇。可以通过使用上述溶剂和酸的组合，使丁氧羰基从式6脱保护，从而制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，可以通过使由式6表示的化合物氢化，从而进行胺保护基X从式6的脱保护。即，可以通过在金属催化剂的存在下氢化由式6表示的化合物，从而用氢取代胺保护基X。
例如，当X为苄氧羰基(Cbz)时，可以通过在钯/碳的存在下使式6的化合物氢化，用氢取代作为胺保护基的苄氧羰基，从而制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，用于其中X为苄氧羰基(Cbz)的反应的溶剂的类型不受限制，除非其抑制该反应。所述溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、C1-C4醇或其混合物。
在本发明中，由式2表示的化合物的药学上可接受的盐的类型不受限制，并且所述类型与上文所阐述的相同。
在本发明中，可以通过使用用于制备游离碱的盐的常规方法来制备由式2表示的化合物的药学上可接受的盐。可以通过使由式2表示的化合物与酸在适当的溶剂中混合来产生盐，并且进行蒸发以获得该盐；或者通过添加抗溶剂来使该盐沉淀，从而制备由式2表示的化合物的药学上可接受的盐。例如，可以通过向不与由式2表示的化合物反应的惰性溶剂中添加由式2表示的化合物来制备溶液或悬浮液；随后向其中添加期望的酸，并进行减压浓缩、结晶或其它标准化学处理，从而制备该盐。作为实例，可以通过将由式2表示的化合物溶解在丙酮中，向其中添加草酸，并在室温下搅拌该溶液，从而制备由式2表示的化合物的草酸盐。
在本发明中，可以通过包括以下的方法制备由式5表示的化合物：
通过使由以下式7表示的化合物与叠氮化合物反应来制备由式8表示的化合物；以及
使由式8表示的化合物的叠氮基环化
[式7]
[式8]
在式7至式8中，
Y1和Z独立地为Cl-、Br-、I-、OH-。
在本发明中，Y1和Z可以相同或不同。优选地，Y1可以为Cl-、OH-，并且Z可以为Br。
在本发明中，由式5表示的化合物可以经由由以下路线3表示的反应而制备。
[路线3]
在本发明中，可以经由由式7表示的化合物与叠氮化合物之间的反应，通过用叠氮基取代式7的卤素基团之一，从而制备由式8表示的化合物。例如，在由式7表示的化合物中Y为Cl且Z为Br或I的情况下，当与叠氮化合物反应时，可以通过用叠氮基取代由式7表示的化合物的Br或I，从而制备由式8表示的化合物。此外，在由式7表示的化合物中Y1为OH且Z为Br或I的情况下，当与叠氮化合物反应时，可以通过用叠氮基取代由式7表示的化合物的Br或I，从而制备由式8表示的化合物。
在路线3中，式7和式8的Y1可以与式5的Y相同或不同。当式7和式8的Y1为Cl-、Br-或I-时，Y也可以相同地为Cl-、Br-或I-。当式7和式8的Y1为OH时，Y可以为4-甲苯磺酸酯基(甲苯磺酸酯基,CH3C6H4SO2O,OTs)或甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基,CH3SO2O,OMs)。
所述叠氮化合物可以为叠氮化钠或叠氮化钾，优选地，其可以为叠氮化钠。
在本发明中，用于由式7表示的化合物与叠氮化合物之间的反应的溶剂的类型不受限制，除非其抑制该反应。所述溶剂可以为二甲亚砜、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。
在本发明中，可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行由式7表示的化合物与叠氮化合物之间的反应。优选地，所述反应可以在约-20℃至约80℃的温度范围下进行，更优选地，所述反应可以在约0℃至约30℃的温度范围下进行。
在本发明中，可以通过在催化剂的存在下使由式8表示的化合物与碳化物化合物(carbide compound)反应，从而进行由式8表示的化合物的环化。
所述催化剂可以为抗坏血酸钠和碘化亚铜。
所述碳化物化合物可以为碳化钾。
在本发明中，用于由式8表示的化合物的环化的溶剂的类型不受限制，除非其抑制该环化。所述溶剂可以为二甲亚砜、水、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。
在本发明中，可以在约-20℃至回流温度或低于回流温度下进行由式8表示的化合物的环化。优选地，所述反应可以在约-20℃至约50℃的温度范围下进行，更优选地，所述反应可以在约0℃至约20℃的温度范围下进行。
在本发明中，式7和式8的Y1可以与式5的Y相同或不同。
当式7和式8的Y1为Cl-、Br-或I-时，Y也可以相同地为Cl-、Br-或I-。在该情况下，可以通过式8的环化来制备由式5表示的化合物。
当式7和式8的Y1为OH时，Y可以为4-甲苯磺酸酯基(甲苯磺酸酯基,CH3C6H4SO2O,OTs)或甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基,CH3SO2O,OMs)。例如，当Y1为OH时，可以通过由式8表示的化合物的环化来制备由式5-1表示的化合物，随后通过用4-甲苯磺酰基(甲苯磺酰基,CH3C6H4SO2,Ts)或甲磺酰基(甲烷磺酰基,CH3SO2,-Ms)取代式5-1的-OH中的H来制备由式5表示的化合物。
[式5-1]
在该情况下，由式5表示的化合物可以通过由以下路线3-1表示的反应而制备。
[路线3-1]
在路线3-1中，Y可以为4-甲苯磺酸酯基(甲苯磺酸酯基,CH3C6H4SO2O,OTs)或甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基,CH3SO2O,OMs)。
根据本发明的方法，由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐可以降低制备成本，因为与常规方法相比，即使使用廉价试剂，也可以显著减少加工步骤。此外，可以使纯化过程最小化，因为可以使相关的化合物的产生和残余的相关化合物最小化。此外，尽管简化过程，但仍可以以高的纯度和产率制备由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了由以下式6表示的化合物、由以下式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[式6]
[式2]
在上式中，
如果X是保护胺基团的官能团，则其类型不受限制。其可以为丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)、苄基、9-芴基甲基羰基(Fmoc)。
由式6表示的化合物、由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐可以用作用于制备由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。
[式3]
当通过使用由式6表示的化合物、由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐作为中间体进行制备时，可以以高的纯度和产率制备由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，通过减少相关化合物的产生，可以使纯化过程最小化，并且其对于大规模生产是经济且适当的，因为即使使用廉价试剂，反应过程的数量也减少。
当使胺保护基X从由式6表示的化合物脱保护时，可以制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。在上文详细地阐述了所述脱保护。
在本发明中，本发明的药学上可接受的盐的类型不限于其特定类型，并且其可以为通过添加游离酸而制备的酸加成盐。用于制备所述盐的酸加成盐可以由游离酸制备，并且所述游离酸可以为无机酸或有机酸。所述无机酸可以为盐酸、溴酸、硫酸或磷酸；并且所述有机酸可以为草酸、已二酸、柠檬酸、二对甲苯酰基-L-酒石酸、二对甲苯酰基-D-酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、羟乙酸、琥珀酸、L-酒石酸或D-酒石酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸。优选地，所述酸可以为盐酸、草酸、己二酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、L-酒石酸或D-酒石酸或酒石酸。
由式6表示的化合物、由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐如下：
[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯；
[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸苄酯；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺草酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺己二酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺柠檬酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺L-酒石酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺D-酒石酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺富马酸盐；以及
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺马来酸盐。
制备由式6表示的化合物、由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法与上文所阐述的相同。
有益效果
本发明的制备方法可以用于批量生产，因为使用了可以大量购买的化合物，并且减少了反应过程的数量，由此节省制备成本并提高产率和纯度。
具体实施方式
参考随附的实施例，会在下文中更完整地描述本发明。然而，本发明可以以许多不同形式实施并不应解释为受限于本文所述的实施方案。此外，通过使用NMR 400分光仪(Varian Instrument)来测量1HNMR数据。
[实施例1]1-(3-氯丙基)-1H-1,2,3-三唑(式5)的制备
步骤1. 1-叠氮基-3-氯丙烷(式8)的制备
向反应部分添加二甲亚砜(126L)，然后在室温下向其添加3-溴-1-氯丙醇(14kg)。通过向其添加叠氮化钠(5.8kg)，用二甲亚砜(14L)清洗反应部分并且进行搅拌3小时，从而制备反应溶液。向反应溶液添加水(560L)，然后用二氯甲烷(420L)萃取。用无水硫酸钠(25kg)使有机层脱水，并减压浓缩以定量地获得呈浅黄色油状的题述化合物(11.04kg)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.62(t,2H),3.49(t,2H),2.05(m,2H)
步骤2. 1-(3-氯丙基)-1H-1,2,3-三唑(式5)的制备
向反应器添加乙腈(96L)和饮用水(53.L)。在室温下向其添加1-叠氮基-3-氯丙烷(10.6kg)。通过向其添加碘化亚铜(8.52kg)和抗坏血酸钠(8.8kg)然后进行搅拌2小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至0℃至10℃。向反应溶液缓慢添加碳化钾(9.7kg)，同时不超过内部温度20℃，然后使用硅藻土过滤所得的溶液并减压浓缩。向浓缩的残留物添加水(266L)和炭(4.3kg)，并进行搅拌4小时，从而制备混合溶液。使用硅藻土过滤混合溶液并用二氯甲烷萃取。用5％NaCl水溶液清洗有机层，并且通过使用无水硫酸钠脱水和过滤。将滤液减压浓缩以获得呈浅黄色油状的题述化合物(8.86kg；产率:69％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(s,1H),7.58(s,1H),4.55(t,2H),3.47(t,2H),2.38(五重峰,2H)
[实施例2]3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(式5)的制备
步骤1. 3-叠氮基丙-1-醇(式8)的制备
向反应部分添加二甲亚砜(1.3L)，然后在室温下向其添加3-溴-1-丙醇(0.14kg)。通过向其添加叠氮化钠(58g)，用二甲亚砜(0.2L)清洗反应部分并且进行搅拌3小时，从而制备反应溶液。向反应溶液添加水(5.6L)并且用二氯甲烷(4.2L)萃取所得的溶液。用无水硫酸钠(0.5kg)使有机层脱水，并减压浓缩以定量地获得呈油状的题述化合物(0.11kg)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.72(m,2H),3.42(m,2H),1.81(m,2H)
步骤2. 3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-醇(式5)的制备
向反应部分添加乙腈(303mL)和饮用水(190mL)。在室温下向其添加1-叠氮基-3-氯丙烷(38g)。通过向其添加碘化亚铜(35.7g)和抗坏血酸钠(37.1g)然后进行搅拌2小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至0℃至10℃。向反应溶液缓慢添加碳化钾(48g)，同时不超过内部温度20℃。通过硅藻土过滤所得的溶液，并减压浓缩。向浓缩的残留物添加水(950mL)和炭(15g)，并进行搅拌4小时，从而制备混合溶液。通过使用硅藻土过滤混合溶液并用二氯甲烷萃取。用5％NaCl水溶液清洗有机层，并通过使用无水硫酸钠脱水，并且过滤。将滤液减压浓缩以获得呈浅黄色油状的题述化合物(10g；产率:21％)。
1H NMR(DMSO d6,400MHz)δ8.08(s,1H),7.67(s,1H),4.39(t,2H),3.34(t,2H),1.91(五重峰,2H)
步骤3. 3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(式5)的制备
向反应部分添加二氯甲烷(51mL)，然后向其添加3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-醇(5.1g)。将反应溶液冷却至0℃至10℃，向反应溶液添加三乙胺(11.3mL)，并且向其缓慢添加甲磺酰氯(4.7mL)。将所得的溶液的温度升高至室温，然后将该溶液搅拌2小时。添加饮用水(102mL)，然后用二氯甲烷(255mL)萃取，并减压浓缩。向浓缩的残留物添加饮用水(75mL)和炭(2.0g)，并搅拌2小时。通过使用硅藻土过滤混合溶液并用二氯甲烷(102mL)萃取。用5％NaCl水溶液清洗有机层，并通过使用无水硫酸钠脱水，并且过滤。将滤液减压浓缩以获得呈浅黄色油状的题述化合物(4.06g；产率:50％)。
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.68(s,1H),7.61(s,1H),4.52(t,2H),3.0(s,3H),2.36(五重峰,2H)
[实施例3]3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(式5)的制备
向反应部分添加二氯甲烷(49mL)，然后向其添加3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-醇(4.9g)。将反应溶液冷却至0℃至10℃，向反应溶液添加三乙胺(10.8mL)，并且向其缓慢添加4-甲基苯磺酸盐(11.0g)。将所得的溶液的温度升高至室温，并且将该溶液搅拌2小时。向所得的溶液添加饮用水(98mL)，然后用二氯甲烷(146mL)萃取，并减压浓缩。向浓缩的残留物添加饮用水(75mL)和炭(2.0g)，并搅拌2小时以制备混合溶液。通过使用硅藻土过滤混合溶液并用二氯甲烷(200mL)萃取。用5％NaCl水溶液清洗有机层，并通过使用无水硫酸钠脱水，并且过滤。将滤液减压浓缩以获得呈油状的题述化合物(0.97g；产率:9％)。
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.77(d,2H),7.65(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,2H),4.44(t,2H),3.97(t,2H),2.43(s,3H),2.29(五重峰,2H)
[实施例4]由(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯制备[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺及其盐酸盐(式2)
步骤1.[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯 (式6)的制备
向2L烧瓶添加乙腈(1L)，并且随后向其添加(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.2g)。通过向其顺序地添加碘化钾(19.1g)、碳酸钙(227.1g)和1-(3-氯丙基)-1H-1,2,3-三唑(35.9g)并在回流下进行搅拌7小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至室温，并且向反应溶液顺序地添加水(1.4L)和5％硫代硫酸钠溶液。
用二氯甲烷(1.5L)萃取所得的溶液，然后通过使用硫酸镁使有机层脱水，并过滤。将有机层减压浓缩以获得题述化合物(88.0g；产率:定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.55(s,1H),4.59(br s,1H),4.45(t,2H),3.01(t,2H),2.85(d,2H),2.82(t,2H),2.07(m,2H),1.89(m,2H),1.67(d,2H),1.43(s,9H&m,1H),1.23(m,2H)
步骤2. 1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(式2)的制备
通过将[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(16.5g)溶解在甲醇(83mL)中，并在室温下进行搅拌7小时，从而制备反应溶液。向反应溶液添加2N盐酸乙醚(124mL)，并搅拌30分钟。将所得的溶液过滤并减压干燥以获得题述化合物(14.9g；产率:定量的)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.17(br s,4H),7.76(s,1H),4.49(t,2H),3.46(d,2H),2.99(m,2H),2.86(m,2H),2.68(m,2H),2.33(m,2H),1.84-1.92(m,3H),1.58(m,2H)
步骤3. 1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(式2)的制备
通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(5.0g)溶解在水(50mL)中制备反应溶液，并且使用2N氢氧化钠将反应溶液的pH调节至约10。用二氯甲烷/2-丙醇＝4/1(体积比,250mL)萃取反应溶液，然后使用无水硫酸镁脱水，并过滤。将有机层减压浓缩以获得题述化合物(3.1g；产率:81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.55(s,1H),4.44(t,2H),2.86(d,2H),2.58(m,2H),2.28(t,2H),2.07(m,2H),1.89(t,2H),1.71(d,2H),1.17-1.30(m,3H)
[实施例5]由(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸苄酯制备[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(式2)
步骤1.[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸苄酯(式 6)的制备
通过将(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸苄酯(300g)溶剂在乙腈(9L)中；向其顺序地添加碘化钾(201g)、碳酸钙(1680g)和1-(3-氯丙基)-1H-1,2,3-三唑(264g)；并在回流下进行搅拌16小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至室温，并且向反应溶液顺序地添加水(12L)和5％硫代硫酸钠溶液(9L)。用二氯甲烷(15L)萃取所得的溶液。向有机层添加2N盐酸(1.2L)和水(12L)，然后使层分离。向水层添加2N氢氧化钠(1.8L)并用二氯甲烷(12L)萃取所得的溶液。将有机层用炭处理，然后过滤并减压浓缩。通过向浓缩的残留物添加己烷(6L)来制备反应溶液。将该反应溶液搅拌16小时。将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(285g；产率:66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.34-7.28(m,5H),5.07(s,2H),4.44(t,2H),3.08(t,2H),2.83(d,2H),2.28(d,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90(t,2H),1.67(d,2H),1.46(m,1H),1.26-1.17(m,2H)
步骤2. 1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(式2)的制备
向加氢反应器(hydrogen reactor)添加[[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸苄酯(270g)，并通过添加甲醇(1.35L)来溶解。通过向反应器添加10wt％的钯/碳(包含56wt％的水)(61g)，用氢气(10bar)向其施加压力，并且在50℃进行搅拌18小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以获得题述化合物(168.7g；产率:定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.55(s,1H),4.44(t,2H),2.86(d,2H),2.58(m,2H),2.28(t,2H),2.07(m,2H),1.89(t,2H),1.71(d,2H),1.17-1.30(m,3H)
[实施例6]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺草酸盐(式2)的制备
将通过向丙酮(10mL)添加草酸二水合物(0.57g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在丙酮(10mL)中而制备的溶液中，从而制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.30g；产率:93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.71(s,1H),4.39(t,2H),2.90(d,2H),2.68(d,2H),2.49(s,4H),2.21(t,2H),1.98(m,2H),1.82(t,2H),1.66(d,2H),1.46(m,1H),1.18-1.09(m,2H)
[实施例7]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐(式2)的制备
将通过将琥珀酸(0.53g)添加到乙醇(20mL)中而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，从而制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时并冷却至约0℃，然后向其添加乙醚(60mL)。将所得的溶液再搅拌16小时。将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.44g；产率:94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.71(s,1H),4.39(t,2H),2.90(d,2H),2.68(d,2H),2.49(s,4H),2.21(t,2H),1.98(m,2H),1.82(t,2H),1.66(d,2H),1.46(m,1H),1.18-1.09(m,2H)
[实施例8]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺己二酸盐(式2)的制备
将通过向乙醇(20mL)添加己二酸(0.65g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，从而制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时并冷却至约0℃，然后向其添加乙醚(60mL)。将所得的溶液再搅拌16小时。将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.39g；产率:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.69(s,1H),4.38(t,2H),2.80(d,2H),2.52-2.49(m,2H),2.20-2.12(m,6H),1.97(m,2H),1.80(t,2H),1.66(d,2H),1.46(m,4H),1.33(m,1H),1.13-1.05(m,2H)
[实施例9]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺柠檬酸盐(式8)的制备
将通过向丙酮(10mL)添加柠檬酸(0.94g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在丙酮(10mL)中而制备的溶液中，从而制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.59g；产率:86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.71(s,1H),4.39(t,2H),2.89(d,2H),2.69(d,2H),2.56-2.45(m,4H),2.29-2.27(m,2H),2.01-1.88(m,6H),1.68(d,2H),1.52-1.51(m,1H),1.22-1.14(m,2H)
[实施例10]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺L-酒石酸盐(式2)的制备
将通过向乙醇(10mL)添加L-酒石酸(0.67g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，然后添加乙醚(40mL)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.64g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.39(t,2H),3.89(s,2H),2.87(d,2H),2.68(d,2H),2.28(t,2H),2.00-1.85(m,4H),1.68(d,2H),1.53(m,1H),1.21-1.13(m,2H)
[实施例11]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺D-酒石酸盐(式2)的制备
将通过向乙醇(10mL)添加D-酒石酸(0.67g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，然后添加乙醚(40mL)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.65g；产率:99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.39(t,2H),3.83(s,2H),2.84(d,2H),2.68(d,2H),2.24(t,2H),1.99-1.92(m,2H),1.85(t,2H),1.67(d,2H),1.49(m,1H),1.20-1.12(m,2H)
[实施例12]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺富马酸盐(式2)的制备
将通过向乙醇(10mL)添加富马酸(0.52g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，然后添加乙醚(40mL)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(1.49g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),6.44(s,2H),4.38(t,2H),2.83(d,2H),2.66(d,2H),2.24(t,2H),1.99-1.92(m,2H),1.85(t,2H),1.68(d,2H),1.50(m,1H),1.19-1.11(m,2H)
[实施例13]1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺马来酸盐(式2)的制备
将通过向乙醇(10mL)添加马来酸(0.52g)而制备的溶液缓慢地添加到通过将1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.0g)溶解在乙醇(10mL)中而制备的溶液中，然后添加乙醚(40mL)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后将所得的固体过滤并干燥以获得题述化合物(0.96g；产率:63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.76(s,1H),6.02(s,2H),4.48(t,2H),2.96(bs,2H),2.74(bs,2H),2.24(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.85(t,2H),1.68(d,2H),1.50(m,1H),1.19-1.11(m,2H)
[实施例14]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.0g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，并冷却至0℃。向溶液顺序地添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.14g)和1-羟基苯并三唑水合物(0.80g)，并搅拌3.5小时。通过向其顺序地添加二异丙基乙胺(3.21g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.33g)，并进行搅拌5分钟，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高至室温。将反应溶液再搅拌14小时。向反应溶液添加水(40mL)，并搅拌5分钟，然后使有机层分离。向水层添加二氯甲烷(20mL)，并且再次萃取有机层。通过收集有机层并向其添加水(30mL)和1N盐酸(15mL)来萃取水层。向水层添加2N氢氧化钠(7.5mL)并搅拌14小时。将所得的固体过滤并用水清洗，然后在19℃至22℃减压浓缩6小时以获得题述化合物(1.68g；产率:84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例15]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.0g)溶解在四氢呋喃(50mL)中，并冷却至0℃至5℃。向该溶液顺序地添加二异丙基乙胺(0.76g)和乙基氯甲酸(0.64g)，并搅拌1小时。通过顺序地添加二异丙基乙胺(2.56g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.33g)，并进行搅拌3.5小时，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高并将该溶液在回流下搅拌。将反应溶液再搅拌4小时。向其添加水(40mL)，并搅拌5分钟，并且使有机层分离。向水层添加二氯甲烷(20mL)，并且再次萃取有机层。通过收集有机层并添加水(30mL)和1N盐酸(15mL)来萃取水层。向水层添加2N氢氧化钠(7.5mL)并搅拌11小时。将所得的固体过滤，用水清洗，然后在19℃至22℃减压干燥24小时以获得题述化合物(1.28g；产率:63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例16]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
在20℃下，将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.0g)溶解在二氯甲烷(50mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.96g)并在相同的温度下搅拌2.5小时。通过顺序地添加异丙胺(2.56g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(1.33g)，并进行搅拌3.5小时，从而制备反应溶液，然后将反应溶液的温度升高至40℃。将反应溶液再搅拌7小时并且冷却至20℃。向其添加水(40mL)。进行搅拌5分钟并且使有机层分离。向水层添加二氯甲烷(20mL)，并且再次萃取有机层。通过收集有机层并向其添加水(30mL)和1N盐酸(15mL)来萃取水层。向水层添加2N氢氧化钠(7.5mL)并搅拌15小时。将所得的固体过滤，用水清洗，然后在19℃至22℃减压干燥24小时以获得题述化合物(1.90g；产率:95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例17]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(0.27g)来制备反应溶液，并将反应溶液的温度升高至20℃。进行搅拌14小时，向其添加水(10mL)并搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。通过向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)来萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.41g；产率:定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例18]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.31g)，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高并将该溶液在回流下搅拌。在搅拌4小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)以萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.39g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例19]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.2g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.2g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺草酸盐(0.37g)来制备反应溶液，并将反应溶液的温度升高。将反应溶液在回流下搅拌。在搅拌4小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)以萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.36g；产率:90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例20]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺柠檬酸盐(0.49g)，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高并将该反应溶液在回流下搅拌。在搅拌14小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)以萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.35g；产率:88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例21]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐(0.41g)，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高并在回流下进行搅拌。在搅拌14小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)以萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.36g；产率:90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例22]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃。向该溶液顺序地添加N-甲基吗啉(0.12g)和氯甲酸异丁酯(0.16g)，并搅拌3小时。通过向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺L-酒石酸盐(0.44g)，从而制备反应溶液。将反应溶液的温度升高并将该溶液在回流下搅拌。在搅拌14小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(3mL)以萃取水层。向水层添加1N氢氧化钠(4mL)，并使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用硫酸钠干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥18小时以获得题述化合物(0.40g；产率:100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08δ(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例23]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌4小时。在向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺(0.27g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌21小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。向水层添加2N氢氧化钠(约4mL)以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.41g；产率:100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例24]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌4小时。在向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.31g)之后，将所得的溶液的温度升高，并且将该溶液在回流下搅拌。在搅拌18小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。向水层添加2N氢氧化钠(约4mL)以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.39g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例25]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌4小时。在顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺草酸盐(0.37g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌21小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。将2N氢氧化钠(约4mL)添加到水层中以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.25g；产率:63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例26]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌3小时。在向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺柠檬酸盐(0.49g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌16小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。将2N氢氧化钠(约4mL)添加到水层中以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.39g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例27]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌3小时。在顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐(0.41g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌16小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。将2N氢氧化钠(约4mL)添加到水层中以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.39g；产率:98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例28]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在乙腈(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌3小时。在向其顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺L-酒石酸盐(0.44g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌16小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。将2N氢氧化钠(约4mL)添加到水层中以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.35g；产率:88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例29]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(式3)的制备
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.20g)溶解在四氢呋喃(10mL)中。向该溶液添加羰基二咪唑(0.19g)并在19℃至22℃下搅拌3小时。在顺序地添加三乙胺(0.20g)和[1-{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐(0.41g)之后，将所得的溶液的温度升高。然后，将溶液在回流下搅拌。在搅拌6小时之后，向其添加水(10mL)，搅拌5分钟，并且使层分离。向水层添加二氯甲烷(10mL)，并且萃取有机层。向收集的有机层添加水(10mL)和1N盐酸(4mL)以萃取水层。将2N氢氧化钠(约4mL)添加到水层中以将pH调节为约10。使用二氯甲烷(8ml)和2-丙醇(2ml)的混合溶剂进行萃取两次。用无水硫酸镁干燥收集的有机层，并过滤，然后用二氯甲烷(10mL)清洗。通过减压浓缩所过滤的有机溶液来去除溶剂。将所得的固体在19℃至22℃减压干燥17小时以获得题述化合物(0.37g；产率:92.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),6.27(s,1H),4.43(t,2H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.83(d,2H),2.27(t,2H),2.06(t,2H),1.90(t,2H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.29(m,2H)
[实施例30]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(式3)的制备
将N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(2.7g)溶解在乙醇(13.5mL)和甲基乙基酮(27mL)中，然后向其缓慢地添加2N-盐酸乙醚溶液(4.98mL)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时。将所得的固体过滤，用甲基乙基酮(13.5mL)清洗，并且减压干燥18小时以获得题述化合物(2.69g；产率:91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.19and 8.17(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.67(s,1H),5.95(br s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.83(m,2H),2.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),1.52(m,2H)
[实施例31]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(式3)的制备
将N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(2.7g)溶解在乙醇(13.5mL)和甲基乙基酮(27mL)中，然后向其添加浓盐酸(35％,0.83mL)。将所得的溶液搅拌4小时。将所得的固体过滤，用甲基乙基酮(13.5mL)清洗，并且减压干燥18小时。向经干燥的固体添加2-丙醇(25mL)并回流4小时。将固体过滤，用2-丙醇(14mL)清洗，并且减压干燥17小时以获得题述化合物(2.49g；产率:84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.19and 8.17(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.67(s,1H),5.95(br s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.83(m,2H),2.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),1.52(m,2H)
[实施例32]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(式3)的制备
通过将N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(3.0g)溶解在2-丙醇(35mL)中，向其添加浓盐酸(35％,0.92mL)，并且进行搅拌4小时，从而制备反应溶液。将反应溶液冷却至0℃并再搅拌1小时。将所得的固体过滤。将固体用2-丙醇(15mL)清洗，并且减压干燥16小时以获得题述化合物(3.08g；产率:94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.19and 8.17(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.67(s,1H),5.95(br s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.83(m,2H),2.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),1.52(m,2H)
[实施例33]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(式3)的制备
将N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(3.0g)溶解在乙醇(45mL)中，向其添加浓盐酸(35％,0.92mL)。将所得的溶液搅拌4小时。将所得的固体过滤。将固体用乙醇(15mL)清洗，减压干燥15小时以获得题述化合物(2.02g；产率:62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.19and 8.17(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.67(s,1H),5.95(br s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.83(m,2H),2.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),1.52(m,2H)
[实施例34]N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(式3)的制备
将N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(3.0g)溶解在甲醇(15mL)中，向其添加浓盐酸(35％,0.92mL)。将反应溶液搅拌1小时。向反应溶液添加叔丁基甲基醚(15mL)并且再搅拌2.5小时。将所得的固体过滤，用叔丁基甲基醚(15mL)清洗。然后，添加乙醇(30mL)并回流4小时。将固体过滤，用乙醇(15mL)清洗，并且减压干燥17小时以获得题述化合物(2.48g；产率:73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.19and 8.17(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.67(s,1H),5.95(br s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.83(m,2H),2.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),1.52(m,2H)
工业实用性
本发明的制备方法可以用于批量生产，因为使用了可以大量购买的化合物，并且减少了反应过程的数量，由此节省制备成本并提高产率和纯度。

Claims (22)

1.制备由式3表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过使由式1表示的化合物与由2表示的化合物或其药学上可接受的盐反应，
[式1]
[式2]
[式3]
2.如权利要求1所述的方法，其中所述由式1表示的化合物与所述由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的所述反应在至少一种选自以下的化合物的存在下进行：氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述由式1表示的化合物与所述由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的所述反应在碱的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述碱为叔胺。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述叔胺为选自N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、三乙胺和吡啶中的至少一种。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述由式3表示的化合物的盐的制备还包括：使所述由式3表示的化合物与酸反应。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酸是盐酸。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述由式3表示的化合物与所述酸之间的所述反应在至少一种选自醇、酮和醚的溶剂的存在下进行。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述由式3表示的化合物与所述酸之间的所述反应在至少一种选自C1-C5醇、C3-C10酮和C2-C10醚的溶剂的存在下进行。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐是通过包括以下的方法制备的：
通过使由式4表示的化合物与由式5表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物；以及
使保护基从所述由式6表示的化合物脱保护
[式4]
[式5]
[式6]
在式4至式6中：
X为胺保护基；并且
Y为Cl、Br、I、-OTs或-OMs。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述由式5表示的化合物是通过包括以下的方法制备的：
通过使由式7表示的化合物与叠氮化合物反应来制备由式8表示的化合物；以及
使所述由式8表示的化合物的叠氮基环化
[式7]
[式8]
在式7和8中，
Y1和Z独立地为Cl、Br、I或OH。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述由式8表示的化合物的所述环化包括使所述由式8表示的化合物与碳化物化合物在抗坏血酸钠和碘化亚铜的存在下反应。
13.由式6表示的化合物、由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐
[式6]
[式2]
在式6中，X为胺保护基，
其中所述胺保护基是丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基或9-芴基甲基羰基(Fmoc)。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、二对甲苯酰基-L-酒石酸盐、二对甲苯酰基-D-酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐或D-酒石酸盐、酒石酸盐、4-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
15.化合物，其选自：
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺盐酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺草酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺琥珀酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺己二酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺柠檬酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺L-酒石酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺D-酒石酸盐；
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺富马酸盐；以及
1-[{3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲胺马来酸盐。
16.制备由式6表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使由式4表示的化合物与由5表示的化合物反应
[式4]
[式5]
[式6]
在式4至式6中，
X为胺保护基，
其中所述胺保护基是丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基或9-芴基甲基羰基(Fmoc)，并且
Y为Cl、Br、I、-OTs或-OMs。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述由式4表示的化合物与所述由式5表示的化合物之间的所述反应在至少一种选自碘化钠和碘化钾的化合物的存在下进行。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述由式4表示的化合物与所述由式5表示的化合物之间的所述反应在碱的存在下进行。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺以及吡啶中的至少一种。
20.制备由式2表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
通过使由式4表示的化合物与由式5表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物；以及
使胺保护基从所述由式6表示的化合物脱保护
[式2]
[式4]
[式5]
[式6]
在式4至式6中，
X为胺保护基，并且
Y为Cl、Br、I、-OTs或-OMs。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述使胺保护基脱保护包括使所述由式6表示的化合物与酸反应。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述使胺保护基脱保护包括在钯/碳的存在下进行所述由式6表示的化合物的氢化。
CN201480048839.0A 2013-07-25 2014-07-11 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法 Active CN105636946B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130087992 2013-07-25
KR10-2013-0087992 2013-07-25
PCT/KR2014/006282 WO2015012515A1 (ko) 2013-07-25 2014-07-11 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105636946A CN105636946A (zh) 2016-06-01
CN105636946B true CN105636946B (zh) 2017-12-19

Family

ID=52393504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480048839.0A Active CN105636946B (zh) 2013-07-25 2014-07-11 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9771348B2 (zh)
EP (1) EP3026049B1 (zh)
JP (1) JP6392344B2 (zh)
KR (1) KR101595183B1 (zh)
CN (1) CN105636946B (zh)
ES (1) ES2897946T3 (zh)
WO (1) WO2015012515A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
CN1262621A (zh) * 1997-07-11 2000-08-09 詹森药业有限公司 3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物胃动力双环苯甲酰胺
CN102844301A (zh) * 2010-04-23 2012-12-26 东亚制药株式会社 新苯甲酰胺衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US5057525A (en) 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5137896A (en) 1981-10-01 1992-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4962115A (en) 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA2186623A1 (en) 1994-03-30 1995-10-21 Takeshi Kawakita Benzoic acid compound and use thereof as medicine
ATE232848T1 (de) * 1997-03-21 2003-03-15 Mitsubishi Pharma Corp Benzoesäurederivate und deren medizinische verwendung
JP2002509856A (ja) * 1997-10-23 2002-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム系抗菌化合物、組成物および治療方法
CN1131868C (zh) 1998-10-06 2003-12-24 詹森药业有限公司 作为药物的三环△3－哌啶
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
AU6476300A (en) * 1999-09-30 2001-05-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a piperazine derivative
GB0413879D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US8148367B2 (en) * 2007-01-12 2012-04-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
KR100976063B1 (ko) 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
US8642772B2 (en) * 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
WO2012070701A1 (ko) 2010-11-24 2012-05-31 동아제약주식회사 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP2013545760A (ja) 2010-11-24 2013-12-26 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
EP2688568B1 (en) * 2011-03-25 2019-06-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
CN1262621A (zh) * 1997-07-11 2000-08-09 詹森药业有限公司 3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物胃动力双环苯甲酰胺
CN102844301A (zh) * 2010-04-23 2012-12-26 东亚制药株式会社 新苯甲酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
KR101595183B1 (ko) 2016-02-17
EP3026049B1 (en) 2021-09-22
US20160185751A1 (en) 2016-06-30
EP3026049A4 (en) 2017-01-04
US9771348B2 (en) 2017-09-26
EP3026049A1 (en) 2016-06-01
CN105636946A (zh) 2016-06-01
JP2016528215A (ja) 2016-09-15
ES2897946T3 (es) 2022-03-03
WO2015012515A1 (ko) 2015-01-29
JP6392344B2 (ja) 2018-09-19
KR20150013018A (ko) 2015-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018274883B2 (en) Salt(s) of 7-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
EP3645518B1 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
CA2431952C (en) Muscarinic antagonists
EP3303304B1 (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
JP4664673B2 (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物
JP2011506462A (ja) メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン
CN107922385A (zh) Cgrp受体拮抗剂
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
US20070232657A1 (en) Novel compounds
US7750150B2 (en) Process for producing acid adduct salt of polyacidic base compound
WO2016150283A1 (zh) 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途
CN105636946B (zh) 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法
CA2608078A1 (en) Crystal of aminopyrrolidine derivative and prodcution method thereof
CN110015978B (zh) O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法
US6469172B2 (en) Process for the preparation of chemical compounds
WO2007048643A1 (en) Novel compound
EP4330229A1 (en) Method for producing pyrrolidine compound
US20240228437A1 (en) Method for producing pyrrolidine compound
JP2010526126A (ja) バルサルタンの製造方法
JP2005112804A (ja) インドリルメチルアミノピロリジン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant