WO2012070701A1 - 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

퀴놀린 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2012070701A1
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formula
compound represented
pharmaceutically acceptable
present
acid
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PCT/KR2010/008349
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손미원
이태호
최상진
백남준
이강노
김기현
김순회
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동아제약주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Definitions

  • the present invention relates to quinoline derivative compounds, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof, methods for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Pathological mechanisms of functional gastrointestinal disorders may act simultaneously and exhibit one symptom, but mainly occur in a combination of actions. According to symptoms, it is classified into ulcer-like dyspepsia, dysmotility-like dyspepsia, reflux-like dyspepsia, and nonspecific or unspecified functional dyspepsia.
  • gastrointestinal diseases The prevalence of functional gastrointestinal diseases is 25-50% worldwide, and about 5% of all medical examinations require patients. In Western countries, the incidence rate is low, such as 22% in the UK and 19% in the US, and varies from region to region with 35-42% in Japan and 62% in East Africa. In Korea, gastrointestinal disease is the second most common disease, especially the incidence of gastrointestinal diseases is high, and 30-40% of the people are experiencing functional gastrointestinal diseases. As described above, functional gastrointestinal diseases are not only high in prevalence but also have severe symptoms, and therefore, patients need to be treated effectively because of poor quality of life and frequent medical treatment.
  • a functional gastrointestinal disease whose cause is not obvious is defined as a functional symptom rather than histopathological and biochemical organic lesions, and treatment is being performed in a direction of reducing the symptoms.
  • Many symptoms of functional gastrointestinal disorders can be treated, primarily by promoting gastrointestinal motility.
  • Functional dyspepsia one of the representative gastrointestinal motility disorders, is diagnosed by various various indigestion symptoms without any obvious organic lesions. Therefore, treatment is not simple and most symptoms are repeated and improved. The change is severe. These pathological mechanisms may work simultaneously and produce one symptom, but they usually occur in a combination of actions. Specifically, functional dyspepsia includes all digestive symptoms such as satiety, anorexia, abdominal bloating, premature satiety, belching, upper abdominal discomfort or pain, heartburn, nausea (nausea), vomiting, stomach acid reflux, and heartburn. And pathophysiology is not yet fully understood (Panganamamula et. Al., Functional (Nonulcer) Dyspepsia, Current Treatnett Optionsin Gastroenterology, 5, pp. 153-160, 2002).
  • Representative functional dyspepsia agents include gastrointestinal motility promoters such as domperidone, metoclopramide, levosulpiride, mosapride, itopride, and erythromycin. And other drugs.
  • gastric acid secretion inhibitors and antacids are used because the typical symptoms of functional dyspepsia are heartburn and ulcers, but gastric acid secretion inhibitors and antacids, including H2 antagonists, often have a temporary effect (Vincenzo Stanghellini et al., Delayed). Gastric Emptying in Functional Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterology, 7, 259-264, 2004).
  • the 5-HT4 receptor agonist one of the recently used prokinetic drugs for the treatment of functional dyspepsia, improves symptoms without increasing tension at the bottom of the crisis.
  • Cisapride one of the 5-HT4 receptor agonists, has a gastric fasting effect and a statistically significant effect compared to other drugs, but in association with the duodenum or intragastric pressure wavelength (> 6 cm), only patients It also raises the threshold for cognitive bloating in healthy people and can also have fatal side effects.
  • the existing gastrointestinal motility regulators other than cisapride the effect is far less than that of cisapride, it is necessary to develop a stable and effective functional indigestion or gastrointestinal motility disorders treatment without side effects.
  • the present invention provides novel quinoline derivative compounds, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts and their hydrates or solvates.
  • the present invention provides novel quinoline derivative compounds, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts and their hydrates or solvates.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases of the gastrointestinal motility disorders, including the novel quinoline derivative compounds, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the present invention provides the use of the novel quinoline derivative compounds, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates, for the prevention or treatment of diseases of the gastrointestinal motility disorders.
  • the present invention provides a method for preventing or treating gastrointestinal motility disorder disease using quinoline derivative compounds, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof and hydrates or solvates thereof.
  • the present invention provides a quinoline derivative compound represented by Formula 1 below, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof.
  • R 1 to R 4 are independently -H; Or methoxy,
  • R 5 is C1 to C4 straight or branched alkyl.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may include an asymmetric carbon.
  • the present invention may include not only the compound represented by Chemical Formula 1 but also all optical isomers thereof.
  • the quinoline derivative compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • * represents an asymmetric carbon
  • the present invention may include all of the compounds represented by Formula 2, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the present invention includes the following compounds, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates.
  • the pharmaceutically acceptable salts refer to salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ions, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromine, and the like prepared from calcium, potassium, sodium, magnesium, and the like.
  • Inorganic acid salts prepared with acids, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid , Gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, mandelic acid, munic acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, succinic acid, tartaric acid Sulfonic acid salts prepared with organic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, or
  • Hydrates of compounds represented by Formula 1 or 2, compounds listed above, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of water bound by non-covalent intermolecular forces. It may include.
  • the hydrate may contain at least one equivalent, that is, from one equivalent to five equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 or 2, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention from water or a solvent containing water.
  • the stoichiometric or non-stoichiometric amounts of the compounds represented by Formula 1 or 2 of the present invention, the compounds listed above, the optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof are bound by non-covalent intermolecular forces. It may include a solvent of. Preferred solvents include those which are non-volatile, non-toxic or suitable for administration to humans, for example ethanol, methanol, propanol, methylene chloride and the like.
  • the compounds represented by Formula 1 or 2 of the present invention may prevent or treat gastrointestinal motility disorder diseases.
  • the compounds of the present invention are compounds represented by Formula 1 or 2, the compounds listed above, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates are dopamine-D2 receptors, serotonin-1A. It has affinity for receptors and serotonin-1B receptors, and its action with the receptors can effectively prevent or treat various symptoms and disorders in gastrointestinal motility disorders.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) comprising reacting a compound represented by the following formula (3) or an optical isomer thereof with a compound represented by the following formula (4) or an optical isomer thereof in the presence of a base, an optical isomer thereof, Provided are methods of preparing their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
  • R 1 to R 4 are independently -H; Or methoxy,
  • R 5 is C1 to C4 straight or branched alkyl
  • X is Cl, Br or I
  • the compound represented by Chemical Formula 3 or an optical isomer thereof may be prepared by a known method, or may be purchased and used commercially.
  • the compounds can be obtained from known extracts of Corydalis tuber (Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33 (6) 958-962 (2010), “Effects of Corydaline from Corydalis Tuber). on Gastric Motor Function in an Animal Model ", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27,” New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii ".
  • the compound represented by Chemical Formula 3 is represented by Chemical Formula 2, wherein 1,2,9,10-tetramethoxy-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H -Dibenzo [de, g] quinoline ((+)-norglausin), the compound represented by the formula (4) is ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate (ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate May be).
  • the preparation method of the present invention may include a reaction represented by Scheme 1 below.
  • R 1 to R 4 are independently -H; Or methoxy,
  • R 5 is C1 to C4 straight or branched alkyl
  • X is Cl, Br or I
  • R 1 to R 4 may be methoxy
  • R 5 may be ethyl
  • X may be Cl
  • the optical purity of the compound represented by Formula 1 may be determined by the optical purity of the compound represented by Formula 3. Therefore, when using the pure optical isomer of the compound represented by the formula (3), specific optical isomers of the compound represented by the formula (1) can be obtained. For example, when the optical isomer of the compound represented by the formula (3) having the optical stereostructure of (S) is used, the optical isomer of the compound represented by the formula (1) having the optical stereostructure of (S) can be obtained. .
  • the racemic compound represented by the formula (1) when using the racemic compound represented by the formula (3), the racemic compound represented by the formula (1) can be obtained, in this case, to obtain a compound having a desired optical three-dimensional structure by a known method to obtain Can be.
  • the reaction represented by Scheme 1 may be performed in an organic solvent.
  • the type of the organic solvent is not particularly limited, for example, methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile (ACN), dimethylformamide (DMF), N -Methylpyrrolidinone (NMP), dimethylacetamide (DMA) or mixtures thereof and the like can be used.
  • the reaction represented by Scheme 1 may be performed in the presence of a base.
  • the base may be appropriately selected from a variety of bases, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylporporin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 2, 6-lutidine, potassium triphosphate, potassium carbonate, pyridine or mixtures thereof can be used, preferably triethylamine can be used.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a gastrointestinal motility disorder disease, which comprises a quinoline derivative compound represented by Formula 1 below, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof.
  • R 1 to R 4 are independently -H; Or methoxy,
  • R 5 is C1 to C4 straight or branched alkyl.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 2 below, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof.
  • * represents an asymmetric carbon
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include the following compounds, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates in the pharmaceutical composition are substantially the same as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used to prevent or treat functional gastrointestinal disorders such as gastrointestinal motility disorders.
  • the gastrointestinal motility disorder diseases include premature satiety, pain, epigastric discomfort, flatulence, heartburn, nausea, vomiting, functional dyspepsia, ulcer dyspepsia, non-ulcer dyspepsia, gastro-esophageal reflux disease, reflux esophagitis, gastrointestinal disorder , False bowel obstruction, gastric palsy, constipation, irritable colitis, general irritable colitis, irritable colitis with constipation, irritable colitis with diarrhea, diabetic gastrointestinal dyskinesia, gastrointestinal dyskinesia due to chemotherapy, digestive tract dyskinesia Due to intestinal obstruction, myotonic dystrophy, gastrointestinal motility disorder and non-cardiac chest pain.
  • the functional dyspepsia is a functional symptom that is not a histopathological and biochemical organic lesion, but a symptom of persistent discomfort or pain in the upper abdomen, and is limited to the upper abdomen medically and repeatedly. Means all the symptoms associated with discomfort or pain.
  • functional indigestion includes gastrointestinal symptoms such as satiety, poor food, abdominal bloating, premature satiety, belching, upper abdominal discomfort or pain, heartburn, nausea (nausea), vomiting, gastric acid reflux, and heart burn. do.
  • gastrointestinal dyskinesia such as delayed gastric emptying time for food to pass through the pyloric stomach to the small intestine.
  • the stomach is properly stretched to maintain gastrointestinal pressure.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can improve gastric emptying capacity, gastric compliance and gastrointestinal metastasis of food, and can also activate gastrointestinal motility. Thus, various symptoms in functional dyspepsia or gastrointestinal dyskinesia can be effectively prevented or treated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may improve gastric emptying ability, gastric compliance and gastrointestinal tract metastasis without adverse effects such as causing adverse effects on the heart, and may also improve gastrointestinal motility.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an affinity for the dopamine-D2 receptor, serotonin-1A receptor and serotonin-1B receptor, and effectively prevents various symptoms and diseases in gastrointestinal motility disorders through their interaction with the receptors. It can be cured.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a high affinity for the dopamine-D2 receptor.
  • Dopamine-D2 receptors are receptors found in many mammalian gut walls and are known to inhibit gastrointestinal motility. Domperidone and metoclopramide, which are selective antagonists of the inhibitory dopamine-D2 receptor, exhibit gastrointestinal motility effects.
  • antagonists of dopamine-D2 receptors inhibit vomiting, such as levosulfide, clevoprid and bromoprid, which are used in some countries as antiemetic agents along with gastrointestinal motility effects (P. Moayyedi, S. Soo). , J. Deeks, B. Delaney, M. Innes and D.
  • the pharmaceutical composition of the present invention having a high affinity for the dopamine-D2 receptor may act as an antagonist of the dopamine-D2 receptor like the drug to promote gastrointestinal motility.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits high affinity for the serotonin-1A receptor.
  • Serotonin-1A receptors play a role in regulating gastric compliance
  • Bushpyron an agonist of serotonin-1A receptors
  • R-137696 a serotonin-1A agonist under development, relaxed the gastric proximal part in a dose-dependent study (GE Boeckxstaens, GN Tytgat, E. Wajs, L. van Nueten, F. de Ridder, A. Meulemans and J.
  • the pharmaceutical composition of the present invention which has an affinity for the serotonin-1A receptor, may also exhibit an effect of improving gastric compliance.
  • compositions of the present invention also exhibit high affinity for serotonin-1B receptors.
  • Sumatriptan an agonist for serotonin-1B receptors, has a gastrointestinal relaxation effect and also reduces gastrointestinal dysfunction in dysfunctional patients (Tack, H. Piessevaux, B. Coulie, P. Caenepeel and J). Janssens, Role of impaired gastric accommodations to a meal in functional dyspepsia, Gastroenterology 115 (1998), pp. 1346-1352; J. Tack, P. Vanden Berghe, B. Coulieand J.
  • the pharmaceutical composition of the present invention which exhibits high affinity for serotonin-1B receptor, may also exhibit an effect of preventing or treating gastric compliance disorder by reducing gastrointestinal relaxation effect and dietary satiety.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include at least one compound represented by Chemical Formula 1 or 2, the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, or solvates thereof. Can be.
  • the pharmaceutical composition may include one compound represented by Formula 1 or 2, the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, or solvates thereof. Or two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in addition to the compound represented by the formula (1) or (2), the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof. It may further comprise an active ingredient having a prophylactic or therapeutic effect against a kind of gastrointestinal motility disorder disease.
  • the pharmaceutical composition may further include domperidone, metoclopramide, metoclopramide, levosulpiride, mosapride, itopride, and erythromycin. Can be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include other pharmaceutically active ingredients that are effective for diseases other than the indigestion or gastrointestinal motility disorders.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, hormonal therapy, drug treatment or biological response modifiers to prevent or treat gastrointestinal motility disorders.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the compound represented by the formula (1) or (2), the enumerated compounds, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof for administration. It may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, antioxidants, Other conventional additives such as buffers and bacteriostatic agents can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient.
  • the range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the duration or interval of administration, the rate of excretion, constitution specificity, the nature of the formulation, and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the compound represented by Formula 1 of the present invention, optical isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate thereof or solvate thereof is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to It is 30 mg / kg, and it is more preferable to divide and administer once to three times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in various preparations for administration.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated in various forms with the addition of excipients.
  • the excipients are nontoxic and inert pharmaceutically suitable solid, semisolid or liquid formulation aids of all types, for example fillers, weights, binders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants or diluents and the like. Can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in dosage unit form.
  • the content per formulation of the compound represented by Formula 1 or 2, the compounds listed above, the optical isomers thereof, the pharmaceutically acceptable salts thereof, the hydrates or solvates thereof, per dosage form may be Corresponds to the fraction or multiple.
  • the formulated dosage unit may comprise 1, 2, 3 or 4 times, or 1/2, 1/3 or 1/4 times the daily individual dosage of the active compound.
  • Preferably said individual dose contains an amount in which the active compound is administered at one time, which usually corresponds to all, 1/2, 1/3 or 1/4 times the daily dose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or sprays. Can be converted.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as a solid preparation such as tablets, pills, powders, granules or capsules or liquid preparations such as suspensions, solvents, emulsions or syrups for oral administration.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as an injection, suspension, emulsion, lyophilized or suppository for parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a microcapsule form using a compound represented by Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, and one or more excipients. Can be converted.
  • compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into solid preparations such as tablets, coated tablets, capsules, pills or granules, (a) fillers such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol or silicic acid And a weight agent, (b) a binder such as carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyethylene glycol, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, natural gum, synthetic gum, povidone, copovidone, polyvinylpyrrolidone or gelatin, (c) hygroscopic agents such as glycerol, (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate or sodium carbonate, (e) dissolution retardants such as paraffin, (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, (g) cetyl alcohol or Wetting agents such as glycerol monostearate, (h) adsorbents such as kaolin or bentonite,
  • the pharmaceutical composition is formulated as a liquid preparation such as an oral suspension, an aqueous solution, an emulsion or a syrup, a simple diluent such as water and liquid paraffin, a wetting agent, a sweetening agent, a fragrance, a preservative, a preservative, and a coloring agent. It may be formulated by the addition of various additives such as.
  • the pharmaceutical composition may be formulated by further adding a sweetener such as peppermint oil, eucalyptus oil or saccharin.
  • fats such as polyethylene glycol, cacao fat, higher esters (e.g., C14-alcohols with C16-fatty acid), witepsol, macrogol, tween 61, can be formulated using water-soluble or insoluble excipients such as laurin paper and glycerol gelatin or mixtures thereof.
  • composition of the present invention is formulated as an ointment, paste, cream or gel, animal and vegetable fats, wax paraffin, starch, targacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silicic acid, talc, It can be formulated using zinc oxide or mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as a powder or a spray, it may be formulated using lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or mixtures thereof.
  • a conventional fossa such as chlorofluorohydrocarbon may be further used, and may also be formulated as a nasal spray using Fiji-4000 and glycerin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as a parenteral solution or emulsion, it may be formulated using a solvent, a solubilizer or an emulsifier.
  • the composition of the present invention may include water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, cottonseed oil, peanut oil, Oils such as corn seed oil, olive oil, castor oil or sesame oil oil, glycerol, glycerol form alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, fatty acid esters of sorbitan or mixtures thereof can be formulated as liquids or emulsions. have.
  • the parenteral solution or emulsion may be formulated in sterile form isotonic with blood.
  • liquid diluents such as polyethylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum It may be formulated using injectable esters such as metahydroxy, bentonite, agar, tragacanth, ethyl oleate, mixtures thereof.
  • compositions according to the invention can be formulated in sustained or immediate release formulations using carriers, diluents, dispersants, surfactants, binders, lubricants and additives.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a compound represented by the formula (1) or (2), the above-listed compounds, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or their It may be formulated in a sustained or immediate release formulation to release the solvate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when formulated into a sustained release formulation, it may be formulated in a sustained release form using a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • the content of excipients and additives such as carriers, fillers, weighting agents, binders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants or diluents to be added is not particularly limited, and conventional formulations It may be appropriately adjusted within the content range used for the sake.
  • compositions of the present invention may be formulated in a suitable manner for each disease or ingredient using appropriate methods in the art.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 or 2 the compounds listed above, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts and excipients thereof may be mixed and formulated into a desired formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a compound represented by the formula (1) or (2), the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof in the whole composition About 0.1 to about 99.5% by weight, preferably about 0.5% to about 95% by weight.
  • the present invention is a gastrointestinal motility disorder of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or (2), the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof It provides a prophylactic or therapeutic use for disease.
  • the present invention is digested using a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1 or 2, the compounds listed above, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, or solvates thereof
  • the pharmaceutical composition may be administered to a subject including a mammal to prevent or treat dyspepsia or gastrointestinal motility disorder disease.
  • novel quinoline derivative compounds of the present invention can activate gastrointestinal motility. Therefore, the composition comprising the quinoline derivative compounds of the present invention, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof effectively prevents various symptoms in functional dyspepsia or gastrointestinal motility disorders. Or can be treated.
  • (+)-Norglasin is known from extracts of Corydalis tuber (Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33 (6) 958-962 (2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model ", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27,” New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloides from Corydalis Turtschaninovii ".
  • 1 H-NMR data is measured by Varian's UNITY INOVA 500 NMR spectrometer, IR data is Bruker's IFS-66 / S FT-IR spectrometer, UV data is Shimadzu's UV-1601 UV-visible spectrophotometer and CD data Measured by JASCO's J-715 spectropolarimeter. Mass data was measured by JEOL's JMS700 mass spectrometer.
  • the binding receptor was isolated by filtration using Whatman GF / B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer. The bound receptor of the isolated type was washed three times with Tris-HCl buffer. After that, 10 mL of scintillation cocktail (Slottillation cocktail, Lot: 03999, Fluka) was added and reacted for at least 16 hours, and then a beta-counter (pakcard) was used to calculate the amount of tritium piperone bound to the receptor. The radiation dose was measured. In order to calculate the nonspecific binding value, the value measured by adding 10 ⁇ M of haloperidol (haloperidol, H1512, Sigma) to 0.16 nM tritium piperone was used. The experiment was repeated twice, and receptor affinity was calculated using Equation 1 below, and the average is shown in Table 1 below.
  • % Receptor affinity ⁇ (total CPM-nonspecific binding CPM-CPM with tritiumsphyfferon remaining after addition of compounds of the invention) / (total CPM-nonspecific binding CPM) ⁇ ⁇ 100
  • the compounds of the present invention showed a high affinity for the dopamine-D2 receptor at a concentration of 10 ⁇ M. From this, it can be seen that the compounds of the present invention can promote gastrointestinal motility, such as domperidone, metoclopramide, or itopride, which act as an antagonist to the dopamine-D2 receptor.
  • gastrointestinal motility such as domperidone, metoclopramide, or itopride
  • CHO cells transfected with human dopamine 5-HT1A receptors were treated with Tris-HCl (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1). incubated with 1.5 nM [3H] 8-OH-DPAT and 10 ⁇ M of the compound of Example for 1 hour and 30 minutes in mM MgCl 2 ). After incubation, the binding receptor was isolated by filtration with Whatman GF / B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer. The isolated receptor of the bound type was washed three times with 5 mL of Tris-HCl buffer. Thereafter, 10 mL of scintillation cocktail (Lot: 03999, Fluka) was added and reacted for at least 16 hours, and then a beta-counter (beta-counter, The radiation dose was measured using pakcard).
  • Tris-HCl 50 mM Tris-HCl
  • % Receptor affinity ⁇ (total CPM-nonspecific binding CPM-CPM with remaining [3H] 8-OH-DPAT following addition of compounds of the invention) / (total CPM-nonspecific binding CPM) ⁇ ⁇ 100
  • the compounds of the present invention showed a certain affinity for the serotonin 1-A receptor at a concentration of 10 ⁇ M. From this, it can be seen that the compounds of the present invention can bind to serotonin 1-A and improve gastric compliance.
  • the binding receptor was isolated by filtration using Whatman GF / B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer.
  • the isolated receptor of the bound type was washed three times with 5 mL of Tris-HCl buffer. After that, 10 mL of scintillation cocktail (Lot: 03999, Fluka) was added and reacted for at least 16 hours, and then beta-counter (pakcard) to calculate the amount of iodine 125 cyanopindolol bound to the receptor.
  • the radiation dose was measured using.
  • % Receptor affinity ⁇ (total CPM-nonspecific binding CPM-CPM with remaining iodine 125 cyanopindolol following addition of compounds of the invention) / (total CPM-nonspecific binding CPM) ⁇ ⁇ 100
  • the compounds of the present invention showed a high affinity for serotonin-1B at a concentration of 10 ⁇ M. From this, it can be seen that the compounds of the present invention bind to serotonin-1B, exhibit gastrointestinal relaxation effects, and alleviate gastric compliance disorders.
  • the animal feed was put in water and pulverized and semi-solid type (semisolidal teast meal, 0.05% phenol red solution containing 1.5% MC) was orally administered 2mL per horse.
  • semi-solid type semisolidal teast meal, 0.05% phenol red solution containing 1.5% MC
  • the stomach was removed at the expense of the SD rats, and the weight of the stomach was measured so that the contents of the stomach did not fall out.Then, the stomach was washed with distilled water, the contents remaining inside the stomach were removed and dried.
  • the weight of the semisolid food remaining above was calculated by measuring the weight of.
  • the above discharge rate was calculated according to the following Equation 4, the results are shown in Table 4.
  • the control group was orally administered only 1 mL of 3% hydroxymethylcellulose.
  • novel quinoline derivative compounds of the present invention can activate gastrointestinal motility. Therefore, the composition comprising the quinoline derivative compounds of the present invention, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof effectively prevents various symptoms in functional dyspepsia or gastrointestinal motility disorders. Or can be treated.

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Abstract

본 발명은 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 상기 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물은 위장관 운동을 촉진시켜 위장관 운동 장애 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

퀴놀린 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 이들의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
위장관 운동 장애 질환과 같은 기능성 위장 질환의 병적 기전들은 동시에 작용하여 한 가지 증상을 나타낼 수도 있지만, 주로 복합적 작용으로 발생한다. 증상에 따라 궤양성 위장질환 (ulcer-like dyspepsia), 운동장애성 위장질환 (dysmotility-like dyspepsia), 역류성 위장질환 (reflux-like dyspepsia), 비특이적 위장질환 (nonspecific or unspecified functional dyspepsia) 등으로 분류된다.
이와 같은 기능성 위장질환은 전세계적으로 25~50%의 유병율이 관찰되며, 치료가 필요한 환자는 모든 의료진찰의 약 5%를 차지한다. 서구에서는 영국 22%, 미국 19% 등 발병율이 낮으며, 일본 35~42%, 동아프리카 62%로 지역마다 차이가 심하다. 우리나라는 소화기계 질환이 전체질환의 2위에 해당되며, 특히 위장질환의 발생빈도가 높으며 전체국민의 30~40%가 기능성 위장질환을 경험하고 있다. 이와 같이 기능성위장질환은 유병률이 높을 뿐 아니라 증상이 심하여 환자의 삶의 질이 떨어지고 자주 진료를 받음으로 인하여 근무를 제대로 할 수 없는 질환이기 때문에 효과적인 치료가 필요하다.
이러한 기능성 위장 질환의 경우, 증상을 유발시킨 원인이 명백한 경우도 있지만, 그 원인이 명백하지 않은 경우가 많다. 이와 같이, 원인이 명백하지 않은 기능성 위장 질환은 조직 병리적 및 생화학적인 기질적 병변이 아닌 기능성 증상으로 질환이 정의되는 바, 증상을 감소시키는 방향으로 치료가 이루어지고 있다. 주로 위장관 운동을 촉진시켜 기능성 위장 장애에서 나타나는 많은 증상들이 치료될 수 있다.
대표적인 위장관 운동 장애 질환의 하나인 기능성 소화불량도 뚜렷한 기질적 병변이 없이 여러 가지 다양한 소화불량 증상에 의한 진단이기 때문에 치료 또한 단순하지 않고, 대부분의 증상이 호전과 악화를 반복하며 음식, 스트레스 등에 의해 변화가 심하다. 이러한 병적 기전들은 동시에 작용하여 한 가지 증상을 나타낼 수도 있지만, 주로 복합적 작용으로 발생한다. 구체적으로 기능성 소화불량은 식후 포만감, 식욕부진, 복부 팽만감, 조기 포만감, 트림, 상복부 불쾌감 또는 통증, 속쓰림, 오심 (메스꺼움), 구토, 위산 역류, 가슴앓이 (heartburn) 등의 소화기계 증상을 모두 포함하며 아직 병태생리가 확실히 밝혀져 있지 않다 (Panganamamula et. al.,Functional(Nonulcer)Dyspepsia,CurrentTreatmnetOptionsinGastroenterology,5, pp.153-160, 2002).
대표적 기능성 소화불량 치료제로는 위장관 운동 촉진제로서, 돔페리돈 (Domperidone), 메토클로프라마이드 (metoclopramide), 레보설프라이드 (levosulpiride), 모사프라이드 (mosapride), 이토프리드 (itopride), 에리트로마이신 (erythromycin) 등의 약물이 있다. 또한 기능성 소화불량의 증상 중 대표적인 증상이 속쓰림 및 궤양이므로 위산분비 억제제 및 제산제가 사용되나, H2 길항약을 비롯한 위산 분비 억제제 및 제산제는 주로 일시적인 효과를 나타내는 경우가 많다 (Vincenzo Stanghellini et al., Delayed Gastric Emptying in Functional Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterology, 7, 259-264, 2004).
최근에 기능성 소화불량증 치료를 위해 새롭게 사용되는 위장관운동촉진 (prokinetic) 약물 중 하나인 5-HT4 수용체 효능약은 위기저부의 긴장을 증가시키지 않고 증상을 개선시킨다. 5-HT4 수용체 효능약 중 하나인 시사프리드 (cisapride)는 위 공복 촉진 효과가 있으며, 다른 약물에 비해 통계적으로 유의한 효과가 인정되었으나, 십이지장이나 위내 압력 파장(> 6cm)과 연관하여, 환자 뿐 아니라 건강한 사람의 위팽창 인지를 위한 역치도 높이며 또한 심장에 치명적인 부작용을 초래할 수 있다.
한편, 시사프리드 외의 기존의 위장관 운동 조절제는 그 효과가 시사프리드에 훨씬 미치치 못하는 바, 부작용 없이 안정하며 효과가 우수한 기능성 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환의 치료제 개발이 필요하다.
본 발명은 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 위장관 운동 장애 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 위장관 운동 장애 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 사용하여 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure PCTKR2010008349-appb-I000001
...[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭탄소를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 뿐만 아니라 이의 광학 이성질체까지 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
Figure PCTKR2010008349-appb-I000002
...[화학식 2]
상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
(S)-4-옥소-4-(1,2,9,10-테트라메톡시-4,5,6a,7-테트라히드로-디벤조[de,g]퀴놀린-6-일)-부티르산 에틸 에스터((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 즉, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물은 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 상기 화합물들은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물은 도파민-D2 수용체, 세로토닌-1A 수용체 및 세로토닌-1B 수용체에 대하여 친화도를 가지며, 상기 수용체들과의 작용을 통해 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상 및 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 염기 존재 하에서 하기의 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응시키는 단계를 포함하는 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010008349-appb-I000003
...[화학식 1]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000004
...[화학식 3]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000005
...[화학식 4]
상기 화학식 1, 3 및 4에서,
상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
R5 는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
X는 Cl, Br 또는 I이며,
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 시중에 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 현호색(Corydalis tuber)의 추출물로부터 공지의 방법(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")을 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 상기 방법에서, 바람직하게는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1,2,9,10-테트라메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린((+)-노르글라우신)일 수 있으며, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate)일 수 있다.
본 발명의 상기 제조방법은 하기의 반응식 1로 표시되는 반응을 포함할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000006
상기 반응식 1에서,
상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
X는 Cl, Br 또는 I이고,
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 반응식 1에서 R1 내지 R4는 메톡시이며, 상기 R5는 에틸이고, X는 Cl일 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 순도는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 광학 순도에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 순수한 광학 이성질체를 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 특정 광학 이성질체가 수득될 수 있다. 예를 들면, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 사용하는 경우, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체가 수득될 수 있다.
또한 상기 화학식 3으로 표시되는 라세미 화합물을 사용하는 경우, 화학식 1로 표시되는 라세미 화합물이 수득될 수 있으며, 이와 같은 경우, 공지의 방법을 통해 원하는 광학 입체 구조를 가지는 화합물을 분리하여 수득할 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응은 유기 용매하에서 수행될 수 있다. 상기 유기 용매는 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응은 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 다양한 염기를 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘, 제삼인산칼륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 위장관운동 장애 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
Figure PCTKR2010008349-appb-I000007
...[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2010008349-appb-I000008
...[화학식 2]
상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 하기의 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
(S)-4-옥소-4-(1,2,9,10-테트라메톡시-4,5,6a,7-테트라히드로-디벤조[de,g]퀴놀린-6-일)-부티르산 에틸 에스터((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)
상기 약학 조성물에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물은 앞서 설명한 바와 실질적으로 동일하다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환과 같은 기능성 위장질환 장애를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 위장관 운동 장애 질환은 조기포만감, 통증, 상복부 불쾌감, 헛배부름, 가슴앓이, 오심, 구토 등의 기능성 소화불량, 궤양성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위-식도 역류질환, 역류성 식도염, 위무력증, 거짓장폐색, 위운동 마비, 변비, 과민성 대장증상, 일반적인 과민성 대장염, 변비를 수반하는 과민성 대장염, 설사를 수반하는 과민성 대장염, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관운동장애로 인한 장폐쇄증, 근긴장성 이영양증 (myotonic dystrophy)으로 인한 위장관 운동 장애 및 비심인성흉통을 포함한다.
또한 상기 위장관 운동 장애 질환 중, 상기 기능성 소화불량은 조직 병리적 및 생화학적인 기질적 병변이 아닌 기능적 증상으로 상복부에 지속적인 불쾌감 또는 통증 등의 증상을 나타내는 질환으로서 의학적으로 지속 및 반복적으로 상복부에 국한하여 불쾌감이나 통증 등에 따르는 제반 증상을 의미한다. 구체적으로 기능성 소화불량은 식후 포만감, 식용부진, 복부 팽만감, 조기 포만감, 트림, 상복부 불쾌감 또는 통증, 속쓰림, 오심(메스꺼움), 구토, 위산 역류, 가슴앓이(heart burn) 등의 소화기계증상을 포함한다.
상기 기능성 소화불량을 가지는 환자들의 약 30%는 위의 유문부를 통해 음식물이 소장으로 넘어가는 위배출 시간이 지연되어 있는 등 위장의 운동장애가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 음식물을 섭취 했을 때 위가 적절히 늘어나 위장 내 압력을 유지시켜주는 위순응도가 떨어져서 적은 양의 음식 섭취만으로도 조기 포만감이 발생한다.
본 발명의 약학 조성물은 음식물의 위배출능, 위순응도 및 위장관 전이를 향상시킬 수 있으며, 또한 위장관 운동을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 기능성 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 심장에 악영향을 초래하는 등의 부작용이 없으면서도 위배출능, 위순응도 및 위장관 전이를 향상시킬 수 있으며, 또한 위장관 운동을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 도파민-D2 수용체, 세로토닌-1A 수용체 및 세로토닌-1B 수용체에 대하여 친화도를 가지며, 상기 수용체들과의 작용을 통해 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상 및 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 도파민-D2 수용체에 대하여 높은 친화도를 가진다. 도파민-D2 수용체는 많은 종류의 포유류 소화관벽에서 발견되는 수용체로 위장관 운동을 저해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 저해성 수용체인 도파민-D2 수용체에 대한 선택적 길항제인 돔페리돈과 메토클로프라마이드는 위장관 운동촉진 효과를 나타낸다. 또한 도파민-D2 수용체의 길항제는 구토 등을 억제하는 바, 레보설피라이드, 클레보프리드, 브로모프리드 등은 위장관 운동촉진 효과와 함께 항구토제로써 몇몇 국가에서 사용되고 있다 (P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks, B. Delaney, M. Innes and D. Forman, Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia, Cochrane Database SystRev18, 2006; G. Karamanolis and J. Tack, Promotility medications-now and in the future,DigDis24, 2006 pp. 297-307). 따라서, 상기 도파민-D2 수용체에 대하여 높은 친화도를 가지는 본 발명의 약학 조성물은 상기 약물과 같이 도파민-D2 수용체의 길항제로 작용하여 위장관 운동을 촉진시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 세로토닌-1A 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 세로토닌-1A 수용체는 위순응도를 조절하는 역할을 수행하며, 세로토닌-1A 수용체의 효능제인 부시피론은 인체시험에서 용량의존적으로 위순응도를 증가시켰다. 또한 개발 중인 세로토닌-1A 효능제인 R-137696의 경우, 인체시험에서 용량의존적으로 위 근위부를 이완시켰다 (G.E. Boeckxstaens, G.N. Tytgat, E. Wajs, L. van Nueten, F. de Ridder, A. Meulemans and J. Tack, The influence of the novel 5-HT 1A agonist R137696 on the proximal stomach function in healthy volunteers, NeurogastroenterolMotil182006,pp.919-926). 따라서, 상기 세로토닌-1A 수용체에 대하여 친화도를 나타내는 본 발명의 약학 조성물도 위순응도를 향상시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 세로토닌-1B 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 세로토닌-1B 수용체에 대한 효능제인 수마트립탄은 위장 이완 효과를 나타내며 또한 기능성소화불량 환자의 식이 유발 포만감을 감소시켜 위순응장애에 효과를 나타낸다(Tack, H. Piessevaux, B. Coulie, P. Caenepeel and J. Janssens, Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia, Gastroenterology115(1998),pp.1346-1352;J.Tack, P.VandenBerghe, B.CoulieandJ.Janssens, Sumatriptan is anagonist at5-HT receptors onmyentericneurones in the guinea-piggastricantrum, Neurogastroenterol Motil(2007), pp.39-46). 따라서, 세로토닌-1B 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타내는 본 발명의 약학 조성물도 위장 이완 효과 및 식이로 유발된 포만감을 감소시켜 위순응장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 하나 이상 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물을 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 하나 포함하거나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물외에 추가로 다른 종류의 위장관 운동 장애 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 돔페리돈 (Domperidone), 메토클로프라마이드 (metoclopramide), 레보설프라이드 (levosulpiride), 모사프라이드 (mosapride), 이토프리드 (itopride), 에리트로마이신 (erythromycin)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환외의 다른 질환에 효과를 나타내는 다른 약제학적 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 투여를 위해 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 3회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 부형제를 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 비독성이고 불활성인 약제학적으로 적합한 고상, 준고상 또는 액상의 모든 유형의 제형 보조물로서, 예를 들면, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 투약 단위 형태로 제형화 될 수 있다. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 유효 화합물의 상기 제형당 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 예를 들면, 상기 제형화된 투약 단위는 상기 유효 화합물의 1일 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 개별 투약량은 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다. 또는 상기 약학 조성물은 비경구 투여를 위하여 주사제, 현탁제, 유제, 동결건조제 또는 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 1종 이상의 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 정제, 피복정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제와 같은 고형제제로 제형화 하는 경우, (a) 전분, 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스, 만니톨 또는 규산과 같은 충전제 및 중량제, (b) 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 흡습제, (d) 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제 , (g) 세틸알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제, (h) 고령토 또는 벤토나이트 같은 흡착제 또는 (i) 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활체 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물들을 첨가하여 제형화할 수 있다.
상기 약학 조성물을 경구투여용 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화하는 경우, 상기 약학 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물에 박하유, 유칼리유 또는 사카린과 같은 감미제를 더 첨가하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 좌제로 제형화하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 지방 등의 지방, 고급 에스테르 (예: C16 -지방산을 갖는 C14 -알코올), 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 라우린지 및 글리세롤 젤라틴 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 또는 불용성 부형제를 사용하여 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 연고제, 페이스트제, 크림제 또는 겔제 등으로 제형화 하는 경우, 동물성 및 식물성 지방, 왁스 파라핀, 전분, 타르가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화 아연 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 산제 또는 분무제로 제제화하는 경우, 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘, 폴리아미드 분제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다. 또한 상기 분무제로 제형화하는 경우, 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 포사제를 추가적으로 더 사용할 수 있으며, 피이지-4000과 글리세린을 사용하여 비강분무제로도 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 비경구투여용 액제 또는 에멀젼제로 제형화하는 경우, 용매, 가용화제 또는 유화제 등을 사용하여 제제화 할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 조성물을 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 또는 참깨유오일과 같은 오일, 글리세롤, 글리세롤 포름알코올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 액제 또는 에멀전제로 제형화할 수 있다.
상기 비경구 투여용 액제 또는 에멀젼제는 혈액과 등장성인 멸균 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 현탁제로 제형화하는 경우, 물, 에틸알코올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르, 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제를 사용하여 서방성 또는 속방성 제형으로 제제화 될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 부위에 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 방출할 수 있도록 서방성 또는 속방성 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 서방성 제제로 제형화하는 경우, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 친수성 고분자등의 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물을 정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제로 제형화하는 경우, 외부에 코팅막을 형성하여 서방성으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형화에 있어, 첨가되는 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제의 함량을 특별히 한정되는 것을 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 분야의 적절한 방법을 사용하여 각 질환 또는 성분에 따라 적절한 방법으로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들 및 부형제를 혼합하여 원하는 제제로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물과 같은 유효 성분을 전체 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 95 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 위장관 운동 장애 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 사용하여 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 약학 조성물을 포유류를 포함하는 대상체에 투여하여 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 신규한 상기 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 위장관 운동을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물를 포함하는 조성물은 기능성 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. (+)-노르글라우신은 현호색(Corydalis tuber)의 추출물로부터 공지의 방법(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloides from Corydalis Turtschaninovii")을 통해 수득하였다.
1H-NMR 데이터는 Varian사의 UNITY INOVA 500 NMR spectrometer로 측정한 값이고, IR 데이터는 Bruker사의 IFS-66/S FT-IR spectrometer, UV 데이터는 Shimadzu사의 UV-1601 UV-visible spectrophotometer 및 CD 데이터는 JASCO사의 J-715 spectropolarimeter로 측정한 값이다. Mass 데이터는 JEOL사의 JMS700 mass spectrometer로 측정하였다.
<실시예 1> : ((S)-4-옥소-4-(1,2,9,10-테트라메톡시-4,5,6a,7-테트라히드로-디벤조[de,g]퀴놀린-6-일)-부티르산 에틸 에스터((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)의 제조
Figure PCTKR2010008349-appb-I000009
...[화학식 5]
200mg의 1,2,9,10-테트라메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린((+)-노르글라우신)과 0.24ml의 트리에틸아민을 벤젠 10mL에 용해시켰다. 상기 혼합액에 0.17mL의 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate)(Sigma-Aldrich사)를 무수 테트라히드로퓨란 10mL에 녹인 용액을 질소하에서 서서히 적가하고, 2시간 동안 환류교반하였다. 수득된 반응액을 상온으로 식히고, 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 물과 초산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 220mg의 상기 화학식 5로 표시되는 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
IR (KBr): νmax=3388,2945,1667,1517,1461,1254,1030,676cm-1;
UVλmax(MeOH)nm(logε): 216 (3.75), 232 (2.75), 245 (3.12), 279 (4.42), 299 (4.80), 311 (4.27);
CD (MeOH) λmax(Δε)216(+22.4),238(+12.4),243(+8.2),263(+4.3),279(-12.8),299(+15.7)nm;
FAB-MS:m/z=492[M+Na]+;
HR-FAB-MS:m/z=492.1995[M+Na]+(calcd.forC26H31NNaO7:492.1998);
1H-NMR(CD3OD,500MHz):1.23(t,3H), 2.64(m,2H), 2.65(m,2H), 2.74(m,1H), 2.80(t,1H), 3.06(dd,1H), 3.23(m,1H), 3.28(m,1H), 3.64(d,1H), 3.64(s,3H), 3.89(s,3H), 3.90(s,3H), 3.93(s,3H), 6.60(s,1H), 4.11(q,2H), 6.60(s,1H), 6.79(s,1H), 8.09(s,1H);
13C-NMR(CD3OD,125MHz):14.3, 27.5, 29.5, 29.5, 32.2, 53.2, 56.1(×2), 56.2(×2), 60.5, 60.9, 110.3, 111.1, 111.8, 121.5, 123.9, 127.1, 127.5, 129.5, 145.3, 148.2, 148.8, 153.5, 172.7, 176.4
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실험예 1> : 도파민 수용체에 대한 친화도 측정
위장관 운동을 저해하며 포유류의 소화관벽에서 발견되는 도파민-D2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합력을 친화도를 알고 있는 방사선 표지된 특정물질의 수용체 결합을 저해하는 정도를 측정하여 확인하였다. 실험 방법은 [Heys G et al. Mol Endocrinol. 6:920, 1992] 및 [Grandy DK et al. Proc Natl Acad Sci USA. 86:9762, 1989]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
인간 도파민 D2s 유전자를 이식한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 150㎍을 트리스-염산 완충액(50nM Tris-HCl, pH 7.4, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2)에 트리튬스피페론([3H] Spiperon[NEN, 250uCi]) 0.16nM 및 상기 도파민 수용체에 대한 친화도를 알고자 하는 실시예의 화합물 10μM과 함께 분주하여 25℃에서 120분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 와트만지에프비필터(Whatman GF/B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer)로 여과하여 결합형의 수용체를 분리하였다. 분리된 상기 결합형의 수용체를 트리스-염산 완충액으로 3번 세척하였다. 이 후, 신틸레이션 칵테일(Scintillation cocktail, Lot:03999, Fluka) 10mL를 첨가하고 16시간 이상 반응시킨 후 수용체와 결합한 트리튬스피페론의 양을 계산하기 위하여 베타-카운터(beta-counter, pakcard)를 이용하여 방사선량을 측정하였다. 비특이적 결합값을 산출하기 위해 0.16nM의 트리튬스피페론에 10μM의 할로페리돌(haloperidol, H1512, Sigma)을 첨가하여 측정한 값을 이용하였다. 실험을 2회 반복하였으며, 하기 식 1을 이용하여 수용체 친화도를 산출하였고, 평균을 하기 표 1에 나타내었다.
[식 1]
수용체 친화도(%)={(전체 CPM-비특이적 결합 CPM-본 발명의 화합물의 첨가에 후 남아있는 트리튬스피페론에 의한 CPM)/(전체 CPM-비특이적 결합 CPM)}× 100
(CPM: counter per minute)
[표 1]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000010
상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 10μM의 농도에서 도파민-D2 수용체에 대해서 높은 친화도를 나타내었다. 이로부터 본 발명의 화합물들이 도파민-D2 수용체에 대한 길항제로 작용하는 돔페리돈, 메토클로프라마이드 또는 이토프리드와 같이 위장관 운동을 촉진시킬 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 세로토닌-1A 수용체 친화도 측정
효능제가 위순응도를 증가시킬 수 있는 세로토닌-1A 수용체에 대한 본 발명의 화합물들의 친화도를 측정하였다.
인간 도파민 5-HT1A 수용체를 이식(transfection)한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 150㎍을 트리스-염산 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2)에서 1.5nM 농도의 [3H]8-OH-DPAT 및 실시예의 화합물 10μM과 함께 37℃에서 1시간 30분 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 와트만지에프비필터(Whatman GF/B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer)로 여과하여 결합형의 수용체를 분리하였다. 분리된 상기 결합형의 수용체를 5mL의 트리스-염산 완충액으로 3번 세척했다. 이 후, 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail, Lot:03999, Fluka) 10mL을 첨가하고 16시간 이상 반응시킨 후 수용체와 결합한 [3H]8-OH-DPAT의 양을 계산하기 위해 베타-카운터(beta-counter, pakcard)를 이용하여 방사선량을 측정하였다.
비특이적 결합값을 산출하기 위해 1.5nM의 [3H]8-OH-DPAT에 10μM의 메테르골린(metergoline)을 첨가한 후 측정한 값을 이용하였다. 실험을 2회 반복하였으며, 식 2를 이용하여 수용체 친화도를 산출하였고, 그 평균을 하기 표 2에 나타내었다.
[식 2]
수용체 친화도(%)={(전체 CPM-비특이적 결합 CPM-본 발명의 화합물의 첨가에 따른 남아있는 [3H]8-OH-DPAT에 의한 CPM)/(전체 CPM-비특이적 결합 CPM)}× 100
[표 2]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000011
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 10μM의 농도에서 세로토닌 1-A 수용체에 대하여 일정 이상의 친화도를 나타내었다. 이로부터 본 발명의 화합물들이 세로토닌 1-A에 결합하여 위순응을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 3> : 세로토닌-1B 수용체에 대한 친화도 측정
효능제가 위장 이완 효과를 나타내고 기능성 소화불량환자의 위 순응 장애를 완화시킬 수 있다고 알려진 세로토닌-1B 수용체에 대한 본 발명의 화합물을 친화도를 측정하였다.
웰 당 175±25g의 수컷 위스터랫(Wistar rat)에서 분리한 대뇌 피질부 세포막 4mg을 트리스-염산 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2)에서 10pM 농도의 요오드125사이아노핀돌롤([125I]cyanopindolol), PerkinElmer, 100uCi) 및 친화도를 알고자 하는 본 발명의 화합물 10μM과 함께 37℃에서 1시간 30분 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후 와트만지에프비필터(Whatman GF/B, unifilter-96, Lot: 6005177, PerkinElmer)로 여과하여 결합형의 수용체를 분리하였다. 분리된 상기 결합형의 수용체를 5mL의 트리스-염산 완충액으로 3번 세척했다. 이 후, 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail, Lot:03999, Fluka) 10mL을 첨가하고 16시간 이상 반응시킨 후 수용체와 결합한 요오드125사이아노핀돌롤의 양을 계산하기 위해 베타-카운터(beta-counter, pakcard)를 이용하여 방사선량을 측정하였다.
비특이적 결합값을 산출하기 위해 10pM의 요오드125사이아노핀돌롤에 10μM의 세로토닌(H9523, Sigma)을 첨가한 후 측정한 값을 이용하였다. 실험을 2회 반복하였으며, 식 3을 이용하여 수용체 친화도를 산출하였고, 그 평균을 하기 표 3에 나타내었다.
[식 3]
수용체 친화도(%)={(전체 CPM-비특이적 결합 CPM-본 발명의 화합물의 첨가에 따른 남아있는 요오드125사이아노핀돌롤에 의한 CPM)/(전체 CPM-비특이적 결합 CPM)}× 100
[표 3]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000012
상기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 10μM의 농도에서 세로토닌-1B에 대하여 높은 친화도를 나타내었다. 이로부터 본 발명의 화합물들을 세로토닌-1B에 결합하여 위장 이완 효과를 나타내며 위 순응 장애를 완화시킬 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 4> : 정상 랫에 대한 위배출 효과 실험
본 발명의 화합물의 위배출(gastric empty) 향상 효과를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 SD 랫(Sprague-Dawley rat)을 체중을 기준으로 군 분리한 후 일주일간 온도 22 내지 24℃, 습도 60-80% 상태에서 표준 식이와 물을 공급하며 순화 사육한 후, 실험 전 24시간 동안 절식시켰다. 절식기간 동안 음수를 공급하였고, 실험 3시간 전부터는 음수 공급도 중단하였다. 3%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 (hydroxy propyl methyl cellulose)에 10㎍/Kg의 농도로 실시예의 화합물을 용해시킨 후, 마리당 1mL씩 경구투여하였다.
45분 경과 후, 동물사료를 물에 넣고 분쇄하여 제조된 반고형식이(semisolidal teast meal, 0.05% phenol red solution containing 1.5% MC)를 마리당 2mL씩 경구투여하였다. 35분 후, 상기 SD 랫을 희생시켜 위를 적출한 후, 위 내용물이 빠지지 않도록 위의 무게를 측정하고, 증류수로 상기 위를 세척하고 위 안쪽에 남아 있는 내용물을 제거하고 건조시킨 후, 다시 위의 무게를 측정하여 위에 잔존하는 반고형식이의 무게를 계산하였다. 위 배출율을 하기 식 4에 따라 계산하였으며, 그 결과는 표 4에 나타내었다. 상기 표 4에서 대조군은 3%의 히드록시메틸셀룰로오즈 1mL만을 경구투여하였다.
[식 4]
위배출율(gastric emptying, %) = [1-(위에 잔존하는 반고형식이 무게/0-시간의 반고형식이 무게)]×100
(0-시간 반고형식이 무게는 반고형식이 투여 즉시 희생하여 위에 잔존하는 반고형식이의 측정값)
[표 4]
Figure PCTKR2010008349-appb-I000013
상기 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈만을 투여한 대조군과 비교하여 실시예의 화합물을 투여한 경우, 위배출율이 약 2배 정도 증가하였다. 이로부터 본 발명의 화합물이 정상 쥐의 위배출능을 향상시키는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 신규한 상기 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 위장관 운동을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물를 포함하는 조성물은 기능성 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물.
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000014
    ...[화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
    R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물.
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000015
    ...[화학식 2]
    상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물이 (S)-4-옥소-4-(1,2,9,10-테트라메톡시-4,5,6a,7-테트라히드로-디벤조[de,g]퀴놀린-6-일)-부티르산 에틸 에스터((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)인 것인 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물.
  4. 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000016
    ...[화학식 1]
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000017
    ...[화학식 3]
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000018
    ...[화학식 4]
    상기 화학식 1, 3 및 4에서,
    상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
    R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    X는 Cl, Br 또는 I이며,
    *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1, 3 및 4에서 상기 R1 내지 R4는 메톡시이며, 상기 R5는 에틸이고, 상기 X는 Cl인 것인 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 위장관운동 장애 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    Figure PCTKR2010008349-appb-I000019
    ...[화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    상기 R1 내지 R4은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
    R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물이 (S)-4-옥소-4-(1,2,9,10-테트라메톡시-4,5,6a,7-테트라히드로-디벤조[de,g]퀴놀린-6-일)-부티르산 에틸 에스터((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)인 것인 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016325A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Mingjai Su Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of same
US20060211723A1 (en) * 2003-04-04 2006-09-21 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof
WO2007134485A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016325A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Mingjai Su Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of same
US20060211723A1 (en) * 2003-04-04 2006-09-21 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof
WO2007134485A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof
US20090318488A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutically acceprable salts of aporphine compounds of carboxyl group-containing agents and methods for preparing the same

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