CN103097355A

CN103097355A - 用于治疗皮肤病的新的喹啉酯

Info

Publication number: CN103097355A
Application number: CN2011800428466A
Authority: CN
Inventors: R.C.贝诺塔斯; R.辛豪斯; S.纳格帕尔; C.汤普森
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2013-05-08
Also published as: JP2013531007A; UY33490A; EP2590948A1; WO2012004748A1; SG186309A1; MX2012014801A; CA2804177A1; TW201215391A; US20120010205A1; AU2011275347A1; KR20130023335A

Abstract

本发明涉及式(I)的喹啉酯，其用作肝X受体(LXR)调节剂。还涉及含有式(I)的喹啉酯的药物组合物以及式(I)的喹啉酯在多种皮肤病的安全治疗中的用途。还涉及制备和使用喹啉酯的方法。

Description

用于治疗皮肤病的新的喹啉酯

发明领域

本发明涉及有效作为肝X受体(LXR)调节剂的喹啉酯。本发明还涉及包含LXR调节剂的药物组合物，以及制备所述化合物的方法。本发明还涉及喹啉酯在多种皮肤疾病和病症的安全治疗中的用途。

发明背景

通过皮肤病、环境的侵蚀(风、空调，集中供暖)或通过正常的老化过程(慢性老化，所述正常老化过程可由于暴露于阳光而加速(光老化))，皮肤将发生退化。近年来，越来越需要更安全和无毒的治疗皮肤病的药物。

肝X受体(LXR)，最初为肝中所鉴定的孤儿受体，是核激素受体超家族的成员，并且表达于皮肤中，例如表达于角质化细胞和粒细胞中。LXR为配体活化的转录因子，并作为类视色素(retinoid)X受体(RXR)的专有杂二聚体结合至DNA。由氧固醇(内源性配体)活化的LXR在体外和体内均表现出较强的抗炎性质。LXR配体的典型应用抑制了接触性皮炎(

唑酮诱导的)和刺激性皮炎(TPA诱导的)鼠模型中的炎症。最近，例如WO98/32444报道了LXRa受体活化剂在皮肤屏障功能的恢复、分化的诱导和增殖的抑制方面具有治疗应用。

由于此类活性，已提出并研发了多种具有LXR调节剂活性的化合物作为潜在的药物。然而在实践中，由于多种副作用，它们在临床上并不是可接受的。根据本发明，具有LXR调节活性的一个新的喹啉酯亚类可用于治疗多种皮肤疾病和病症，而不导致不希望的副作用。我们的研究基于已知的“软药”的概念(N.S.Bodor，美国专利6610675)。"软药"是生物学活性的化合物(药物)，其结构上可类似于已知的活性药物(软类似物)或可为全新的一类结构，但其特征在于在其达到治疗作用后于体内分解(代谢)为无毒的部份。

发明概述

本发明提供式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐；其中

Z为卤素或烷基；其中各烷基任选被卤素取代；

Y为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、CN；其中各烷基或芳基任选被烷基或芳基取代；

Q₁、Q₂、Q₃各自独立地为H、卤素、烷基或芳基；其中各烷基或芳基任选被烷基或芳基取代；

L为OC(O)、C(O)O、CH₂C(O)O、OC(O)CH₂；

W为H、卤素或烷基；

X为H、烷基、S(O)_nR₁、SO₂NR₂R₃、CONR₄R₅、C(R₆)₂OR₇、CN；其中各烷基、S(O)_nR₁、SO₂NR₂R₃、CONR₄R₅或C(R₆)₂OR₇任选被烷基、SO₂烷基或SO₂芳基或SO₂杂芳基取代；其中

R₁为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；

R₂和R₃各自独立地为H、烷基或杂芳基；

R₄和R₅各自独立地为H或烷基；

R₆和R₇各自独立地为H或烷基；和

n为1或2。

本发明还提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种治疗患者的皮肤病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的式(I)化合物的药物组合物。

在另一实施方案中，所述皮肤病选自银屑病、特异性皮炎、皮肤创伤、皮肤老化、光老化和皱纹。

在其它实施方案中，所述所述皮肤病的治疗还包括给药其它治疗剂。

发明详述

本发明涉及式(I)的喹啉酯，其为有效的肝X受体(LXR)调节剂。本发明还涉及包含LXR调节剂的组合物，并涉及制备所述化合物的方法。本发明的喹啉酯及其多晶型、溶剂合物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前药可用于多种皮肤疾病和症状的安全治疗。

定义

在详述本发明之前，应理解本发明并不限于具体的组合或方法步骤，因为这些内容可以发生变化。应注意，如说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”、“一种”包括复数形式，除非上下文另外明确指明。因此“一种化合物”也包括多个化合物。

除非另有定义，本文所用的所有科学技术词汇具有本领域技术人员通常理解的相同含义。出于本发明的目的，限定以下术语：

如本文所用，除非另有注释，无论单独使用或作为取代基团的一部分使用，“烷基”均是指具有1至20个或该范围内的任何数量的碳原子(例如1至6个碳原子或1至4个碳原子)的饱和直链或支链碳链。碳原子的指定数量(例如C_1-6)应独立指烷基部分的碳原子数量，或更大的含烷基的取代基中烷基部分的碳原子数量。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。当如此指出时，烷基可任选被取代。在具有多个烷基的取代基(例如N(C_1-6烷基)₂)中，烷基可相同或不同。

如本文所用，除非另有注释，“烷氧基”指式–O烷基的基团。碳原子的指定数量(例如-OC_1-6)应独立指烷氧基部分的碳原子数量。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等。当如此指出时，烷氧基可任选被取代。

如本文所用，无论单独使用或作为取代基团的一部分使用，术语“烯基”和“炔基”是指具有2个或更多个碳原子(优选2至20个碳原子)具有至少一个碳碳双键(“烯基”)或至少一个碳碳叁键(“炔基”)的直链或支链碳链。当如此指出时，烯基和炔基可任选被取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基，3-丙烯基，1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)，异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)，丁烯-4-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基，丙-2-炔基(也称为炔丙基)，丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。

如本文所用，无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，“环烷基”是指非芳香烃环，包括环化的烷基、烯基或炔基，其例如具有3至14个环碳原子(例如3至7个或3至6个环碳原子)，且任选含有一个或多个(例如1、2或3个)双键或叁键。环烷基可为单环(例如环己基)或多环(例如含有稠环、桥环和/或螺环系统)，其中所述碳原子在环系统之内或之外。环烷基中任何合适的环位置均可共价连接至所定义的化学结构。当如此指出时，环烷基环可任选被取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基，环丙烯基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基，萘烷基(decalinyl)，八氢并环戊二烯基，八氢-1H-茚基，3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基，十氢薁基；二环[6.2.0]癸基，十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括双环烃环的碳环，其非限制性实例包括二环[2.1.1]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.1.1]庚烷基，1,3-二甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基，二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.3.3]十一烷基。

“卤代烷基”包括被一个或多个卤素原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂肪基。如本文所用，卤素指F、Cl、Br和I。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢原子均被卤素取代(例如-CF₃，-CF₂CF₃)。卤素可相同(例如CHF₂、-CF₃)或不同(例如CF₂Cl)。当如此指出时，卤代烷基可任选被一个或多个除卤素之外的取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。

无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，术语“芳基”在此定义为6个碳的芳香单环或10至14个碳的芳香多环。芳基包括但不限于，例如苯基或萘基(例如萘-1-基或萘-2-基)。当如此指出时，芳基可任选被一个或多个取代基取代。芳基还包括但不限于例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环(例如二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基，茚满基)稠合的苯基或萘基环，其可在芳香和/或饱和或部分饱和环的一个或多个碳原子处被取代。

无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，术语“杂环烷基”在此定义为具有一个或多个环(例如1、2或3个环)和具有3至20个原子(例如3至10个原子，3至6个原子)的基团，其中至少一个环的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子，且其中所述包括杂原子的环为非芳香环。在包括2个或更多个稠环的杂环基中，不携带杂原子的环可为芳基(例如二氢吲哚基，四氢喹啉基，色满基)。示例性杂环烷基具有3至14个环原子，其中1至5个为独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环烷基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如N→O^-、S(O)、SO₂)。当如此指出时，杂环烷基可任选被取代。

单环杂环烷基的非限制性实例包括例如：二氮杂环丙基，氮杂环丙基，尿唑基，氮杂环丁烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，

唑烷基，异

唑啉基，异

唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑啉基，

噻唑烷酮基，

唑烷酮基，乙内酰脲基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，哌啶-2-酮基(戊内酰胺)，2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基，2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉。具有2个或更多个环的杂环基的非限制性实例包括例如：六氢-1H-吡咯嗪基，3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基，3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基，1,2,3,4-四氢喹啉基，色满基，异色满基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基和十氢-1H-环辛四烯并[b]吡咯基。

无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，术语“杂芳基”在此定义为具有5至20个原子(例如5至10个原子，5至6个原子)的单环或稠环系统，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子，并且其中包括杂原子的环的至少一个为芳香环。在包括2个或更多个稠环的杂芳基中，不携带杂原子的环可为碳环(例如6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶)或芳基(例如苯并呋喃基，苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5至14个环原子且含有1至5个独立选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如N→O^-、S(O)、SO₂)。当如此指出时，杂芳基可为取代的。单环杂芳基环的非限制性实例包括例如：1,2,3,4-四唑基，[1,2,3]三唑基，[1,2,4]三唑基，三嗪基，噻唑基，1H-咪唑基，

唑基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基和吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并

唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，噌啉基，萘啶基，菲啶基，7H-嘌呤基，9H-嘌呤基，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡啶并[2,3-d]嘧啶基，2-苯基苯并[d]噻唑基，1H-吲哚基，4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基，喹喔啉基，5-甲基喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基和异喹啉基。

上述杂芳基的一个非限制性实施例是C₁-C₅杂芳基，其为具有1至5个碳环原子和至少一个另外的环原子的单环芳香环，所述另外的环原子是独立选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子(优选1至4个另外的环原子是杂原子)。C₁-C₅杂芳基的实例包括但不限于例如三嗪基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，咪唑-1-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，异

唑啉-5-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。

出于本发明的目的，包含单个杂原子的稠环基、螺环、双环等将被认为属于含杂原子的环所对应的环家族。例如下式的1,2,3,4-四氢喹啉出于本发明的目的被认为是杂环烷基：

下式的6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶出于本发明的目的被认为是杂芳基：

当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时，芳基环将主导并决定该环所属的类型。例如下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶出于本发明的目的被认为是杂芳基：

无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，术语“杂芳亚基”在此定义为具有5至20个原子(例如5至10个原子，5至6个原子)的二价单环或稠环系统，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子，且其中至少一个包括杂原子的环为芳香环。在包括2个或更多个稠环的杂芳亚基基团中，不携带杂原子的环可为碳环(例如6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶亚基)或芳基(例如苯并呋喃亚基，苯并噻吩亚基，吲哚亚基)。示例性杂芳亚基具有5至14个环原子且含有1至5个独立选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的环杂原子。杂芳亚基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如N→O^-、S(O)、SO₂)。当如此指出时，杂芳亚基可被取代。单环杂芳亚基环的非限制性实例包括例如：1,2,3,4-四唑亚基，[1,2,3]三唑亚基，[1,2,4]三唑亚基，三嗪亚基，噻唑亚基，1H-咪唑亚基，唑亚基，呋喃亚基，噻吩亚基，嘧啶亚基和吡啶亚基。含有2个或更多个稠环的杂芳亚基的非限制性实例包括：苯并呋喃亚基，苯并噻吩亚基，苯并

唑亚基，苯并噻唑亚基，苯并三唑亚基，噌啉亚基，萘啶亚基，菲啶亚基，7H-嘌呤亚基，9H-嘌呤亚基，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶亚基，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶亚基，吡啶并[2,3-d]嘧啶亚基，2-苯基苯并[d]噻唑亚基，1H-吲哚亚基，4,5,6,7-四氢-1H-吲哚亚基，喹喔啉亚基，5-甲基喹喔啉亚基，喹唑啉亚基，喹啉亚基和异喹啉亚基。

上述杂芳亚基的一个非限制性实例为C₁-C₅杂芳亚基，其为具有1至5个碳环原子和至少一个另外的环原子的单环芳香环，所述另外的环原子是独立选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子(优选1至4个另外的环原子是杂原子)。C₁-C₅杂芳亚基的实例包括但不限于例如三嗪亚基，噻唑-2-亚基，噻唑-4-亚基，咪唑-1-亚基，1H-咪唑-2-亚基，1H-咪唑-4-亚基，异

唑啉-5-亚基，呋喃-2-亚基，呋喃-3-亚基，噻吩-2-亚基，噻吩-4-亚基，嘧啶-2-亚基，嘧啶-4-亚基，嘧啶-5-亚基，吡啶-2-亚基，吡啶-3-亚基和吡啶-4-亚基。

术语"碳环"指含有3至14个碳环原子的饱和环、部分饱和环或芳香环。碳环可为单环、双环或三环。碳环通常含有3至10个碳环原子且为单环或双环。

术语"杂环"指含有3至14个环原子的饱和环、部分饱和环或芳香环，其中至少一个环原子为杂原子(氧、氮或硫)。杂环可为单环、双环或三环。杂环通常含有3至10个环原子且为单环或双环。

术语"氨基"指–NH₂。

术语"烷基氨基"指–N(H)烷基。烷基氨基取代基的实例包括甲基氨基，乙基氨基和丙基氨基。

术语"二烷基氨基"指–N(烷基)₂，其中这两个烷基可相同或不同。二烷基氨基取代基的实例包括二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基和二丙基氨基。

术语"卤素"指氟(其可表示为-F)，氯(其可表示为-Cl)，溴(其可表示为-Br)，或碘(其可表示为-I)。

术语“叠氮”指–N₃。

如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全缓解、抑制、改善和/或减轻患者疑似患有的症状。

如本文所用，“治疗有效量”指获得所需生物活性或效果的物质的量。

除非另有注释，术语“受试者”或“患者”可互换使用，且是指哺乳动物，例如人患者和非人灵长类，以及实验动物例如兔子、大鼠、小鼠和其它动物。因此，如本文所用的术语“受试者”或“患者”指任何可向其给药本发明化合物的哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施方案中，为了鉴定需要用本发明的方法治疗的受试患者，用可接受的筛选方法来确定与目标或所怀疑的疾病或症状相关的风险因素，或确定受试者已有疾病或症状的状态。这些筛选方法包括但不限于例如确定与目标或所怀疑的疾病或症状相关的风险因素的常规检查。这些和其它常规方法使医生能够选择需要用本发明的方法和化合物治疗的患者。

在整个说明书中都使用了术语“取代的”。术语“取代的”在此定义为其中一个或多个(例如1-10)氢原子被下文定义的取代基替换的部分，无论是非环状部分还是环状部分。取代基包括能够一次替换单一部分的一个或两个氢原子的取代基，以及可在两个相邻碳上替换两个氢原子而形成的取代基。例如替换一个氢原子的取代基包括例如卤素、羟基等。替换两个氢原子的取代基包括羰基、肟基等。替换相邻碳原子的两个氢原子的取代基包括例如环氧基等。当描述某部分为“取代的”时，其任意数量的氢原子均可如前所述地被替换。例如二氟甲基是取代的C₁烷基；三氟甲基是取代的C₁烷基；4-羟基苯基是取代的芳基环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基为取代的C₈烷基；3-胍基丙基是取代的C₃烷基；和2-羧基吡啶基为取代的杂芳基。

在本说明书中的多处均以基团或范围描述了化合物取代基。具体而言，本说明书包括所述基团和范围的成员的每一个单独的子集。例如术语“C_1-6烷基”具体地相当于单独公开了C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅和C₅-C₆烷基。

本发明公开的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，且所述化合物中的一些可含有一个或多个不对称原子或中心，所述不对称原子或中心因此可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明的教导和化合物包括所述对映异构体和非对映异构体，以及外消旋的和拆分的对映异构体纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物和其药学上可接受的盐。光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准操作以纯的形式得到，所述操作包括但不限于例如手性色谱，非对映异构体盐形成，动力学拆分，以及不对称合成。本发明还包括式(I)化合物含有烯的部分(例如烯烃和亚胺)的顺式和反式或E/Z异构体。还应理解本发明的教导涵盖所有可能的位置异构体及其混合物，其可通过本领域技术人员已知的标准分离操作以纯的形式获得，且所述操作包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。

如本文所用，术语“肝X受体(LXR)”是指LXRα和LXRβ两者，及其变异体、亚型和活性片段。LXRβ是普遍表达的，而LXRα的表达限于肝、肾、肠、脾、脂肪组织、巨噬细胞、骨骼肌、以及如本发明所证明的皮肤。LXRα序列的代表性

登录号包括以下：人(Homo sapiens，Q13133)，小鼠(Mus musculus，Q9Z0Y9)，大鼠(Rattus norvegicus，Q62685)，牛(Bos taurus，Q5E9B6)，猪(Sus scrofa，AAY43056)，鸡(Gallus gallus，AAM90897)。LXRβ序列的代表性登录号包括以下：人(Homo sapiens，P55055)，小鼠(Mus musculus，Q60644)，大鼠(Rattus norvegicus，Q62755)，牛(Bos taurus，Q5BIS6)。

如本文所用，术语“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠，或其它兽医学或实验动物。本领域技术人员理解，在一种哺乳动物中降低疾病的严重性的治疗对于另一种哺乳动物的治疗效果具有预测性。

如本文所用，术语“调节”是指对于靶分子增加或减少活性或表达。例如如果TIMP1调节剂使TIMP1表达增加或减少，则该TIMP1调节剂被认为可调节TIMP1的表达。术语“皮肤老化”包括由于内在由于年龄产生的症状(例如表情线加深，皮肤厚度减少，无弹性，和/或无疵平滑表面)，由于光老化产生的症状(例如深皱纹，皮肤发黄和革质，皮肤变硬，弹性组织变性，粗糙，色素沉着异常(老年斑)和/或斑点状皮肤)，以及由于类固醇诱导的皮肤变薄产生的症状。

优选的化合物为具有LXRα和/或LXRβ调节剂活性的LXR调节剂。术语“LXR调节剂”包括LXRα和/或LXRβ激动剂、拮抗剂和组织选择性LXR调节剂，以及其它诱导皮肤细胞中LXR的表达和/或蛋白水平的物质。本发明所用的LXR调节剂包括喹啉化合物。

如本文所用，术语“其它治疗剂”是指任何已使用的治疗剂，其目前正在使用或已知用于治疗本发明所涉及的疾病或病症。

如本文所用，术语"前药"是指母体"药物"分子的药理学上无活性的衍生物，其需要在靶生理系统中生物转化(例如自发转化或酶促转化)，以从前药释放或转化为活性药物。前药的设计克服了与稳定性、毒性、特异性低或生物利用度受限相关的问题。示例性前药包含活性药物分子本身和化学掩蔽基(例如可逆地抑制药物活性的基团)。一些优选的前药是具有在代谢条件下可裂解基团的化合物变体或衍生物。示例性前药在生理条件下经历溶剂分解或经历酶促降解或其它生物化学转化(例如糖基化、氢化、脱氢化、糖基化)时，在体内或体外变为药学活性物质。前药在溶解性、组织相容性或在哺乳动物器官延长释放方面通常具有优势。(参见例如Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；和Silverman，The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992))。通常前药包括酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇(例如低级烷醇)反应生成的酯，通过母体酸化合物与胺反应生成的酰胺，或将碱性基团反应生成芳基化的碱衍生物(例如低级烷基酰胺)。

如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的任何盐(例如通过与酸或反应所得)，该盐在靶动物(例如哺乳动物)中是生理学耐受的。本发明化合物的盐可来自无机或有机酸或无机或有机碱。酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。

碱的实例包括但不限于，碱金属(如钠)的氢氧化物，碱土金属(如镁)的氢氧化物，氨，以及式NW₄ ⁺化合物，其中W为C_1-4烷基，等等。

盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。其它的实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子(例如Na⁺，NH₄ ⁺和NW₄ ⁺(其中W为C_1-4烷基)等)的化合物。出于治疗的用途，本发明化合物的盐应为药学上可接受的。然而，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化当中，也可能使用非药学上可接受的酸和碱。

如本文所用，术语"治疗有效量"是指足以使疾病的一个或多个症状得以缓解，或防止疾病进展，或使疾病退行的治疗剂的量。例如在治疗哮喘的方面，治疗有效量优选指治疗剂使气流峰值提高至少5%的量，优选提高至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%的量。

本发明的化合物可通过剂量单位制剂表面给药于人和其它动物，所述制剂需要时含有常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和载剂。表面给药也可包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或电泳装置。

制剂的方法是本领域已知的，且公开于例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，21st Edition(2005)，其并入本文中作为参考。

本发明所用的药物组合物的形式可以是无菌、无热原的液体溶液或悬浮液、包衣胶囊、栓剂、冻干粉剂、透皮贴剂或本领域已知的其它形式。

载体和剂量形式的选择，可根据组合物待给药的具体情况而变化。多种类型的表面/局部给药制剂的实例包括软膏、洗剂、糊剂、霜剂、凝胶剂、粉剂、滴剂、喷雾剂、溶液剂、吸入剂、贴剂、栓剂、保留灌肠剂、可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂，以及气雾剂。软膏和霜剂可例如用水性或油性基质配方，并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂和/或二醇。因此所述基质可例如包括水和/或油，如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油，或二醇溶剂(如丙二醇或1,3-丁二醇)。根据基质的性质，可使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂和蜂蜡和/或甘油单硬脂酸酯和/或非离子型的乳化剂。

类固醇在软膏或霜剂中的溶解性，可通过掺入芳香醇例如苄醇、苯基乙基醇或苯氧基乙基醇而得以提高。

洗剂可用水性或油性基质配方，且通常还包括一种或多种以下物质，即：乳化剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、溶剂、着色剂和香料。粉剂可借助合适的粉剂基质制成，例如滑石、乳糖或淀粉。滴剂也可用水性基质配方，所述基质包含包括一种或多种以下物质：分散剂、助悬剂或增溶剂等。喷雾组合物可使用合适的推进剂制成例如气雾剂，所述推进剂例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。

本发明的组合物中活性成分的比例根据所用具体化合物、所制备制剂的类型和给药组合物的具体情况而变化。制剂将通常含有约0.0001至约5.0重量%的式(I)化合物。表面制剂通常将含有0.0001至2.5%，优选0.01至0.5%，且将每天给药一次，或根据需要确定给药次数。另外，一般而言，像含有已知的糖皮质激素的现有类型组合物一样，本发明化合物可大量掺入表面和其它局部组合物中，其剂量水平相比于已知的高活性物质(例如醋酸甲基泼尼松龙和二丙酸倍氯米松)大约相同(或者对于本发明最强效的化合物而言可相应地降低剂量水平)，或相比于已知的活性稍低的物质例如氢化可的松而言剂量水平显著降低。

可与载体物质组合用于制备单一剂量形式的活性成分的量，将根据所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。然而应理解，对于任何受试者而言，具体的剂量水平均取决于多种因素，包括所用的具体化合物，患者的年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食，给药时间，给药途径，排泄速率，药物组合，以及接受治疗的具体疾病的严重程度。对于给定的情况，治疗有效量可由常规实验容易地确定，且在普通医生的技术和判断范围之内。

在本发明的另一方面中，提供了包含一种或多种本发明化合物的试剂盒。代表性试剂盒包含本文所述的化合物(例如式I的喹啉酯)和说明书或其它标签，包括通过给药有效量的本发明化合物治疗皮肤病的说明。

在本发明的另一方面中，提供了包含一种或多种本发明化合物的试剂盒。代表性试剂盒包含本文所述的化合物(例如式I的喹啉酯)和说明书或其它标签，包括通过给药有效量的本发明化合物治疗细胞中的皮肤病的说明。

如本文所用，术语"药学上可接受的载剂"是指物质、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与从一个器官或身体的部分到另一个器官或身体部分携带或运输该物质。在与制剂的其它成分相容、并且对患者无害的意义上，各种载体必须是"药学上可接受的"。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。生理学可接受的载体不应对组织引起显著的刺激性，且不影响所给药化合物的生物活性和性质。

"赋形剂"指加入药理组合物中以促进化合物的给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

"药学有效量"是指能够得到治疗和/或预防效果的量。给药本发明化合物得到治疗和/或预防效果的具体给药量，当然由具体情况所决定，包括例如所给药的具体化合物，给药途径，所治疗的症状，以及所治疗的个体。本发明的活性化合物通常的每日剂量(单次或分多次给药)的剂量水平为约0.01mg/kg至约50-100mg/kg体重。优选的每日剂量通常为约0.05mg/kg至约20mg/kg，理想地为约0.1mg/kg至约10mg/kg。例如清除率、半衰期和最大耐受剂量(MTD)等因素仍有待确定，但本领域技术人员可使用标准操作确定这些因素。

如本文所用，术语"IC₅₀"指在测量应答的测试中，特定测试化合物实现最大应答的50%抑制的量、浓度或剂量。其值取决于所用的测试。

如本文所用，术语"软药"是指生物学活性化合物(药物)，其在结构上可能类似于已知的活性药物(软类似物)，或可能是全新类型的结构，但其特征都在于可预测其在实现治疗目的之后在体内降解(代谢)为无毒的部分。软药的代谢处置以可预测的方式以可控的速率发生。

软药设计代表了一种新手段，其旨在通过将代谢上的考虑整合入药物设计过程中，从而设计治疗指数更高的更安全的药物。其设计为迅速代谢成无活性物质，并且因此简化了先导化合物的转化-分布-活性性质。因此，软药是通过构建分子得到的新的治疗剂，除了活性之外，分子的构建(其中在分子实现生物作用后将分子灭活并解毒)便是最期待的方式。所需活性通常是局部的，并且软药施用或给药于作用部位附近。因此，在大多数情况下，其产生局部的药理活性，但其远离此部位的分布导致迅速的代谢失活，从而防止了任何类型的不需要的药理活性或毒性。

软药设计的主要优势包括：

a)通过使不希望的全身副作用最小化并消除反应性毒性中间体，升高治疗指数；

b)通过提供容易实现的代谢降解途径，避免非局部或长期毒性；

c)通过避免形成多种活性物质，简化了活性/分布性质；

d)通过避免需要竞争可饱和的、高度使用的酶系统的代谢途径，消除所谓的“药物相互作用”。

本发明的软药是式(I)的喹啉酯，其具有表面给药活性，并且随着其通过皮肤而水解为代谢产物，所述代谢产物在吸收入血浆之后不引起严重的毒副作用。

在一些实施方案中，Z为卤素。

在一些实施方案中，Z为CF₃。

在一些实施方案中，Y为烷基。

在一些实施方案中，Y为芳基。

在一些实施方案中，Y为CN。

在一些实施方案中，Q₁为H。

在一些实施方案中，Q₂为H。

在一些实施方案中，Q₃为H。

在一些实施方案中，Q₃为卤素。

在一些实施方案中，L为OC(O)。

在一些实施方案中，L为C(O)O。

在一些实施方案中，W为H。

在一些实施方案中，W为卤素。

在一些实施方案中，W为烷基。

在一些实施方案中，X为SO₂Me。

在一些实施方案中，X为SO₂Et。

在一些实施方案中，X为SO₂NMe₂。

在一些实施方案中，X为SO₂NHMe。

在一些实施方案中，X为任选被烷基、SO₂烷基或SO₂芳基或SO₂杂芳基取代的烷基。

在一些实施方案中，X为SO₂杂芳基。

在一些实施方案中，所述化合物包括：

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

4-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(乙基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

4-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]-苯甲酸3-(甲基磺酰基)苯基酯；

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[8-氯-3-(1-甲基乙基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(二甲基-氨基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(乙基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

4-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

4-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(吗啉-4-基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；和

2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；或

其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

在另一实施方案中，涉及一种治疗患者皮肤病的方法，其包括向有此需要的患者给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在一些实施方案中，所述皮肤病选自银屑病、特异性皮炎、皮肤创伤、皮肤老化、光老化和皱纹。

在其它实施方案中，皮肤病的治疗还包括给药其它治疗剂。

本发明的肝X受体(LXR)调节剂是喹啉酯，且包括式(I)化合物的所有对映异构体和非对映异构体形式及盐。

本发明化合物根据本文所述的操作从市售获得的起始原料、文献已知的化合物或容易制备的中间体，通过使用标准合成方法和本领域技术人员已知的操作制备。制备有机分子的标准合成方法和操作以及官能团转化和操控，可容易地得自本领域相关的科学文献或标准教材。应理解，当给出典型的或优选的方法条件时(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有注释，否则也可使用其它方法条件。最佳反应条件可随着所用特定的反应物或溶剂而变化。本领域技术人员理解，合成步骤的性质和顺序可出于使本发明化合物的形成最优化的目的而变化。

本发明的方法可根据本领域已知的任何合适的方法监测。例如产物形成可通过光谱方法监测，例如核磁共振光谱(例如¹H或¹³C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱或通过色谱(例如高效液相色谱(HPLC)，气相色谱(GC)，凝胶透过色谱(GPC)或薄层色谱(TLC))监测。

所述化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和脱保护。保护基的化学可见例如Greene et al.，Protective Groups in organic synthesis，4^th.Ed.(JohnWiley&Sons，2007)的全文，其出于所有的目的并入本文中用于参考。

本文所述的反应或方法可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可容易地由本领域技术人员选择。合适的溶剂在反应进行的温度(其范围可为溶剂的凝固点到沸点)通常对试剂、中间体和/或产物基本上无反应性。可在一种溶剂中或在多于一种的溶剂的混合物中进行给定的反应。取决于特定反应步骤，对于特定的反应步骤可选择合适的溶剂。

这些教导的化合物可通过本领域已知的方法制备。制备这些教导的化合物所用的试剂可以是市售获得的，也可以是通过文献公开的标准操作制备的。例如本发明化合物可根据以下合成方案中所示的方法制备。

本发明的说明书使用了多种本领域技术人员已知的缩写，包括以下：

aq.：水溶液

CH₃CN：乙腈

DDC：二环己基碳二亚胺

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMSO：二甲基亚砜

EDC：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

GC：气相色谱

HCl：盐酸

HOAc：乙酸

HPLC：高效液相色谱

K₂CO₃：碳酸钾

MeOH：甲醇

MgSO₄：硫酸镁

NaI：碘化钠

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

TMS：三甲基硅烷基

合成操作

制备本发明化合物所用的试剂可以是市售获得的，也可以是通过文献公开的标准操作制备的。根据本发明，此类化合物按照通用方案制备。

制备本发明的中间体和化合物的通用合成方案

根据方案1，所述式(I)化合物可通过将式(1)化合物与式(2)的苯甲酸在标准偶合(酯形成)条件下反应而制备。例如使用二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)将酸活化，后者(EDC)通常在4-二甲基氨基吡啶的存在下进行(参见例如：Dhaon，M.K.；Olsen，R.K.；Ramasamy，K.；Journal of Organic Chemistry，47，1962(1982))。

方案1

或者，如方案2中所示，式I化合物可通过式3的酰氯与式1的苯酚在碱(通常为三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下、在溶剂(例如二氯甲烷)中的反应制备。

方案2.

根据方案3，一些其中酯的羰基连接于4-苯基喹啉的式(I)化合物，可通过以与方案1基本相同的方式偶合式1化合物与式4化合物而制备。

方案3.

式1化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。例如化合物1的几种制备公开于US..和US..中。一种方法涉及对式5的氨基苯基酮化合物和式6的醛或酮的混合物进行Friedlander反应，该反应通过在合适的溶剂和强酸的混合物中，在合适的温度(通常80至120°C)加热而进行。所述酸和溶剂的组合的实例是：苯磺酸的甲苯溶液、硫酸的乙酸溶液等。如果式1化合物上的敏感性或反应性基团在反应过程中被保护，例如苯酚可被保护成为甲基醚(甲氧基)的形式，那么可采用脱保护步骤来除去上面方案中的反应的保护基。

方案4.

式2化合物可以是市售获得的(例如3-甲基磺酰基苯甲酸)，或可通过多种本领域技术人员已知的方法制备。例如，如方案5所示，将式7化合物与式8的胺在溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃(THF)等)中、在有机叔胺(例如三乙胺)的存在下反应，得到式2化合物(其中D=键且X=SO₂NR₂R₃)。

方案5.

如方案6中所示，式2化合物(其中D=化学键且X=SO₂R₁)可由式7化合物通过将磺酰氯还原成亚磺酸盐制备，所述还原通常通过在水中在90–100°C加热碳酸氢钠和亚硫酸钠的混合物而进行。亚磺酸盐在原位被式9化合物(R₁-LG)(其中LG为离去基团，例如溴、碘或磺酸酯基)烷基化。典型的烷基化剂包括碘甲烷、碘乙烷、溴苄等。上述烷基化通常在相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)的存在下在高温(高达100°C，但限于烷基化剂的沸点)进行。

方案6.

式7化合物可使用氯磺酸通过苯甲酸的磺酰基化制备，如方案7中所示和如WO2007/091140A1的实施例102至105所述。

实施例

以下非限制性实施例仅意在例示本发明。本领域技术人员将理解，有许多种等效物和变化虽然没有作为实施例给出，但仍然构成本发明的教导的一部分。

以下阐述本发明代表性化合物的制备。被描述为同质的(homogeneous)化合物，通过分析型反相色谱在254nM UV检测确定其纯度应在90%或更高(除了对映异构体)。还报道了未校正的熔点，单位是摄氏度。质谱数据给出了质荷比m/z；并且，对于高分辨率质谱数据，给出了中性式M的计算值和实验中的实测质量[M+H]⁺。

实施例1

步骤1：3-(乙基磺酰基)苯甲酸

在90°C将3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.20g，10.0mmol)、Na₂SO₃(2.34g，18.5mmol)和NaHCO₃(2.52g，30.0mmol)在水(40mL)中的经搅拌的混合物加热1小时。将该反应冷却，用碘乙烷(3.45mL，50mmol)和四丁基溴化铵(100mg)处理，并在80°C加热过夜。然后将该反应冷却，用DCM(2×10mL)萃取以除去过量的碘乙烷，然后用2M盐酸水溶液处理直到pH约为2。将所得固体抽滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.99g)。MS(ESI)m/z213.0。

步骤2：3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯酚

在90°C将(2-氨基-3-氯苯基)(3-羟基苯基)甲酮(2.48g，10.0mmol)、氢化肉桂醛(2.58g，30.0mmol)和浓硫酸(20mg)在冰乙酸(20mL)中的经搅拌的混合物加热48小时。将冷却后的反应缓慢倾倒入NaHCO₃(36g)和水(50mL)的经搅拌的混合物中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该混合物，并将干燥后的萃取液(MgSO₄)真空浓缩。残余物通过色谱纯化，用0:100至35:65E:H梯度洗脱，得到油状物并将其固化。用10:90E:H研磨并真空干燥，得到标题化合物，其为淡黄色的固体(2.00g，67%)。

步骤3：3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

在0°C用1.0M二环己基二亚胺的DCM溶液(0.35mL，0.35mmol)处理3-(乙基磺酰基)苯甲酸(75mg，0.35mmol)、3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉(89mg，0.30mmol)和DMAP(20mg)在DCM(3.0mL)中的经搅拌的混合物。使该反应温热至室温。18小时后，将该反应用水(5mL)处理，用DCM萃取，且所合并的萃取液经

垫过滤。干燥滤液(MgSO₄)，真空浓缩，然后通过色谱纯化，用30:70至70:30E:H梯度洗脱。产物再通过反相色谱纯化，用0:100至100:0CH₃CN:H₂O洗脱，以除去痕量的二环己基脲，得到标题化合物，其为非常浅的黄色固体(104mg)。MS(ESI)m/z494.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₄ClNO₄S+H+，494.1187；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，494.1194。

实施例2

步骤1：2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸

标题化合物如实施例1的步骤1所述制备，区别在于使用5-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸和碘甲烷作为反应物，并在35°C烷基化。用0:100至10:90乙醇:乙酸乙酯洗脱的色谱纯化，得到标题化合物，其为白色固体。MS(ESI)m/z213.0。

步骤2：2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

标题化合物如实施例1的步骤3所述制备，区别在于使用2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸，得到标题化合物，其为灰白色固体(105mg)。MS(ESI)m/z494.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₄ClNO₄S+H+，494.1187；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，494.1190。

实施例3

4-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例1的步骤3所述制备，区别在于使用4-(甲基磺酰基)-苯甲酸，得到标题化合物，其为浅黄色固体(70mg)。MS(ESI)m/z480.1；HRMS：计算值为C₂₆H₂₂ClNO₄S+H+，480.1031；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，480.1035。

实施例4

2-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例1的步骤3所述制备，区别在于使用2-(甲基磺酰基)-苯甲酸，得到标题化合物，其为浅黄色固体(10mg)。MS(ESI)m/z480.1；HRMS：计算值为C₂₆H₂₂ClNO₄S+H+，480.10318；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，480.1037。

实施例5

步骤1：5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸

缓慢用二乙基胺的40%水溶液(2.0mL)处理5-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸(1.17g，5.00mmol)在DCM(10mL)中的经剧烈搅拌的混合物。在室温18小时后，加入盐水(5mL)并分层。水层再用DCM(20mL)萃取，干燥所合并的萃取液(MgSO₄)并真空浓缩。将所得固体通过色谱纯化，用50:50至100:0E:H梯度洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.67g)。MS(ESI)m/z213.0。MS(ESI)m/z244.1；HRMS：计算值为C₁₀H₁₃NO₄S+H+，244.06380；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，244.0638。

标题化合物如实施例1的步骤3所述制备，区别在于使用5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸，得到标题化合物，其为白色固体(128mg)。MS(ESI)m/z523.2；HRMS：计算值为C₂₈H₂₇ClN₂O₄S+H+，523.1453；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，523.1462。

实施例6

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物如实施例1的步骤3所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚(如WO2008049047A2中所述制备)作为底物，从泡沫状物得到白色固体(131mg)。MS(ESI)m/z528.1；HRMS：计算值为C₂₈H₂₄F₃NO₄S+H+，528.1451；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，528.1451。

实施例7

2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物如实施例2的步骤2所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，从泡沫状物得到白色固体(109mg)。MS(ESI)m/z528.1；HRMS：计算值为C₂₈H₂₄F₃NO₄S+H+，528.1451；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，528.1454。

实施例8

4-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物如实施例3所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，从泡沫状物得到白色固体(98mg)。MS(ESI)m/z514.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₂F₃NO₄S+H+，514.1294；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，514.1297。

实施例9

2-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物如实施例4所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，从泡沫状物得到白色固体(99mg)。MS(ESI)m/z514.2；HRMS：计算值为C₂₇H₂₂F₃NO₄S+H+，514.1294；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，514.1308。

实施例10

5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基] 苯基酯

标题化合物如实施例5所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到标题化合物，其为从泡沫状物得到的白色固体(139mg)。MS(ESI)m/z557.2；HRMS：计算值为C₂₉H₂₇F₃N₂O₄S+H+，557.1716；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，557.1717。

实施例11

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

氮气下用二氯亚砜(0.40mL)处理3-(甲基磺酰基)苯甲酸(200mg，1.00mmol)在1,2-二氯乙烷(5.0mL)中的经搅拌的混合物，然后在80°C加热2小时。将该反应略微冷却并在氮气流下浓缩，以除去溶剂和过量的二氯亚砜，得到白色固体。先后加入二氯甲烷(10mL)和4-(3-羟基苯基)-3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉(303mg，1.00mmol)。搅拌过夜后，将该反应用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。用0:100至40:60E:H色谱洗脱，得到标题化合物，其为从泡沫状物得到的白色固体(372mg)。MS(ESI)m/z486.1；HRMS：计算值为C₂₅H₁₈F₃NO₄S+H+，486.0981；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，486.0982。

实施例12

步骤1：3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯甲酸

将4-溴-3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉(1.00g，3.45mmol)、3-二羟基硼基(borono)苯甲酸(0.686g，4.14mmol)、四(三苯基-膦)-钯(0.199g，0.172mmol)和碳酸钠(1.096g，10.34mmol)在二

烷(15ml)和水(5ml)中的混合物回流过夜。将该反应冷却并用2N HCl中和。然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用MgSO₄干燥所合并的有机相并浓缩。用0:100至5:95MeOH:DCM梯度色谱洗脱，得到标题化合物，其为黄色固体(0.818g，72%)。MS(ESI)m/z332.1；HRMS：计算值为C₁₈H₁₂F₃NO₂+H+，332.08929；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，332.0894。

步骤2：3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]-苯甲酸3-(甲基磺酰基)苯基酯

基本上如实施例11所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯甲酸作为底物用于转化为酰氯，且3-(甲基磺酰基)苯酚作为其它反应物，得到白色固体。MS(ESI)m/z486.1；HRMS：计算值为C₂₅H₁₈F₃NO₄S+H+，486.0981；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，486.0984。

实施例13

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

在20°C用1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.45mmol)处理2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(75.5mg，0.33mmol)、3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉(89mg，0.30mmol)和DMAP(3.6mg，0.03mmol)在DMF(1.5mL)中的经搅拌的混合物。搅拌过夜后，将该反应用水(10mL)处理，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，干燥(MgSO₄)萃取液并真空浓缩。通过色谱纯化，用0:100至50:50E:H梯度洗脱，得到标题化合物，其为从泡沫状物得到的非常浅的黄色固体(67mg)。MS(ESI)m/z514.1；HRMS：计算值为C₂₆H₂₁Cl₂NO₄S+H+，514.0641；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，514.0640。

实施例14

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，从泡沫状物得到白色固体(76mg)。MS(ESI)m/z548.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₁ClF₃NO₄S+H+，548.0905；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，548.0899。

实施例15

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

氮气下用3-(甲基磺酰基)苯甲酰氯(131mg，0.60mmol)处理3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚(99mg，0.30mmol)和4-甲基吗啉(91mg，0.90mmol)在DCM(3.0mL)中的经搅拌的混合物，然后在35°C加热21小时。将该反应冷却，用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理并用DCM(2×3mL)萃取。将所合并的萃取液干燥(MgSO₄)，真空浓缩，且残余物通过色谱纯化，用0:100至50:50E:H梯度洗脱。从泡沫状物得到标题化合物，其为白色固体(84mg)。MS(ESI)m/z514.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₂F₃NO₄S+H+，514.1294；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，514.1297。

实施例16

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-氯-3-(1-甲基乙基)喹啉-4-基]苯基酯

在20°C用3-(甲基磺酰基)苯甲酰氯(60mg，0.30mmol)处理3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉(89mg，0.30mmol)和三乙胺(0.20mL)在DCM(2.0mL)中的经搅拌的混合物。搅拌过夜后，将该反应用水NaHCO₃水溶液(3mL)处理并用DCM(2×5mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过色谱纯化，用0:100至50:50E:H梯度洗脱，得到标题化合物，其为从泡沫状物得到的灰白色固体(50mg)。MS(ESI)m/z480.1；HRMS：计算值为C₂₆H₂₂ClNO₄S+H+，480.1031；实测值为(ESI，[M+H]+Obs'd)，480.1036。

实施例17

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)苯基酯

标题化合物基本上如实施例16所述制备，区别在于使用8-氯-4-(3-羟基苯基)-3-甲基喹啉作为底物，得到浅黄色固体。MS(ESI)m/z452.1；HRMS：计算值为C₂₄H₁₈ClNO₄S+H+，452.0718；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，452.0724。

实施例18

3-(甲基磺酰基)苯甲酸4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物基本上如实施例16所述制备，区别在于使用4-氯-3-[(8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到粘状白色固体。

MS(ESI)m/z506.1；HRMS：计算值为C₂₄H₁₅ClF₃NO₄S+H+，506.0435；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，506.0443。

实施例19

步骤1：3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚

将[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基](3-羟基苯基)甲酮(0.200g，0.711mmol)、丁醛(0.191mL，2.133mmol)和苯磺酸(0.337g，2.133mmol)在甲苯(3mL)中的混合物回流过夜。氮气流下将该反应浓缩，溶于乙酸乙酯并先后用饱和NaHCO₃和水洗涤。真空浓缩后，残余物通过色谱纯化，用0:100至25:75E:H梯度洗脱，得到标题化合物，其为棕色固体(0.166g，74%)。MS(ESI)m/z318.1；HRMS：计算值为C₁₈H₁₄F₃NO+H+，318.1100；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，318.1107。

步骤2：3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

标题化合物基本上如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到浅黄色固体。MS(ESI)m/z500.1；HRMS：计算值为C₂₆H₂₀F₃NO₄S+H+，500.11379；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，500.1139。

实施例20

步骤1：3-[3-丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚

标题化合物如实施例19的步骤1所述制备，区别在于使用戊醛作为醛底物，得到棕色固体。MS(ESI)m/z332.1；HRMS：计算值为C₁₉H₁₆F₃NO+H+，332.1257；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，332.1260。

步骤2：3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例19的步骤2所述制备，区别在于使用3-[(8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z514.1；HRMS：计算值为C₂₇H₂₂F₃NO₄S+H+，514.12944；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，514.1292。

实施例21

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例19的步骤2所述制备，区别在于使用3-[(8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到黄色固体。MS(ESI)m/z472.1；HRMS：计算值为C₂₄H₁₆F₃NO₄S+H+，472.08249；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，472.0826。

实施例22

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例19的步骤2所述制备，区别在于使用3-[3-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到浅黄色固体。MS(ESI)m/z548.1；HRMS：计算值为C₃₀H₂₀F₃NO₄S+H+，548.1138；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，548.1139。

实施例23

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例19的步骤2所述制备，区别在于使用3-[3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到黄褐色固体。MS(ESI)m/z562.1；HRMS：计算值为C₃₁H₂₂F₃NO₄S+H+，562.1294；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，562.1293。

实施例24

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例19的步骤2所述制备，区别在于使用3-[3-氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z497.1；HRMS：计算值为C₂₅H₁₅F₃N₂O₄S+H+，497.0777；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，497.0775。

实施例25

3-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和3-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z515.1；

实施例26

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和3-(乙基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z500.1；

实施例27

2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z500.1；

实施例28

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z520.1；

实施例29

4-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和4-(甲基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到白色固体。MS(ESI)m/z486.1；

实施例30

5-(二甲基氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基] 苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯酚和2-(甲基磺酰基)苯甲酸作为底物，从玻璃状物得到白色固体。MS(ESI)m/z529.1；

实施例31

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[8-氯-3-苯基喹啉-4-基]苯酚和2-(甲基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到非常浅的黄色固体。MS(ESI)m/z514.1；

实施例32

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-[8-氯-3-苯基喹啉-4-基]苯酚和3-(乙基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到非常浅的黄色固体。MS(ESI)m/z528.1；

实施例33

步骤1：3-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸

基本上如实施例5的步骤1所述制备，区别在于使用3-(氯磺酰基)苯甲酰氯和二甲基胺作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z252.0；HRMS：计算值为C₉H₁₁NO₄S+Na+，252.03010；实测值为(ESI，[M+Na]+观测值)，252.0297。

CL-131210-2，L42142-37-1

步骤2：3-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和3-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z509.1；

实施例34

步骤1：4-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸

基本上如实施例5的步骤1所述制备，区别在于使用4-(氯磺酰基)苯甲酰氯和二甲基胺作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z228.0；HRMS：计算值为C₉H₁₁NO₄S+H+，230.04815；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，230.0484。

CL-131211-2，L42142-37-2

步骤2：4-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，区别在于使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和4-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z509.1；

实施例35

步骤1：3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酸甲酯

在20°C将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.29g，10.0mmol)和甲基亚磺酸钠(1.25g，85%纯度，10.0mmol，85%)在二甲基甲酰胺(10mL)和水(5mL)中的混合物搅拌18小时。用水(30mL)稀释该反应，抽滤所得固体，水洗，真空干燥，得到标题化合物，其为白色固体(2.06g)。

MS(ESI)m/z246.1；HRMS：计算值为C₁₀H₁₂O₄S+Na+，251.03485；实测值为(ESI，[M+Na]⁺)，251.0350。

步骤2：3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酸

在20°C将3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酸甲酯(1.79g，8.00mmol)和1.0M氢氧化锂(10mL，10.0mmol)在二烷(10mL)中的混合物搅拌21小时，然后用2.0M盐酸水溶液处理，直到pH约为2。再加水(10mL)，将白色沉淀抽滤，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，其为白色固体(1.51g)。

步骤3：3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和3-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。

实施例36

步骤1：3-(甲基氨基磺酰基)苯甲酸

标题化合物如实施例5的步骤1所述制备，区别在于使用3-(氯磺酰基)苯甲酰氯和甲胺(40%水溶液)作为底物，得到灰白色固体。

步骤2：3-(甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和3-(甲基氨基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。

实施例37

步骤1：3-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酸

标题化合物如实施例5的步骤1所述制备，区别在于使用3-(氯磺酰基)苯甲酸和吗啉作为底物，得到灰白色固体。

MS(ESI)m/z272.1；HRMS：计算值为C₁₁H₁₃NO₅S+H+，272.05872；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，272.0592。

步骤2：3-(吗啉-4-基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯

如实施例13所述制备，使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和3-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。

实施例38

步骤1：2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酸

标题化合物如实施例5的步骤1所述制备，区别在于使用5-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸和吗啉作为底物，得到灰白色固体。MS(ESI)m/z286.1；HRMS：计算值为C₁₂H₁₅NO₅S+H+，286.07437；实测值为(ESI，[M+H]+观测值)，286.0744。

步骤2：2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基) 苯基酯

如实施例13所述制备，使用3-(2-丙基)-8-氯-4-(3-羟基苯基)喹啉和2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酸作为底物，得到灰白色固体。

生物学试验操作简述以及试验结果总结

对人LXRβ的配体-结合试验操作

通过以下操作，证明了本发明的代表性化合物对人LXRβ的配体-结合。

材料和方法：

缓冲液：100mM KCl，100mM TRIS(pH7.4在+4°C)，8.6%甘油，0.1mMPMSF*，2mM MTG*，0.2%CHAPS(*不用于洗涤缓冲液)

示踪剂:³H T0901317

受体源：从表达生物素化的hLXRβ的细胞提取大肠杆菌。使用相似的所述缓冲液但含50mM TRIS进行提取。

第1天

用洗涤缓冲液洗涤链霉亲和素(streptavidin)包被的闪板(flash plate)。

将受体提取液稀释至B_max约4000cpm，并加入孔中。

将板包裹于铝箔中，并将其储存在+4°C过夜。

第2天

制备测试配体在DMSO中的系列稀释液。

在缓冲液中制备放射性示踪剂的5nM溶液。

将250μL稀释的示踪剂与5μL来自各个浓度的系列稀释液的测试配体混合。

洗涤受体包被的闪板。

向受体包被的闪板中，加入200μL/孔的配体/放射标记混合物。

将板包裹于铝箔中，并将其于+4°C培养过夜。

第3天

抽吸孔，并洗涤闪板。将板密封。

测定板中残余的放射性。

结果：

本发明的代表性化合物在LXRβ配体结合测试中的活性(IC₅₀值)范围为0.001至20μM。

生物学数据汇总：

在不偏离本发明的所教导的精神和基本特征的前提下，本领域技术人员能理解本文所述内容的变化、改进和其它实施方式。因此，本发明教导的范围并非由示例性的说明来限定，而是由权利要求书所限定，且权利要求的含义和等价范围内的所有变化均被认为包含在其中。

本申请文件中公开或参考的任何公开出版物，包括但不限于专利、专利申请、书籍、技术文章、商业出版物和期刊论文，均出于各种目的以整体引入本文中作为参考。

Claims

1.式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐；其中

Z为卤素或烷基；其中各烷基任选被卤素取代；

L为OC(O)、C(O)O、CH₂C(O)O、OC(O)CH₂；

W为H、卤素或烷基；

R₁为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；

R₂和R₃各自独立地为H、烷基或杂芳基；

R₄和R₅各自独立地为H或烷基；

R₆和R₇各自独立地为H或烷基；和

n为1或2。

2.权利要求1的化合物，其中Z为卤素。

3.权利要求1或2的化合物，其中Z为CF₃。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为烷基。

5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为芳基。

6.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为CN。

7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q₁为H。

8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中Q₂为H。

9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Q₃为H。

10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Q₃为卤素。

11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L为OC(O)。

12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L为C(O)O。

13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为H。

14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为卤素。

15.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为烷基。

16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO₂Me。

17.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO₂Et。

18.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO₂NMe₂。

19.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO₂NHMe。

20.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为任选被烷基、SO₂烷基或SO₂芳基或SO₂杂芳基取代的烷基。

21.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO₂杂芳基。

22.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

4-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

5-(二甲基-氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(甲基磺酰基)-苯甲酸4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(二甲基氨基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-甲基-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

5-(二甲基-氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；

3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯；

3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯；

2-甲基-5-(吗啉-4-基-磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；或

其药学上可接受的盐。

23.药物组合物，其包含权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

24.一种治疗患者的皮肤病的方法，其包括向有此需要的患者给药权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求23的药物组合物。

25.权利要求24的方法，其中所述皮肤病选自银屑病、特异性皮炎、皮肤创伤、皮肤老化、光老化和皱纹。

26.权利要求24的方法，其中所述皮肤病的治疗还包括给药其它治疗剂。