KR20130023335A - 피부 장애를 치료하는데 유용한 신규 퀴놀린 에스테르 - Google Patents

피부 장애를 치료하는데 유용한 신규 퀴놀린 에스테르 Download PDF

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KR20130023335A
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로날드 찰스 버노타스
로버트 싱하우스
서닐 나그팔
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와이어쓰 엘엘씨
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Abstract

간 X 수용체(LXR) 조절제로 유용한 하기 화학식 I의 퀴놀린 에스테르가 개시된다. 화학식 I의 퀴놀린 에스테르를 함유하는 제약 조성물, 및 다양한 피부 장애의 안전한 치료에서의 화학식 I의 퀴놀린 에스테르의 용도가 또한 개시된다. 퀴놀린 에스테르의 제조 방법 및 사용 방법이 추가로 기술된다.
<화학식 I>

Description

피부 장애를 치료하는데 유용한 신규 퀴놀린 에스테르{NOVEL QUINOLINE ESTERS USEFUL FOR TREATING SKIN DISORDERS}
본 발명은 간 X 수용체(LXR) 조절제로 효과적인 퀴놀린 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LXR 조절제를 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다양한 피부 장애 및 병태의 안전한 치료에서의 퀴놀린 에스테르의 용도에 관한 것이다.
피부는, 피부과적 질환, 환경 남용(바람, 공기 조절, 중앙 난방)을 통해, 또는 피부를 태양(광노화)으로 노출시킴으로써 가속화될 수 있는 일반적인 노화 과정(연대기적 노화(chronoageing))을 통해 열화된다. 최근에는, 피부 장애를 치료하기 위한 더욱 안전하고 비독성인 약물에 대한 요구가 크게 증가하고 있다.
간으로부터 고아 수용체(orphan receptor)로 최초로 확인된 간 X 수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 수퍼 패밀리의 성분이고, 피부, 예를 들어 케라틴 형성세포 및 과립구에서 발현된다. LXR은 리간드 활성화 전사 인자이고, 레티노이드 X 수용체(RXR)와 함께 의무(obligate) 이종이량체로서 DNA에 결합한다. 옥시스테롤(내인성 리간드)에 의해 활성화된 LXR은 시험관내 및 생체내에서 강력한 항염증 특성을 나타낸다. LXR 리간드를 국소적으로 적용하면, 접촉성(옥사졸론 유도된) 및 자극성(TPA 유도된) 피부염의 뮤린 모델에서 염증이 억제된다. 최근에, 예를 들어 WO 98/32444에 기록된 LXRa 수용체 활성화제는 피부 장벽 기능의 회복, 분화의 유도 및 증식 억제에 치료적으로 응용된다.
LXR 조절제 활성을 갖는 다수 화합물이 그러한 활성 때문에 잠재적 약제로 제안되고 조사되었다. 그러나, 실제로, 상기 화합물은 다양한 부작용 때문에 임상적으로 허용되지 않았다. 본 발명에 따르면, LXR 조절 활성을 갖는 퀴놀린 에스테르의 신규한 하위부류는, 허용불가능한 부작용을 나타내지 않으면서 다양한 피부과적 질환 및 병태를 치료하는데 유용하다. 본 발명에서의 접근은, "소프트 약물(soft drug)(N.S. Bodor, 미국 특허 6610675)"의 공지된 개념에 의거한 것이다. "소프트 약물"은 공지된 활성 약물(소프트 유사체)을 구조적으로 모방할 수 있거나 완전히 신규한 유형의 구조일 수 있지만, 그의 치료적 역할을 다한 후에 비독성 부분으로 생체내에서 파괴됨(대사)에 의해 특징되는 생물학적 활성 화합물(약물)이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 할로겐 또는 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 할로겐으로 임의로 치환되고;
Y는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CN이고; 여기서 각각의 알킬 또는 아릴은 알킬 또는 아릴로 임의로 치환되고;
Q1, Q2, Q3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고; 여기서 각각의 알킬 또는 아릴은 알킬 또는 아릴로 임의로 치환되고;
L은 OC(O), C(O)O, CH2C(O)O, OC(O)CH2이고;
W는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
X는 H, 알킬, S(O)nR1, SO2NR2R3, CONR4R5, C(R6)2OR7, CN이고; 여기서 각각의 알킬, S(O)nR1, SO2NR2R3, CONR4R5 또는 C(R6)2OR7은 알킬, SO2알킬 또는 SO2아릴, 또는 SO2헤테로아릴로 임의로 치환되고; 여기서
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 피부 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 피부 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 피부 장애는 건선, 아토피성 피부염, 피부 상처, 피부 노화, 광노화 및 주름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 피부 장애의 치료는 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 간 X 수용체(LXR) 조절제로 효과적인, 화학식 I의 퀴놀린 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LXR 조절제를 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 퀴놀린 에스테르, 및 그들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 다양한 피부 장애 및 병태의 안전한 치료에서 유용성을 나타낸다.
정의
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 구체적인 조성물 또는 공정 단계로 제한되지 않음을, 즉 가변될 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는, 문맥이 명확하게 다른 것을 나타내지 않는 한, 복수 기준물을 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 화합물"에는 복수개의 화합물이 포함된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 용어들은 본원에 기술된 본 발명의 목적을 위해 정의된다.
다른 것을 특별히 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 이 범위 내의 임의 수, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 및 분지형 탄소 사슬을 의미한다. 지정된 수의 탄소 원자(예를 들어, C1-6)는 독립적으로 알킬 모이어티 내 탄소 원자의 수, 또는 더욱 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분을 의미한다. 알킬 기의 비제한적인 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등이 포함된다. 그렇게 표시되었을 때, 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 다수 알킬 기를 갖는 치환기, 예컨대 N(C1 - 6알킬)2에서, 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "알콕시"는 식 -O알킬 기를 의미한다. 지정된 수의 탄소 원자(예를 들어, -OC1 -6)는 독립적으로 알콕시 기 내 탄소 원자의 수를 의미한다. 알킬 기의 비제한적인 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다. 그렇게 표시되었을 때, 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐" 기는, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합("알케닐") 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합("알키닐")을 갖는 2개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지형 탄소 사슬을 의미한다. 그렇게 표시되었을 때, 알케닐 및 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 알케닐 기의 비제한적인 예에는, 에테닐, 3-프로페닐, 1-프로페닐(또한 2-메틸에테닐), 이소프로페닐(또한 2-메틸에텐-2-일), 부텐-4-일 등이 포함된다. 알키닐 기의 비제한적인 예에는 에티닐, 프로프-2-이닐(또한 프로파르길), 프로핀-1-일, 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일이 포함된다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에, 예를 들어 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가지며 임의적으로 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 고리화된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 비방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭(예를 들어, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭(예를 들어, 융합된, 가교된 및/또는 스피로 고리 시스템을 함유하는)일 수 있는데, 여기서 탄소 원자는 고리 시스템의 내부 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬 기의 임의의 적합한 고리 위치는 규정된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 그렇게 표시되었을 때, 시클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 비제한적인 예에는, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 데칼리닐, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로-아줄레닐; 비시클로[6.2.0]데카닐, 데카히드로나프탈레닐, 및 도데카히드로-1H-플루오레닐이 포함된다. 상기 용어 "시클로알킬"에는 또한 비시클릭 탄화수소 고리인 카르보시클릭 고리가 포함되며, 이의 비제한적인 예에는 비시클로-[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 및 비시클로[3.3.3]운데카닐이 포함된다.
"할로알킬"은, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 할로알킬 기에는 퍼할로알킬 기가 포함되는데, 여기서 알킬 기의 모든 수소는 할로겐으로 치환되어 있다(예를 들어, -CF3, -CF2CF3). 상기 할로겐은 동일하거나(예를 들어, CHF2, -CF3) 또는 상이할 수 있다(예를 들어, CF2Cl). 그렇게 표시되었을 때, 할로알킬 기는 할로겐 이외에 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 할로알킬 기의 예에는, 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸 기가 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에, 본원에서 6개 탄소의 방향족 모노시클릭 고리, 또는 10 내지 14개 탄소의 방향족 폴리시클릭 고리로 정의된다. 아릴 기에는 예를 들어, 페닐 또는 나프틸(예를 들어, 나프틸렌-1-일 또는 나프틸렌-2-일)이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다. 그렇게 표시되었을 때, 아릴 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 아릴 기에는 예를 들어, 방향족 및/또는 포화 또는 부분 포화 고리의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있는, 하나 이상의 포화 또는 부분 포화 탄소 고리(예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 인다닐)로 융합된 페닐 또는 나프틸 고리가 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에, 본원에서 하나 이상의 고리(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 고리)를 가지며 3 내지 20개의 원자(예를 들어, 3 내지 10개의 원자, 3 내지 6개의 원자)를 갖는 기로 정의되는데, 여기서 하나 이상의 고리 내 하나 이상의 원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 헤테로원자를 포함하는 고리는 비방향족이다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로시클릴 기에서, 비-헤테로원자 포함 고리는 아릴(예를 들어, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐)일 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 5개는 독립적으로 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로시클로알킬 기 내 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예를 들어, N → O-, S(O), SO2). 그렇게 표시되었을 때, 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예에는 예를 들어, 디아지리닐, 아지리디닐, 우라졸릴, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐, 옥사티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 히단토이닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘-2-오닐(발레로락탐), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐, 2,3-디히드로-1H-인돌, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린이 포함된다. 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로시클릭 기의 비제한적인 예에는 예를 들어, 헥사히드로-1H-피롤리지닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 및 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤릴이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에, 본원에서 5 내지 20개의 원자(예를 들어, 5 내지 10개 원자, 5 내지 6개 원자)를 갖는 단일 또는 융합된 고리 시스템으로 정의되는데, 여기서 하나 이상의 고리 내 하나 이상의 원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 헤테로원자를 포함하는 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 비-헤테로원자 함유 고리는 카르보사이클(예를 들어, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리디민) 또는 아릴(예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조-티오페닐, 인돌릴)일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 독립적으로 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기 내 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예를 들어, N → O-, S(O), SO2). 그렇게 표시되었을 때, 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예에는 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페네일, 피리미디닐 및 피리디닐이 포함된다. 2개 이상의 융합된 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예에는, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 신놀리닐, 나프티리디닐, 페난트리디닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 2-페닐벤조[d]티아졸릴, 1H-인돌릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 5-메틸퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐이 포함된다.
상술된 헤테로아릴 기의 하나의 비제한적인 예는 C1-C5 헤테로아릴이며, 이것은 1 내지 5개의 탄소 고리 원자, 및 독립적으로 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자인 하나 이상의 추가 고리 원자(바람직하게는 헤테로원자인 1 내지 4개의 추가 고리 원자)를 갖는 모노시클릭 방향족 고리이다. C1-C5 헤테로아릴의 예에는 예를 들어, 트리아지닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 이속사졸린-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 목적 상, 하나의 헤테로원자를 포함하는 융합된 고리 기, 스피로시클릭 고리, 비시클릭 고리 등은 헤테로원자 함유 고리에 상응하는 시클릭 패밀리에 속하는 것으로 간주될 것이다. 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00002
은 본 발명의 목적 상 헤테로시클로알킬 기로 간주된다. 하기 식으로 표시되는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
Figure pct00003
은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 기인 것으로 간주된다. 융합된 고리 단위가 포화 및 아릴 고리 둘 모두에 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 아릴 기가 우세할 것이고 고리가 속하는 카테고리의 유형을 결정할 것이다. 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘
Figure pct00004
은 본 발명의 목적 상 헤테로아릴 기로 간주된다.
용어 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에, 본원에서 5 내지 20개 원자(예를 들어, 5 내지 10개의 원자, 5 내지 6개의 원자)를 갖는 2가의 단일 또는 융합된 고리 시스템으로 정의되는데, 여기서 하나 이상의 고리 내 하나 이상의 원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 헤테로원자를 포함하는 고리 중 추가의 하나 이상은 방향족이다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로아릴렌 기에서, 비-헤테로원자 포함 고리는 카르보사이클(예를 들어, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미디닐렌) 또는 아릴(예를 들어, 벤조푸라닐렌, 벤조티오페닐렌, 인돌릴렌)일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴렌 기는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 독립적으로 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴렌 기 내 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예를 들어, N → O-, S(O), SO2). 그렇게 표시되었을 때, 헤테로아릴렌 기는 치환될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴렌 고리의 비제한적인 예에는 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸릴렌, [1,2,3]트리아졸릴렌, [1,2,4]트리아졸릴렌, 트리아지닐렌, 티아졸릴렌, 1H-이미다졸릴렌, 옥사졸릴렌, 푸라닐렌, 티오페네일렌, 피리미디닐렌 및 피리디닐렌이 포함된다. 2개 이상의 융합된 고리를 함유하는 헤테로아릴렌 고리의 비제한적인 예에는, 벤조푸라닐렌, 벤조티오페닐렌, 벤즈옥사졸릴렌, 벤즈티아졸릴렌, 벤즈트리아졸릴렌, 신놀리닐렌, 나프티리디닐렌, 페난트리디닐렌, 7H-퓨리닐렌, 9H-퓨리닐렌, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐렌, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐렌, 피리도[2,3-d]피리미디닐렌, 2-페닐벤조[d]티아졸릴렌, 1H-인돌릴렌, 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴렌, 퀴녹살리닐렌, 5-메틸퀴녹살리닐렌, 퀴나졸리닐렌, 퀴놀리닐렌 및 이소퀴놀리닐렌이 포함된다.
상술된 헤테로아릴렌 기의 하나의 비제한적인 예는 C1-C5 헤테로아릴렌인데, 이것은 1 내지 5개의 탄소 고리 원자, 및 독립적으로 질소(N), 산소(O), 및 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자인 하나 이상의 추가 고리 원자(헤테로원자인 바람직하게는 1 내지 4개의 추가 고리 원자)를 갖는 모노시클릭 방향족 고리이다. C1-C5 헤테로아릴렌의 예에는 예를 들어, 트리아지닐렌, 티아졸-2-일렌, 티아졸-4-일렌, 이미다졸-1-일렌, 1H-이미다졸-2-일렌, 1H-이미다졸-4-일렌, 이속사졸린-5-일렌, 푸란-2-일렌, 푸란-3-일렌, 티오펜-2-일렌, 티오펜-4-일렌, 피리미딘-2-일렌, 피리미딘-4-일렌, 피리미딘-5-일렌, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일렌, 및 피리딘-4-일렌이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "카르보시클릭 고리"는, 3 내지 14개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클릭, 부분 포화 시클릭, 또는 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 카르보시클릭 고리는 전형적으로 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하며, 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 시클릭, 부분 포화 시클릭 또는 방향족 고리를 의미하는데, 상기 고리에서 고리 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황인 헤테로원자이다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 전형적으로 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 -N(H)알킬을 의미한다. 알킬아미노 치환기의 예에는, 메틸아미노, 에틸아미노, 및 프로필아미노가 포함된다.
용어 "디알킬아미노"는 -N(알킬)2을 의미하는데, 여기서 2개의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 치환기의 예에는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 및 디프로필아미노가 포함된다.
용어 "할로겐"은 플루오린(이것은 -F로 표시될 수 있다), 염소(이것은 -Cl로 표시될 수 있다), 브로민(이것은 -Br로 표시될 수 있다), 또는 아이오딘(이것은 -I로 표시될 수 있다)을 의미한다.
용어 "아지드"는 -N3을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 및 "치료하는"은, 환자가 앓고 있는 것으로 추정되는 병태를 부분적으로 또는 완전하게 경감, 억제, 완화 및/또는 회복시킴을 의미한다.
본원에 사용된 "치료학적으로 효과적인"은, 바람직한 생물학적 활성 또는 효과를 이끌어내는 물질 또는 양을 의미한다.
특별히 언급되는 경우를 제외하고, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용되는데, 이는 인간 환자 및 비인간 영장류와 같은 포유동물 뿐만 아니라 토끼, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물, 및 다른 동물을 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상체를 의미한다. 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 대상체 환자를 식별하기 위해서, 표적화되거나 의심된 질환 또는 병태와 관련된 위험 인자를 측정하거나, 대상체에서 현존하는 질환 또는 병태의 상태를 측정하는데 허용된 스크리닝 방법이 사용된다. 이러한 스크리닝 방법에는 예를 들어, 표적화되거나 추정된 질환 또는 병태와 관련될 수 있는 위험 인자를 측정하기 위한 통상적인 워크-업(work-up)이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 및 기타 일반적인 방법에 의해, 임상의는 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여 치료가 필요한 환자를 선택할 수 있다.
용어 "치환된"은 본 명세서 전체를 통해 사용된다. 용어 "치환된"은 본원에서, 비고리형 또는 고리형이든지 간에 본원에서 이하에서 정의된 치환기로 치환된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 10개)의 수소 원자를 갖는 모이어티로 정의된다. 치환기에는, 한번에 단일 부분의 하나 또는 두 개의 수소 원자를 치환할 수 있는 것들, 및 또한 두개의 인접한 탄소 상의 2개 수소 원자를 치환하여 상기 치환기를 형성시킬 수 있는 것들이 포함된다. 예를 들어, 단일 수소 원자를 치환하는 치환기에는 예를 들어 할로겐, 히드록실 등이 포함된다. 2개의 수소 원자 치환기에는 카르보닐, 옥시미노 등이 포함된다. 인접한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 치환하는 치환기에는 예를 들어, 에폭시 등이 포함된다. 한 모이어티가 치환기로 설명되는 경우에, 수소 원자의 임의 수가 상술된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 디플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 트리플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 4-히드록시페닐은 치환된 아릴 기이고; (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐 치환된 C8 알킬이고; 3-구아니디노프로필은 치환된 C3 알킬이고; 2-카르복시피리디닐은 치환된 헤테로아릴이다.
본 명세서 내 다양한 위치에서, 화합물의 치환기는 기 또는 범위로 표시된다. 설명에는 상기 기 및 범위 성분의 각각 및 모든 개별의 하위조합이 포함되는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 나타내도록 구체적으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 원자(이것은 또한 키랄 중심으로 지칭됨)를 함유할 수 있고, 화합물 몇몇은 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있어서, 그에 따라 광학 이성질체(거울상이성질체) 및 부분입체이성질체가 생성될 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 교시내용 및 화합물에는, 그러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 및 용해된, 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체, 및 R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 과정에 의해 순수한 형태로 얻어질 수 있는데, 상기 표준 과정에는, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 부분입체이성질체 염 형성, 키네틱 용해 및 비대칭 합성이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에는 또한 알케닐 모이어티(예를 들어, 알켄 및 이민)을 함유하는, 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 또는 E/Z 이성질체가 포함된다. 본 발명에는 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 얻어질 수 있는 모든 가능한 위치이성질체, 및 그의 혼합물이 포함되는 것으로 또한 이해된다.
본원에 사용된 용어 "간 X 수용체(LXR)"는 LXRα 및 LXRβ 둘 모두, 및 그들의 변이체, 이소형 및 활성 단편을 의미한다. LXRβ는 도처에서 발현되는 반면, LXRα 발현은 간, 신장, 장, 비장, 지방 조직, 대식세포, 골격 근육, 및 본원에서 입증된 바 피부로 제한된다. LXRα 서열에 대한 대표 진뱅크(GenBank)? 등록 번호에는 하기 것들이 포함된다: 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens), Q13133), 마우스(무스 무스쿨루스(Mus musculus), Q9Z0Y9), 래트(래투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus), Q62685), 소(보스 타우루스(Bos taurus), Q5E9B6), 돼지(수스 스크로파(Sus scrofa), AAY43056), 닭(갈루스 갈루스(Gallus gallus), AAM90897). LXRβ에 대한 대표 진뱅크? 등록 번호에는 하기 것들이 포함된다: 인간(호모 사피엔스 P55055), 마우스(무스 무스쿨루스, Q60644), 래트(래투스 노르베기쿠스, Q62755), 소(보스 타우루스, Q5BIS6).
본원에 사용된 용어 "포유동물"은, 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 쥐, 또는 다른 수의(veterinary) 또는 실험실 동물을 의미한다. 당업자는, 한 종의 포유동물에서 병리의 중증도를 감소시키는 치료가 다른 종의 포유동물에 대한 치료 효과의 예측인자임을 인식하고 있다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는, 표적 분자에 의존하여 활성 또는 발현에서의 감소 또는 증가를 포함함을 의미한다. 예를 들어, TIMP1 조절제는, 상기 TIMP1 조절제가 존재함으로써 TIMP1 발현에서의 증가 또는 감소가 얻어지는 경우에, TIMP1의 발현을 조절하는 것으로 간주된다. 용어 "피부 노화"에는 본질적인 연대기적 노화로부터 유래한 병태(예를 들어, 깊어진 발현 라인(expression line), 피부 두께 감소, 비탄력성, 및/또는 깨끗하고 매끄러운 표면), 광노화로부터 유래한 병태(예를 들어, 깊은 주름, 황색의 가죽같은 표면, 피부 경화, 탄력섬유증, 거칠음, 색소침착(검버섯) 및/또는 부스럼투성이 피부), 및 스테로이드 유도된 피부 박화로부터 유래한 병태가 포함된다.
바람직한 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ 조절제 활성을 갖는 LXR 조절제일 것이다. 용어 "LXR 조절제"에는, LXRα 및/또는 LXRβ 효능제, 길항제 및 조직 선택적인 LXR 조절제, 및 피부 세포에서 LXR의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 다른 작용제가 포함된다. 본 발명에 유용한 LXR 조절제에는 퀴놀린 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "기타 치료제"는, 사용되었거나, 현재 사용되고 있거나, 본 발명에 의해 포함된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 임의의 치료제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 전구약물을 활성 약물로 전환시키거나 방출시키기 위해 표적 생리 시스템 내에서 생체변환(예를 들어, 자발적 또는 효소적)되어야 하는 모 "약물" 분자의 약리학상 비활성 유도체를 의미한다. 전구약물은 안정성, 독성, 특이성 부족, 또는 제한된 생체이용률과 관련된 문제를 극복하도록 설계된다. 예시적인 전구약물에는, 활성 약물 분자 자체 및 화학적 차폐 기(예를 들어, 약물 활성을 가역적으로 억제하는 기)가 포함된다. 몇몇의 바람직한 전구약물은 대사 조건 아래에서 절단가능한 기를 갖는 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 예시적인 전구약물은, 이들이 생리 조건 하에서 가용매분해되거나 효소 분해되거나 다른 생화학적으로 변형(예를 들어, 포스포릴화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)되는 경우에, 생체 내 또는 시험관 내에서 제약상 활성이 된다. 전구약물은 종종 포유동물 유기체 중에서 가용성, 조직 상용성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌 [Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)] 참조). 일반적인 전구약물에는, 모 산과 적합한 알콜(예를 들어, 저급 알칸올)과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 아실화 염기 유도체(예를 들어, 저급 알킬아미드)를 형성시키도록 반응된 염기성 기와 같은 산 유도체가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 표적 동물(예를 들어, 포유동물)에서 생리적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 임의 염(예를 들어, 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻어진)을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래할 수 있다. 산의 예에는, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
염기의 예에는, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 식 NW4 +의 화합물(상기 식에서, W는 C1-4 알킬이다) 등이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
염의 예에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 염의 다른 예에는, 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 +(상기 식에서, W는 C1 -4 알킬 기이다) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온이 포함된다. 치료적 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용됨이 확인될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 장애의 진행을 방지하거나 장애의 퇴행을 야기하기에 충분한 치료제의 양을 의미한다. 예를 들어, 천식의 치료에 관해 치료 유효량은 바람직하게는 피크 공기 흐름을 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 100% 이상까지 증가시키는 치료제의 양을 의미한다.
본원에서 설명된 화합물은, 요망되는 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 투여량 제제로 인간 및 다른 동물에게 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여에는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용이 포함됨 수 있다.
제제화 방법은 당업계에 널리 공지되어 있는데, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 21st Edition (2005)]에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 제약 조성물은, 멸균성의 무발열원성 액체 용액 또는 현탁액, 코팅 캡슐, 좌제, 동결건조 분말, 경피 패치의 형태 또는 당업계에 공지된 다른 형태일 수 있다.
담체(들) 및 투여 형태의 선택은, 조성물이 투여되는 구체적인 병태에 따라 달라질 것이다. 국소/국지 투여를 위한 다양한 제조물 유형의 예에는, 연고, 로션, 페이스트, 크림, 겔, 분말, 점안액, 스프레이, 용액, 흡입제, 패치, 좌제, 관장, 씹을 수 있거나 흡입가능한 정제 또는 펠릿, 및 에어로졸이 포함된다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 글리콜이 첨가된 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제제화될 수 있다. 따라서 그러한 기제에는 예를 들어, 물 및/또는 액체 파라핀과 같은 오일, 또는 아라키스 오일 또는 피마자 오일과 같은 식물성 오일, 또는 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄디올과 같은 글리콜 용매가 포함될 수 있다. 기제의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제에는, 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 양모 지방, 수소화 라놀린 및 밀랍 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제가 포함된다.
연고 또는 크림 내 스테로이드의 용해도는, 방향족 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜 또는 페녹시에틸 알콜을 혼입시킴으로써 향상될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로 하기한 것, 즉 유화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 용매, 착색제 및 향료 중 하나 이상이 또한 포함될 것이다. 분말은 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들어 활석, 락토스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점안액은 하나 이상의 분산제, 현탁화제 또는 가용화제 등을 또한 포함하는 수성 기제를 사용하여 제제화될 수 있다. 스프레이 조성물은 예를 들어, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용하여 에어로졸로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 내 활성 성분의 비율은 사용된 정확한 화합물, 제조된 제제의 유형, 및 조성물이 투여되어야 하는 구체적인 병태에 따라 달라질 것이다. 상기 제제는 일반적으로 약 0.0001 내지 약 5.0 중량%의 화학식 I의 화합물을 함유할 것이다. 국소 조제물은 일반적으로 0.0001 내지 2.5%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5%를 함유할 것이고, 하루에 한번 또는 필요한 만큼 투여될 것이다. 또한, 일반적으로 말해서, 본 발명의 화합물은 실질적으로, 공지된 고 활성제, 예컨대 메틸 프레드니솔론 아세테이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트와 비교하여 대략 동일한(또는 본 발명의 가장 효력있는 화합물의 경우에는 비례적으로 더 낮은) 용량 수준에서 또는 덜 활성인 공지된 제제, 예컨대 히드로코르티손과 비교하여 상당히 더 낮은 투여 수준에서, 공지된 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 현재 이용가능한 유형의 조성물인 제제화된 국소 및 다른 국지 조성물 내로 혼입될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 의존할 것이다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료가 진행 중인 구체적인 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해된다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 일반적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 일반적인 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트에는, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 퀴놀린 에스테르), 및 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 피부 장애를 치료하기 위한 지시(direction)를 포함하는 다른 라벨링 또는 포장 삽입물(package insert)이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트에는, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 퀴놀린 에스테르), 및 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 세포 내 피부 장애를 치료하기 위한 지시를 포함하는 다른 라벨링 또는 포장 삽입물이 포함된다.
본원에 사용된 표현 "제약상 허용되는 담체"는, 당해 작용제를 하나의 기관, 또는 신체 일부로부터 다른 기관, 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는데 관련된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않는다는 측면에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체로 제공될 수 있는 물질의 몇몇의 예에는, (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트, (4) 트래거캔스 분말; (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질이 포함된다. 생리적으로 허용되는 담체는 유기체에 큰 자극을 일으키지 않아야 하며, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는다.
"부형제"는 화합물의 투여를 추가로 촉진시키기 위해 약리학적 조성물에 첨가된 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예에는, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
"제약 유효량"은 치료적 및/또는 예방적 효과를 제공할 수 있는 양을 의미한다. 치료적 및/또는 예방적 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정 용량은 물론, 예를 들어 투여된 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 개체를 포함하는, 상황을 둘러싸는 구체적인 환경에 의해 결정될 것이다. 전형적인 일일 용량(단일 또는 분할 용량으로 투여된)은 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 50 내지 100 mg/kg(체중)의, 본 발명의 활성 화합물의 용량 수준을 함유할 것이다. 바람직한 일일 용량은 일반적으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 및 이상적으로는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 클리어런스율, 반감기 및 최대 허용 용량(MTD)과 같은 인자는 아직도 측정되어야 하지만, 당업자는 표준 과정을 사용하여 이들을 측정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은, 최대 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 나타내는 구체적인 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다. 상기 값은 사용된 검정에 의존한다.
본원에 사용된 용어 "소프트 약물"은, 공지된 활성 약물(소프트 유사체)을 구조적으로 모방할 수 있거나 완전히 새로운 유형의 구조일 수 있지만, 모두 치료 효과를 나타낸 후에 비독성 부분으로의 예측가능한 생체내 파괴(대사)로 특징되는 생물학적 활성 화합물(약물)을 의미한다. 소프트 약물의 대사 배분(metabolic disposition)은 예측가능한 방식으로 제어가능한 속도에서 일어난다.
소프트 약물 설계는, 대사 고려사항을 약물 설계 과정 내로 통합시켜서 증가된 치료 지수를 갖는 더욱 안전한 약물을 설계함을 목표로 하는 새로운 방법을 의미한다. 소프트 약물은 비활성 종으로 신속하게 대사되어 앞선(lead) 변형-분배-활성 프로파일을 간편화시키도록 설계된다. 결과적으로, 소프트 약물은 활성 이외에, 이 분자가 탈활성화되고 탈독성화되어 그의 생물학적 효과를 나타내게 되는 가장 목적하는 방식을 분자 중에서 생성시킴으로써 얻어진 새로운 치료제이다. 목적하는 활성은 일반적으로 국소적이며, 소프트 약물은 작용 위치 근방에서 적용되거나 투여된다. 따라서, 대부분의 경우에, 소프트 약물은 약리 활성을 국소적으로 생성시키지만, 상기 위치로부터 멀리 이들 소프트 약물이 분배되면, 임의 종류의 바람직하지 않은 약리 활성 또는 독성을 방해하는 신속한 대사 탈활성화가 일어나게 된다.
소프트 약물 설계의 주요 이점에는,
a) 바람직하지 않은 전신 부작용의 최소화, 및 반응성 독성 중간체의 제거에 의한 치료 지수의 개선;
b) 대사 분해의 용이하게 접근가능한 경로를 제공함으로써 비국소화되거나 장기적인 독성의 방지;
c) 다중 활성 종의 형성을 방지함으로써 활성/분배 프로파일의 간편화;
d) 포화가능한, 많이 사용된 효소 시스템에 대한 경쟁을 필요로 하는 대사 경로를 회피함에 의한 소위 "약물 상호작용"의 제거
가 포함된다.
본 발명의 소프트 약물은, 국소 투여 시에는 활성이지만 그 후 이들 약물이 피부를 통해 통과함에 따라 대사물로 가수분해되는 화학식 I의 퀴놀린 에스테르이며, 상기 대사물은 혈장 내로 흡수 시 심각한 유해 효과를 유발하지 않는다.
몇몇의 실시양태에서, Z는 할로겐이다.
몇몇의 실시양태에서, Z는 CF3이다,
몇몇의 실시양태에서, Y는 알킬이다.
몇몇의 실시양태에서, Y는 아릴이다.
몇몇의 실시양태에서, Y는 CN이다.
몇몇의 실시양태에서, Q1은 H이다.
몇몇의 실시양태에서, Q2는 H이다.
몇몇의 실시양태에서, Q3은 H이다.
몇몇의 실시양태에서, Q3은 할로겐이다.
몇몇의 실시양태에서, L은 OC(O)이다.
몇몇의 실시양태에서, L은 C(O)O이다.
몇몇의 실시양태에서, W는 H이다.
몇몇의 실시양태에서, W는 할로겐이다.
몇몇의 실시양태에서, W는 알킬이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 SO2Me이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 SO2Et이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 SO2NMe2이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 SO2NHMe이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 알킬, SO2알킬 또는 SO2아릴, SO2헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬이다.
몇몇의 실시양태에서, X는 SO2헤테로아릴이다.
몇몇의 실시양태에서, 화합물에는 하기 것들이 포함된다:
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(에틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-메틸-5-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-(메틸술포닐)페닐 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[8-클로로-3-(1-메틸에틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
4-클로로-3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-[3-페닐-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-벤질-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-시아노-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(디메틸술파모일)벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(에틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)-벤조에이트;
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조에이트;
3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(디메틸술파모일)-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(디메틸술파모일)-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-[(메틸술포닐)메틸]-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술파모일)-벤조에이트;
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤조에이트; 및
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(모르폴린-4-일술포닐)벤조에이트; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 피부 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 피부 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
몇몇의 실시양태에서, 상기 피부 장애는 건선, 아토피성 피부염, 피부 상처, 피부 노화, 광노화 및 주름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 피부 장애의 치료에는 추가 치료제의 투여가 추가로 포함된다.
본 발명의 간 X 수용체(LXR) 조절제는 퀴놀린 에스테르이고, 여기에는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 염이 포함된다.
<화학식 I>
Figure pct00005
본 발명의 화합물은, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 과정을 사용함으로써 본원에 약술된 과정에 따라서 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 과정, 및 관능기 변형 및 조작법은 관련되는 과학 문헌으로부터 또는 당업계에서의 표준 교재로부터 용이하게 얻어질 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 횟수, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다르게 지시되지 않는다면 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 구체적인 반응물 또는 사용된 용매에 따라 가변될 수 있다. 당업자는, 제시된 합성 단계의 특성 및 순서가 본원에 설명된 화합물의 형성을 최적화하기 위해 가변될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 설명된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조에는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호가 포함될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th. Ed. (John Wiley & Sons, 2007)]에서 확인될 수 있는데, 상기 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본원에 설명된 반응 또는 공정은, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 임의의 적합한 용매 중에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 일어나는 온도, 즉 용매 동결 온도에서부터 용매 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 소정 반응은 하나의 용매, 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 실시될 수 있다. 구체적인 반응 단계에 의존하여, 구체적인 반응 단계에 대한 적합한 용매가 선택될 수 있다.
이러한 교시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 교시내용의 화합물의 제조에 사용된 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나, 문헌에 기재된 표준 과정으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 합성 반응식에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 설명에는, 하기한 것들을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 다양한 약어가 사용된다:
aq.: 수성
CH3CN: 아세토니트릴
DDC: 디시클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMAP: 4-디메틸릴아미노피리딘
DMSO: 디메틸술폭시드
EDC: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
GC: 기체 크로마토그래피
HCl: 염산
HOAc: 아세트산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3: 탄산칼륨
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
NaI: 아이오딘화나트륨
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 트리메틸실릴
합성 과정
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나 문헌에 기재된 표준 과정으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따라서, 한 속(genus)의 화합물이 일반적인 반응식에 따라서 제조되었다.
본 발명의 중간체 및 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식(들)
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은 화학식 1의 화합물을 표준 커플링(에스테르 형성) 조건 하에서 화학식 2의 벤조산과 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 때 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC)를 사용한 산의 활성화가 이용되는데, 상기 EDC는 전형적으로 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 사용된다(예를 들어, 문헌 [Dhaon, M.K.; Olsen, R.K.; Ramasamy, K.; Journal of Organic Chemistry, 47, 1962 (1982)] 참조).
반응식 1
Figure pct00006
별법으로, 반응식 2에서와 같이, 화학식 I의 화합물은, 화학식 3의 산 클로라이드를 염기, 전형적으로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식 1의 페놀과 반응시켜서 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
반응식 3에 따라, 에스테르의 카르보닐 기가 4-페닐퀴놀린에 부착되는 화학식 I의 특정 화합물은, 화학식 1의 화합물을 본질적으로 반응식 1에서 사용된 것과 동일한 방식으로 화학식 4의 화합물과 커플링시켜서 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00008
화학식 1의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 여러 제조물은 다수의 미국 특허 및 특허 출원서에 기재되어 있다. 하나의 방법에는, 용매와 강산의 적절한 조합물 중에서 적합한 온도, 전형적으로는 80 내지 120℃에서 가열시킴으로써 화학식 5의 아미노페논 화합물과 화학식 6의 알데히드 또는 케톤의 혼합물에 프리드랜더 반응(Friedlander reaction)을 적용하는 것이 포함된다. 상기 산과 용매의 조합물의 예로는, 톨루엔 중의 벤젠술폰산, 아세트산 중의 황산 등이 있다. 화학식 1의 화합물 상의 민감하거나 반응성인 기를 반응 동안에 보호하였을 경우, 예를 들어 페놀은 메틸 에테르 (메톡시) 기로 보호될 수 있고, 상기 반응식들에서와 같이 반응에 대한 보호기를 제거하기 위해 탈보호 단계를 실시할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00009
화학식 2의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나(예를 들어, 3-메틸술포닐벤조산), 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응식 5에서와 같이, 트리에틸아민과 같은 3급 유기 아민의 존재 하에 디클로로메탄, 테트라히드로푸란(THF) 등과 같은 용매 중에서 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 아민과 반응시키면, D = 결합이고 X = SO2NR2R3인 화학식 2의 화합물을 얻게 된다.
반응식 5
Figure pct00010
반응식 6에서와 같이, D = 결합이고 X = SO2R1인 화학식 2의 화합물은 술포닐 클로라이드를 술핀산 염으로 환원시킴으로써, 전형적으로는 중탄산나트륨과 아황산나트륨의 혼합물을 90 내지 100℃에서 수 중에서 가열시킴으로써 화학식 7의 화합물로부터 제조될 수 있다. 술핀산 염은, LG가 이탈기, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드, 또는 술포네이트인 화학식 9 (R1-LG)의 화합물에 의해 계내에서 알킬화된다. 전형적인 알킬화제에는, 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드, 벤질브로마이드 등이 포함된다. 이러한 알킬화는 일반적으로 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에서 100℃ 이하 그러나 알킬화제의 비등점까지로 제한된 승온에서 실시된다.
반응식 6
Figure pct00011
화학식 7의 화합물은, 반응식 7에서와 같이 그리고 WO2007/091140 A1의 실시예 102 내지 105에 기재된 바와 같이, 클로로술폰산을 사용하는 벤조산의 술포닐화에 의해 제조될 수 있다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이다. 당업자는, 예시되지는 않았지만 여전히 본 발명의 일부를 형성하는 다수의 등가물 및 변형예가 있음을 이해할 것이다.
하기 내용은 본 발명의 대표 화합물의 제조를 설명한다. 균질한 것으로 기재돤 화합물은, 254 nM에서 UV 검출되는 분석적 역상 크로마토그래피 분석에 의해 90% 이상의 순도(거울상이성질체는 제외함)인 것으로 측정되었다. 융점은 섭씨 온도로, 보정되지 않은 채로 기록된다. 질량 스펙트럼 데이터는 질량 대 전하 비, m/z로; 고해상도 질량 스펙트럼 데이터에 대해서는 계산되고 실험적으로 확인된 질량, [M+H]+으로; 중성 식에 대해서는 M으로 기록된다.
실시예 1
Figure pct00012
단계 1: 3-(에틸술포닐)벤조산
물(40 mL) 중 3-(클로로술포닐)벤조산(2.20 g, 10.0 mmol), Na2SO3(2.34 g, 18.5 mmol), 및 NaHCO3(2.52 g, 30.0 mmol)의 교반시킨 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸아이오다이드(3.45 mL, 50 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(100 mg)로 처리하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하여 과량의 에틸아이오다이드를 제거한 후에, pH가 약 2가 될 때까지 2M 수성 염산으로 처리하였다. 생성되는 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.99 g)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 213.0.
Figure pct00013
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페놀
빙초산(20 mL) 중의 (2-아미노-3-클로로페닐)(3-히드록시페닐)메타논(2.48 g, 10.0 mmol), 히드로신남알데히드(2.58 g, 30.0 mmol), 및 진한 황산(20 mg)의 교반시킨 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 NaHCO3(36 g)와 물(50 mL)의 교반시킨 혼합물 내로 천천히 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 건조시킨 추출물(MgSO4)을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0:100 내지 35:65의 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 고화되는 오일을 수득하였다. 10:90 E:H로 연화처리 및 진공 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(2.00 g, 67%)로 수득하였다.
Figure pct00014
단계 3: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트
0℃에서 DCM(3.0 mL) 중의 3-(에틸술포닐)벤조산(75 mg, 0.35 mmol), 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린(89 mg, 0.30 mmol), 및 DMAP(20 mg)의 교반시킨 혼합물을 DCM(0.35 mL, 0.35 mmol) 중의 1.0M 디시클로헥실디이미드로 처리하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후에, 반응물을 물(5 mL)로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합친 추출물을 셀라이트(Celite)? 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시킨 다음, 30:70 내지 70:30의 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 0:100 내지 100:0의 CH3CN:H2O로 용리시키는 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 미량의 디시클로헥실우레아를 제거하여, 표제 화합물을 매우 옅은 황색의 고체(104 mg)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 494.1; HRMS: C27H24ClNO4S + H+에 대한 계산치 494.1187; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 494.1194.
실시예 2
단계 1: 2-메틸-5-(메틸술포닐)벤조산
반응물로서 5-(클로로술포닐)-2-메틸벤조산 및 메틸아이오다이드를 사용하고 35℃에서 알킬화시키는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 0:100 내지 10:90 에탄올:에틸 아세테이트로 용리시키는 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 213.0.
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에서와 같이 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(105 mg)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 494.1; HRMS: C27H24ClNO4S + H+에 대한 계산치: 494.1187; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 494.1190.
실시예 3
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(메틸술포닐)벤조에이트
4-(메틸술포닐)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3에서와 같이 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체(70 mg)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 480.1; HRMS: C26H22ClNO4S + H+에 대한 계산치: 480.1031; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 480.1035.
실시예 4
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-(메틸술포닐)벤조에이트
2-(메틸술포닐)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3에서와 같이 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체(10 mg)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 480.1; HRMS: C26H22ClNO4S + H+에 대한 계산치: 480.10318; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 480.1037.
실시예 5
Figure pct00015
단계 1: 5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조산
DCM(10 mL) 중의 5-(클로로술포닐)-2-메틸벤조산(1.17 g, 5.00 mmol)의 격렬히 교반시킨 혼합물을 40% 수성 디에틸아민(2.0 mL)으로 천천히 처리하였다. 주위 온도에서 18시간 후에, 염수(5 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(20 mL)으로 추가로 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 생성되는 고체를 50:50 내지 100:0 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체(0.67 g)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 213.0. MS (ESI) m/z 244.1; HRMS: C10H13NO4S + H+에 대한 계산치: 244.06380; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 244.0638.
Figure pct00016
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(128 mg)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 523.2; HRMS: C28H27ClN2O4S + H+에 대한 계산치: 523.1453; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 523.1462.
실시예 6
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(에틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀(WO 2008/049047 A2에서와 같이 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3에서와 같이 표제 화합물을 제조하여, 발포체(131 mg)로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 528.1; HRMS: C28H24F3NO4S + H+에 대한 계산치: 528.1451; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 528.1451.
실시예 7
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 2, 단계 2에서와 같이 제조하여, 발포체(109 mg)로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 528.1; HRMS: C28H24F3NO4S + H+에 대한 계산치: 528.1451; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 528.1454.
실시예 8
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3에서와 같이 표제 화합물을 제조하여, 발포체(98 mg)로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.1; HRMS: C27H22F3NO4S + H+에 대한 계산치: 514.1294; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 514.1297.
실시예 9
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 4에서와 같이 제조하여, 발포체(99 mg)로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.2; HRMS: C27H22F3NO4S + H+에 대한 계산치: 514.1294; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 514.1308.
실시예 10
Figure pct00017
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-5-(디메틸술파모일)-2-메틸-벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 5에서와 같이 제조하여 표제 화합물을 발포체(139 mg)로부터 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 557.2; HRMS: C29H27F3N2O4S + H+에 대한 계산치: 557.1716; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 557.1717.
실시예 11
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
질소 하 1,2-디클로로에탄(5.0 mL) 중의 3-(메틸술포닐)벤조산(200 mg, 1.00 mmol)의 교반시킨 혼합물을 티오닐 클로라이드(0.40 mL)로 처리한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 약간 냉각시키고 질소 스트림 하에서 냉각시켜 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 백색 고체를 얻었다. 디클로로메탄(10 mL)에 이어 4-(3-히드록시페닐)-3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린(303 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 수성의 포화 NaHCO3(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 0:100 내지 40:60 E:H로 용리시키는 크로마토그래피를 실시하여, 발포체(372 mg)로부터 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 486.1; HRMS: C25H18F3NO4S + H+에 대한 계산치: 486.0981; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 486.0982.
실시예 12
단계 1: 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]벤조산
디옥산(15 ml) 및 물(5 ml) 중의 4-브로모-3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린(1.00 g, 3.45 mmol), 3-보로노벤조산(0.686 g, 4.14 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0.199 g, 0.172 mmol) 및 탄산나트륨(1.096 g, 10.34 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 2N HCl로 중화시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 0:100 내지 5:95 MeOH:DCM 구배로 용리시키는 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.818 g, 72%)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 332.1; HRMS: C18H12F3NO2 + H+에 대한 계산치: 332.08929; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 332.0894
단계 2: 3-(메틸술포닐)페닐 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]-벤조에이트
산 클로라이드로 전환시키기 위한 기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]벤조산을 그리고 다른 반응물로 3-(메틸술포닐)페놀을 사용하는 것을 제외하고, 본질적으로 실시예 11에서와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 486.1; HRMS: C25H18F3NO4S + H+에 대한 계산치: 486.0981; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 486.0984.
실시예 13
3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
20℃에서 DMF(1.5 mL) 중의 2-클로로-5-(메틸술포닐)벤조산(75.5 mg, 0.33 mmol), 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린(89 mg, 0.30 mmol), 및 DMAP(3.6 mg, 0.03 mmol)의 교반시킨 혼합물을 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(80 mg, 0.45 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 물(10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 0:100 내지 50:50 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 발포체(67 mg)로부터 표제 화합물을 매우 연한 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.1; HRMS: C26H21Cl2NO4S + H+에 대한 계산치: 514.0641; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 514.0640.
실시예 14
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 13에서와 같이 제조하여 발포체(76 mg)로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 548.1; HRMS: C27H21ClF3NO4S + H+에 대한 계산치: 548.0905; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 548.0899.
실시예 15
3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트
질소 하 DCM(3.0 mL) 중의 3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀(99 mg, 0.30 mmol) 및 4-메틸모르폴린(91 mg, 0.90 mmol)의 교반시킨 혼합물을 3-(메틸술포닐)벤조산 클로라이드(131 mg, 0.60 mmol)로 처리한 다음, 35℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)로 처리하고, DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 0:100 내지 50:50 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 발포체(84 mg)로부터 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.1; HRMS: C27H22F3NO4S + H+에 대한 계산치: 514.1294; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 514.1297.
실시예 16
3-[8-클로로-3-(1-메틸에틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
20℃에서 DCM(2.0 mL) 중의 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린(89 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.20 mL)의 교반시킨 혼합물을 3-(메틸술포닐)벤조산 클로라이드(60 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 수성 NaHCO3(3 mL)로 처리하고, DCM(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 0:100 내지 50:50 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 발포체(50 mg)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 480.1; HRMS: C26H22ClNO4S + H+에 대한 계산치: 480.1031; 실측치(ESI, [M+H]+관측): 480.1036.
실시예 17
3-(8-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 8-클로로-4-(3-히드록시페닐)-3-메틸퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 16에서와 같이 제조하여 연황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 452.1; HRMS: C24H18ClNO4S + H+에 대한 계산치: 452.0718; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 452.0724.
실시예 18
4-클로로-3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 4-클로로-3-[(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 16에서와 같이 제조하여 점성의 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 506.1; HRMS: C24H15ClF3NO4S + H+에 대한 계산치: 506.0435; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 506.0443.
실시예 19
단계 1: 3-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀
톨루엔(3 mL) 중의 [2-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐](3-히드록시페닐)메타논(0.200 g, 0.711 mmol), 부티르알데히드(0.191 mL, 2.133 mmol), 및 벤젠술폰산(0.337 g, 2.133 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 내로 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어 물로 세척하였다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 0:100 내지 25:75 E:H 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체(0.166 g, 74%)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 318.1; HRMS: C18H14F3NO + H+에 대한 계산치: 318.1100; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 318.1107.
단계 2: 3-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 본질적으로 실시예 13에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 연황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 500.1; HRMS: C26H20F3NO4S + H+에 대한 계산치: 500.11379; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 500.1139.
실시예 20
단계 1: 3-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀
알데히드 기질로 펜타날을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 19, 단계 1에서와 같이 제조하여 갈색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 332.1; HRMS: C19H16F3NO + H+에 대한 계산치: 332.1257; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 332.1260.
단계 2: 3 -[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19, 단계 2에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.1; HRMS: C27H22F3NO4S + H+에 대한 계산치: 514.12944; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 514.1292.
실시예 21
3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19, 단계 2에서와 같이 제조하여 황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 472.1; HRMS: C24H16F3NO4S + H+에 대한 계산치: 472.08249; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 472.0826.
실시예 22
3-[3-페닐-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-페닐-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19, 단계 2에서와 같이 제조하여 연황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 548.1; HRMS: C30H20F3NO4S + H+에 대한 계산치: 548.1138; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 548.1139.
실시예 23
3-[3-벤질-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-벤질-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19, 단계 2에서와 같이 제조하여 황갈색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 562.1; HRMS: C31H22F3NO4S + H+에 대한 계산치: 562.1294; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 562.1293.
실시예 24
3-[3-시아노-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-시아노-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19, 단계 2에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 497.1; HRMS: C25H15F3N2O4S + H+에 대한 계산치: 497.0777; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 497.0775.
실시예 25
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(디메틸술파모일)-벤조에이트
기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 3-(디메틸술파모일)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 515.1;
실시예 26
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-및-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 3-(에틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 500.1;
실시예 27
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 2-메틸-5-(메틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 500.1;
실시예 28
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트
기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 2-클로로-5-(메틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 520.1;
실시예 29
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 4-(메틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 486.1;
실시예 30
3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조에이트
기질로 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페놀 및 2-(메틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 유리로부터 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 529.1;
실시예 31
3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일]페놀 및 2-(메틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 매우 연한 황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 514.1;
실시예 32
3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트
기질로 3-[8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일]페놀 및 3-(에틸술포닐)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 매우 연한 황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 528.1;
실시예 33
단계 1: 3-(디메틸술파모일)벤조산
기질로 3-(클로로술포닐)벤조산 클로라이드 및 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 본질적으로 실시예 5, 단계 1에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 252.0; HRMS: C9H11NO4S + Na+에 대한 계산치: 252.03010; 실측치(ESI, [M+Na]+ 관측): 252.0297.
CL-131210-2, L42142-37-1
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(디메틸술파모일)-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 3-(디메틸술파모일)벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 509.1;
실시예 34
단계 1: 4-(디메틸술파모일)벤조산
기질로 4-(클로로술포닐)벤조산 클로라이드 및 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 5, 단계 1에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 228.0; HRMS: C9H11NO4S + H+에 대한 계산치: 230.04815; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 230.0484.
CL-131211-2, L42142-37-2
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(디메틸술파모일)-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 4-(디메틸술파모일)벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 509.1;
실시예 35
단계 1: 메틸 3-[(메틸술포닐)메틸]벤조에이트
디메틸포름아미드(10 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (2.29 g, 10.0 mmol) 및 나트륨 메틸술피네이트(1.25 g, 85% 순도, 85%를 기준으로 10.0 mmol)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석시키고, 물로 세척하면서 생성되는 고체를 흡인 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(2.06 g)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 246.1; HRMS: C10H12O4S + Na+에 대한 계산치: 251.03485; 실측치(ESI, [M+Na]+): 251.0350.
단계 2: 3-[(메틸술포닐)메틸]벤조산
디옥산(10 mL) 중의 메틸 3-[(메틸술포닐)메틸]벤조에이트(1.79 g, 8.00 mmol) 및 1.0 M의 수성 수산화리튬(10 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 20℃에서 21시간 동안 교반시킨 후에, pH가 약 2가 될 때까지 2.0 M 수성 염산으로 처리하였다. 추가량의 물(10 mL)을 첨가하고, 물로 세척하면서 백색 침전물을 흡인 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.51 g)로 수득하였다.
단계 3: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-[(메틸술포닐)메틸]-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 3-[(메틸술포닐)메틸]벤조산을 사용하여 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 36
단계 1: 3-(메틸술파모일)벤조산
기질로 3-(클로로술포닐)벤조산 클로라이드 및 메틸아민(40% 수용액)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5, 단계 1에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술파모일)-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 3-(메틸술파모일)벤조산을 사용하여 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 37
단계 1: 3-(모르폴린-4-일술포닐)벤조산
기질로 3-(클로로술포닐)벤조산 및 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5, 단계 1에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 272.1; HRMS: C11H13NO5S + H+에 대한 계산치: 272.05872; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 272.0592.
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 3-(모르폴린-4-일술포닐)벤조산을 사용하여, 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 38
단계 1: 2-메틸-5-(모르폴린-4-일술포닐)벤조산
기질로 5-(클로로술포닐)-2-메틸벤조산 및 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5, 단계 1에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 286.1; HRMS: C12H15NO5S + H+에 대한 계산치: 286.07437; 실측치(ESI, [M+H]+ 관측): 286.0744.
단계 2: 3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(모르폴린-4-일술포닐)-벤조에이트
기질로 3-(2-프로필)-8-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴놀린 및 2-메틸-5-(모르폴린-4-일술포닐)벤조산을 사용하여, 실시예 13에서와 같이 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
생물학적 시험 과정(들)의 간단한 설명, 및 결과의 텍스트 요약.
인간 LXRβ에 대한 리간드-결합 시험 과정.
인간 LXRβ로의 리간드 결합이, 하기 과정에 의해 본 발명의 대표 화합물에 대해서 입증되었다.
물질 및 방법:
완충제: 100 mM KCl, 100 mM 트리스(TRIS)(+4℃에서 pH 7.4), 8.6% 글리세롤, 0.1 mM PMSF*, 2 mM MTG*, 0.2% CHAPS(* 세척 완충제에 사용되지 않음).
추적자: 3H T0901317
수용체 공급원: 비오티닐화 hLXRβ를 발현시키는 세포로부터 추출된 이. 콜라이(E. coli). 추출물을, 상기와 유사하지만 50 mM 트리스를 함유하는 완충제 중에서 제조하였다.
1일째
스트렙타비딘을 세척하고, 플래쉬 플레이트(flash plate)를 세척 완충제로 코팅하였다.
약 4000 cpm의 B최대가 얻어지도록 수용체 추출물을 희석시키고 웰에 첨가하였다.
플레이트를 알루미늄 호일로 감싸고 이것들을 +4℃에서 밤새 저장하였다.
2일째
DMSO 중에서 시험 리간드의 연속 희석물을 제조하였다.
완충제 중 방사성 추적자의 5 nM 용액을 제조하였다.
각 농도의 연속 희석물로부터의 5 ㎕ 시험 리간드와 250 ㎕의 희석시킨 추적자를 혼합하였다.
수용체 코팅된 플래쉬 플레이트를 세척하였다.
리간드/방사표지 혼합물 웰 당 200 ㎕를, 수용체 코팅된 플래쉬 플레이트에 첨가하였다.
상기 플레이트를 알루미늄 호일로 감싸고, +4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다.
3일째
웰을 흡인시키고, 플래쉬 플레이트를 세척하였다. 이 플레이트를 밀봉시켰다.
플레이트 중에 남아있는 방사능을 측정하였다.
결과:
본 발명의 대표 화합물은, LXRβ 리간드 결합 검정에서 0.001 내지 20 μM 범위 내의 활성(IC50 값)을 나타냈다.
생물학적 데이터의 요약:
Figure pct00018
Figure pct00019
본원에 기술된 바의 변형, 수정 및 다른 실시가, 본 발명의 사상 및 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 선행하는 예시적인 설명에 의해서는 정의되지 않을 것이지만 대신 후속하는 청구범위에 의해서 정의될 것이며, 청구범위의 등가물의 의미 및 범위내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되도록 의도된다.
본 명세서에서 설명되거나 참고된 특허, 특허 출원, 서적, 기술 논문, 정기 간행물 및 저널 논문을 포함하나 이들로 제한되지 않는 인쇄 간행물의 각각은, 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    Z는 할로겐 또는 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 할로겐으로 임의로 치환되고;
    Y는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CN이고; 여기서 각각의 알킬 또는 아릴은 알킬 또는 아릴로 임의로 치환되고;
    Q1, Q2, Q3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고; 여기서 각각의 알킬 또는 아릴은 알킬 또는 아릴로 임의로 치환되고;
    L은 OC(O), C(O)O, CH2C(O)O, OC(O)CH2이고;
    W는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
    X는 H, 알킬, S(O)nR1, SO2NR2R3, CONR4R5, C(R6)2OR7, CN이고; 여기서 각각의 알킬, S(O)nR1, SO2NR2R3, CONR4R5 또는 C(R6)2OR7은 알킬, SO2알킬 또는 SO2아릴, 또는 SO2헤테로아릴로 임의로 치환되고; 여기서
    R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 할로겐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 CF3인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CN인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 할로겐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 OC(O)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C(O)O인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 할로겐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2Me인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2Et인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2NMe2인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2NHMe인 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 알킬, SO2알킬 또는 SO2아릴, 또는 SO2헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2헤테로아릴인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(메틸술포닐)벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-(메틸술포닐)벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(에틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-(메틸술포닐)페닐 3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-이소프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[8-클로로-3-(1-메틸에틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
    4-클로로-3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐-3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
    3-[3-페닐-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-벤질-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-시아노-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(디메틸술파모일)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 3-(에틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-메틸-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 2-클로로-5-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 4-(메틸술포닐)-벤조에이트;
    3-[3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐 5-(디메틸술파모일)-2-메틸벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술포닐)벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-페닐퀴놀린-4-일)페닐 3-(에틸술포닐)벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(디메틸술파모일)-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 4-(디메틸술파모일)-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-[(메틸술포닐)메틸]-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(메틸술파모일)-벤조에이트;
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤조에이트; 및
    3-(8-클로로-3-이소프로필퀴놀린-4-일)페닐 2-메틸-5-(모르폴린-4-일술포닐)-벤조에이트; 또는
    그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 피부 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제23항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 피부 장애를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 피부 장애가 건선, 아토피성 피부염, 피부 상처, 피부 노화, 광노화 및 주름으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 피부 장애의 치료가 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
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