본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
Ra는 -H; 메톡시; 또는 -O-이고,
는 단일 결합; 또는 이중 결합을 나타내며, 이 때,
가 단일결합이고 Ra가 -H 또는 메톡시이거나; 또는
가 이중결합이고 Ra가 -O-이며,
X 및 Y는 독립적으로 -N-; 또는 -N+-이며,
Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며,
n은 상기 X와 결합한 Rb의 개수로, 0 또는 1의 정수이고;
A1 및 A2는 독립적으로 6원자의 지환족 고리; 또는 6원자의 방향족 고리이며, 이 때, A1이 상기 6원자의 지환족 고리이고 n은 1이며; 또는 A1이 6원자의 방향족 고리이고 n은 0이다.
본 발명의 상기 화학식 1에서 X와 Y는 서로 같거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 상기 X 및 Y는 모두 N으로 동일할 수 있다. 또는 상기 X는 N이고 Y는 N+로 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 상기 A1 및 A2는 독립적으로 지환족 고리이거나 또는 방향족 고리일 수 있다. 예를 들면, 상기 A1이 지환족 고리인 경우, 상기 A2는 방향족 고리이거나 또는 A1이 방향족 고리인 경우, 상기 A2가 지환족 고리일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 A1 또는 A2가 지환족 고리인 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 A1 또는 A2의 지환족 고리에 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 상기 광학 이성질체들의 혼합물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 하기의 화학식 2 또는 하기의 화학식 3로 표시되는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 2 또는 3에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 비대칭탄소를 하나 포함할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물 또는 이들의 광학 이성질체를 모두 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
1,2,10-트리메톡시-9-(2,9,10-트리메톡시-5,8,13,13a-테트르히드로-6H-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀린-3-일옥시)-디벤조[de,g]퀴놀린-7-온(1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one); 또는
3,9,10-트리메톡시-2-(1,2,10-트리메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-9-일옥시)-5,6-디히드로-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀리늄(3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)이다.
바람직하게는, 본 발명은 하기의 화학물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
(S)-1,2,10-트리메톡시-9-(2,9,10-트리메톡시-5,8,13,13a-테트르히드로-6H-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀린-3-일옥시)-디벤조[de,g]퀴놀린-7-온((S)-1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one); 또는
(S)-3,9,10-트리메톡시-2-(1,2,10-트리메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-9-일옥시)-5,6-디히드로-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀리늄((S)-3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)이다.
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이의 광학이성질 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물은 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물은 도파민-D2 수용체, 세로토닌-1A 수용체 및 세로토닌-1B 수용체에 대하여 친화도를 가지며, 상기 수용체들과의 작용을 통해 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상 및 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 1) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 염기 존재 하에서 술포닐 화합물과 반응시켜 하기의 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체를 염기 존재 하에서 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응시켜 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 1, 4, 5 및 6에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 H; 또는 메톡시이며,
Ra는 -H; 메톡시; 또는 -O-이고,
는 단일 결합; 또는 이중 결합을 나타내며, 이 때,
가 단일결합이고 Ra가 -H 또는 메톡시이거나; 또는
가 이중결합이고 Ra가 -O-이며,
X 및 Y는 독립적으로 -N-; 또는 -N+-이며,
Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며,
n은 상기 X와 결합한 Rb의 개수로, 0 또는 1의 정수이고;
A1 및 A2는 독립적으로 6원자의 지환족 고리; 또는 6원자의 방향족 고리이며, 이 때, A1이 상기 6원자의 지환족 고리이고 n은 1이거나; 또는 A1이 6원자의 방향족 고리이고 n은 0이며,
상기 T는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬 술포닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 플루오로 알킬 술포닐 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C10의 아릴술포닐기이다.
본 발명의 상기 화학식 1, 4, 5 또는 6에서 X 및 Y는 서로 같거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 상기 X 및 Y는 모두 N으로 동일할 수 있다. 또는 상기 X는 N이고 Y는 N+로 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 시중에 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 현호색(Corydalis tuber)의 추출물로부터 공지의 방법(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")을 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 각 반응은 유기 용매하에서 수행될 수 있다. 상기 유기 용매는 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체를 술포닐 화합물과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 술포닐 화합물은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체의 -H를 효율적으로 치환할 수 있고, 후속 공정에서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와의 반응시에 용이하게 화학식 5로부터 이탈될 수 있으면, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 술포닐 화합물은 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드, 술포닐 아이오다이드와 같은 술포닐 할라이드 화합물 또는 술포닐 이미드 화합물일 수 있으며, 예를 들면, 메틸술포닐할라이드, 에틸술포닐할라이드, 프로필술포닐할라이드, 톨루엔술포닐할라이드, 트리플루오로메틸술포닐할라이드, 트리플로오로메틸술포닐할라이드, 트리플루오로벤젠술포닐할라이드, N-페닐 비스 트리플루오로메틸술포닐이미드, N-부틸 비스 트리플루오메틸술포닐일 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조에 있어, 상기 화학식 5의 A1이 방향족 고리이고
가 이중결합이며, 상기 Ra가 -O-인 경우, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 상기 술포닐 화합물과 반응시킨 후, 산화시키는 공정을 더 수행할 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 5의 A1이 지환족 고리이고
가 단일결합이며, 상기 Ra가 -H 또는 메톡시인 경우, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 상기 술포닐 화합물과 반응시킨 후, 바로 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 염기 존재 하에서 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체의 술포닐기는 우수한 이탈능을 가지고 있어 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응 시 상기 술포닐기가 치환되어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 술포닐기는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응 시 잘 이탈될 수 있으면, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 술포닐기는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 톨루엔술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플로오로메틸술포닐 또는 트리플루오로벤젠술포닐일 수 있으며, 바람직하게는 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어, 상기 염기는 다양한 염기를 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 염기로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘, 제삼인산칼륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 제삼인산화칼륨을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물인 경우, 본 발명의 상기 제조 방법은 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 상기 술포닐 화합물과 반응시켜 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제조하는 단계; 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 산화시켜 하기의 화학식 5-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5-2로 표시되는 화합물을 하기의 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 2, 4-1, 5-1, 5-2 및 6-1에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며;
Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며,
상기 T는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬 술포닐, C1 내지 C4의 플루오로 알킬 술포닐 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C10의 아릴술포닐기이며;
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 화학식 2로 표시되는 화합물인 경우, 본원발명의 제조방법은 하기의 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 H; 또는 메톡시이며;
상기 Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며,
상기 T는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬 술포닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 플루오로알킬 술포닐 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C10의 아릴술포닐기이며;
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 반응식 1에 있어서, 바람직하게는 상기 R1 내지 R6은 메톡시일 수 있으며, 상기 Rb는 메틸일 수 있으며, 상기 T는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2, 4-1, 5-1 및 6-1로 표시되는 화합물은 *로 표시되는 위치에 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조에 있어서, 상기 화학식 4-1, 5-1 및 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 사용될 수 있다.
상기 화학식 4-1 또는 화학식 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 시중에 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 현호색(Corydalis tuber)의 추출물로부터 공지의 방법(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")을 통해 수득할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 순도는 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물의 광학 순도에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물의 순수한 광학 이성질체를 사용하는 경우, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 특정 광학 이성질체가 수득될 수 있다. 예를 들면, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 6-1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 사용하는 경우, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 이성질체가 수득될 수 있다.
반면, 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물이 라세미체인 경우, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물도 라세미체이며, 이 경우, 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 수득하기 위하여 공지의 정제 방법을 통하여 라세미체로부터 특정 광학 입체구조를 가지는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 수득할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 염기 존재 하에서 술포닐 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 상기 술포닐 화합물은 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 잘 반응하여 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 효과적으로 제조하며, 추후 용이하게 이탈될 수 있으면, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 술포닐 화합물은 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드, 술포닐 아이오다이드와 같은 술포닐 할라이드 화합물 또는 술폰 이미드일 수 있으며, 예를 들면, 메틸술포닐할라이드, 에틸술포닐할라이드, 프로필술포닐할라이드, 톨루엔술포닐할라이드, 트리플루오로메틸술포닐할라이드, 트리플로오로메틸술포닐할라이드, 트리플루오로벤젠술포닐할라이드, N-페닐 비스 트리플루오로메틸술포닐이미드, N-부틸 비스 트리플루오메틸술포닐일 수 있다.
상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 상기 술포닐 화합물과 반응하여 -OH의 -H가 술포닐기로 치환되어 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체가 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 술포닐기는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 톨루엔술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플로오로메틸술포닐 또는 트리플루오로벤젠술포닐일 수 있으며, 바람직하게는 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 상기 술포닐 화합물은 염기 존재 하에서 반응할 수 있다. 예를 들어 상기 염기로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘, 제삼인산칼륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 산화시켜 상기 화학식 5-2로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 산화는 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 산화제와 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 산화제는 특별히 그 종류는 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 산화제로는 과산화수소, 메타클로로퍼벤조일 산, 과망간산 칼륨, 망간 아세테이트와 같은 망간 화합물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 망간 아세테이트를 사용할 수 있다.
상기 화학식 5-2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 5-2로 표시되는 화합물과 화학식 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 울만(Ullmann) 타입의 반응에 따라 반응할 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물의 광학구조에 따라 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 입체구조가 결정될 수 있다. 따라서, 최종 형성하고자 하는 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학입체구조에 따라 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물의 광학 입체구조를 선택할 수 있다. 예를 들면, (S)의 광학 입체구조를 가지는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하는 경우, (S)의 광학 입체구조를 가지는 상기 6-1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 사용할 수 있다.
상기 화학식 5-2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와의 반응에서 상기 염기는 그 종류가 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘, 제삼인산칼륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 제삼인산칼륨을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기의 화학식 3으로 표시되는 화합물인 경우, 본 발명의 상기 제조방법은 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 상기 술포닐 화합물과 반응시켜 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물을 하기의 6-2로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 3 또는 화학식 6-2에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 H; 또는 메톡시이며;
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 화학식 3으로 표시되는 화합물인 경우, 본 발명의 방법은 하기의 반응식 2로 표시될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며;
상기 Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며;
상기 T는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬 술포닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 플루오로알킬 술포닐 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C10의 아릴술포닐기이며;
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 반응식 2에 있어서, 바람직하게는 상기 R1 내지 R6은 메톡시일 수 있으며, 상기 Rb는 -H일 수 있으며, 상기 T는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3, 4-1 및 5-1로 표시되는 화합물은 *로 표시되는 위치에 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조에 있어서, 상기 화학식 4-1 및 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 사용될 수 있다.
상기 화학식 4-1, 화학식 6-2로 표시되는 화합물 또는 이들의 광학 이성질체는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 시중에 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 현호색(Corydalis tuber)의 추출물로부터 공지의 방법(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")을 통해 수득할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 염기 존재 하에서 술포닐 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 상기 술포닐 화합물, 상기 술포닐 화합물과의 반응에 의해 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체에 결합하는 술포닐기 및 사용되는 염기는 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 설명할 것과 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물의 광학 입체구조에 따라 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 광학 입체구조가 결정될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물의 순수한 광학 이성질체를 사용하는 경우, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 순수한 광학 이성질체로 수득될 수 있다. 예를 들면, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 4-1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 사용하는 경우, (S)의 광학 입체구조를 가지는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 광학 이성질체가 수득될 수 있다.
반면, 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물이 라세미체인 경우, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물도 라세미체이며, 이 경우, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 수득하기 위하여 공지의 정제 방법을 통하여 라세미체로부터 특정 광학 입체구조를 가지는 상기 화학식 3로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 수득할 수 있다.
상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 염기 존재 하에 화학식 6-2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체와 화학식 6-2로 표시되는 화합물은 울만(Ullmann) 타입의 반응에 따라 반응할 수 있다.
상기 화학식 5-1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와 상기 화학식 6-2로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체와의 반응에서 상기 염기는 그 종류가 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘, 제삼인산칼륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 제삼인산칼륨을 사용할 수 있다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 위장관운동 장애 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
Ra는 -H; 메톡시; 또는 -O-이고,
는 단일 결합; 또는 이중 결합을 나타내며, 이 때,
가 단일결합이고 Ra가 H 또는 메톡시이거나; 또는
가 이중결합이고 Ra가 -O-이며,
X 및 Y는 독립적으로 -N-; 또는 -N+-이며,
Rb는 -H; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알킬이며,
n은 상기 X와 결합한 Rb의 개수로, 0 또는 1의 정수이고,
A1 및 A2는 독립적으로 6원자의 지환족 고리; 또는 6원자의 방향족 고리이며, 이 때, A1이 상기 6원자의 지환족 고리이고 n은 1이며; 또는 A1이 6원자의 방향족 고리이고 n이 0이다.
본 발명에 있어, 상기 A1 또는 A2가 지환족 고리인 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 A1 또는 A2의 지환족 고리에 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 상기 광학 이성질체들의 혼합물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 하기의 화학식 2 또는 하기의 화학식 3로 표시되는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 2 또는 3에서,
상기 R1 내지 R6은 독립적으로 -H; 또는 메톡시이며,
*는 비대칭탄소를 나타낸다.
상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 비대칭탄소를 하나 포함할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물 또는 이들의 광학 이성질체를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 하기의 화학물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함할 수 있다.
1,2,10-트리메톡시-9-(2,9,10-트리메톡시-5,8,13,13a-테트르히드로-6H-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀린-3-일옥시)-디벤조[de,g]퀴놀린-7온(1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one); 또는
3,9,10-트리메톡시-2-(1,2,10-트리메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-9일옥시)-5,6-디히드로-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀리늄(3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium).
본 발명의 상기 약학 조성물은 바람직하게는, 하기의 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함할 수 있다.
(S)-1,2,10-트리메톡시-9-(2,9,10-트리메톡시-5,8,13,13a-테트르히드로-6H-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀린-3-일옥시)-디벤조[de,g]퀴놀린-7-온; 또는
(S)-3,9,10-트리메톡시-2-(1,2,10-트리메톡시-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-9일옥시)-5,6-디히드로-이소퀴노[3,2-a]이소퀴놀리늄.
상기 약학 조성물에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물을 앞서 설명한 바와 실질적으로 동일하다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환과 같은 기능성 위장질환 장애를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 위장관 운동 장애 질환은 조기포만감, 통증, 상복부 불쾌감, 헛배부름, 가슴앓이, 오심, 구토 등의 기능성 소화불량, 궤양성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위-식도 역류질환, 역류성 식도염, 위무력증, 거짓장폐색, 위운동 마비, 변비, 과민성 대장증상, 일반적인 과민성 대장염, 변비를 수반하는 과민성 대장염, 설사를 수반하는 과민성 대장염, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관운동장애로 인한 장폐쇄증, 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy)으로 인한 위장관 운동장애 및 비심인성흉통을 포함한다.
또한 상기 위장관 운동 장애 질환 중, 상기 기능성 소화불량은 조직 병리적 및 생화학적인 기질적 병변이 아닌 기능적 증상으로 상복부에 지속적인 불쾌감 또는 통증 등의 증상을 나타내는 질환으로서 의학적으로 지속 및 반복적으로 상복부에 국한하여 불쾌감이나 통증 등에 따르는 제반 증상을 의미한다. 구체적으로 기능성 소화불량은 식후 포만감, 식용부진, 복부 팽만감, 조기 포만감, 트림, 상복부 불쾌감 또는 통증, 속쓰림, 오심(메스꺼움), 구토, 위산 역류, 가슴앓이(heart burn) 등의 소화기계증상을 포함한다.
상기 기능성 소화불량을 가지는 환자들의 약 30%는 위의 유문부를 통해 음식물이 소장으로 넘어가는 위배출 시간이 지연되어 있는 등 위장의 운동장애가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 음식물을 섭취 했을 때 위가 적절히 늘어나 위장 내 압력을 유지시켜주는 위순응도가 떨어져서 적은 양의 음식 섭취만으로도 조기 포만감이 발생한다.
본 발명의 약학 조성물은 음식물의 위배출능, 위순응도 및 위장관 전이를 향상시킬 수 있으며, 또한 위장관 운동을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 기능성 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환에서 나타나는 다양한 증상들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 심장에 악영향을 초래하는 등의 부작용이 없으면서도 위배출능, 위순응도 및 위장관 전이를 향상시킬 수 있으며, 또한 위장관 운동을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 도파민-D2 수용체에 대하여 높은 친화도를 가진다.
도파민-D2 수용체는 많은 종류의 포유류 소화관벽에서 발견되는 수용체로 위장관 운동을 저해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 저해성 수용체인 도파민-D2 수용체에 대한 선택적 길항제인 돔페리돈과 메토클로프라마이드는 위장관 운동촉진 효과를 나타낸다. 또한 도파민-D2 수용체의 길항제는 구토 등을 억제하는 바, 레보설피라이드, 클레보프리드, 브로모프리드 등은 위장관 운동촉진 효과와 함께 항구토제로써 몇몇 국가에서 사용되고 있다(P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks, B. Delaney, M. Innes and D. Forman, Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia, CochraneDatabaseSystRev18, 2006; G.KaramanolisandJ.Tack,Promotilitymedications-nowandinthefuture,DigDis24, 2006, pp. 297-307). 따라서, 상기 도파민-D2 수용체에 대하여 높은 친화도를 가지는 본 발명의 약학 조성물은 상기 약물과 같이 도파민-D2 수용체의 길항제로 작용하여 위장관 운동을 촉진시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 세로토닌-1B 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 세로토닌-1B 수용체에 대한 효능제인 수마트립탄은 위장 이완 효과를 나타내며 또한 기능성소화불량 환자의 식이 유발 포만감을 감소시켜 위순응장애에 효과를 나타낸다(Tack, H. Piessevaux, B. Coulie, P. Caenepeel and J. Janssens, Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia, Gastroenterology 115(1998),pp.1346-1352;J.Tack, P.VandenBerghe, B.CoulieandJ.Janssens, Sumatriptan is anagonist at5-HT receptors on myentericneurones in the guinea-piggastricantrum, Neurogastroenterol Motil(2007),pp.39-46). 따라서, 세로토닌-1B 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타내는 본 발명의 약학 조성물도 위장 이완 효과 및 식이로 유발된 포만감을 감소시켜 위순응장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 하나 이상 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물을 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 하나 포함하거나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물외에 추가로 다른 종류의 위장관 운동 장애 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 돔페리돈 (Domperidone), 메토클로프라마이드 (metoclopramide), 레보설프라이드 (levosulpiride), 모사프라이드 (mosapride), 이토프리드 (itopride), 에리트로마이신 (erythromycin) 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환외의 다른 질환에 효과를 나타내는 다른 약제학적 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 투여를 위해 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 3회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 부형제를 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 비독성이고 불활성인 약제학적으로 적합한 고상, 준고상 또는 액상의 모든 유형의 제형 보조물로서, 예를 들면, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 투약 단위 형태로 제형화 될 수 있다. 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 유효 화합물의 상기 제형당 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 예를 들면, 상기 제형화된 투약 단위는 상기 유효 화합물의 1일 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 개별 투약량은 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다. 또는 상기 약학 조성물을 비경구 투여를 위하여 주사제, 현탁제, 유제, 동결건조제 또는 좌제 등으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 상기 화학식 1로 표 시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 1종 이상의 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 정제, 피복정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제와 같은 고형제제로 제형화 하는 경우, (a) 전분, 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스, 만니톨 또는 규산과 같은 충전제 및 중량제, (b) 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 흡습제, (d) 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제, (h) 고령토 또는 벤토나이트 같은 흡착제 또는 (i) 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활체 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물들을 첨가하여 제형화할 수 있다.
상기 약학 조성물을 경구투여용 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화하는 경우, 상기 약학 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물에 박하유, 유칼리유 또는 사카린과 같은 감미제를 더 첨가하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 좌제로 제제화하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 지방 등의 지방, 고급 에스테르 (예: C16 -지방산을 갖는 C14 -알코올), 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 라우린지 및 글리세롤 젤라틴 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 또는 불용성 부형제를 사용하여 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 연고제, 페이스트제, 크림제 또는 겔제 등으로 제형화 하는 경우, 동물성 및 식물성 지방, 왁스 파라핀, 전분, 타르가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화 아연 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 산제 또는 분무제로 제제화하는 경우, 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘, 폴리아미드 분제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다. 또한 상기 분무제로 제형화하는 경우, 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 포사제를 추가적으로 더 사용할 수 있으며, 피이지-4000과 글리세린을 사용하여 비강분무제로도 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 비경구투여용 액제 또는 에멀젼제로 제제화하는 경우, 용매, 가용화제 또는 유화제 등을 사용하여 제제화 할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 조성물을 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 또는 참깨유오일과 같은 오일, 글리세롤, 글리세롤 포름알코올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 액제 또는 에멀전제로 제제화할 수 있다.
상기 비경구 투여용 액제 또는 에멀젼제는 혈액과 등장성인 멸균 형태로 제제할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 현탁제로 제형화하는 경우, 물, 에틸알코올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르, 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제를 사용하여 서방성 또는 속방성 제형으로 제제화 될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 부위에 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 방출할 수 있도록 서방성 또는 속방성 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 서방성 제제로 제형화하는 경우, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 친수성 고분자등의 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물을 정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제로 제형화하는 경우, 외부에 코팅막을 형성하여 서방성으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형화에 있어, 첨가되는 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제의 함량을 특별히 한정되는 것을 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 분야의 적절한 방법을 사용하여 각 질환 또는 성분에 따라 적절한 방법으로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물들 및 부형제를 혼합하여 원하는 제제로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물과 같은 유효 화합물은 전체 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 95중량%로 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 위장관 운동 장애 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 사용하여 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 약학 조성물을 포유류를 포함하는 대상체에 투여하여 소화불량 또는 위장관 운동 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.