CN108884104A - 作为免疫调节剂的三并环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，所述通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物具有吲哚2,3‑双加氧酶（IDO）抑制活性，能治疗由吲哚2,3‑双加氧酶（IDO）介导的免疫抑制疾病，如传染性疾病或癌症。

Description

作为免疫调节剂的三并环化合物
相关申请的引用
本申请要求于2016年02月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610094757.0号中国申请专利申请的权益，于2016年04月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610247693.3号中国申请专利申请的权益，于2016年05月16日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610324408.3号中国申请专利申请的权益，在此将其各自的全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
本申请属于医药领域，具体涉及作为免疫调节剂的三并环化合物或其药学上可接受的盐。
申请背景
色氨酸(Trp)为蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺生物合成所必需的一种氨基酸，吲哚胺2,3-双加氧酶(也称作INDO或IDO)催化将L-色氨酸降解为N-甲酰犬尿氨酸的第一限速步骤。在人体细胞中，IFN-y刺激诱导IDO的激活，导致色氨酸耗尽，从而阻止刚地弓形虫和沙眼衣原体等色氨酸依赖细胞病原体的增长。IDO的活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，在异体肿瘤的排斥反应过程中，已发现体内IDO诱导，表明这种酶在肿瘤排斥过程中可能发挥的作用。
IDO的小分子抑制剂可被开发以治疗或预防IDO-相关疾病。例如，PCT公开WO 99/29310报道了改变T细胞介导的免疫的方法，包括使用IDO抑制剂改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部胞外浓度，所述IDO抑制剂诸如1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn,1999)。在WO 03/087347中还报道了制备用于提高或降低T细胞耐受性的抗原呈递细胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物还在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO 2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中报道。特别是，WO2012/142237的化合物包含一系列具有强力IDO抑制活性的三环(trycyclic)咪唑并异吲哚，其中包括NLG-919，结构式如下所示：
发明内容
本申请提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
D41选自NH、N(OH)、O、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)CH(CH3)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)2；
R41选自任选被1、2或3个R取代的C5-6环烷基、5～12元杂环烷基、6～12元芳基、5～12元杂芳基、N(R42R43)和R44-L-R45；
R42、R43分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基、C3-6环烷基和5～6元芳基C1-3烷基；
R44选自任选被1、2或3个R取代的5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基；
R45选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基；
L选自单键、O、S、C(＝O)和C(＝O)O；
R选自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、氧代基、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和
在本申请式I化合物的一个实施方案中，D41选自N(OH)、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)CH(CH3)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)2。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自任选被1、2或3个R取代的C5-6环烷基、5～6元杂环烷基、5～12元芳基、5～12元杂芳基、N(R42R43)和R44-L-R45。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自任选被1、2或3个R取代的环戊基、环己基、任意位置失去一个氢原子的
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自任选被1、2或3个R取代的
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自任选被1、2或3个R取代的
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R41选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R42、R43分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基CH2、苯基CH2CH2、苯基CH2CH2CH2和苯基CH(CH3)CH2。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R42、R43分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的甲基、
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R42、R43分别独立地选自甲基、
在本申请式I化合物的一个实施方案中，N(R42R43)选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R44选自任选被1、2或3个R取代的任意位置失去2个氢原子的 和苯。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R44选自任选被1、2或3个R取代的亚苯基和亚哌啶基。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R44选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R44选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、任意位置失去1个氢原子的哌嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的环己基、哌嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的叔丁基、环己基、任意位置失去1个氢原子的苯基、嘧啶基、吡唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的叔丁基、
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自任选被1、2或3个R取代的
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自
本申请式I化合物的一个实施方案中，R45选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，L选自单键、O、S和C(＝O)。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，L选自单键、O、C(＝O)和C(＝O)O。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R44-L-R45选自
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R选自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R选自F、Cl、CN、氧代基、Me、CF3和
本申请的一个方案在于提供了结构如下的化合物或其药学上可接受的盐：
本申请的另一个方案在于提供了结构如下的化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，本申请提供了治疗由吲哚2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制疾病的方法，所述方法包括给予有需要的个体通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本申请提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了用于治疗由2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制疾病的通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫抑制疾病与传染性疾病或癌症相关。
在本申请的一些实施方案中，所述传染性疾病选自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EBV)或柯萨奇病毒。所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
定义和说明
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一个实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一个实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C3-10环烷基”指该环烷基具有3-10个碳原子。“C0-6亚烷基”指该亚烷基具有0-6个碳原子，当亚烷基具有0个碳原子时，该基团为键。容易理解，当含有杂原子时，m-n代表碳原子和杂原子数量的总和。
本文中的数字范围是指给定范围中的各个整数。例如“C1-10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原 子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)(也称为氧代基)时，意味着两个氢原子被取代，酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，作为通式I的化合物的药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本申请的通式I的化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。本申请的通式I的化合物可以以多晶型物或无定形形式存在。
本申请的通式I的化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本申请的范围之内。
本申请中的消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本申请所述的通式I的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的通式I的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物， 包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物也均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某一化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域技术人员已知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的通式I的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的通式I的化合物所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stEd.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基；例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“羟基”指-OH。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。所述特定烷基包括其所有同分异构体形式，例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。术语“C1-8烷基”指具有1-8个碳原子的烷基。术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基。术语“C1-3烷基”指具有1-3个碳原子的烷基。所述“烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”或“C1-3烷基”可以是非取代的或是被一个或多个选自羟基、卤素或氨基的取代基取代。
术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的单环的饱和的脂肪烃基团，如C3-20环烷基，优选为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基等。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、 C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于 杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“杂脂环”是指具有3-12个环原子的单环或稠合环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元饱和杂脂环的实例包括但不限于4元饱和杂脂环的实例包括但不限于5元饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元饱和杂脂环的实例包括但不限于 7元饱和杂脂环的实例包括但不限于 5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
术语“杂环烷基”是指“杂脂环”分子去掉1个氢原子后余下的基团，杂环烷基可以是非取代的或者其中的氢原子任选地被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素或羟基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基 3-(1-萘氧基)丙基等。
具体实施方式
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：DBU代表1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；TBSCl代表叔丁基二甲基氯硅烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Pd(OAc)2代表醋酸钯；PPh3代表三苯基膦；SFC代表手性超临界色谱柱；EtOAc代表乙酸乙酯；t-Bu-代表叔丁基；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；DCM代表二氯甲烷；CDI代表羰基二咪唑；Boc-代表叔丁基羰基；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；TLC代表薄层色谱板。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本申请中实施例化合物有多个手性中心时，不同的立体异构体可采用手性超临界色谱柱进行分离，不同的保留时间对应不同构型的异构体。
为了更详细地说明本申请，给出下列实例，但本申请的范围并非限定于此。
实施例1-3：N-((5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲基)-N-环己基羟胺
实施例1A：2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
氮气保护下，混合物2-(2-碘苯基)乙酸(22.50g，85.86mmol)和浓硫酸(4.46g，45.51mmol)的甲醇溶液MeOH(300mL)在80℃下搅拌20小时。减压移除溶剂，残留物再溶于乙酸乙酯(600mL)，用饱和碳酸氢钠(400mL×3)和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到标题化合物粗品(黄色液体，22.50g，94.92％产率)，可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.94-7.74(m,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(dt,J＝2.0,7.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例1B：2-溴-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
在2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(22.50g，81.50mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入DBU(13.65g，89.65mmol)。此混合物在0℃下搅拌30分钟，冷却到-78℃，向其中加入四溴化碳(29.73g，89.65mmol)，在-78℃下再搅拌1.5小时。加饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机相用食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物粗品(黑棕色液体，40g)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.85(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.39(dt,J＝1.0,7.7Hz,1H),7.02(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),5.79(s,1H),3.81(s,3H)。
实施例1C：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
氮气保护下，2-溴-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(40g，81.13mmol)和咪唑(27.62g，405.67mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液在66℃下搅拌17小时。减压移除溶剂，残留物再溶于乙酸乙酯(600mL)，用饱和碳酸氢钠(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(21.70g，78.18％收率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.92(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.31(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.99- 6.94(m,1H),6.26(s,1H),3.82(s,3H).
实施例1D：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙醇
0℃下，向2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(21.7g，63.43mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入硼氢化钠(14.4g，380.58mmol)，反应在20℃下搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭，减压蒸发，残余物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)溶解。有机相用食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(16.5g，82.81％收率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.88(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.05-6.94(m,3H),5.58(dd,J＝4.4,7.4Hz,1H),4.61(br.s.,1H),4.26-4.15(m,2H)。
实施例1E：1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑
0℃下，在2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙醇(16.50g，52.53mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入DMAP(1.28g，10.51mmol)、TBSCl(7.88g，52.53mmol)和三乙胺(21.26g，210.11mmol)。反应物在20℃下搅拌20小时。向反应液中加入饱和氯化铵(200mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并的有机相用食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色液体，19.60g，87.10％收率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝7.93(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.38(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.14(t,J＝1.3Hz,1H),7.07(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),6.99(t,J＝1.1Hz,1H),5.63(dd,J＝4.0,7.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.20(m,1H),0.85-0.81(m,9H),0.04-0.00(m,3H),-0.02--0.06(m,3H)。
实施例1F：5-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚
氮气下，在1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑(13g，30.35mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(9.48g，48.56mmol)和PPh3(3.18g，12.14mmol)的DMF(150mL)溶液中加入Pd(OAc)2(1.36g，6.07mmol)。氮气环境下，混合物在95℃搅拌5小时。冷却到室温，混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤。有机相用水(300mL×3)，食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(5.20g，28.51％收率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.13(s,1H),5.36(dd,J＝4.3,7.0Hz,1H),4.27(dd,J＝4.3,10.5Hz,1H),3.76(dd,J＝7.3,10.5Hz,1H),0.88-0.79(m,9H),0.05(s,3H),0.01(s,3H).
实施例1G：(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲醇
5-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(5.2g，17.31mmol)的三氟乙酸(50mL)溶液 在70℃下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(400mL)，用饱和碳酸氢钠(300mL×3)洗涤。有机层用食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(2.70g，83.77％收率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝7.92(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.32(dd,J＝4.1,7.9Hz,1H),4.19(dd,J＝4.1,11.4Hz,1H),3.60(dd,J＝7.9,11.4Hz,1H)。
实施例1H：5-(氯甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚
(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲醇(1.4g，7.52mmol)的二氯亚砜(28.69g，241.19mmol，17.50mL)溶液在80℃下搅拌3小时。减压移除溶剂，残余物无需提纯直接用于下一步反应，得到标题化合物(1.8g，90.03％收率)。
标题化合物的制备(实施例1-3)：N-((5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲基)-N-环己基羟胺
0℃氮气保护下，向5-(氯甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(500mg，2.44mmol)的四氢呋喃溶液中加入N-环己基羟胺(337.22mg，2.93mmol)和碳酸钾(674.46mg，4.88mmol)。混合物在70℃下搅拌16小时。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到消旋体实施例1(220mg，31.82％收率)。LCMS(ESI)(m/z):284(M+1).1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.11(s,1H),5.39(dd,J＝3.8,9.8Hz,1H),3.20(dd,J＝4.0,12.5Hz,1H),2.65(d,J＝15.1Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),1.84(d,J＝11.5Hz,1H),1.74(br.s.,2H),1.64(br.s.,1H),1.53(d,J＝8.5Hz,1H),1.34-1.08(m,5H).
消旋体实施例1(160mg，564.63mmol)经过手性分离(柱:ChiralpakAD-3150×4.6mm I.D.，3um流动相:A:二氧化碳B:甲醇(0.05％二乙胺))得到异构体1实施例2(20.00mg，12.50％收率)(保留时间：4.221分钟)和异构体2实施例3(40mg，25.00％收率)(保留时间：6.466min)。
实施例2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.62-7.50(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.10(s,1H),5.38(dd,J＝3.5,9.5Hz,1H),3.19(dd,J＝3.8,12.5Hz,1H),2.61(t,J＝11.0Hz,1H),2.47-2.39(m,1H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H),1.73(d,J＝9.8Hz,2H),1.63(d,J＝5.8Hz,1H),1.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.35-1.06(m,5H).
实施例3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(br.s.,1H),7.94(br.s.,1H),7.65-7.47(m,2H),7.37(t,J＝6.9Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.11(br.s.,1H),5.39(d,J＝6.3Hz,1H),3.19(d,J＝10.5Hz,1H),2.60(t,J＝10.0Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),1.83(d,J＝10.0Hz,1H),1.72(br.s.,2H),1.62(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.33-1.07(m,5H).
实施例4-5：5-((环己基硫基)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]-异吲哚
环己基硫醇(1.1g，9.46mmol)的DMF(15mL)溶液中加入t-BuOK(2.21g，19.70mmol)。20℃下搅拌0.5小时后，降温到0℃，加入实施例1H(1.9g，7.88mmol，盐酸盐)的DMF(15mL)溶液。逐渐升温到20℃，反应结束后，加入饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应，EtOAc(80mL)稀释后，EtOAc(80mL×3)萃取。有机相用食盐水(150mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩后，柱层析得到消旋体化合物(800mg，2.63mmol，33.36％收率)。此消旋体经过手性拆分(SFC:"Column:AY(250mm*30mm,10um)(250mm*30mm,5um)Mobile phase:Base-ETOH in CO2from 55％to 55％Flow rate:80ML/MIN Injections:110")得到黄色油状物异构体1实施例4(370.00mg)和黄色油状物异构体2实施例5(390.00mg)。
实施例4：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝9.28(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),5.88(t,J＝5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝4.5,14.3Hz,1H),3.22(dd,J＝6.7,14.4Hz,1H),2.55(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.84(d,J＝8.3Hz,1H),1.72(d,J＝10.0Hz,2H),1.60(br.s.,1H),1.32-1.19(m,5H).SFC(RT＝4.635min).LCMS(ESI)m/z:285(M+1).
实施例5：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝9.28(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),5.88(t,J＝5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝4.5,14.6Hz,1H),3.22(dd,J＝6.8,14.3Hz,1H),2.56(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.84(d,J＝7.8Hz,1H),1.72(d,J＝10.0Hz,2H),1.60(br.s.,1H),1.32-1.19(m,5H).SFC(RT＝6.391min).LCMS(ESI)m/z:285(M+1).
实施例6：5-((环己基砜基)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]-异吲哚
实施例8：5-((环己基亚砜基)甲基)-5H–咪唑并[5,1-a]-异吲哚
0℃下，实施例4(0.6g，2.11mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(545.75mg，2.53mmol)。1小时内反应升温到20℃。加入饱和Na2SO3溶液(40mL)淬灭反应，DCM(30mL)稀释后，DCM(30mL×3)萃取。有机相用食盐水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩后，柱层析得到实施例6(300mg，44.93％收率)和实施例8(180mg，33.36％收率)。
实施例6:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.14(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,14.7Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.17(s,1H),5.86(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(dd,J＝2.5,14.6Hz,1H),3.57(dd,J＝9.3,14.6Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),2.22(t,J＝15.6Hz,2H),1.98-1.90(m,2H),1.75(d,J＝12.3Hz,1H),1.62-1.50(m,2H),1.43-1.26(m,3H).LCMS(ESI)m/z:317(M+1).
实施例8:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.01(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.19(s,1H),5.80-5.72(m,1H),3.65(dd,J＝3.0,13.8Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.12(d,J＝12.5Hz,1H),1.96-1.82(m,3H),1.71(d,J＝12.3Hz,1H),1.55-1.28(m,5H).LCMS(ESI)m/z:301(M+1).
实施例7：5-((环己基砜基)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]-异吲哚
实施例9-10：5-((环己基亚砜基)甲基)-5H-咪唑并[5,1-a]-异吲哚
0℃下，实施例5(0.6g，2.11mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(545.75mg，2.53mmol)。1小时内反应升温到20℃。加入饱和Na2SO3溶液(40mL)淬灭反应，DCM(30mL)稀释后，DCM(30mL×3)萃取。有机相用食盐水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩后，纯化后得到消旋体亚砜基化合物(300mg)和实施例7(190mg，28％收率)。
实施例7：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝8.18(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,16.2Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.19(s,1H),5.87(d,J＝7.5Hz,1H),3.95(dd,J＝2.5,14.6Hz,1H),3.58(dd,J＝9.0,14.6Hz,1H),3.16(tt,J＝3.4,12.0Hz,1H),2.21(t,J＝16.1Hz,2H),1.97-1.90(m,2H),1.74(d,J＝12.5Hz,1H),1.62-1.51(m,2H),1.41-1.25(m,3H).LCMS(ESI)m/z:317(M+1).
消旋体亚砜基化合物(300mg，1mmol)经过手性拆分("Column:AY(250mm*30mm,10um)Mobilephase:Base-ETOH in CO2from 55％to 55％Flowrate:80ML/MIN Injections:110")得到异构体1实施例9(220mg，0.7mmol，73.33％收率)和异构体2实施例10(40mg，0.13mmol，13.33％收率)。
实施例9：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝8.01(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.19(s,1H),5.76(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),3.64(dd,J＝3.0,13.8Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),2.83(tt,J＝3.7,11.3Hz,1H),2.12(d,J＝12.8Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.74-1.68(m,1H),1.55-1.27(m,5H).LCMS(ESI)m/z:301(M+1).SFC(RT＝3.931min).
实施例10：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝8.08(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.18(s,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.07(d,J＝12.5Hz,1H),1.95-1.83(m,3H),1.71(d,J＝12.3Hz,1H),1.52-1.29(m,5H).LCMS(ESI)m/z:301(M+1).SFC(RT＝6.436min).
实施例11：1,1-二环己基-3-(5H-咪唑并[1,5-b]异吲哚-5-基甲基)脲
实施例11A：1-(2-叠氮基-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑
0℃下，2-咪唑-1-基-2-(2-碘苯基)乙醇(1.00g，3.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(386.14mg，3.82mmol)和对甲苯磺酰氯(636.58mg，3.34mmol)，混合物在15℃下搅拌16小时。反应液分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中，有机相分离，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到[2-咪唑-1-基-2-(2-碘苯基)乙基]4-甲苯磺酸酯粗品(黄色液体，1.49g)。在[2-咪唑-1-基-2-(2-碘 苯基)乙基]4-甲苯磺酸酯(1.49g，3.18mmol)的DMF(15.00mL)溶液中加入NaN3(227.40mg，3.50mmol)，混合物在60℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)溶液淬灭，水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(无色油状，700mg，64.91％收率)。LCMS(ESI)m/z:340(M+1).
实施例11B：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙胺
实施例11A(700mg，2.06mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的溶液中加入三苯基磷(1.08g，4.12mmol)，混合物在50℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)溶液淬灭，水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色油状，550mg，85.26％收率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.05-6.97(m,2H),5.46(t,J＝6.9Hz,1H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例11C：叔丁基(2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙基)氨基甲酸酯
实施例11B(7.5g，23.95mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(4.85g，47.90mmol，6.64mL)和Boc酸酐(5.75g，26.35mmol)，混合物在11℃下搅拌16小时。反应液分散在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中，有机相分离，用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色油状，7g，70.73％收率)。LCMS(ESI)m/z:414(M+1).
实施例11D：叔丁基((5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸酯
混合物实施例11C(7g，16.94mmol)、醋酸钯(760.59mg，3.39mmol)、三苯基膦(1.78g，6.78mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(5.29g，27.10mmol，5.75mL)的DMF(70mL)溶液用氮气置换3次，然后95℃下搅拌48小时。反应液分散在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中，有机相分离，用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(棕色油状，3.60g，68.97％收率)。LCMS(ESI)m/z:286(M+1).
实施例11E：(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺
在实施例11D(3.6g，12.62mmol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入4N盐酸/甲醇(3.15mL)溶液，混合物在12℃下搅拌16小时。反应液减压移除溶剂得到粗品标题化合物(2.4g)，不经提纯直接用于下一步。
标题化合物的制备(实施例11)：1,1-二环己基-3-(5H-咪唑并[1,5-b]异吲哚-5-基甲基)脲
实施例11E(30mg，135.32μmol)和CDI(24.14mg，148.85μmol)的乙腈(1mL)和DMF(1mL)溶液在10℃下搅拌2小时。反应完成后，加入DIEA(34.98mg，270.64μmol)和二环己基胺(135.32μmol)，继续在10℃下搅拌14小时。反应液通过制备HPLC纯化得到标题化合物。收率56.97％。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.98(s,1H),7.85(dd,J＝3.4,5.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.59(dd,J＝3.3,5.5Hz,2H),5.81(br.s.,1H),4.31(dd,J＝3.3,14.8Hz,1H),3.71(dd,J＝4.5,14.8Hz,1H),3.02(t,J＝11.5Hz,2H),1.78-1.55(m,10H),1.44-1.19(m,8H),1.14-1.03(m,2H).
实施例12-22的制备可参考实施例11的制备方法，使用不同的胺得到：
实施例23：N-((5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲基)-2-环己基乙酰胺
实施例11E(50mg，225.54μmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-环己基乙酸(225.54μmol)、HATU(85.76mg，225.54μmol)和DIEA(58.30mg，451.08μmol)，反应液在12℃下搅拌30分钟。反应液通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。收率59.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),7.92-7.80(m,3H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),5.80(br.s.,1H),4.12-4.08(m,1H),3.95(ddd,J＝4.5,6.5,14.6Hz,1H),1.80-1.69(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.11(m,4H),1.02(br.s.,2H),0.67-0.50(m,2H).
实施例24-46按照实施例23的制备方法，使用不同的胺得到：
实验例1：hIDO1体外酶活性测试
实验目的：
通过NFK greenTM荧光分子检测IDO1酶代谢产物NFK生成的变化,以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对重组人源IDO1酶的抑制作用。
实验材料:
IDO1酶活力检测试剂盒，NTRC#NTRC-hIDO-10K；
384孔酶反应板，PerkinElmer#6007279；
384孔化合物板，Greiner#781280；
封板膜，PerkinElmer#6050185；
Envision多功能读板仪，PerkinElmer；
Bravo自动液体处理平台，Agilent。
实验步骤和方法：
1.化合物加样:
用DMSO将化合物稀释成1mM，3倍稀释，10个梯度，双复孔。通过Bravo自动液体处理平台转移48μL 50mM磷酸盐缓冲液pH6.5加到化合物板中。然后再加入2μL稀释好的化合物DMSO溶液，混匀后转移10μL到酶反应板中。
2.IDO1酶活性检测实验：
于反应缓冲液(50mM磷酸盐缓冲液pH6.5，0.1％Tween-20，2％甘油，20mM抗坏血酸，20μg/ml 过氧化氢酶和20μM亚甲蓝)中稀释IDO1酶至20nM，转移20μL到酶反应板中，23℃孵育30分钟。加入10μL 400μM L型色氨酸底物开始反应，23℃孵育90分钟。加入10μLNFK greenTM荧光染料，用封板膜封好，放置于37℃孵育4小时后，在Envision多功能读板仪上读数(Ex 400nm/Em 510nm)。
3.分析数据:
将加入IDO1酶但未加化合物的参照孔定为0％抑制率，未加IDO1酶的参照孔定为100％抑制率，用XLFit 5分析数据，计算化合物的IC50值。
实验例2：hIDO1细胞学活性测试
实验目的：
通过LC-MS方法检测Hela细胞犬尿氨酸的变化,以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对IDO1酶的抑制作用。
实验材料:
细胞系：Hela细胞；
培养基：RPMI 1640phenol red free，Invitrogen#11835030
10％胎牛血清，Gibco#10099141
1X青链霉素，Gibco#15140-122；
沉淀剂：4μM L-犬尿氨酸-d4溶于100％乙腈，CacheSyn#CSTK008002；
胰酶，Invitrogen#25200-072；
DPBS，Hyclone#SH30028.01B；
重组人源γ型干扰素，Invitrogen#PHC4033；
5％(w/v)三氯乙酸，AlfaAesar#A11156；
96孔细胞板，Corning#3357；
96孔化合物板，Greiner#781280；
96孔V底板，Axygen#WIPP02280；
CO2培养箱，Thermo#371；
离心机，Eppendorf#5810R；
Vi-cell细胞计数仪，Beckman Coulter；
Labcyte FLIPR，Molecular Device。
实验步骤和方法：
1.Hela细胞接种：
37℃水浴预热培养基、胰酶、DPBS。吸掉细胞培养的培养基，用10mL DPBS清洗；加入预热过的胰酶到培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶,放到37℃、5％CO2培养箱中消化1-2分钟；每个T150用10-15mL培养基垂悬细胞，800rpm离心5分钟，用10mL培养基重悬细胞，吸取1mL细胞重悬液，用Vi-cell计数；用培养基稀释Hela细胞到5×105/mL，取80μL加入到96细胞板中，5％CO2培养箱37℃培养5-6小时。
2.化合物加样：
用DMSO将化合物稀释成1mM，3倍稀释，9个梯度，双复孔。取5μL稀释好的化合物DMSO溶液加到含有95μL培养基的化合物板中。混匀后转移10μL到细胞板中。
3.细胞学活性测试：
加入10μL重组人源γ型干扰素至终浓度100ng/ml，诱导IDO1的表达。放置于5％CO2培养箱37℃培养20小时。加入4μL 5％(w/v)三氯乙酸，混匀后于50℃孵育30分钟。2400rpm离心10分钟，取40μL上清到96孔V底板中，加入沉淀剂。混匀后4000rpm离心10分钟。转移100μL上清到新的96孔V底板中。LC-MS检测犬尿氨酸的含量。
4.分析数据：
将加入γ型干扰素但未加化合物的参照孔定为0％抑制率，未加Hela细胞的参照孔定为100％抑制率，用XLFit 5分析数据，计算化合物的IC50值。
实验结果见表1：
表1 hIDO1体外酶活性IC50测试结果

Claims (29)

  1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    D41选自NH、N(OH)、O、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)CH(CH3)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)2；
    R41选自任选被1、2或3个R取代的C5-6环烷基、5～12元杂环烷基、6～12元芳基、5～12元杂芳基、N(R42R43)和R44-L-R45；
    R42、R43分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基、C3-6环烷基和5～6元芳基C1-3烷基；
    R44选自任选被1、2或3个R取代的5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基；
    R45选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基；
    L选自单键、O、S、C(＝O)和C(＝O)O；
    R选自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、氧代基、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和
  2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R41选自任选被1、2或3个R取代的C5-6环烷基、5～6元杂环烷基、5～12元芳基、5～12元杂芳基、N(R42R43)和R44-L-R45。
  3. 权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，R45选自任选被1、2或3个R取代的5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基。
  4. 权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，L选自单键、O、S和C(＝O)。
  5. 权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R选自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，D41选自N(OH)、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH2-、-NHC(＝O)CH(CH3)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)2。
  7. 权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R41选自任选被1、2或3个R取代的环戊基、环己基、 任意位置失去一个氢原子的
    优选，R41选自任选被1、2或3个R取代的
    进一步优选，R41选自
  8. 权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R41选自任选被1、2或3个R取代的
    优选地，R41选自
  9. 权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R42、R43分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基CH2、苯基CH2CH2、苯基CH2CH2CH2和苯基CH(CH3)CH2。
  10. 权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R42、R43分别独立性选自任选被1、2或3个R取代的Me、
    优选地，R42、R43分别独立地选自Me、
  11. 权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，N(R42R43)选自
  12. 权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R44选自任选被1、2或3个R取代的任意位置失去2个氢原子的 和苯；
    优选，R44选自任选被1、2或3个R取代的亚苯基和亚哌啶基；
    进一步优选，R44选自
  13. 权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R44选自任选被1、2或3个R取代的亚苯基和亚哌啶基；
    优选地，R44选自
  14. 权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R45选自任选被1、2或3个R取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、任意位置失去1个氢原子的哌嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基；
    优选，R45选自任选被1、2或3个R取代的叔丁基、环己基、任意位置失去1个氢原子的苯基、嘧啶基、吡唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基；
    进一步优选，R45选自任选被1、2或3个R取代的叔丁基、
    更进一步优选，R45选自
  15. 权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R45选自任选被1、2或3个R取代的环己基、哌嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；
    优选地，R45选自任选被1、2或3个R取代的更优选地，R45选自
  16. 权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，L选自单键、O、C(＝O)和C(＝O)O。
  17. 权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R44-L-R45选自
  18. 权利要求1-17任一项所述的化合物，R选自F、Cl、CN、氧代基、Me、CF3和
  19. 权利要求1-18任一项所述的化合物，其选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
  20. 权利要求1-18任一项所述的化合物，其选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
  21. 药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  22. 治疗由吲哚2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制疾病的方法，所述方法包括给予有需要的个体权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物。
  23. 权利要求22所述的方法，其中所述免疫抑制疾病与传染性疾病或癌症相关。
  24. 权利要求22或23所述的方法，其中所述传染性疾病选自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EBV)或柯萨奇病毒。
  25. 权利要求22或23所述的方法，其中所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
  26. 权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗由吲哚2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制疾病的药物中的用途。
  27. 权利要求26所述的用途，其中所述免疫抑制疾病与传染性疾病或癌症相关。
  28. 权利要求26或27所述的用途，其中所述传染性疾病选自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EBV)或柯萨奇病毒。
  29. 权利要求26或27所述的用途，其中所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
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